治療前列腺癌的方法
【專利摘要】本文公開了用于減少前列腺癌復發(fā)以及用于治療前列腺癌的方法和組合物。
【專利說明】治療前列腺癌的方法
[0001]背景
[0002]對前列腺癌有幾種標準的治療，包括雄激素阻斷治療(ADT)，但是最終許多患者顯示為雄激素非依賴性腫瘤進展的跡象，對此目前很少有治療選擇可用。
[0003]概述
[0004]本文提供了減少受試者前列腺癌復發(fā)的方法，包括向受試者施用有效量的試劑，所述試劑抑制前列腺基底上皮細胞的增殖，其中所述受試者有前列腺癌復發(fā)的風險。
[0005]還提供了治療受試者中前列腺癌的方法，包括選擇患有前列腺癌的受試者，其中所述前列腺癌包括CK5+基底上皮細胞，以及向受試者施用有效量的抑制前列腺基底上皮細胞增殖的試劑。
[0006]還提供了減少受試者前列腺腫瘤進展的方法，包括向受試者施用有效量的一種能夠抑制前列腺基底上皮細胞增殖的試劑，其中所述受試者患有前列腺腫瘤。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0007]圖1顯示，小鼠前列腺上皮中AR的敲除導致管腔細胞功能的缺失。在圖1a中，IHC染色表明，在24周齡小鼠的pes-ARKO前列腺上皮中敲除了 AR的表達(上圖，白色箭頭)，而不影響基質(zhì)中的AR表達(上圖，黑色箭頭)。計數(shù)腔和基底細胞中的AR陽性率(下圖)。在圖1b中，通過IHC染色 來檢測前列腺堿性蛋白(probasin)的表達，所述前列腺堿性蛋白從鼠管腔上皮細胞的分泌取決于雄激素作用。前列腺堿性蛋白表達的降低(上圖)和較少的陽性表達(下圖)表明pes-ARKO上皮中功能性上皮的缺失。在圖1c中，TUNEL和CK8雙重染色顯示，來自pes-ARKO小鼠CK8+腔上皮細胞的凋亡信號比來自野生型小鼠的要多，凋亡細胞計數(shù)如圖1d所示。在圖1e中顯示，與來自野生型小鼠的CK8+管腔上皮細胞的增殖對比，來自pes-ARKO小鼠的CK8+管腔上皮細胞的增殖降低。在圖1f中，經(jīng)NKX3.1染色進一步證實了 pes-ARKO小鼠的管腔上皮細胞的損失，其僅在管腔上皮細胞中表達。
[0008]圖2顯示，小鼠前列腺上皮中AR的敲除誘導基底祖細胞的增殖。在圖2a中，BrdUIHC染色顯示與在Wt小鼠中敲除AR的上皮中的增殖對比，在pes-ARKO小鼠中敲除AR的上皮中的增殖增加。在圖2b)中，BrdU和基底標記CK5的雙重染色表明pes-ARKO上皮增殖的增加歸因于基底上皮細胞。在圖2c)中，在圖p63+上皮細胞中通過Ki67的表達而顯示的增殖在pes-ARKO小鼠中也有增加。在圖2d)中，顯示了 Wt小鼠和pes-ARKO小鼠之間增殖速率的差別。在圖2e所示的柱狀圖中，在Wt小鼠或pes-ARKO小鼠中，細胞凋亡(由TUNEL所示)均不涉及CK5+基底細胞。
[0009]圖3顯示了 pes-ARKO前列腺未成熟的上皮細胞不能形成正常的導管系統(tǒng)。在圖3a中，pes-ARKO小鼠中E-鈣粘蛋白表達的降低表明pes-ARKO小鼠中管腔上皮細胞的損失(圖1中顯示)使得上皮疏松，所述E-鈣粘蛋白是細胞間緊密連接(黑色)的關鍵分子。在圖3b中，蘇木精和伊紅(H&E)染色顯示pes-ARKO小鼠的管腔變圓并且膨脹。在圖3c中，使用分支顯微解剖技術，已顯示腹側(cè)和背側(cè)前列腺的管腔擴大，但具有較少的分支，特別是在24周齡的pes-ARKO小鼠的腹側(cè)前列腺處有遠端的分支損失。在圖3d中，24周齡pes-ARKO小鼠的腹側(cè)前列腺稍微擴大。
[0010]圖4顯示，在pes-ARKO前列腺中管腔周圍平滑肌層的厚度比在野生型前列腺中管腔周圍平滑肌層的厚度顯著更薄。在圖4a中，對pes-ARKO小鼠的管腔周圍更薄的肌肉層的觀察用蘇木精和伊紅染色顯示出來，并且在圖4b中在顯微鏡下測量。pes-ARKO小鼠平滑肌層的平均厚度從7nm降至3nm(P〈0.01)(如圖4b的下圖所示)。在圖4c中，使用三色染色，pes-ARKO小鼠的肌肉層比野生型小鼠的肌肉層更薄。在圖4d中，使用平滑肌α -肌動蛋白的免疫染色，已顯示野生型樣品中管腔周圍的環(huán)狀物在pes-ARKO樣品中丟失或減弱。在圖4e中，通過平滑肌標記物鈣調(diào)蛋白染色，也顯示出pes-ARKO上皮周圍較薄的平滑層。
[0011]圖5示出在pes-ARKO前列腺上皮中TGF-β I表達的降低可導致薄的平滑肌層。在圖5a中，通過IHC染色來研究TGF-β I的表達。在pes-ARKO上皮中發(fā)現(xiàn)TGF-β I的表達降低。在圖5b中，通過TGF-β I和鈣調(diào)蛋白的雙重染色，證實在pes-ARKO小鼠的上皮中TGF-β I表達的喪失與周圍更薄的平滑肌層相一致。在圖5c中，為了評價TGF-β I對平滑肌細胞分化的影響，用不同劑量的TGF-β I處理原代培養(yǎng)的人前列腺基質(zhì)細胞。在處理I到5天后檢測平滑肌α -肌動蛋白(c和d)和鈣調(diào)蛋白(e和f)的表達。圖5g示出的是MyoD、肌細胞生成素、a-SMA和鈣調(diào)蛋白基因表達的圖，所述基因參與平滑肌細胞的成熟，在IOng / ml TGF-β I處理后進行研究。
[0012]圖6顯示了 TGF-β I信號傳導在pes-ARKO前列腺上皮中降低。
[0013]圖7顯示了在pes-ARKO TRAMP中癌干細胞/祖細胞增殖的增加，以及癌干細胞/祖細胞群的擴增。圖7a顯示了在pes-ARKO-TRAMP小鼠中祖細胞的增殖增加。祖細胞標記物P63和增殖標記物Ki67的雙重染色表明，與Wt-TRAMP小鼠和去勢TRAMP小鼠相比，pes-ARKO-TRAMP小鼠中祖細胞的增殖增加。在圖7b中，使用CK5和p63的雙重染色，以顯示與相同年齡的野生型TRAMP小鼠相比，12周齡pes-ARKO TRAMP的前列腺中CK5+ / p63+祖細胞群體增加。在圖7c和7d中顯示了在pes-ARKO TRAMP小鼠中增加的祖/干細胞群體，如圖所示用Sca-1 (圖7c)和觀察到的CD133的表達(圖7d)，使用流式細胞術方法與野生型-TRAMP小鼠和去勢TRAMP小鼠相`比。
[0014]圖8顯示了 AR的表達抑制了 mPrE細胞的自我更新/增殖。圖8A顯示了 PDE細胞中AR表達的顯微照片。圖8B顯示了用Sca-1和⑶49f抗體的流式細胞分析結(jié)果。圖8C顯示了 CK5、CK8、P63和AR表達的免疫熒光染色。用合適的抗體孵育后，將細胞與Alexa594或488標記的二抗進行孵育，并且用熒光顯微鏡觀察。插圖是DAPI染色結(jié)果。圖8D顯示了 AR mRNA表達的qRT-PCR分析結(jié)果。分別將人前列腺細胞系LNCaP和PC3的mRNA用作陽性和陰性對照。圖8E顯示了 Western印跡分析。WmPrE細胞獲得總細胞提取物，并分析AR的表達。將LNCaP細胞的細胞提取物用作陽性對照。圖8F顯示了在兩個不同DHT濃度(InM和IOnM)下進行的MTT測定結(jié)果。圖SG顯示了球體形成測定的結(jié)果。用攜帶慢病毒的載體/ AR感染mPrE細胞。然后將培養(yǎng)基中的細胞和基質(zhì)膠(I: I)混合，并涂覆在24孔培養(yǎng)板的孔邊緣上。細胞混合物固化后，將培養(yǎng)基(Iml)加到孔里孵育2周。對形成的球體進行計數(shù)并拍照。插圖中GFP信號指示了 V / AR的成功感染。圖8H顯示了 V / AR表達到細胞的操作后Ki67IF染色的結(jié)果。將細胞用Ki67進行染色，并運用類似的方案如圖8C。插圖表示DAPI染色。
[0015]圖9顯示，AR表達抑制PSC的自我更新。從前列腺葉分離總上皮細胞，切碎，用膠原酶處理,并使其胰蛋白酶化。使用細胞過濾器(40 μ m)過濾細胞后，將全部細胞接種到已用絲裂霉素(100 μ M)處理過的ΝΙΗ3Τ3飼養(yǎng)細胞上。圖9Α顯示了使用抗體sca_l和⑶44進行的干細胞群體的流式細胞分離。圖9B顯示，使用sca-1 / CK5抗體的雙重IF染色表明sca-1陽性干細胞是CK5陽性和基底上皮來源。圖9C顯示，使用抗體sca_l / AR的雙重IF染色表明sca-1陽性干細胞不表達AR。圖9D顯示了細胞的形態(tài)和CK5的IHC染色。圖9E顯示了 sca-1和⑶44的IF染色，表明生長在NIH3T3飼養(yǎng)細胞層上的集落是sca_l和⑶44陽性干細胞。圖9F顯示了通過實時PCR的AR mRNA表達結(jié)果。將從LNCaP細胞的mRNA所獲得的cDNA用作陽性對照。圖9G顯示了 AR表達的Western印跡分析。將LNCaP細胞的總細胞提取物用作陽性對照。圖9H顯示了感染攜帶慢病毒的載體/ AR的PSC的集落生長。右圖顯示了定量。圖91顯示了感染攜帶慢病毒的載體/ AR的PSC的球體形成測定的結(jié)果。右圖顯示了定量。[0016]圖10顯示了基底-ARKO小鼠的發(fā)育。圖1OA顯示了基底-ARKO小鼠的發(fā)育策略。使用混合背景(FVB / B6)的小鼠。圖1OB顯示了基底-ARKO小鼠發(fā)育后的基因型結(jié)果。在圖1OC中顯示了與R0SA26小鼠雜交的CK5-cre小鼠中的β-gal活性。圖1OD顯示了獲自4周齡的野生型和基底-ARKO小鼠的VP組織中AR / p63的免疫熒光染色結(jié)果。箭頭表示雙重陽性染色細胞(AR / p63)，而灰色箭頭表示p63陽性細胞。圖1OE顯示了 AP、VP和DLP前列腺葉的尺寸比較。圖1OF顯示了野生型和基底-ARKO小鼠(在4、6、8和12周齡)的血清睪酮水平。圖1OG是組織學檢查，顯示了野生型小鼠和基底-ARKO小鼠在4和6周齡時的表型差異。
[0017]圖11顯示了與野生型對照小鼠相比，基底-ARKO小鼠中CK5陽性細胞增加。圖1lA顯示了 4周齡的野生型和基底-ARKO小鼠中VP的CK5免疫熒光染色結(jié)果。顯示了 AR和p63(基底細胞標記物)染色。圖1lB顯示了 4和6周齡的野生型和基底-ARKO小鼠中VP的Ki67染色結(jié)果。定量顯示于下圖中。
[0018]圖12顯示，AR抑制正常人基底細胞的生長。圖12A顯示了 LifeLine-基底細胞的形態(tài)。圖12C顯示了使用Sca-1和⑶49f抗體的流式細胞分析結(jié)果。圖12B顯示了 CK5、CK8、P63和AR表達的免疫熒光染色。用合適的抗體孵育后，將細胞與Alexa594或488標記的二抗進行孵育，并且用熒光顯微鏡觀察。插圖是DAPI染色結(jié)果。圖12D顯示了 Western印跡分析。從LifeLine-基底細胞獲得總細胞提取物，并分析AR表達。將LNCaP細胞的細胞提取物用作陽性對照。圖12E顯示了在兩個不同的雄激素濃度(InM和IOnM)下進行的MTT測定結(jié)果。圖12F顯示了 V / AR表達到細胞的操作后的Ki67IF染色結(jié)果。將細胞用Ki67染色，并應用如圖12B中的類似方案。插圖表示DAPI染色。
[0019]圖13顯示，AR表達誘導基底細胞的分化。在圖13A中，CK5_cre / WTAR和CK5-cre / fAR小鼠與R0SA26R小鼠雜交。顯示了 β-gal活性。圖13B顯示了用攜帶慢病毒的載體/ AR感染正常LifeLine-基底細胞后，通過qRT-PCR檢測到的分化標記物CK8和Nkx3.1的表達。
[0020]圖14顯示了下列結(jié)果:(a)MTT生長測定，(b)球形成測定，(c)軟瓊脂集落形成測定，(d)Ki67IHC染色，(e)BrdU標記實驗，(f)遷移測定，和(g)LNCaP-S / P細胞和非-S /P細胞感染攜帶載體或AR的慢病毒后的侵襲測定。各種濃度的DHT (O、1、和IOnM)添加到孵育混合物中。AR表達在S / P和非S / P細胞的增殖中起相反的作用。[0021]圖15顯示了下列結(jié)果:(a) (e)Ki67IF染色，(b) BrdU標記實驗，(c)、(d)從感染帶有載體或AR的慢病毒的小鼠腫瘤組織中分離的S / P和非-S / P細胞的球形成測定。圖15a、15b和15c是從TRAMP小鼠腫瘤組織分離的細胞的結(jié)果，而圖15d和15e是從C4-2異種移植的腫瘤組織分離的細胞的結(jié)果。AR在S / P細胞的自我更新中起抑制作用。
[0022]圖16顯示了 LNCaP細胞亞群的發(fā)育。將五組細胞(親本、⑶133_、⑶133+、表達載體的CD133+、表達AR的CD133+)原位注射到裸鼠的前側(cè)前列腺(anterior prostate)(IxlO5個細胞/位點)。在25天時，處死所有小鼠并測定腫瘤發(fā)病率和腫瘤大小，如圖16a-c所示。AR表達后S / P細胞致腫瘤的能力有所降低。
[0023]圖17顯示，在去勢/ ADT后S / P細胞增加。圖17a顯示，⑶133+細胞隨著LNCaP細胞中延長時間的Casodex處理而增加。圖17b顯示，LNCaP和C4_2異種移植的小鼠去勢后S /P細胞增加。在去勢之前和去勢10、20和30天后獲取腫瘤組織。圖17c顯示，在ADT后人類患者組織中的CD133+S / P細胞增加。在ADT之前和之后測定相同個體的腫瘤組織。圖17D顯示了⑶133的染色。在檢驗的所有7名患者中均檢測到ADT后⑶133+細胞的增加。
[0024]圖18顯示，AR的表達驅(qū)使S / P細胞變成更分化的細胞。圖18a顯示，AR表達后LNCaP細胞系的⑶133+細胞被轉(zhuǎn)化為⑶133-細胞。圖18b顯示，AR表達驅(qū)使細胞變成更分化的細胞狀態(tài)。圖18c-e顯示，AR強制表達后，干細胞標記物的表達也降低，但分化標記物的表達增加。圖18f和g顯示,包括Akt、Erk> Wnt和Stat3的幾種信號傳導途徑被激活，并且在LN CaP-S / P細胞中檢測到bcl-2、c-myc和p21分子的更高表達。圖18e顯示，當在細胞中抑制AR表達時，這種激活/更高的表達被逆轉(zhuǎn)。圖18h顯示，siRNA轉(zhuǎn)染bcl-2和c-myc以及用Akt途徑的抑制劑處理后，增殖被顯著抑制。圖18i顯示，當組成型活化形式的Akt和bcl-2被引入返回表達AR的細胞時，細胞生長的抑制作用被逆轉(zhuǎn)，表明Akt的活化和bcl-2的高表達在它們的自我更新/增殖中至關重要。在C4-2和Celprogen PCSC細胞系中也觀察到S/P細胞中信號傳導途徑激活的類似特征。
[0025]圖19顯示了機制研究的結(jié)果。在圖19a中，在LNCaP細胞系的S / P細胞中顯示出信號傳導分子的激活和抗凋亡蛋白的較高表達。圖1%顯示，圖19a中所示的分子的激活/較高表達是由AR敲除介導的。圖19c和19d中顯示的結(jié)果證實了這些分子對S / P細胞增殖的作用。
[0026]發(fā)明詳述
[0027]本文描述了與治療或降低前列腺癌復發(fā)相關的方法和組合物。本文提供了減少受試者前列腺癌復發(fā)的方法，包括向受試者施用有效量的試劑，所述試劑抑制前列腺基底上皮細胞的增殖，其中所述受試者有前列腺癌復發(fā)的風險。
[0028]前列腺癌是增殖性病癥，其特征在于源自前列腺的異常細胞的生長。增殖性病癥是指其中細胞增殖比正常組織生長更快的任何細胞性病癥。增殖性病癥包括但不限于贅生物，其也被稱為腫瘤。前列腺癌可以是上皮來源的腺癌。前列腺癌腫瘤可包含前列腺管腔上皮細胞、前列腺基底上皮細胞、基質(zhì)細胞或者前列腺管腔上皮細胞、前列腺基底上皮細胞或基質(zhì)細胞的組合。前列腺癌腫瘤可包含CK8+前列腺管腔上皮細胞。前列腺癌腫瘤還可包含CK5+前列腺基底上皮細胞，其也被稱為干細胞/原始生殖細胞(piOgenital cell) /基底上皮細胞。[0029]如本文所用，降低前列腺癌復發(fā)意指預防、阻止、延遲、減輕、預防、避免、阻止或停止受試者復發(fā)前列腺癌的發(fā)作、發(fā)病率或嚴重程度的方法。如本文所用，前列腺癌的復發(fā)意指在沒有一種或多種前列腺癌的臨床癥狀一段時間后，一種或多種前列腺癌臨床癥狀的復發(fā)。前列腺癌的復發(fā)可以是在前列腺癌治療后或緩解后。復發(fā)可以在治療后或緩解后幾天、幾周、幾月或幾年出現(xiàn)。例如，與沒有接受抑制前列腺基底上皮細胞增殖的試劑的對照受試者患前列腺癌復發(fā)的風險相比，如果有前列腺癌復發(fā)風險的受試者中前列腺癌復發(fā)時的發(fā)作、發(fā)病率或嚴重程度，或前列腺癌的一種或多種癥狀(例如排尿問題、排尿期間疼痛、骨盆不適、水腫引起的腿部腫脹、血尿、淋巴結(jié)腫脹、骨疼痛)有所減少或延遲，則認為所公開的方法能減少前列腺癌的發(fā)生。與受試者接受治療前的進展相比，如果在接受抑制前列腺基底上皮細胞增殖的試劑后有前列腺癌復發(fā)風險的受試者中前列腺癌復發(fā)時的發(fā)作、發(fā)病率或嚴重程度，或前列腺癌的一種或多種癥狀(例如排尿問題、排尿期間疼痛、骨盆不適、水腫引起的腿部腫脹、血尿、淋巴結(jié)腫脹、骨疼痛)有所減少或延遲，則也認為所公開的方法能減少前列腺癌的復發(fā)。因此，前列腺癌復發(fā)的發(fā)作、發(fā)病率或嚴重程度的減少或延遲可以是約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100%或之間任何數(shù)量的減少。
[0030]全文通篇所用的受試者意指個體。優(yōu)選地，受試者是哺乳動物，例如靈長類動物，并且更優(yōu)選是人。舉例來說，非人靈長類動物包括狨猴、猴子、黑猩猩、大猩猩、猩猩和長臂猿。術語受試者包括馴養(yǎng)動物(例如貓、狗等)、家畜(例如牛、馬、豬、綿羊、山羊等)和實驗室動物(例如，雪貂、毛絲鼠、小鼠、兔、大鼠、沙鼠、豚鼠等)。其獸醫(yī)用途和制劑也包括在本文中。
[0031]如本文所用，有前列腺癌復發(fā)風險的受試者是指在前列腺癌治療后或前列腺癌緩解后有前列腺癌復發(fā)風險的受試者。前列腺癌治療方法包括但不限于:睪丸切除術(手術去勢)、前列腺切除術、抗雄激素治療(例如，Eulexin?、Casodex?, Nilandron?和Nizoral?)放射治療、化學治療、促黃體激素釋放激素類似物(例如，Lupron?、Viadur*、EligardK、Zoladex '1、Trelstar11:和)、黃體生成素釋放激素拮抗劑(例如，
Plenaxis?和Firmagon?)或這些治療方.法的?且合。本領域的技術人員可以確定受i式者是否有前列腺癌復發(fā)的風險。例如，在治療后，可以監(jiān)測受試者前列腺癌的復發(fā)。治療后常規(guī)隨訪使得本領域的技術人員能夠確定是`否受試者沒有臨床癥狀或者是否前列腺癌的臨床癥狀已經(jīng)復發(fā)。為了確定受試者的狀態(tài)，可進行血液檢測以測量PSA水平。PSA試驗的結(jié)果可表明前列腺癌可能或已經(jīng)復發(fā)。也可使用成像技術，如X射線、MR1、CT掃描和骨掃描。淋巴結(jié)檢查、活組織檢查和數(shù)字直腸檢測也可用于鑒定有前列腺癌復發(fā)風險的受試者。這些技術也可用于將前列腺癌的任何復發(fā)分階段。
[0032]還提供了在受試者中治療前列腺癌的方法，所述方法包括選擇患有前列腺癌的受試者，其中所述前列腺癌包括CK5+前列腺基底上皮細胞，并且所述方法包括向受試者施用有效量的能夠抑制前列腺基底上皮細胞增殖的試劑。如實施例所列，雄激素阻斷可引起上皮細胞亞群，即CK5+前列腺基底上皮細胞的增殖增加。因此，選擇患有前列腺癌的受試者，其中前列腺癌包含CK5+前列腺基底上皮細胞，這使得本領域技術人員能夠具體鑒定不能很好應答抗雄激素治療的細胞型，并施用能降低前列腺基底上皮細胞CK5+增殖的試劑。這可與減少前列腺管腔上皮細胞增殖的抗雄激素治療，和/或基質(zhì)細胞的抗雄激素治療聯(lián)合進行，或獨立于抗雄激素治療而進行。如上所述，本領域技術人員將知道如何鑒定患有前列腺癌的受試者。例如，可進行PSA試驗、成像技術(例如X射線、MR1、CT掃描和骨掃描)、淋巴結(jié)檢查、活組織檢查和數(shù)字直腸檢測以鑒定或診斷患有前列腺癌的受試者。本領域技術人員也應知道如何將前列腺癌表征為包含CK5+前列腺基底上皮細胞的前列腺癌。例如，本領域技術人員可從前列腺活檢組織中獲得組織樣品，并進行免疫組織化學分析以確定組織樣品包含CK5+前列腺基底上皮細胞。包含CK5+前列腺基底上皮細胞的前列腺癌可以是受試者中前列腺癌第一發(fā)病率，或受試者中癌癥的復發(fā)。
[0033]還提供了減少受試者中前列腺腫瘤發(fā)展的方法，包括向受試者施用有效量的抑制前列腺基底上皮細胞增殖的試劑，其中所述受試者患有前列腺腫瘤。該方法可與減少前列腺管腔上皮細胞增殖的抗雄激素治療，和/或基質(zhì)細胞或抗雄激素治療聯(lián)合進行，或獨立于抗雄激素治療而進行。
[0034]如本文所用，減少前列腺腫瘤發(fā)展意指預防、阻止、延遲、減輕、預防、避免、阻止或停止受試者前列腺腫瘤發(fā)展的方法。與沒有接受抑制前列腺基底上皮細胞增殖的試劑的患有前列腺腫瘤的對照受試者對比，如果前列腺腫瘤的受試者的前列腺腫瘤生長、轉(zhuǎn)移或前列腺癌的一種或多種癥狀(例如排尿問題、排尿期間疼痛、骨盆不適、水腫引起的腿部腫脹、血尿、淋巴結(jié)腫脹、骨疼痛)有所減少或延遲，則認為所公開的方法能減少前列腺腫瘤發(fā)展。與接受治療之前的受試者的進展對比，如果接受抑制前列腺基底上皮細胞增殖的試劑之后前列腺腫瘤的受試者的前列腺腫瘤生長、轉(zhuǎn)移或前列腺癌的一種或多種癥狀(例如排尿問題、排尿期間疼痛、骨盆不適、水腫引起的腿部腫脹、血尿、淋巴結(jié)腫脹、骨疼痛)有所減少或延遲，則同樣認為所公開的方法能減少前列腺腫瘤進展。因此，減少或延遲前列腺腫瘤可以是約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100%或之間任何數(shù)量的減少。
[0035]本文提出的方法可用于在受試者中治療前列腺癌或降低前列腺癌的復發(fā)，所述受試者已用抑制前列腺管腔上皮細胞、基質(zhì)細胞或前列腺管腔上皮和基質(zhì)細胞的組合增殖的抗雄激素試劑或抗雄激素受體試劑治療。這些制劑包括但不限于Eulexin?、Casode?、Nilandron?和Nizoralii?？剐奂に刂苿┮部梢允墙S素類似物，例如ASC-J9(參見通過引用整體并入本文的美國專利N0.7，355，081)?？墒褂妹绹鴮＠鸑0.7，355，081中所述的 作為抗雄激素劑的任何姜黃素類似物。例如，抗雄激素可以是式I的化合物；或其藥學上可接受的鹽:
[0036]
【權利要求】
1.一種減少受試者前列腺癌復發(fā)的方法，其包括向所述受試者施用有效量的抑制前列腺基底上皮細胞增殖的試劑，其中所述受試者有前列腺癌復發(fā)的風險。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述受試者已用抑制前列腺腔上皮細胞、基質(zhì)細胞或前列腺腔上皮和基質(zhì)細胞的組合增殖的抗雄激素劑或抗雄激素受體試劑治療。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中在施用所述抑制前列腺基底上皮細胞增殖的試劑之前或同時進行用所述抗雄激素劑或抗雄激素受體試劑的治療。
4.根據(jù)權利要求2或3所述的方法，其中所述抗雄激素劑或抗雄激素受體試劑選自氟他米特(Eulexin)、比卡魯胺(Casodex)、尼魯米特(Nilandron)和 ASC-J9。
5.根據(jù)權利要求2或3所述的方法，其中所述抗雄激素試劑或抗雄激素受體試劑是下式的化合物；或其藥學上可接受的鹽:
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其中所述試劑是ASC-J9。
7.根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的方法，其中抑制前列腺基底上皮細胞增殖的所述試劑可選自:雌激素受體β激動劑、甲基化試劑和AKT抑制劑。
8.根據(jù)權利要求2-7中任一項所述的方法，其中向所述受試者施用兩種或更多種抗雄激素試劑或抗雄激素受體試劑。
9.根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的方法，其中向所述受試者施用抑制基底上皮細胞增殖的兩種或更多種試劑。
10.根據(jù)權利要求1-9中任一項所述的方法，其還包括向所述受試者施用抗炎劑。
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中所述抗炎劑選自抗單核細胞趨化蛋白I (抗-CCL2)單克隆抗體、抗-CCL3單克隆抗體和抗-CCL4單克隆抗體。
12.—種治療受試者中前列腺癌的方法，其包括:a.選擇患有前列腺癌的受試者，其中所述前列腺癌包括CK5+基底上皮細胞，以及 b.向所述受試者施用抑制前列腺基底上皮細胞增殖的有效量的試劑。
13.一種減少受試者中前列腺腫瘤進展的方法，其包括對所述受試者施用抑制前列腺基底上皮細胞增殖的有效量的試劑，其中所述受試者患有前列腺腫瘤。
14.根據(jù)權利要求12或13所述的方法，其中所述受試者已用抑制前列腺腔上皮細胞、基質(zhì)細胞或前列腺腔上皮和基質(zhì)細胞的組合增殖的抗雄激素劑或抗雄激素受體試劑治療。
15.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中在施用抑制基底上皮細胞增殖的所述試劑之前或同時進行用所述抗雄激素試劑或抗雄激素受體試劑的治療。
16.根據(jù)權利要求14或15所述的方法，其中所述抗雄激素試劑或抗雄激素受體試劑選自氟他米特(Eulexin)、比卡魯胺(Casodex)、尼魯米特(Nilandron)和ASC-J9。
17.根據(jù)權利要求14或15所述的方法，其中所述抗雄激素試劑或抗雄激素受體試劑是下式的化合物；或其藥學上可接受的鹽:
18.根據(jù)權利要求17所述的方法，其中所述試劑是ASC-J9。
19.根據(jù)權利要求12-18中任一項所述的方法，其中所述抑制前列腺基底上皮細胞增殖的試劑選自雌激素受體β激動劑、甲基化試劑和AKT抑制劑。
20.根據(jù)權利要求14-19中任一項所述的方法，其中向所述受試者施用兩種或更多種抗雄激素試劑或抗雄激素受體試劑。
21.根據(jù)權利要求12-20中任一項所述的方法，其中向所述受試者施用抑制基底上皮細胞增殖的兩種或更多種試劑。
22.根據(jù)權利要求12-21中任一項所述的方法，其還包括向所述受試者施用抗炎劑。
23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中所述抗炎劑選自抗單核細胞趨化蛋白I (抗-CCL2)單克隆抗體、 抗-CCL3單克隆抗體和抗-CCL4單克隆抗體。
【文檔編號】A61P35/00GK103813788SQ201280032675
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年5月3日 優(yōu)先權日:2011年5月3日
【發(fā)明者】C.常 申請人:羅切斯特大學