本發(fā)明提供了一種為cyp11b、cyp17及或cyp21抑制劑的化合物，經(jīng)口服或注射給藥途徑，作為用于治療雄激素依賴型疾病、病癥和病狀的用途。本發(fā)明還描述了該新型化合物的合成方法。
技術(shù)背景
前列腺癌是人類特有的疾病，在歐美是男性最常見的惡性腫瘤之一，在美國前列腺癌發(fā)病率占第1位，死亡率僅次于肺癌。中國、日本、印度等亞洲國家前列腺癌發(fā)病率遠低于歐美，但有增長趨勢。
在我國，前列腺癌從1993年的1.71/10萬男性人口增加到7.9人/10萬男性，而且以每年10％的速度遞增。伴隨著我國社會老齡化現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，未來我國前列腺癌的發(fā)病可能進入高峰期。
已經(jīng)證明，雄激素在前列腺癌的發(fā)展、生長及進展中起著重要作用。兩種重要的雄激素為睪固酮和二氫睪固酮。睪丸合成約90％的睪固酮，其余10％由腎上腺合成。睪固酮借由集中于前列腺的酶類固醇進一步轉(zhuǎn)化為更有效的雄激素dht。
因前列腺癌通常為雄激素依賴型，因此外科或者藥理學(xué)閹割減少雄激素產(chǎn)生為此適應(yīng)癥的主要治療方案。雄激素剝奪已用于晚期前列腺癌及轉(zhuǎn)移性前列腺癌的療法。然而睪丸切除術(shù)減少睪丸的雄激素產(chǎn)生，但并不影響腎上腺中雄激素的產(chǎn)生。cyp17涉及雄激素生物合成的關(guān)鍵中間體，故其藥理學(xué)抑制為有前景的治療，其中睪丸，腎上腺以及外圍雄激素生物合成均將減少，因此cyp17抑制為重要的前列腺癌研究方向。
臨床上已經(jīng)cpy17抑制劑藥物，如醋酸阿比特龍于2011年4月28日經(jīng)美國fda批準(zhǔn)上市，與潑尼松聯(lián)用治療去勢性前列腺癌。阿比特龍靶向抑制調(diào)節(jié)雄激素生成酶cyo17的活性，減少雄激素的生成，從而緩解腫瘤的生長。
cyp21及cyp11b1為對皮質(zhì)醇合成至關(guān)重要的兩種酶，且皮質(zhì)醇的過度的產(chǎn)生，已經(jīng)牽涉庫興氏癥群。庫興氏癥群是指長期暴露于過量糖皮質(zhì)素誘發(fā)的表現(xiàn)形式，且其可由各種原因引起。自發(fā)性庫興氏癥群可由各原因引起，所有原因的共同之處在于腎上腺長期過量分泌皮質(zhì)醇。
皮質(zhì)醇過多癥的短期和長期后果要求皮質(zhì)醇含量必須正?；饪埔掖即贵w腺瘤仍代表一線治療，在外科失敗的情況下，接著放射治療。二阻斷皮質(zhì)醇過量產(chǎn)生的安全有效的藥物仍缺乏，藥物治療不為主要的治療方案。
在藥物治療方向上，以阻斷cyp21及cyp11b1為合理的治療對策。已經(jīng)有若干藥物用于庫興氏癥群，該藥物包括甲比酮，酮康唑，甲芐米酯及米托坦。雖然這些藥物在臨床上有顯著療效，但效力因缺乏阻斷cyp11b1活性效能而受限制。
本發(fā)明提供的d4a前藥，能在體內(nèi)代謝成d4a，具有比阿比特龍(abiraterone，abi)更強的抗癌特性，能有效抑制cyp11b、cyp17、cyp21，作為用于治療雄激素依賴型疾病、病癥和病狀的用途，包括但不限于前列腺癌、庫形氏癥群，具有較高的臨床價值。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
一種式a的化合物：
r為?；?/p>
所述的化學(xué)式a所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
利用本發(fā)明所得化合物通過口服給藥途徑給藥于人。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑，片劑，丸劑，散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，本發(fā)明化合物與至少一種常規(guī)惰性輔料混合，例如淀粉，微晶纖維素，或下述成分混合：(a)填充劑，例如乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、磷酸氫鈣、甘露醇；(b)粘合劑，如淀粉漿、纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮；(c)崩解劑，如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、干淀粉；(d)潤滑劑，如滑石粉、聚乙二醇、十二烷基磺酸鈉、硬脂酸鎂。
用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、懸浮液、溶液、糖漿。除了本發(fā)明化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水和其他溶劑，增溶劑和乳化劑。
本發(fā)明化合物可注射給藥方式于人。除了本發(fā)明化合物外，注射劑型包含本領(lǐng)域常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水和其他溶劑，增溶劑。
具體實施方式
以下將結(jié)合實施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實質(zhì)。
將式b3.6g在20ml二氯甲烷中，加入1.3g三乙胺，室溫下滴加乙酰氯1.8g，反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢，10ml水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得產(chǎn)物4.0g。
將式b3.6g在20ml二氯甲烷中，加入1.9gn-boc甘氨酸，于零度，滴加1.1g二氯亞砜，反應(yīng)1h后，室溫反應(yīng)2h，濃縮后，加入20ml甲醇，加入2ml1n鹽酸，回流1h，冷卻至室溫，加入20ml水，碳酸氫鈉飽和溶液調(diào)節(jié)ph約8，過濾，加壓干燥得產(chǎn)物約3.1g。