專利名稱：：用于前列腺癌化學預防的方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及前列腺癌的化學預防，更具體地說，涉及遏制或抑制潛在前列腺癌的方法，所述方法包括給予哺乳動物化學預防藥及其類似物和代謝物。該化學預防藥預防前列腺癌，防止前列腺癌復發(fā)，遏制或抑制前列腺癌發(fā)生；并且治療前列腺癌。
背景技術：
：在美國人中，前列腺癌是最常發(fā)生的癌癥之一，每年診斷出數十萬新病例。不幸的是，新診斷的前列腺癌病例中有60%以上發(fā)現是病理上發(fā)展的，無法治愈且預后不佳。解決這一問題的一個途徑是通過篩選程序早期發(fā)現前列腺癌，從而減少發(fā)展的前列腺癌患者的數目。然而另一方法是開發(fā)藥物來預防前列腺癌。50歲以上的人中有1/3患有潛在形式的前列腺癌，其可能會被激活成威脅生命的臨床前列腺癌形式。在50年代到90年代間，潛在前列腺癌的發(fā)生頻率每十年都顯著增加，50年代為5.3-14%，而90年代為40-80%。患有潛在前列腺癌的人的數目在所有文化、人種群和種族間相同，然而臨床攻擊性癌癥的發(fā)生頻率顯著不同。這表明環(huán)境因素在激活潛在前列腺癌中起作用。因此前列腺癌的化學預防方法的開發(fā)可能對前列腺癌的防治具有最大的整體醫(yī)學和經濟意義。托瑞米芬是授予Toivola等的美國專利4,696,949和5,491,173中描述的三苯烯烴化合物的一個實例，該文獻引入本文作參考。非胃腸和局部給予哺乳動物個體含有托瑞米芬的配方在授予Jalonen等的美國專利5,571,534和授予DeGregorio等的美國專利5,605,700中有描述，這些文獻引入本文作參考。授予Labrie的美國專利5,595,985也描述了用5a-還原酶抑制劑與結合和阻斷雄激素受體通路的化合物的組合來治療良性前列腺增生的方法，該文獻引入本文作參考。阻斷雄激素受體的化合物的一個實例是氟他胺。授予Neri等的美國專利4,329,364和4,474,813描述了用于延遲和/或預防前列腺癌發(fā)作的包含氟他胺的藥物制劑，該文獻引入本文作參考。制劑可以是膠囊、片劑、栓劑或酏劑形式。盡管已有這些開發(fā)，但仍需要能有效預防前列腺癌的藥物和方法。由于前列腺癌的高發(fā)病率和死亡率，開發(fā)化學預防這種破壞性疾病的方法勢在必行。對促成前列腺癌發(fā)生，包括前列腺癌的開始、擴大和進展的那些因素的理解將提供分子機理線索，干涉預防或中斷癌癥發(fā)生過程的適當的點。在基礎科學和臨床水平上都迫切需要新的方法來降低前列腺癌的發(fā)病率和中斷或引起潛在前列腺癌的消退。由于在人們面臨其它競爭性致死因素的相同年齡，前列腺癌發(fā)生頻率顯著提高，簡單地減慢前列腺腺癌的進展可能既是更合適的又是低成本并有效的的健康策略。本發(fā)明旨在滿足這一需要。此外，由于前列腺上皮內瘤形成直接引起前列腺癌，并且它的存在特別地增加患前列腺癌的危險，診斷有前列腺上皮內瘤形成的人的生活質量顯著變化。診斷前列腺上皮內瘤形成的唯一途徑是前列腺活組織檢查。然而，一旦診斷有前列腺上皮內瘤形成，標準醫(yī)療保健使患者必須進行更頻繁的活組織檢查和體檢。另外，由于前列腺癌診斷臨近，患者與醫(yī)生都很憂慮。目前尚沒有治療患者前列腺上皮內瘤形成的方法。
發(fā)明內容本發(fā)明涉及預防個體的前列腺癌發(fā)生的方法，所述方法包括給予哺乳動物個體藥物制劑，所述藥物制劑含有抗雌激素，或其類似物、衍生物、異構體，及其代謝物，以及它們的藥學可接受的鹽、酯或N-氧化物，和它們的混合物。本發(fā)明涉及遏制或抑制個體的潛在前列腺癌的方法，所述方法包括給予哺乳動物個體藥物制劑，所述藥物制劑含有抗雌激素，或其類似物、衍生物、異構體，及其代謝物，以及它們的藥學可接受的鹽、酯或N-氧化物，和它們的混合物。本發(fā)明涉及減少個體的前列腺癌發(fā)生危險的方法，該方法包括給予哺乳動物個體藥物制劑，所述藥物制劑含有抗雌激素，或其類似物、衍生物、異構體，及其代謝物，以及它們的藥學可接受的鹽、酯或N-氧化物，和它們的混合物。本發(fā)明涉及增加患前列腺癌的個體的存活率的方法，所述方法包括給予哺乳動物個體藥物制劑，所述藥物制劑含有抗雌激素，或其類似物、衍生物、異構體，及其代謝物，以及它們的藥學可接受的鹽、酯或N-氧化物，和它們的混合物。本發(fā)明涉及治療患前列腺癌的個體的方法，所述方法包括給予哺乳動物個體藥物制劑，所述藥物制劑含有抗雌激素，或其類似物、衍生物、異構體，及其代謝物，以及它們的藥學可接受的鹽、酯或N-氧化物，和它們的混合物。本發(fā)明涉及減少個體的前列腺腺癌損傷的癌前期先質(precancerousprecursor)的量的方法，所述方法包括給予哺乳動物個體藥物制劑，所述藥物制劑含有抗雌激素，或其類似物、衍生物、異構體，及其代謝物，以及它們的藥學可接受的鹽、酯或N-氧化物，和它們的混合物。在一個實施方案中，抗雌激素是選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)、三苯乙烯或三苯烷烴。在一個實施方案中，前列腺腺癌的癌前期先質是前列腺上皮內瘤形成(PIN)。在一個實施方案中，前列腺腺癌的癌前期先質是高級前列腺上皮內瘤形成(PIN)。本發(fā)明提供預防前列腺癌發(fā)生，遏制或抑制潛在前列腺癌的安全和有效的方法，該方法特別適用于治療發(fā)生前列腺癌的高危個體，例如那些患有良性前列腺增生、前列腺上皮內瘤形成(PIN)，或具有異常高水平的循環(huán)前列腺特異性抗體(PSA)，或者具有前列腺癌家族史的個體。圖l:說明托瑞米芬在TRAMP模型中的化學預防作用的圖。圖2A-2C:說明在本研究中，正常小鼠中腹側前列腺細胞和TRAMP小鼠中前列腺癌的H&E切片。圖3:托瑞米芬治療在TRAMP模型中對腹側前列腺發(fā)育的作用。用托瑞米芬治療的動物(2A-2D組)與安慰劑治療的對照(1A-1D組)相比，顯示延遲的前列腺癌發(fā)展。圖4:托瑞米芬在TRAMP小鼠中對腫瘤發(fā)生的作用。圖5:托瑞米芬在TRAMP小鼠中對腫瘤發(fā)展的作用。圖6A-6B:安慰劑與托瑞米芬對腫瘤生長的作用的比較。具體實施例方式本發(fā)明提供通過給予本文提供的化學預防藥，1)預防前列腺癌發(fā)生的方法；2)遏制或抑制前列腺癌的方法；3)降低前列腺癌發(fā)生危險的方法；4)增加個體存活率的方法；5)治療前列腺癌的方法；6)使前列腺上皮內瘤形成消退的方法和減少高級前列腺上皮內瘤形成損傷的量的方法。在一個實施方案中，化學預防藥是抗雌激素、其類似物、衍生物、異構體，及其代謝物。在另一個實施方案中，化學預防藥是三苯烷烴，或其類似物、衍生物、異構體，及其代謝物。在另一個實施方案中，化學預防藥是二氫萘、其類似物、衍生物、異構體，及其代謝物。在另一個實施方案中，化學預防藥是苯并噻吩或其類物、異構體，及其代謝物。在另一個實施方案中，化學預防藥是選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)及其類似物、衍生物、異構體，及其代謝物。在另一個實施方案中，抗雌激素是形成抗雌激素的非DNA加合物及其類似物、衍生物、異構體，及其代謝物。在一個實施方案中，化學預防藥是他莫昔芬。在另一實施方案中，化學預防藥是Faslodex。在另一實施方案中，化學預防藥是雷洛昔芬。在一個實施方案中，就化學預防藥用于預防前列腺發(fā)生，遏制或抑制潛在前列腺癌而言，化學預防藥不包括分子式(l)的化合物及其類似物和代謝物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(1)其中R,和R2可以相同或不同，是H或OH，R3是OCH2CH2NIUR5，其中R4和Rs可以相同或不同，是H或1到約4個碳原子的垸基。如本文所證明的，他莫昔芬、Faslodex和雷洛昔芬是抗雌激素的實例，它們是前列腺化學預防藥和前列腺上皮內瘤形成藥。中間終點生物標志物(intermediateendpointmarker)是組織中可測定的生物學變化，它在全部瘤形成(frankneoplasia)的開始與發(fā)展之間出現。如果最終的終點，癌發(fā)病率也被推定的化學預防藥降低，則生物標志物得到驗證。癌癥中的中間生物標志物可歸類為以下幾組組織的、增殖、分化和生化標志物。在任何化學預防策略中，組織學可識別的和被接受的癌前期損傷的存在構成重要的起點。對于前列腺而言，組織學標志物是前列腺腺癌的癌前期先質，它的一個實例是前列腺上皮內瘤形成(PIN)。PIN表現為在細胞發(fā)育異常的惡化前病灶的前列腺小管和無基質侵入的原位腫瘤內的異常增生。PIN和組織學前列腺癌在形態(tài)度量和表型上相似。因此，高級PIN的發(fā)生代表進展過程中的重要一步，由此正常前列腺發(fā)生PIN、組織學前列腺癌、入侵性臨床前列腺癌和轉移。已證明前列腺上皮內瘤形成是癌前期損傷，或前列腺腺癌的先質。前列腺上皮內瘤形成是細胞發(fā)育異常的惡化前病灶的前列腺小管和無基質侵入的原位腫瘤內的異常增生。前列腺上皮內瘤形成是前列腺癌發(fā)生最準確和可靠的標志物，它可以在前列腺化學預防試驗中用作可接受的終點。前列腺上皮內瘤形成作為標志物對腺癌具有高的預測價值，它的識別給同時或隨后的入侵性癌的重復活組織檢查提供理由。多數研究表明，患有前列腺上皮內瘤形成的多數患者將在10年內發(fā)展成癌癥。有意思的是，前列腺上皮內瘤形成并不對血清PSA有貢獻，這并不奇怪，因為不同于前列腺癌，前列腺上皮內瘤形成還沒有侵入前列腺的脈管系統(tǒng)將PSA滲漏到血流中。因此，前列腺上皮內瘤形成可能甚至先于與前列腺癌相關的血清PSA上升。在一個實施方案中，作為前列腺化學預防藥起作用的抗雌激素包括包括屈洛昔芬、艾多昔芬、(2)-4-OH-他莫昔芬在內的三苯乙烯類；arzoxifene;苯并二氫吡喃類如左美洛昔芬和苯并二氫吡喃；苯并噻吩類如雷洛昔芬，和LY353381;萘類如CP336，156。在另一個實施方案中，化學預防藥包括植物雌激素如包括黃豆苷元、染色木黃酮、yenoestrogen在內的異類黃酮素(isoflavanoid)類；擬雌內酯；玉米赤霉烯酮；黃豆苷元；芹菜苷配基；waempferol;根皮素；鷹嘴豆素甲；柚皮苷；芒柄花素；依普黃酮；槲皮素；和白楊素。在另一個實施方案中，化學預防藥包括黃酮類化合物(黃酮類、異黃酮類、黃垸酮類和査耳酮類)；coumestan類；霉菌雌激素；二羥基苯甲酸內酯類；萘福昔定(nafoxidene)和雌馬酚(equol)，和包括腸二醇和腸內酯在內的木脂體。在另一個實施方案中，化學預防藥包括下列化合物ICI164,384、ICI182,780;TAT-59、EM-652(SCG57068)、EM-800(SCH57050)、EM-139、EM-651、EM-776和人雌激素受體的肽拮抗劑。本發(fā)明提供通過給予本文以上提供的化學預防藥和載體或稀釋劑和/或它們的藥學可接受的載體、稀釋劑、鹽、酯或N-氧化物，和它們的混合物，而預防前列腺癌發(fā)生；遏制或抑制前列腺癌；降低前列腺癌發(fā)展的危險；增加個體的存活率；治療前列腺癌；使前列腺上皮內瘤形成消退和降低高級前列腺上皮內瘤形成損傷的量的組合物和藥物組合物的用途。本發(fā)明提供預防癌發(fā)生，遏制或抑制潛在癌的安全和有效的方法，它尤其適用于治療前列腺癌發(fā)展的高危個體，例如患有良性前列腺增生、前列腺上皮內瘤形成(PIN)的個體，或具有異常高的循環(huán)前列腺特異性抗體(PSA)水平的個體，或具有前列腺癌家族史的個體。在另一個實施方案中，個體是人。本發(fā)明包括化合物的純(Z)-和(E)-異構體和它們的混合物以及純(RR，SS)-和(RS，SR)-對映異構體對和它們的混合物。本發(fā)明包括氨基取代的化合物和有機和無機酸例如檸檬酸和鹽酸的藥學可接受的鹽。本發(fā)明還包括分子式(l)的化合物的氨基取代的N-氧化物。藥學可接受的鹽也可以通過用無機堿，例如氫氧化鈉處理而從酚類化合物制備。而且，酚類化合物的酯可以用脂族和芳族羧酸，例如醋酸和苯甲酸酯來制備。如本文所用，藥物組合物意指治療有效量的藥物和合適的稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑和/或載體。如本文所用，"治療有效量"意指對給定癥狀和給藥方案而言提供治療作用的量。這種組合物是液體或凍干或其它干的配方，它包括各種緩沖成分(例如Tris-HCl、醋酸鹽、磷酸鹽)的稀釋液，pH和離子強度，添加劑如白蛋白或明膠來防止吸附于表面，洗滌劑(例如吐溫20、吐溫80、PluronicF68、膽汁酸鹽)，增溶劑(例如甘油、聚乙二醇)，抗氧化劑(例如抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉)，防腐劑(例如乙基汞硫代水楊酸鈉、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯)，填充物質或張力改性劑(例如乳糖、甘露糖醇)，聚合物共價連接如連接到蛋白上的聚乙二醇，與金屬離子絡合，或者將物質摻入聚合物如聚乳酸、聚羥基乙酸、水凝膠等的顆粒制劑中或上，或摻入脂質體、微乳、膠束、單層或多層泡，紅細胞影，或原生質球上。這樣的組合物將影響物理狀態(tài)、溶解性、穩(wěn)定性、體內釋放速率和體內清除速率?？蒯尰蚓忈尳M合物包括在親脂性貯存單元(例如脂肪酸、蠟、油)中的配方。本發(fā)明還包括涂有聚合物(例如泊咯沙姆、poloxamines)的顆粒組合物。本發(fā)明的組合物的其它實施方案摻入顆粒形成保護涂層，蛋白酶抑制劑或用于各種給藥途徑包括非胃腸、肺、鼻和口的滲透增強劑。在一個實施方案中，該藥物組合物非胃腸、癌旁側(paracancerally)、經粘膜、經皮、肌內、靜脈內、皮內、皮下、腹膜內、心室內、顱內和腫瘤內給藥。劑量可以在5-80mg/天的范圍內。在另一個實施方案中，劑量在35-66mg/天的范圍內。在另一個實施方案中，劑量在40-60mg/天的范圍內。在另一個實施方案中，劑量在45-60mg/天的范圍內。在另一個實施方案中，劑量在15-25mg/天的范圍內。在另一個實施方案中，劑量在55-65mg/天的范圍內。在另一個實施方案中，劑量在45-60mg/天的范圍內。劑量可以是60mg/天。劑量可以是20mg/天。劑量可以是45mg/天。用于口服給予的片劑含有88.5mg化學預防藥，這相當于60mg化學預防藥。此外，如本文所用，藥學可接受的載體是本領域技術人員所熟知的，包括但不限于，0.01-0.1M，優(yōu)選為0.05M的磷酸鹽緩沖液或0.8。/。鹽水。另外，這種藥學可接受的載體可以是水溶液或非水溶液、懸浮液和乳液。非水溶劑的實例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油，以及可注射的有機酯如油酸乙酯。水溶液載體包括水、醇/水溶液、乳液或懸浮液，包括鹽水和緩沖介質。非胃腸賦形劑包括氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖(Ringer'sdextrose)、葡萄糖和氯化鈉、乳酸林格氏或固定油。靜脈內賦形劑包括液體和營養(yǎng)補充物、電解質補充物如基于林格氏葡萄糖的那些等。也可以存在防腐劑和其它添加劑，如抗微生物劑、抗氧化劑、整理劑(collatingagent)、惰性氣體等。術語"佐劑"指增強對抗原的免疫應答的化合物或混合物。佐劑可以作為緩慢釋放抗原的組織貯存，也可以作為非特異性地增強免疫應答的淋巴系統(tǒng)激活劑(Hood等，/mww"o/ogv，第二版，1984，Benjamin/Cummings:MenloPark,California,p.384)。通常，單獨用抗原而不存在佐劑的初次激發(fā)將不能引發(fā)體液或細胞免疫應答。佐劑包括，但不限于，弗羅因德完全佐劑、弗羅因德不全佐劑、皂苷、礦物膠如氫氧化鋁、表面活性物質如溶血卵磷脂、多聚醇(pluronicpolyol)、聚陰離子、肽、油或烴乳液、匙孔血藍蛋白、二硝基苯酚，和對人潛在有用的佐劑如BCG(卡-介桿菌(&a7/eCa/me"e-GweW"))和經高溫和甲醛處理后的痤瘡丙酸桿菌制劑(Co/7"e6acfen'"w;7fln^w)。優(yōu)選地，佐劑是藥學可接受的。控釋或緩釋組合物包括在親脂性貯存單元(例如脂肪酸、蠟、油)中的配方。本發(fā)明還包括涂有聚合物(如泊咯沙姆或poloxamine)的顆粒組合物和連接于針對組織特異性受體、配體或抗原的抗體的化合物，或連接于組織特異性受體的配體的化合物。本發(fā)明的組合物的其它實施方案摻入顆粒形成保護涂層，蛋白酶抑制劑或用于各種給藥途徑包括非胃腸、肺、鼻和口的滲透增強劑。已知通過水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸的共價連接修飾的化合物經靜脈內注射后在血液中的半衰期顯著高于相應的未經修飾的化合物(Abuchowski等，1981;Newmark等，1982;以及Katre等，1987)。這樣的修飾也可以增加化合物在水溶液中的溶解性，消除聚集，增強化合物的物理和化學穩(wěn)定性，并大大降低化合物的免疫原性和反應性。結果，通過以比未修飾化合物低的劑量或比其低的給藥頻率給予這種聚合物-化合物加合物，可以實現期望的體內生物活性。在另一個實施方案中，藥物組合物可以通過控釋系統(tǒng)給予。例如，可以通過靜脈輸注、可植入的滲透泵、經皮藥貼、脂質體或其它給藥方式給予藥物。在一個實施方案中，可以使用泵(參見Langer(上述)；Sefton,CRCCritRef.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald等，Surgery88:507(1980);Saudek等，N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一個實施方案中，可以使用高分子材料。在另一個實施方案中，可以將控釋系統(tǒng)置于治療耙附近，即腦的附近，因此只需全身劑量的一部份(參見，例如Goodson，在MedicalApplicationsofControlledRelease中(上述)，vol.2，pp.115-138(1984))。優(yōu)選地，將控釋裝置引入個體中不適當的免疫激活位點或腫瘤附近。其它控釋系統(tǒng)在Langer的綜述中得到討論(Science249:1527-1533(1990))。用于預防前列腺癌發(fā)生的本發(fā)明的方法包括給予哺乳動物個體藥物制劑，所述藥物制劑含有化學預防藥或其代謝物或鹽。該藥物制劑可以只包含化學預防藥，或者可以進一步包含藥學可接受的載體，它可以是固體或液體形式，如片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、酏劑、乳劑、凝膠劑、乳膏，或者栓劑，包括直腸栓劑和尿道栓劑。藥學可接受的載體包括樹膠、淀粉、糖、纖維素物質，以及它們的混合物。含有化學預防藥的藥物制劑可以通過例如丸劑的皮下植入給予個體；在另一個實施方案中，丸劑提供化學預防藥一段時間內的控釋。制劑可以通過液體制劑的靜脈內、動脈內或肌內注射而給予，通過液體或固體制劑的口服而給予，或者通過局部施用而給予。也可以通過直腸栓劑或尿道栓劑的使用實現給藥。藥物制劑也可以是非胃腸配方；在一個實施方案中，配方包括脂質體，所述脂質體包含化學預防藥如托瑞米芬和環(huán)糊精化合物的復合物，如前面引用的授予Jalonen等的美國專利5,571,534中所述。本發(fā)明的藥物制劑可以通過已知的溶解、混合、造?；驂浩椒▉碇苽?。為了口服給藥，將化學預防藥或它們的生理學可接受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等與常規(guī)用于此目的添加劑如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常規(guī)方法轉化成適于給藥的形式，如片劑、包衣片劑、硬或軟明膠膠囊、水溶液、醇溶液或油溶液。合適的惰性賦形劑的實例是常規(guī)的片劑基質，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉，與粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠結合，或者與崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸結合，或者與潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂結合。合適的油賦形劑或溶劑的實例為植物油或動物油，如向日葵油或魚肝油。制劑可以以干或濕顆粒作用。為了非胃腸給藥(皮下、靜脈內、動脈內或肌內注射)，將化學預防藥或它們的生理學可接受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等轉化成溶液、懸浮液或乳液，如果需要，與常規(guī)用于此目的的物質，例如穩(wěn)定劑或其它輔劑一起轉化。實例為加入或不加入表面活性劑和其它藥學可接受的佐劑的無菌液體如水和油。示例性的油是石油、動物源、植物源或合成的油，例如花生油、豆油或礦物油。通常，水、鹽水、葡萄糖水溶液和相關的糖溶液，以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是優(yōu)選的液體載體，尤其對于注射溶液而言。含有活性成份的藥物組合物的制備在本領域已知。通常，將這種組合物制成給至鼻咽的多肽氣霧劑，或者制成可注射的溶液或懸浮液，然而，也可以制備適于在注射前溶解或懸浮在液體中的固體形式。可以將制劑乳化?；钚灾委煶煞萃ǔＥc藥學可接受的并且與活性成份相容的賦形劑混合。合適的賦形劑為，例如水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等和它們的組合。另外，如果需要，組合物可以含有少量輔助物質如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑，它們增強活性組份的有效性?？梢詫⒒钚猿煞菖浞匠芍行缘乃帉W可接受的鹽形式的組合物。藥學可接受的鹽包括酸加成鹽(由多肽的氨基或抗體分子形成)，它由無機酸如鹽酸或磷酸，或有機酸如醋酸、草酸、酒石酸、苦杏仁酸等形成。從游離羧基形成的鹽也可以由無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化銬或氫氧化鐵，以及有機堿如異丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等衍生而來。為了局部給予身體表面，使用例如乳膏、凝膠、滴劑等，以有或沒有藥學可接受的藥物載體的在生理學可接受的稀釋劑中的溶液、懸浮液或乳液制備并施用化學預防藥或它們的生理學可接受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等。在另一個實施方案中，可以將活性化合物在賦形劑，尤其是脂質體中給藥(參見J.anger，Science,249:1527-1533(1990);Treat等，在￡*o>m"/"Ae77erapyo/T^c/ZowsD/je<xye"wdCo"cer中,Lopez-Berestein禾口Fidler(eds)，Liss，NewYork,pp.353-365(1989);Lopez-Berestein,同前，pp.317-327;參見同前)。本發(fā)明的藥物組合物尤其適用于治療發(fā)生前列腺高危的個體。高危個體包括，例如患有良性前列腺增生、前列腺上皮內瘤形成(PIN)，或異常高水平的循環(huán)前列腺特異性抗體(PSA)的個體，或者有前列腺癌家族史的個體。此外，前列腺化學預防藥可以和其它細胞因子或生長因子一起給予，包括但不限于IFNy或a、IFN-p;白細胞介素(IL)l、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、腫瘤壞死因子(TNF)a、TNF-P、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞/巨噬細胞CSF(GM-CSF);輔助分子，包括整聯蛋白超家族的成員和Ig超家族的成員，例如，但不限于LFA-1、LFA-3、CD22和B7-1、B7-2和ICAM-1T細胞共同剌激分子?；瘜W預防藥可以在DNA損傷劑治療之前或之后進行，期間間隔幾分鐘到幾周。方案和方法為本領域技術人員所熟知。DNA損傷劑或因素為本領域技術人員所熟知，它們指當用于細胞時誘導DNA損傷的任何化學物質或治療方法。這樣的藥物和因素包括誘導DNA損傷的輻射和波，如Y-放射、X-射線、紫外輻射、微波、電子發(fā)射等。許多化學物質，也被描述為"化學治療藥"，它們誘導DNA損傷，它們全部都試圖與本文公開的治療方法一起使用。考慮有用的化學治療藥包括例如阿霉素、5-氟尿嘧啶(5FU)、依托泊苷(VP-16)、喜樹堿、放線菌素-D、絲裂霉素C、順鉑(SDDP)和過氧化氫。本發(fā)明還包括使用一種或多種DNA損傷劑的組合，基于放射或實際化合物，如X-射線和順鉑的使用，或者順鉑和依托泊苷的使用。在另一個實施方案中，可以用DNA損傷放射如X-射線、紫外光、y-射線或者甚至微波來輻射局部的腫瘤位點?；蛘?，也可以通過給予患者治療有效的藥物組合物使腫瘤細胞與DNA損傷劑接觸，所述藥物組合物包含DNA損傷化合物如阿霉素、5.氟尿嘧啶、依托泊苷、喜樹堿、放線菌素-D、絲裂霉素C，或者更優(yōu)選地包含順鉑。損傷DNA的藥物還包括干擾DNA復制、有絲分裂和染色體分離的化合物。這種化學治療化合物包括阿霉素，也稱為多柔比星，以及依托泊苷、維拉帕米、鬼臼毒素等。其它引起DNA損傷并得到廣泛運用的因素包括通常稱為y-射線、X-射線的，和/或放射性同位素直接給予腫瘤細胞。DNA損傷因素的其它形式還包括如微波和紫外放射。最有可能所有這些因素大范圍損傷DNA、DNA前體、DNA復制和修復，以及染色體的組裝和固位(maintenance)。本領域普通技術人員容易理解，本發(fā)明的方法和藥物組合物尤其適于給予哺乳動物，特別是人。以下實施例用于更充分地說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。然而它們不以任何方式限制本發(fā)明的寬范圍。實施例實施例l:轉基因腺癌小鼠前列腺前列腺癌化學預防的研究受到缺乏合適的動物模型的阻礙。最近開發(fā)的轉基因腺癌小鼠前列腺(TRAMP)模型使化學預防的研究成為可能。在Greenberg等，Prostatecancerinatransgenicmouse,Proc.NatlAcad.Sci.USA,1995，Vol.92，3439-3443頁中描述的TRAMP模型中，PB-SV40大T抗原(PB-Tag辨基因在鼠前列腺上皮細胞中特異性地表達。結果表明，該模型與現有模型相比具有幾個優(yōu)點1)小鼠在IO周齡時發(fā)生進行性前列腺上皮增生，在約18周齡時發(fā)生侵入性腺癌；2)前列腺癌的轉移擴散模式模仿人前列腺癌，常見的轉移部位為淋巴結、肺、腎、腎上腺和骨；3)前列腺癌的發(fā)生和進展可以在10-30周的相對較短的時間內發(fā)生;4)腫瘤發(fā)生頻率為100%;5)在臨床前列腺癌發(fā)作前，可以掃描前列腺癌轉基因的存在，從而用可以改變前列腺癌發(fā)生的托瑞米芬直接試驗治療。TRAMP轉基因小鼠模型是極好的體內模型，用于確定前列腺癌開始和擴大的機理，并試驗有潛力的托瑞米芬的有效性。這些小鼠在短時間(<17周)內進行性地發(fā)生前列腺上皮增生、PIN，然后發(fā)生前列腺癌。以約0.5-50mg/kg個體體重/天，優(yōu)選約6-30mg/kg個體體重/天的水平，用托瑞米芬對雜種TRAMP小鼠進行化學預防治療，治療在出生后30天開始。將托瑞米芬方便地制成21天和90天的丸劑(由InnovativeResearchofAmerica,Sarasota,FL制備)并以皮下植入物給予。對照動物接受安慰劑植入物。在每個藥物治療組中，將動物分別在5、7、10、15、20、25、30、40和50周處死，直至發(fā)生可觸知的腫瘤。采集血液，合并每一治療時間點的樣品來評價血清睪酮和雌二醇的變化。收集前列腺組織用于形態(tài)度量、組織學和分子研究。采用以下試驗過程1)連續(xù)進行前列腺全樣載片分析以檢測有和無治療的前列腺小管形態(tài)隨時間的變化；樣品如圖2所示。組織切片通過H&E和Masson-trichome標準染色得到組織學評估。PIN的出現得到評估并分級(I-輕微到in-嚴重)。2)測定(RIA)每個年齡間隔的血清雌二醇和總睪酮水平來評估作為托瑞米芬作用結果的這些激素的變化。實施例2:免疫組織化學數據分析各組織切片的顯微影像通過用NikonMicrophot-FX顯微鏡上的KodakDCS460相機，用計算機輔助的(Mac9500-132計算機和顯示器)影像定量(NIH-Image1.6PPC)得到評價，并通過使用區(qū)分染色組織切片的顏色差別的顏色輔助的定量系統(tǒng)影像分析(IPLabSpectrum3.1，Scanalytics，Inc.，VA)得到定量。設置閾值來鑒定前列腺的各種組織成份。對彩色監(jiān)視器的各個全屏，計算相應于各個這些組織成份的面積象素密度。將每個前列腺切片的總共5個屏平均。免疫組織化學影像可以被數字化并定量，從而使通過確定樣品的相關系數和概率(2-tailed)的統(tǒng)計學評價成為可能。實施例3:化學預防活性的研究在TRAMP轉基因動物(PBTagXFVBwt)(由BaylorCollegeofMedcine，TX的NormanGreenberg博士提供)中進行研究，測試托瑞米芬的功效。這些小鼠10周時就表現出癌癥初期跡象。掃描TRAMP轉基因雄性幼鼠的LargeTag轉基因，在本研究中用陽性雄鼠。將用于測試其可能的化學預防作用的抗雌激素托瑞米芬摻入在定制的丸劑中(InnovativeResearchofAmerican,Sarasota,FL)，小鼠的化學預防治療在出生后30天(小鼠平均體重14g)開始。每組有10-12只動物的4個組各自接受90天釋放的含托瑞米芬的丸劑的皮下植入。為了與生長相關的體重變化，調整可擴散的藥物劑量，設計使其以低劑量(6.6mg/kg)或高劑量(33mg/kg)釋放托瑞米芬。對照動物(11=10)接受安慰劑植入物。治療功效通過不存在可觸知的腫瘤形成來測定。收集鼠前列腺腫瘤，并通過分子和組織學技術進行評價。使用前列腺的TRAMP轉基因模型，其中每只遺傳了前列腺癌基因的動物都會發(fā)生前列腺癌，證明托瑞米芬既延長潛伏期，又降低前列腺癌的發(fā)病率。如圖1所示，低和高劑量托瑞米芬的作用同樣有效。TRAMP小鼠腹側前列腺中的腫瘤形成在安慰劑組(n-10)在17周觀察到，在高劑量托瑞米芬治療組(n-12)在19周觀察到，在低劑量托瑞米芬治療組(『12)在28周觀察到。因此，用托瑞米芬治療顯著增加TRAMP小鼠腹側前列腺中癌癥發(fā)生的潛伏期，增加高達U周。由于在研究期間，托瑞米芬治療的動物并沒有達到50%腫瘤發(fā)生點，因此比較各組間25%的動物有腫瘤的時間。到23周時，安慰劑組的10只動物中有25%腫瘤可觸知，而到30-31周時，高劑量和低劑量托瑞米芬組有25%腫瘤可觸知，與對照組相比，延遲了7-8周。低劑量和高劑量托瑞米芬組與安慰劑組間在對數等級統(tǒng)計分析和Wilcoxon統(tǒng)計分析中顯著，如下表1所示。表1一統(tǒng)計分析對數等級WilcoxonPP低劑量托瑞米芬組對安慰劑組0.0003*0.0004*高劑量托瑞米芬組對安慰劑組0.0017*0.0071**顯著性P<0.05在第33周，所有對照動物都發(fā)生腫瘤，而低劑量托瑞米芬治療的動物的72%和高劑量托瑞米芬治療的動物的60%仍沒有腫瘤。因此低和高劑量的托瑞米芬治療導致TRAMP小鼠腹側前列腺中的腫瘤的發(fā)病率顯著下降。這些數據證明，前列腺癌的發(fā)病率顯著下降，潛伏期顯著延長。如己討論過的，給予托瑞米芬對TRAMP小鼠腹側前列腺中的腫瘤產生明顯的化學預防作用。這一結果對在人上得到類似的有益效果而言是令人鼓舞的，人的前列腺包含相應于嚙齒類動物腹側前列腺的部分。實施例4:前列腺組織的組織學檢查對在觸診時取自安慰劑組和高劑量托瑞米芬治療組的腫瘤進行組織學評價。圖2A是17周大的正常成鼠的腹側前列腺的H&E切片。圖2B是安慰劑治療的16周大的TRAMP小鼠的腹側前列腺切片，其顯示，與圖2A中顯示的正常前列腺結構不同，TRAMP小鼠腹側前列腺特征為具有高有絲分裂指數的未分化的退行發(fā)育細胞層。相反，如圖2C所示，托瑞米芬治療的30周大的TRAMP小鼠的前列腺保留許多正常腺結構和具有更好分化結構的ha腫瘤，有絲分裂指數遠低于安慰劑治療的動物。這些結果表明，托瑞米芬即使在低劑量下也能抑制TRAMP模型中的前列腺癌發(fā)生。蛋白質印跡分析在10周齡時收集前列腺組織(背外側和腹側葉)，在液氮中快速冷凍并在-80'C貯存。用含有蛋白酶抑制劑(Pefabloc、抑肽酶、貝他定、亮肽素和胃酶抑素)和磷酸酶抑制劑Na3VO4(10mM)的混合物的RIPA緩沖液(150mMNaCl、1%NP40、0.5%脫氧膽酸、0.1%SDS和50mMTris，pH7.5)制備組織溶解產物。勻漿在4'C、14000xg下離心10分鐘，將溶解產物貯存在-8(TC。用Bradford蛋白質分析(Bio-Rad)測定蛋白質濃度。將組織溶解產物負載到7.5%聚丙烯酰胺凝膠上，蛋白(40pg/泳道)由SDS-PAGE分離，用電泳在轉移緩沖液(192mM甘氨酸、25mMTris-HCl和20%甲醇)中轉移到硝酸纖維素膜(0.2nm，Bio-Rad，Hercules，CA)上。TRAMP前列腺腫瘤組織用作陽性對照。ChemiluminescentCruzMarker(SantaCruzBiotechnology,SantaCruz，CA)用作分子量標準。印跡在4'C下在BLOTTO(在1XTBS中的6%脫脂奶粉)中過夜阻斷，并在室溫下和大T-抗原一級抗體(Pab101小鼠單克隆，1:200，SantaCruzBiotechnology)—起保溫2小時。印跡用TTBS(0.05%吐溫20、50mMTris-HCl、200mMNaCl)洗滌(3次)，并和辣根過氧化物酶(HRP)-綴合的二級抗體(1:5000)—起在25'C下保溫1小時。免疫活性蛋白在放射自顯影膠片上用增強化學發(fā)光(ECL)系統(tǒng)(APB，Piscataway，NJ)顯示。肌動蛋白表達用于使Tag結果歸一化。為了這一目的，將以上膜浸在剝離緩沖液(100mM2-巰基乙醇、2%SDS、62.5mMTris-HClpH6.7)中，并在5(TC不定期攪動下保溫30分鐘。阻斷后，膜用肌動蛋白一級抗體(1:2500，Chemicon，Temecula，CA)進行再探測，接著由(HRP)-綴合的二級抗體(l:10000)進行再探領iJ。ECL檢觀^后，波段強度用AdobePhotoshop5.0AcquisitionandImageQuantAnalysis(MolecularDynamics)系統(tǒng)進行定量。實施例5:TRAMP小鼠模型中托瑞米芬對前列腺癌的化學預防功效的用途本試驗確證托瑞米芬的化學預防功效。本研究集中于與對照動物中前列腺癌發(fā)生有關的組織學和分子變化，以及托瑞米芬對用緩釋藥丸喂養(yǎng)、篩選和治療的TRAMP動物的機理。在預定時間，處死每組5只動物，取它們的前列腺用于分析。通過組織學、全樣載片解剖和大T抗原免疫組織化學評價前列腺的腫瘤存在。至今，安慰劑和托瑞米芬治療已完成了7、10、15和20周時間點，結果如下所述。結果各組7、10、15和20周的前列腺全樣載片已完成。全樣載片分析表明，安慰劑治療的小鼠至15-20周時發(fā)生前列腺腫瘤，這與以前的初步研究類似。而且，托瑞米芬治療的動物前列腺癌的發(fā)生延遲至20周(圖3)。到20周時，托瑞米芬治療組中的腫瘤發(fā)生顯著延遲至35周(圖4)。這些數據確證，即使在致瘤性更靈敏的評估下，托瑞米芬仍表現化學預防活性。對于組織學評價，將組織樣品固定、處理并用石蠟包埋。切下切片(5pM厚)，并通過常規(guī)H&E方法染色。托瑞米芬抑制導管發(fā)育和組織分化(將17周TRAMP小鼠前列腺腫瘤與野生型相比(圖4));b)在15周時，將托瑞米芬治療的前列腺組織與安慰劑組相比(圖5)。在質量上，安慰劑和托瑞米芬治療的組織的免疫組織化學顯示腹側前列腺中T-抗原的存在。因此托瑞米芬化學預防活性似乎不是通過TRAMP模型中probasin啟動子的抑制而表現的。結論托瑞米芬預防TRAMP模型中前列腺癌發(fā)生的能力通過用更靈敏的技術評估腫瘤形成而得到確證。托瑞米芬的化學預防作用的機理似乎不是大T-抗原蛋白的轉基因損失。實施例6:托瑞米芬誘導裸鼠模型中建立的人前列腺癌的消退目前，前列腺癌仍是美國男性中最常診斷出的癌癥。然而，有關這一疾病的病源學和進展的疾病形式的治療仍是問題。盡管通常發(fā)生激素頑固性疾病，但激素療法仍是治療復發(fā)和進展的前列腺癌的標準方法。因此需要用于預防和治療前列腺癌的新方法以適應越來越多的診斷有這種疾病的人。下面的試驗和結果證明，托瑞米芬抑制無胸腺裸鼠中激素敏感的LNCaP腫瘤生長。材料和方法將在Matrigel中的一百萬個LNCaP細胞皮下注射入無胸腺裸鼠的各脅腹。共注射40只小鼠。約3-4周后，發(fā)生可見的腫瘤。記錄腫瘤的二維大小后，根據相當的腫瘤負荷，將小鼠分成安慰劑組和治療組。將一個藥丸(安慰劑對托瑞米芬35mg)皮下植入每只小鼠的肩胛骨間。記錄每周測定的腫瘤大小。計算腫瘤體積(腫瘤體積-0.5(L+W)xLxWx0.5236，其中L,中瘤長度，W-腫瘤寬度)。藥丸植入時的腫瘤體積作為參照點，用于將來比較腫瘤大小變化。各腫瘤體積的每周變化記錄為丸劑植入時的初始測定值的百分偏差。結果在78個腫瘤注射位點中，55(70。/。)個生成具有適用于評價的合適體積的腫瘤。共50個腫瘤(24只安慰劑和26只托瑞米芬治療的動物)用于評價。托瑞米芬和安慰劑組的丸劑植入時的平均腫瘤體積相似(分別為1.90mi^和1.72mm3)。托瑞米芬組的平均腫瘤體積下降到1.68mm3(-0.22mm3)，而安慰劑組的平均腫瘤體積增加到2.33mm3(+0.61mm3)。安慰劑組的平均血清PSA水平(3.80mg/ml)高于托瑞米芬組的(2.80ng/ml),但是這并沒有統(tǒng)計學顯著性(『0.755)。安慰劑組的總睪酮血清水平為2.18ng/ml(n=17)，托瑞米芬組為2.96ng/ml(n=19)。兩只小鼠由于來自其它小鼠的致命傷而在丸劑植入后很快死亡。一只用托瑞米芬治療的小鼠由于過量腫瘤出血和血腫發(fā)生而被排除在研究之外。所有小鼠單側或雙側生長出可見的腫瘤。24個腫瘤用安慰劑治療，28個腫瘤用托瑞米芬治療。結果列于表2、圖6A和6B。表2安慰劑組周N=_%相對于治療0天的體積變化^n48115.2753271.7168600,88托瑞米芬組周N=_%相對于治療0天的體積變化^H-34.5847-61.0157-74.5165-61.72后續(xù)的間隔將在當前報道的種群上繼續(xù)，其他動物的數據目前正在采集。結論托瑞米芬抑制并誘導建立的LNCaP腫瘤的消退。雖然托瑞米芬發(fā)揮該作用的機理尚未知，但產生這些作用的能力使托瑞米芬可以用于治療前列腺癌并預防有確定的前列腺癌微小轉移的高?；颊咧星傲邢侔┑膹桶l(fā)。實施例7:托瑞米芬在IIa期前列腺癌化學預防人臨床試驗中引起HGPIN的消退托瑞米芬對前列腺癌的化學預防作用已經在本文中在良好建立的自發(fā)人前列腺癌的動物模型中得到重復確證。這代表證明對前列腺癌有化學預防活性的第一個化合物。而且，建立了高級PIN(HGPIN)，并將其作為人前列腺癌先質損傷，也稱為潛在前列腺癌而隨時間測試。因此，HGPIN用作人前列腺癌的中間終點，或替代終點。實際上，NC1現在推薦應該將PIN用作人前列腺癌的中間終點或替代終點。對17個人進行IIa期、開放標記非隨機單中心研究。在這一方案中，活組織檢查證明PIN的患者每天用60mg托瑞米芬治療，共4個月。4個月后，患者再次進行活組織檢査(8個活組織檢査)，重新評估PIN狀態(tài)。21個患者參加研究，16個患者完成。這16個患者的前列腺活組織檢查病理學觀察表明12個患者的PIN消退為良性或萎縮的前列腺組織；因此，16個患者中有12個(75%)具有完全反應。在其余4個患者中，3個患者患有前列腺癌，但是PIN的量減少，l個患者患有穩(wěn)定的疾病，但是PIN上皮顯示萎縮和退化變化。病理學評價顯示前列腺上皮中有萎縮變化的PIN完全消退?；颊咴诜猛腥鹈追疫^程中沒有出現急性或慢性毒性。血清PSA、血清游離睪酮、血清總睪酮和血清雌二醇保持在正常范圍內。生活質量，包括力量和性欲，沒有改變。因此，這些結果證明托瑞米芬的前列腺化學預防作用。結果證明，托瑞米芬減少PIN，從而直接導致前列腺癌發(fā)病率下降，潛伏期延長，并預防前列腺癌發(fā)生。最后，發(fā)現托瑞米芬顯著誘導人基質成纖維細胞中一種TGF的合成。實施例8:化學預防藥抗雌激素托瑞米芬、枸櫞酸他莫昔芬和雷洛昔芬(SERM)和Faslodex(純抗雌激素ICI182，780)在預防前列腺癌發(fā)生中的作用試驗設計小鼠的化學預防治療在出生后30天開始。4組每組50只雜種TRAMP雄性小鼠各自用抗雌激素托瑞米芬、枸櫞酸他莫昔芬或雷洛昔芬(SERM)或Faslodex(純抗雌激素ICI182，780)治療。藥物以常規(guī)緩釋丸齊U(InnovativeResearchofAmerican,Sarasota,FL)獲f尋，并以皮下植入物給予(見初始數據)。對照動物接受沒有藥理學活性的安慰劑植入物。在10、15、20、25和30周齡的時間間隔處死動物(n-lO)，治療導致不形成腫瘤或腫瘤如果存在其大小下降的功效通過與安慰劑對照動物比較得到評估。采集血液來評價各治療的血清雄激素和雌激素變化。保存前列腺組織，用于a)形態(tài)度量研究；b)組織學研究，將組織固定在10%緩沖福爾馬林中，處理并用石蠟包埋；c)分子學研究，將組織冷凍在液氮中并貯存在-70°C。還記錄尸體解剖和存活數據。實驗結果表明，各種抗雌激素在延遲或預防TRAMP模型中的前列腺癌方面的相對化學預防功效。形態(tài)學研究顯示由于各治療引起的前列腺大小和管道模式方面的總體變化(如果有的話)。石蠟組織切片用標準H&E技術染色以觀察組織學變化如PIN，從而監(jiān)測作為前列腺腺癌先質的癌前期損傷的外觀。測定各年齡間隔的血清雌二醇和總睪酮水平，從而評估這些激素的任何變化，以及它們是否與PIN的變化相關。定量在各時間間隔取的前列腺樣品中的TGF、TGF1、TGF3和bFGF肽生長因子。相應的肽生長因子受體，EGFR、TGFRI和RII也得到評估。表3:選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)對TRAMP模型中前列腺癌的預防作用<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>72%在20周處死動物，通過全樣載片分析和組織學研究評價前列腺。*Faslodex是純抗雌激素，它的相對藥力是其它SEItM的2倍，因此10mg/kg/d的Faslodex=20mg/kg/d的SERM。權利要求1.抗雌激素在藥物制備中的用途，所述藥物用于預防、遏制、抑制前列腺癌發(fā)生或潛在前列腺癌、降低前列腺癌發(fā)生或潛在前列腺癌發(fā)生的危險或者治療前列腺癌發(fā)生或潛在前列腺癌，其中所述抗雌激素是托瑞米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、艾多昔芬或屈洛昔芬。2.權利要求1的用途，其中所述藥物還包含藥學可接受的載體。3.權利要求2的用途，其中所述載體選自樹膠、淀粉、糖、纖維素物質和它們的混合物。4.權利要求2的用途，其中所述藥物為適于皮下植入的藥丸。5.權利要求4的用途，其中所述藥丸提供所述藥物在一段時間內的控釋。6.權利要求2的用途，其中所述藥物為適于靜脈內、動脈內或肌內注射的液體劑型。7.權利要求2的用途，其中所述藥物為適于口服給藥的液體或固體劑型。8.權利要求2的用途，其中所述藥物為適于皮膚表面局部施用的劑型。9.權利要求2的用途，其中所述藥物的劑型選自丸劑、片劑、膠囊劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑、凝膠劑、乳膏和栓劑。10.權利要求9的用途，其中所述栓劑是直腸栓劑或尿道栓劑。11.權利要求2的用途，其中所述藥物是非胃腸制劑。12.權利要求ll的用途，其中所述非胃腸制劑包括脂質體，所述脂質體包含所述抗雌激素和環(huán)糊精化合物的復合物。全文摘要本發(fā)明涉及抗雌激素在藥物制備中的用途，所述藥物用于預防、遏制、抑制前列腺癌發(fā)生或潛在前列腺癌、降低前列腺癌發(fā)生或潛在前列腺癌發(fā)生的危險或者治療前列腺癌發(fā)生或潛在前列腺癌，其中所述抗雌激素是托瑞米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、艾多昔芬或屈洛昔芬。文檔編號A61K9/127GK101176787SQ20071011219公開日2008年5月14日申請日期2000年11月8日優(yōu)先權日1999年11月8日發(fā)明者沙蘭·拉高,米切爾·S·施泰納申請人:田納西大學研究基金會