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本發(fā)明涉及可用作pi3kβ抑制劑的雜環(huán)基連接的咪唑并噠嗪衍生物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備此類化合物的方法、包括所述化合物作為活性成分的藥物組合物連同所述化合物作為藥劑的用途。

背景技術(shù)：

存在三類磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)：i類、ii類和iii類。i類pi3k與人類癌癥最相關(guān)[k.d考特尼(k.dcourtney)、r.b.考克倫(r.b.corcoran)和j.a.恩格爾曼(j.a.engelman)(2010)，臨床腫瘤病學(xué)雜志(journalofclinicaloncology)，28；1075]。i類磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)分為2個(gè)亞類：ia類，由p110催化亞基(p110a、p110b或p110d)和p85調(diào)節(jié)亞基(p85a、p55a和p50a、p85b或p55g)組成，1b類pi3k由p110g催化亞基和p101和p84調(diào)節(jié)亞基代表。b.范漢斯布洛克(b.vanhaesebroeck)和m.d.旺德菲爾德(m.d.wandfield)(1999)，實(shí)驗(yàn)細(xì)胞研究(experimentalcellresearch)，253，239-254]。ia類pi3k通過腫瘤抑制基因pten(磷酸酶和張力蛋白同源物)的突變或缺失或在p110a的情況下通過激活突變?cè)诙喾N實(shí)體和非實(shí)體腫瘤中被激活[k.d考特尼(k.dcourtney)、r.b.考克倫(r.b.corcoran)和j.a.恩格爾曼(j.a.engelman)(2010)，臨床腫瘤病學(xué)雜志(journalofclinicaloncology)，28；1075]。pi3k也可以被受體酪氨酸激酶(rtk)激活；p110b可以被g蛋白偶聯(lián)受體激活[k.d考特尼(k.dcourtney)、r.b.考克倫(r.b.corcoran)和j.a.恩格爾曼(j.a.engelman)(2010)，臨床腫瘤病學(xué)雜志(journalofclinicaloncology)，28；1075]。一旦被激活，磷酸肌醇-3-激酶催化磷脂酰4,5-二磷酸的磷酸化，從而導(dǎo)致磷脂酰-3,4,5-三磷酸(pip3)的產(chǎn)生[趙l(zhaol.)、沃格特p.k.(vogtp.k.)(2008)，致癌基因(oncogene)27，5486-5496]。pten通過去磷酸化pip3對(duì)pi3k的活性起反作用[邁爾斯m.p.(myersm.p.)、帕斯i.(passi.)、巴蒂i.h.(battyi.h.)、范德凱j.(vanderkaayj.)、斯托利亞羅夫j.p.(stolarovj.p.)、赫敏斯b.a.(hemmingsb.a.)、威格勒m.h.(wiglerm.h.)、道恩斯c.p.(downesc.p.)、唐克斯n.k(tonksn.k)(1998)，美國(guó)科學(xué)院院報(bào)(proc.natl.acad.sci.u.s.a.)95，13513-13518]。通過激活pi3k產(chǎn)生的或通過pten失活維持的pip3結(jié)合到下游靶標(biāo)中的脂質(zhì)結(jié)合結(jié)構(gòu)域的亞單位，例如致癌基因akt的ph結(jié)構(gòu)域，從而將其募集到質(zhì)膜[斯托科d.(stokoed.)、斯蒂芬斯l.r.(stephensl.r.)、科普蘭t.(copelandt.)、加夫尼p.r.(gaffneyp.r.)、里斯c.b.(reesec.b.)、佩因特g.f.(painterg.f.)、霍姆斯a.b.(holmesa.b.)、麥考密克f.(mccormickf.)、霍金斯p.t.(hawkinsp.t.)(1997)科學(xué)(science)277，567-570]。一旦在質(zhì)膜上，akt磷酸化一些效應(yīng)分子，這些效應(yīng)分子參與許多生物相關(guān)過程，如代謝、分化、增殖、存活和凋亡[d.r.卡南(d.r.carnan)和a.布魯特(a.bruet)(2008)，致癌基因(oncogene)27；2276)]。

一些研究表明p110b在pten缺陷型腫瘤中起關(guān)鍵作用。例如，p110b，而不是p110a的基因敲除能夠阻斷由小鼠模型中前列腺腹面pten損失驅(qū)動(dòng)的腫瘤形成和akt激活[賈s(jias)、劉z(liuz)、張s(zhangs)、劉p(liup)、張l(zhangl)、李sh(leesh)、張j(zhangj)、斯諾瑞蒂s(signorettis)、洛達(dá)m(lodam)、羅伯茨tm(robertstm)、趙jj(zhaojj)，自然(nature)2008；454：776-9]。此外，其他研究已經(jīng)表明，pten缺陷型人類腫瘤細(xì)胞系的亞組對(duì)p110b而不是p110a的失活敏感[魏s(wees)、溫德斯茜d(wiederschaind)、邁拉sm(mairasm)、洛a(looa)、米勒c(millerc)、德布蒙特r(debeaumontr)、斯德梅爾f(stegmeierf)、姚ym(yaoym)、蘭高爾c(lengauerc)(2008)，美國(guó)科學(xué)院院報(bào)(proc.natl.acad.sci.u.s.a.)；10513057]。通過遺傳滅活或表達(dá)降低的pten缺陷經(jīng)常發(fā)生在除其他之外諸如gbm癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等人類癌癥中[k.d考特尼(k.dcourtney)、r.b.考克倫(r.b.corcoran)和j.a.恩格爾曼(j.a.engelman)(2010)，臨床腫瘤病學(xué)雜志(journalofclinicaloncology)，28；1075]。

這些研究表明用抑制p110b制劑治療pten缺陷型癌癥可能是治療有益的。除了其在癌癥中的作用外，p110b可以是抗血栓治療的靶標(biāo)。在小鼠模型中已經(jīng)報(bào)道，pi3kb抑制可以預(yù)防穩(wěn)定的整聯(lián)蛋白aiibb3粘附接觸，這消除突發(fā)性血栓形成而不延長(zhǎng)出血時(shí)間[s.p.杰克遜(s.p.jackson)等人(2005)，自然醫(yī)學(xué)(naturemedicine)，11，507-514]。

此外，通過磷酸酶和張力蛋白同源(pten)基因的丟失或突變，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(pi3k)/akt途徑通常在前列腺癌(pca)進(jìn)展過程中被激活。在雄激素受體(ar)途徑之后，其是pca生長(zhǎng)的第二個(gè)主要驅(qū)動(dòng)因素。結(jié)合激素治療可以改善pi3k/akt靶向藥物在pten陰性pca模型中的療效。在pi3k/akt抑制后ar-靶基因的上調(diào)表明pi3k-ar途徑之間的補(bǔ)償性串?dāng)_，其為了最佳療效治療，可能需要ar軸的聯(lián)合靶向[馬奎斯rb(marquesrb)等人，在前列腺癌臨床前期模型中使用pi3k/akt抑制劑與化學(xué)去勢(shì)高療效聯(lián)合治療(highefficacyofcombinationtherapyusingpi3k/aktinhibitorswithandrogendeprivationinprostatecancerpreclinicalmodels)，歐洲泌尿?qū)W(eururol)(2014)，http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.08.053]。因此，pi3kβ抑制劑可在pten陰性前列腺癌中有利地與抗雄激素治療包括雄激素受體拮抗劑和雄激素生物合成抑制劑結(jié)合。

wo2009/060197披露了用作蛋白激酶抑制劑的咪唑吡啶類。

wo2012/116237披露了調(diào)節(jié)pi3激酶活性的雜環(huán)實(shí)體。

wo2011/123751描述了作為pi3k活性的選擇性抑制劑的雜環(huán)化合物。

wo2011/058109涉及一系列作為激酶抑制劑的稠合二環(huán)吡咯和咪唑衍生物。

wo2011/022439披露了調(diào)節(jié)pi3激酶活性的雜環(huán)實(shí)體。

wo2008/014219描述了作為pi3激酶抑制劑的噻唑烷二酮衍生物。

wo2013/028263涉及作為pi3激酶抑制劑的吡唑嘧啶衍生物。

wo2012/047538涉及作為pi3激酶抑制劑的苯并咪唑衍生物。

wo2013/095761涉及作為pi3激酶抑制劑的咪唑吡啶衍生物。

us2013/0157977涉及作為pi3激酶抑制劑的苯并咪唑硼酸衍生物。

wo2007/038314披露了作為激酶調(diào)節(jié)劑有用的雜環(huán)化合物。

wo2008/030579描述了irak激酶的調(diào)節(jié)劑。

wo2009/091374和wo2008/008539涉及用于預(yù)防和治療疾病如hgf介導(dǎo)的疾病的稠合雜環(huán)衍生物。

wo2014/078211披露了作為pi3激酶調(diào)節(jié)劑的雜芳香族化合物。

wo2008/138834涉及作為pi3k激酶抑制劑的取代的咪唑吡啶類。

wo2010/007099描述了作為pi3k抑制劑的2-氨基咪唑并[1,2-b]噠嗪衍生物。

wo2011/047770披露了作為pi3k抑制劑的吡唑嘧啶衍生物。

因此，對(duì)新穎的pi3kβ激酶抑制劑存在強(qiáng)烈需求，由此開辟了用于治療或預(yù)防癌癥，特別是pten缺陷型癌癥，更特別是前列腺癌的新途徑。因此本發(fā)明的目的是提供此類化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物作為pi3kβ抑制劑是有用的。根據(jù)本發(fā)明的化合物及其組合物可以用于治療或預(yù)防、尤其用于治療如下疾病，例如癌癥、自身免疫障礙、心血管疾病、炎癥疾病、神經(jīng)退行性疾病、變態(tài)反應(yīng)、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、腎病、血小板聚集、精子運(yùn)動(dòng)、移植排斥、移植物排斥、肺損傷等。

本發(fā)明涉及具有式(i)的化合物

其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het¹、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；-ch(oh)-ch2-het¹；或在同一碳原子上被一個(gè)-oh和一個(gè)het¹取代的c1-4烷基；

het¹代表含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)a；

環(huán)a代表環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)c1-4烷基取代基，被一個(gè)c1-4烷基和一個(gè)羥基取代基或被一個(gè)羥基取代基取代；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表氫、c1-4烷基、het^a或被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：-oh-、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氫、鹵素、c1-4烷基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b一起連同它們所連接的苯環(huán)一起形成式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的結(jié)構(gòu)：

x代表-nh-、-o-或-n(c1-3烷基)-；

兩個(gè)r⁷取代基相同，并且選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、氟和甲基；或兩個(gè)r⁷取代基一起連同它們所連接的共同的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基；

兩個(gè)r⁸取代基相同，并且選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫和甲基；或兩個(gè)r⁸取代基一起連同它們所連接的共同的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基；

r⁵代表氫、c1-6烷基或被一個(gè)oh取代的c1-6烷基；

r⁶代表氫、c1-6烷基或被一個(gè)oh取代的c1-6烷基；

每個(gè)het^a獨(dú)立地代表含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)b；

環(huán)b代表環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)c1-4烷基取代基，被一個(gè)c1-4烷基和一個(gè)羥基取代基或被一個(gè)羥基取代基取代；

p代表1或2；

以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明的化合物和包括它們的藥物組合物的方法。

發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物抑制pi3kβ，并且因此可以用于治療或預(yù)防、尤其用于治療如下疾病，例如癌癥、自身免疫障礙、心血管疾病、炎癥疾病、神經(jīng)退行性疾病、變態(tài)反應(yīng)、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、腎病、血小板聚集、精子運(yùn)動(dòng)、移植排斥、移植物排斥、肺損傷等。

本發(fā)明的一些化合物可以在體內(nèi)經(jīng)歷代謝為更具活性的形式(前藥)。

鑒于上述的具有式(i)的化合物和及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物的藥理學(xué)，由此斷定這些化合物可以適合用作藥劑。

具體而言，具有式(i)的化合物及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物在治療或預(yù)防(特別是治療)癌癥中可以是適合的。

本發(fā)明還涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造用于抑制pi3kβ的藥劑、用于治療或預(yù)防癌癥的用途。

現(xiàn)在將進(jìn)一步描述本發(fā)明。在下面的段落中，更加詳細(xì)地定義本發(fā)明的不同方面。除非明確地表示相反，否則如此定義的每個(gè)方面可以與任一或多個(gè)其他方面結(jié)合。具體而言，表示為優(yōu)選或有利的任何特征可以與表示為優(yōu)選或有利的任一或多個(gè)其他特征相結(jié)合。

具體實(shí)施方式

當(dāng)描述本發(fā)明的化合物時(shí)，除非上下文以另外的方式規(guī)定，使用的術(shù)語(yǔ)旨在依據(jù)以下定義而被理解。

當(dāng)任一變量在任一組分或在任一式(比如，式(i))中出現(xiàn)一次以上時(shí)，其在每次出現(xiàn)時(shí)的定義與其在其他每次出現(xiàn)時(shí)的定義無(wú)關(guān)。

每當(dāng)術(shù)語(yǔ)“取代”用于本發(fā)明時(shí)，除非另外指明或上下文中是明確的，它意為指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫(特別是從1至3個(gè)氫、優(yōu)選1或2個(gè)氫、更優(yōu)選1個(gè)氫)被來(lái)自所指示組的選擇項(xiàng)替代，其前提是正常的化合價(jià)未被超過，并且該取代導(dǎo)致了化學(xué)穩(wěn)定的化合物(即一種足夠穩(wěn)健以承受從反應(yīng)混合物分離至一個(gè)有用程度的純度并且足夠穩(wěn)健以承受治療劑配制的化合物)。

技術(shù)人員將理解術(shù)語(yǔ)“任選地取代的”是指使用“任選地取代的”表示的原子或基團(tuán)可以是或可以不是取代的(這分別表示取代的或未取代的)。

當(dāng)一個(gè)部分上存在兩個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，除非另外指明或上下文中是明確的，這些取代基可以取代相同原子上的氫，或者這些取代基可以取代在該部分不同原子上的氫原子。

技術(shù)人員將清楚，除非另外指明或從上下文是清楚的，雜環(huán)基上的取代基可以取代環(huán)碳原子上或環(huán)雜原子上的任何氫原子。

如在此所用的前綴“cx-y”(其中x和y是整數(shù))是指一個(gè)給定基團(tuán)中碳原子的數(shù)目。因此，c1-6烷基含有從1到6個(gè)碳原子，c1-4烷基含有從1到4個(gè)碳原子，c1-3烷基含有從1到3個(gè)碳原子，等等。

除非另外指明或從上下文是清楚的，作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“鹵素”對(duì)于氟、氯、溴、碘是通用的。

作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“c1-6烷基”是指具有式cnh2n+1的烴基，其中n是在1到6范圍內(nèi)的數(shù)。c1-6烷基基團(tuán)包含從1至6個(gè)碳原子，優(yōu)選從1至4個(gè)碳原子，更優(yōu)選從1至3個(gè)碳原子，再更優(yōu)選1至2個(gè)碳原子。烷基可以是線性的或支鏈的，并且可以如在此指示的被取代。當(dāng)在此在碳原子后面使用下標(biāo)時(shí)，該下標(biāo)是指命名的基團(tuán)可以包含的碳原子的數(shù)目。因此，例如，c1-6烷基包括具有1與6個(gè)之間的碳原子的、所有的線性的或支鏈的烷基，并且因此包括例如像甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基以及其異構(gòu)體(例如正丁基、異丁基以及叔丁基)、戊基及其異構(gòu)體、己基及其異構(gòu)體、以及類似物。

作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“c1-4烷基”是指具有式cnh2n+1的烴基，其中n是在1到4范圍內(nèi)的數(shù)。c1-4烷基包括從1至4個(gè)碳原子，優(yōu)選從1至3個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至2個(gè)碳原子。c1-4烷基基團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的，并且可以如在此指示的被取代。當(dāng)在此在碳原子后面使用下標(biāo)時(shí)，下標(biāo)是指命名的基團(tuán)可以包含的碳原子的數(shù)目。

c1-4烷基包括具有1與4個(gè)之間的碳原子的所有直鏈的或支鏈的烷基，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構(gòu)體(例如正丁基、異丁基以及叔丁基)以及類似物。

作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“c1-3烷基”是指具有式cnh2n+1的烴基，其中n是在1到3范圍內(nèi)的數(shù)。c1-3烷基基團(tuán)包括從1到3個(gè)碳原子，優(yōu)選地是1到2個(gè)碳原子。c1-3烷基基團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的，并且可以如在此指示的被取代。當(dāng)在此在碳原子后面使用下標(biāo)時(shí)，下標(biāo)是指命名的基團(tuán)可以包含的碳原子的數(shù)目。c1-3烷基包括具有1與3個(gè)之間的碳原子的所有直鏈的或支鏈的烷基，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基以及類似物。

含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基(如發(fā)生例如在het¹、het^a、環(huán)a和環(huán)b定義中)；在一個(gè)具體實(shí)施例中是含有1、2或3個(gè)選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；在更具體的實(shí)施例中，含有1或2個(gè)選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基。

包含至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、1,1,-二氧代-硫雜環(huán)丁基、1,1,-二氧代-硫代嗎啉基、哌嗪基、二氧環(huán)戊基、噁唑烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基等。

如果沒有另外說(shuō)明，het¹和het^a可以通過任何可用的環(huán)碳原子或環(huán)雜原子適當(dāng)時(shí)附接至具有式(i)分子的剩余部分。

很明顯，當(dāng)het¹或het^a定義中相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起分別形成環(huán)a或環(huán)b時(shí)，螺環(huán)部分形成。

例如，當(dāng)het¹代表1-哌啶基，其中位置β上的碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)a時(shí)，形成以下螺環(huán)部分：

特別是如果在上述實(shí)例中環(huán)a代表3-氮雜環(huán)丁烷基，則形成以下螺環(huán)部分：

這樣的螺環(huán)部分的實(shí)例包括但不限于

等。

每當(dāng)取代基由化學(xué)結(jié)構(gòu)表示時(shí)，“---”代表連接到式(i)分子的剩余部分的鍵。

如在此所用，術(shù)語(yǔ)“受試者”是指是或已經(jīng)是治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物(例如貓、狗、靈長(zhǎng)類動(dòng)物或人類)，更優(yōu)選是人類。

如在此所用，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意指活性化合物或藥物試劑的引發(fā)組織系統(tǒng)(動(dòng)物或人類)的生物或醫(yī)藥應(yīng)答的量，該生物或醫(yī)藥應(yīng)答正為研究者、獸醫(yī)、醫(yī)藥醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求，包括所治療的疾病或障礙的癥狀的減輕或逆轉(zhuǎn)。

術(shù)語(yǔ)“組合物”旨在涵蓋包含指定量的指定成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由指定量的指定成分的組合產(chǎn)生的產(chǎn)品。

如在此所用，術(shù)語(yǔ)“治療”旨在是指其中可能減緩、中斷、遏制或阻止疾病的進(jìn)展的所有過程，但未必指示所有癥狀都全部消除。

如在此所用的術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的化合物”意在包括具有式(i)的化合物及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

如在此所用，任何具有僅僅顯示為實(shí)線并且不顯示為實(shí)楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的化學(xué)式，或者另外表示為圍繞一個(gè)或多個(gè)原子具有特殊構(gòu)型(例如r，s)的化學(xué)式，考慮每種可能的立體異構(gòu)體，或者兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物。

每當(dāng)環(huán)體系之一被一個(gè)或多個(gè)取代基取代時(shí)，除非另外指明或從上下文是清楚的，那些取代基可以替換任何連接到該環(huán)系統(tǒng)的碳或氮原子上的氫原子。

在上下文中，術(shù)語(yǔ)“具有式(i)的化合物”意為包括其立體異構(gòu)體和其互變異構(gòu)形式。

在上文或下文中，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)形式”或“立體化學(xué)異構(gòu)形式”可互換使用。

本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物呈純立體異構(gòu)體形式或呈兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物形式的所有立體異構(gòu)體。

對(duì)映異構(gòu)體是作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的1:1混合物是消旋體或消旋混合物。

阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropisomer)(或限制構(gòu)型異構(gòu)體(atropoisomer))是具有特定空間構(gòu)型的立體異構(gòu)體，該特定空間構(gòu)型由大位阻所致的圍繞單鍵受限制的旋轉(zhuǎn)所產(chǎn)生。具有式(i)的化合物的所有阻轉(zhuǎn)異構(gòu)形式意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

非對(duì)映體(或非對(duì)映異構(gòu)體)是不為對(duì)映體的立體異構(gòu)體，即它們不以鏡像形式相關(guān)。如果化合物含有雙鍵，那么這些取代基可以呈e或z構(gòu)型。二價(jià)環(huán)狀(部分地)飽和基團(tuán)上的取代基可具有順式構(gòu)型或反式構(gòu)型；例如如果化合物包含二取代的環(huán)烷基基團(tuán)，則這些取代基可以處于順式構(gòu)型或反式構(gòu)型。因此，本發(fā)明包括對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、e異構(gòu)體、z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體以及其混合物，只要化學(xué)上可能即可。

所有那些術(shù)語(yǔ)(即對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、e異構(gòu)體、z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體以及其混合物)的含義為熟練的人員所已知。

絕對(duì)構(gòu)型是根據(jù)卡恩-英戈?duì)柕?普雷洛格(cahn-ingold-prelog)系統(tǒng)指定的。不對(duì)稱原子處的構(gòu)型由r或s規(guī)定。絕對(duì)構(gòu)型未知的經(jīng)過拆分的立體異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，絕對(duì)構(gòu)型未知的已拆分的對(duì)映異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。

當(dāng)鑒別特定立體異構(gòu)體時(shí)，這意指所述立體異構(gòu)體基本上不含其他立體異構(gòu)體，即與少于50％、優(yōu)選地少于20％、更優(yōu)選地少于10％、甚至更優(yōu)選地少于5％、特別是少于2％并且最優(yōu)選地少于1％的其他立體異構(gòu)體相關(guān)。因此，當(dāng)具有式(i)的化合物例如被規(guī)定為(r)時(shí)，這意指該化合物基本上不含(s)異構(gòu)體；當(dāng)具有式(i)的化合物例如被規(guī)定為e時(shí)，這意指該化合物基本上不含z異構(gòu)體；當(dāng)具有式(i)的化合物例如被規(guī)定為順式時(shí)，這意指該化合物基本上不含反式異構(gòu)體。

一些具有式(i)的化合物也可以按其互變異構(gòu)形式存在。此類形式就它們可能存在而言旨在被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。由此得出，單一化合物可以按立體異構(gòu)和互變異構(gòu)形式二者存在。

例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚當(dāng)r¹代表

也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

為了治療用途，具有式(i)的化合物的鹽及其n-氧化物和溶劑化物是其中的平衡離子是藥學(xué)上可接受的那些。然而，藥學(xué)上不可接受的酸和堿的鹽也可以在例如在藥學(xué)上可接受化合物的制備或純化中發(fā)現(xiàn)用途。所有的鹽，不論是藥學(xué)上可接受的還是不可接受的，均被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

如在上文或下文提及的藥學(xué)上可接受的加成鹽意在包括具有式(i)的化合物及其n-氧化物和溶劑化物能夠形成的有治療活性的無(wú)毒的酸加成鹽和堿加成鹽形式?？梢苑奖愕赝ㄟ^用這種適當(dāng)?shù)乃醽?lái)處理堿形式而獲得藥學(xué)上可接受的酸加成鹽類。適當(dāng)?shù)乃岚ɡ?，無(wú)機(jī)酸，如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或有機(jī)酸，例如像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、雙羥萘酸以及類似酸。相反地，可以通過用適當(dāng)?shù)膲A處理將所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。

還可以通過用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無(wú)機(jī)堿處理將包含酸性質(zhì)子的具有式(i)的化合物及其n-氧化物和溶劑化物轉(zhuǎn)化為它們的無(wú)毒金屬或胺加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如：銨鹽、堿金屬及堿土金屬鹽例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及類似物，與有機(jī)堿的鹽例如伯、仲及叔脂族及芳族胺，諸如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉和異喹嚀；苯乍生、n-甲基-d-葡糖胺、海巴明鹽、以及與氨基酸的鹽(例如，精氨酸、賴氨酸以及類似物)。相反地，該鹽形式可以通過用酸處理而轉(zhuǎn)化成游離酸形式。

術(shù)語(yǔ)溶劑化物包括具有式(i)的化合物連同其n-氧化物和藥學(xué)上可接受的加成鹽能夠形成的水合物以及溶劑加成形式。此類形式的實(shí)例是例如水合物、醇化物以及類似物。

如在以下描述的方法中制備的本發(fā)明的化合物可以合成為對(duì)映異構(gòu)體的混合物形式，特別是對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物，這些對(duì)映異構(gòu)體可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的拆分程序相互分離。一種分離具有式(i)的化合物及其n-氧化物和藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物的對(duì)映異構(gòu)形式的方式涉及使用手性固定相的液相層析法。所述純的立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以衍生自適當(dāng)起始材料的相對(duì)應(yīng)的純的立體化學(xué)異構(gòu)形式，其前提是反應(yīng)立體特異性地發(fā)生。優(yōu)選地，如果一種特定立體異構(gòu)體是所希望的，所述化合物將通過制備的立體定向方法合成。這些方法將有利地使用對(duì)映異構(gòu)體純的起始材料。

在本申請(qǐng)的框架中，元素，尤其當(dāng)關(guān)于具有式(i)的化合物提及時(shí)，包括這種元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地產(chǎn)生的，具有天然豐度或呈同位素富集的形式。放射性標(biāo)記的式(i)化合物可以包含一種選自下組的放射性同位素：²h、³h、¹¹c、¹⁸f、¹²²i、¹²³i、¹²⁵i、¹³¹i、⁷⁵br、⁷⁶br、⁷⁷br以及⁸²br。優(yōu)選地，放射性同位素選自下組：²h、³h、¹¹c以及¹⁸f。更優(yōu)選地，放射性同位素是²h。具體地說(shuō)，氘化的化合物旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有式(i)的化合物、其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het¹、-c(＝o)-het¹和-nh-c(＝o)-het¹；或在同一碳原子上被一個(gè)-oh和一個(gè)het¹取代的c1-4烷基；

het¹代表含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、-nh2、c1-4烷基,-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)a；

環(huán)a代表環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)c1-4烷基取代基，被一個(gè)c1-4烷基和一個(gè)羥基取代基或被一個(gè)羥基取代基取代；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表氫、c1-4烷基、het^a或被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：-oh-、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氫、鹵素、c1-4烷基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b一起連同它們所連接的苯環(huán)一起形成式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的結(jié)構(gòu)：

x代表-nh-、-o-或-n(c1-3烷基)-；

兩個(gè)r⁷取代基相同，并且選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、氟和甲基；或兩個(gè)r⁷取代基一起連同它們所連接的共同的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基；

兩個(gè)r⁸取代基相同，并且選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫和甲基；或兩個(gè)r⁸取代基一起連同它們所連接的共同的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基；

r⁵代表氫、c1-6烷基或被一個(gè)oh取代的c1-6烷基；

r⁶代表氫、c1-6烷基或被一個(gè)oh取代的c1-6烷基；

每個(gè)het^a獨(dú)立地代表含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)b；

環(huán)b代表環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)c1-4烷基取代基，被一個(gè)c1-4烷基和一個(gè)羥基取代基或被一個(gè)羥基取代基取代；

p代表1或2；

以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有式(i)的化合物、其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het¹、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；-ch(oh)-ch2-het¹；或在同一碳原子上被一個(gè)-oh和一個(gè)het¹取代的c1-4烷基；

het¹代表含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)a；

環(huán)a代表環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)c1-4烷基取代基，被一個(gè)c1-4烷基和一個(gè)羥基取代基或被一個(gè)羥基取代基取代；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表氫、c1-4烷基或被一個(gè)或多個(gè)-nr⁵r⁶取代基取代的c1-4烷基；

r⁵代表氫、c1-6烷基或被一個(gè)oh取代的c1-6烷基；

r⁶代表氫、c1-6烷基或被一個(gè)oh取代的c1-6烷基；

p代表1或2；

以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有式(i)的化合物、其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het¹、-c(＝o)-het¹和-nh-c(＝o)-het¹；或在同一碳原子上被一個(gè)-oh和一個(gè)het¹取代的c1-4烷基；

het¹代表含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)a；

環(huán)a代表環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)c1-4烷基取代基，被一個(gè)c1-4烷基和一個(gè)羥基取代基或被一個(gè)羥基取代基取代；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表氫、c1-4烷基或被一個(gè)或多個(gè)-nr⁵r⁶取代基取代的c1-4烷基；

r^4b代表氫、鹵素、c1-4烷基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的c1-4烷基；

r⁵代表氫、c1-6烷基或被一個(gè)oh取代的c1-6烷基；

r⁶代表氫、c1-6烷基或被一個(gè)oh取代的c1-6烷基；

p代表1或2；

以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有式(i)的化合物、其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het¹、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；或-ch(oh)-ch2-het¹；

het¹代表含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)a；

環(huán)a代表環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)羥基取代基取代；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表c1-4烷基；

r^4b代表被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的c1-4烷基；

p代表2；

以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有式(i)的化合物、其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，其中

r¹代表-nh2；

r²代表

r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹和-nh-c(＝o)-het¹；或-ch(oh)-ch2-het¹；

het¹代表含有一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自由c1-4烷基和羥基組成的組的取代基取代；或所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)a；

環(huán)a代表含有一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；

y代表-ch2-；

r^4a代表c1-4烷基；

r^4b代表被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的c1-4烷基；

p代表2；

以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有式(i)的化合物、其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，其中

r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het¹和-c(＝o)-het¹；

het¹代表含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)a；

環(huán)a代表含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表c1-4烷基；

r^4b代表被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的c1-4烷基；

p代表2；

以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中以下限制中的一者或多者適用：

(i)r²代表

(ii)r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het¹、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；或-ch(oh)-ch2-het¹；

特別地，r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het¹、-c(＝o)-het¹和-nh-c(＝o)-het¹；

(iii)het¹代表含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)a；

(iv)環(huán)a代表環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)羥基取代基取代；

(v)r^4a代表c1-4烷基；

(vi)r^4b代表被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的c1-4烷基；

(vii)p代表2。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中以下限制中的一者或多者適用：

(i)r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

(ii)r²代表

(iii)r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het¹和-c(＝o)-het¹；

(iv)het¹代表含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)a；

(v)環(huán)a代表含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；

(vi)r^4a代表c1-4烷基；

(vii)r^4b代表被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的c1-4烷基；

(viii)p代表2。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中以下限制中的一者或多者適用：

(i)r¹代表-nh2、或

(ii)r²代表

(iii)r³代表被一個(gè)het¹取代的c1-4烷基；

(iv)het¹代表

z代表-nh-、-s-、-o-或-s(o)2-；

n代表0、1或2；

m代表1、2或3；然而其前提是當(dāng)n為0時(shí)m不具有值1。

特別地het¹代表

更特別是het¹代表

(v)r^4a代表c1-4烷基；特別地ch3；

(vi)r^4b代表被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的c1-4烷基；特別地cf3。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

特別地r¹代表

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

y代表-nh-；以及

r¹代表

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

y代表-ch2-；以及

r¹代表

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

特別地r¹代表

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r¹代表-nh2、或

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het^1a、-c(＝o)-het¹和-nh-c(＝o)-het^1b；或在同一碳原子上被一個(gè)-oh和一個(gè)het^1b取代的c1-4烷基；

het¹代表含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)a；

het^1a定義為het¹，然而其前提是het^1a總是通過環(huán)氮原子連接到r³的剩余部分；

het^1b定義為het¹，然而其前提是het^1b總是通過環(huán)碳原子連接到r³的剩余部分。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het^1a、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het^1a、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het^1b；-ch(oh)-ch2-het^1a；或在同一碳原子上被一個(gè)-oh和一個(gè)het^1b取代的c1-4烷基；

het¹代表含有至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)a；

het^1a定義為het¹，然而其前提是het^1a總是通過環(huán)氮原子連接到r³的剩余部分；

het^1b定義為het¹，然而其前提是het^1b總是通過環(huán)碳原子連接到r³的剩余部分。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r¹代表-c(＝o)nh2或-nh2；特別地r¹代表-nh2。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r¹不代表-c(＝o)oh。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r²代表

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r²代表

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物或如在任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；或在同一碳原子上被一個(gè)-oh和一個(gè)het¹取代的c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物或如在任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；-ch(oh)-ch2-het¹；或在同一碳原子上被一個(gè)-oh和一個(gè)het¹取代的c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物或如在任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het¹、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；或-ch(oh)-ch2-het¹。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物或如在任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het¹和-c(＝o)-het¹；

特別地，r³代表被一個(gè)het¹取代的c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物或如在任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中r³代表被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中r³代表被一個(gè)het¹取代基取代的c1-4烷基；特別是r³代表被一個(gè)het^1a取代基取代的c1-4烷基，其中het^1a定義為het¹，然而其前提為het^1a總是通過環(huán)氮原子連接在c1-4烷基上。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中可應(yīng)用下列條件：當(dāng)y代表-nh-，則r³代表被一個(gè)het¹取代基取代的c1-4烷基；特別是當(dāng)y代表-nh-，則r³代表被一個(gè)het^1a取代基取代的c1-4烷基，其中het^1a定義為het¹，然而其前提為het^1a總是通過環(huán)氮原子連接在c1-4烷基上。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹代表包括至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)a。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹代表包括至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹代表包括至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)a。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹代表包括至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中環(huán)a代表包括至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中環(huán)a代表環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或包括至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)羥基取代基取代。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r^4a代表c1-4烷基；以及

r^4b代表被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中r^4a代表ch3；以及r^4b代表cf3。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r^4a代表氫、c1-4烷基、或被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氫、鹵素、c1-4烷基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中r^4a代表c1-4烷基；特別地r^4a代表甲基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物或如在任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中r^4a代表氫、c1-4烷基、het^a、或被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中r^4b代表被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的c1-4烷基；特別是r^4b代表cf3。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中r^4a和r^4b不是氫。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物或如在任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表c1-4烷基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物或如在任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中r^4a代表c1-4烷基；并且r^4b代表c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物或如在任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表c1-4烷基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b一起連同所它們所連接的苯環(huán)一起形成式(a-2)或(a-4)的結(jié)構(gòu)。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物，藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何亞組，其中r^4a和r^4b一起連同它們所附接的苯環(huán)一起形成式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的結(jié)構(gòu)；特別是式(a-2)的結(jié)構(gòu)。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中p代表2。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹代表包括至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；并且所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基的相同碳原子上的兩個(gè)取代基一起連同它們所連接的共同碳原子一起形成環(huán)a。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹代表包括至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹代表包括至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；p代表2。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹代表包括一個(gè)s(＝o)p并且還包括一個(gè)n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；p代表2。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹代表包括一個(gè)s(＝o)p并且還包括一個(gè)n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基；

p代表2。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹代表

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹代表

任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹代表

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹代表

z代表-nh-、-s-、-o-或-s(o)2-；特別地z¹代表-s(o)2-；

n代表0、1或2；

m代表1、2或3；然而其前提是當(dāng)n為0時(shí)m不具有值1。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹代表

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het^a代表

z代表-nh-、-s-、-o-或-s(o)2-；特別地z²代表-s(o)2-；

na代表0、1或2；

ma代表1、2或3；然而其前提是當(dāng)n為0時(shí)m不具有值1。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het^a代表

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中每個(gè)het^a獨(dú)立地代表包括至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自o、s、s(＝o)p和n的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基；所述4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羥基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基和被一個(gè)羥基取代的c1-4烷基。

在一個(gè)特別的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)化合物和其n-氧化物，藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹經(jīng)氮原子附接至具有式(i)的分子的剩余部分。

在一個(gè)特別的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)化合物和其n-氧化物，藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中het¹經(jīng)碳原子附接至具有式(i)的分子的剩余部分。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中y代表-ch2-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中y代表-nh-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物和其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

特別是r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中每個(gè)het^a獨(dú)立地代表

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中兩個(gè)r⁷取代基都是氫；并且其中兩個(gè)r⁸取代基都是氫。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中兩個(gè)r⁷取代基相同，并且選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、氟和甲基并且其中

兩個(gè)r⁸取代基相同，并且選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫和甲基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(i)和其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物的亞組，如在通用反應(yīng)中定義的。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r²代表

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r²代表

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r²代表

僅限于

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中所提及的其任何亞組，其中

r²代表

分別限于

在一個(gè)實(shí)施例中，具有式(i)的化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：化合物1、2、和7，其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式，以及其n-氧化物，藥學(xué)上可接受的加成鹽和其溶劑化物。

以上指示的實(shí)施例的所有可能組合都視為包涵在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

用于制備具有式(i)的化合物的方法

在這一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另有說(shuō)明，否則提及式(i)還包括所有其他的子組和其實(shí)例，如在此所定義的。

具有式(i)的化合物的一些典型實(shí)例的一般制備在下文以及在具體實(shí)例中進(jìn)行了描述，并且通常制備自可商購(gòu)的或通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員常用的標(biāo)準(zhǔn)合成工藝制備的起始材料。以下方案僅意在代表本發(fā)明的實(shí)例并且決不意在是本發(fā)明的限制。

可替代地，還可以通過將如在下面的通用方案中所描述的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案與有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員常用的標(biāo)準(zhǔn)合成工藝組合來(lái)制備本發(fā)明的化合物。

技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在方案里所描述的反應(yīng)中，可能需要保護(hù)在終產(chǎn)物中所希望的反應(yīng)性官能團(tuán)，例如羥基、氨基、或羧基，以避免所它們參與不希望的反應(yīng)?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)。這在具體的實(shí)例中進(jìn)行說(shuō)明?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的方法在方便的后續(xù)階段除去保護(hù)基團(tuán)。

技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在方案里所描述的反應(yīng)中，在惰性氣氛(例如如在n2氣氛下)下進(jìn)行反應(yīng)或許是可取的或必要的。

技術(shù)人員將清楚的是，可能需要在反應(yīng)處理(指的是分離和純化化學(xué)反應(yīng)的一種或多種產(chǎn)物所必須的一系列操作，例如像淬滅、柱層析、萃取)前，冷卻反應(yīng)混合物。

技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在攪拌下加熱該反應(yīng)混合物可增加反應(yīng)產(chǎn)出。在一些反應(yīng)中，可使用微波加熱替代常規(guī)的加熱以縮短整個(gè)反應(yīng)時(shí)間。

熟練人員將認(rèn)識(shí)到在以下方案中示出的另一序列的化學(xué)反應(yīng)也可能導(dǎo)致所希望的式(i)的化合物。

熟練人員將認(rèn)識(shí)到，在以下方案中示出的中間體和最終化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員眾所周知的方法進(jìn)一步功能化。

在下面的一般方案中，het^1a定義為het¹，然而其前提是het^1a總是通過環(huán)氮原子連接到r³的剩余部分；

het^1b定義為het¹，然而其前提是het^1b總是通過環(huán)碳原子連接到r³的剩余部分。

如前文提及的，如在此所用的前綴“cx-y”(其中x和y是整數(shù))是指一個(gè)給定基團(tuán)中碳原子的數(shù)目。技術(shù)人員將意識(shí)到c0對(duì)應(yīng)于共價(jià)鍵。因此，作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“c0-3烷基”是指共價(jià)鍵(c0)和具有式cnh2n+1的烴基，其中n是在1到3范圍內(nèi)的數(shù)字。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他變量如式(ia)所示；和具有式(i)的化合物其中r¹限制為r^1a為

并且其中其他變量如式(ib)所示，可以根據(jù)以下反應(yīng)方案1制備，其中pg是保護(hù)基，例如如2-四氫吡喃、n,n-二甲基磺酰胺。在方案1中，鹵素¹定義為cl、br或i且r^1a如上所定義。方案1中的所有其他變量都根據(jù)本發(fā)明的范圍進(jìn)行定義。het^1a定義如上。

方案1

在方案1中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的催化劑(例如如碘化銅)，合適的配體(例如如l-脯氨酸)，合適的堿(例如如碳酸銫)，合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合適的溫度(例如110℃)下，在密封容器中；

2：在碘化銅，合適的催化劑(例如如乙酸鈀)，在微波中，并在合適的溶劑(例如二甲基甲酰胺)存在下，在合適的溫度(例如如185℃)下；

3：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)的情況下，在合適的催化劑(例如如1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀(ii)二氯二氯甲烷加合物)，合適的堿(例如如碳酸鉀)，和合適的溶劑(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情況下，首先，在氯化鋅，合適的去質(zhì)子化劑(例如如丁基鋰)，合適的溶劑(例如如thf)的存在下，在合適的溫度(例如如-78℃)下，然后添加(至)該溶液(至)中間體(ii)的混合物，任選地以thf中的溶液和合適的催化劑(例如如四(三苯基膦)鈀pd(pph3)4)，在范圍從60℃至100℃的合適的溫度下加熱；

4：在合適的酸(例如如對(duì)甲苯磺酸鹽酸或三氟乙酸)的存在下，在合適的溶劑(例如如二噁烷或甲醇(meoh))中，在合適的溫度(例如如50℃或100℃)下；

5：在合適的催化劑(例如如乙酸鈀)的存在下，在合適的配體(例如如外消旋-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘基)的存在下，在合適的堿(例如如碳酸銫)存在下，在合適的溶劑(例如如甲苯)中，在100℃的溫度下，在密封容器中；

6：在合適的酸(例如如鹽酸)存在下，在合適的溶劑(例如如甲基四氫呋喃(me-thf))中，以及合適的溫度(例如如室溫)下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)oh，并且其中其他變量如式(ic)所示；以及具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)nh2，并且其中其他變量如式(id)所示，可以根據(jù)以下反應(yīng)方案2制備，其中方案2中的所有變量如上所述或根據(jù)本發(fā)明的范圍定義。

方案2

在方案2中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，合適的堿(例如如na2co3水溶液)，以及合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合適的溫度(例如如在120℃)下；

2：在合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，合適的堿(例如如三乙胺(et3n))，和合適的溶劑(例如如甲醇或乙醇)的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃或120℃)下；

3：在合適的堿(例如氫氧化鋰一水合物)和合適的溶劑或溶劑的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

4：在合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，以及合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃)下；

5：在合適的酸例(例如如硫酸)和合適的溶劑(例如如甲醇)的存在下，在合適的溫度(例如如100℃)下；

6：在合適的催化劑(例如如氫化(二甲基膦酸-kp)[氫化雙(二甲基三價(jià)膦酸-kp)]鉑(ii))和合適的溶劑或溶劑的混合物(例如如thf/水)存在下，在合適的溫度(例如如95℃)下；

7：在合適的肽的偶聯(lián)試劑(例如1-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸鹽(hatu))的存在下，在合適的堿(例如如二異丙胺)，和在合適的溶劑(例如如dmf)的存在下；

8：在合適的溶劑(例如如甲醇)中，在合適的溫度(例如如100℃)下，在密封容器中。

以上方案1和2中使用的式(ii)的中間體可以根據(jù)以下反應(yīng)方案3制備。在方案3中，r^x和r^y代表c1-4烷基，并且r^z代表c1-4烷基或苯基，例如r^x和r^y代表ch3，并且r^z代表c(ch3)3或苯基。所有其他變量是如上或根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。

方案3

在方案3中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的試劑(例如如四丁基氟化銨、鹽酸或三氟乙酸)的存在下，在合適的溶劑(例如thf、二噁烷或二氯甲烷)中；

2：在合適的溫度(例如如80℃)下，在合適的氧化試劑(例如如二氧化錳)的存在下，在合適的溶劑(例如如二噁烷)中。

3：在合適的還原劑(例如如三乙酰氧基硼氫化鈉)，合適的添加劑(例如如乙酸鈉)存在下，并且在合適的溶劑(例如如二氯甲烷)中。

上述方案3中使用的式(x)中間體可以根據(jù)以下反應(yīng)方案4制備。在方案4中，w和w1是離去基團(tuán)如f、cl、br或i；w2代表合適的離去基團(tuán)，例如如鹵素，如溴、氯和碘。所有其他變量是如上或根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。

方案4

在方案4中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的溫度(例如如90℃)下，在合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷)的存在下；

2：在r²h的情況下：

-沒有任何溶劑在合適的溫度如105℃下

-可替代地，在合適的配體(例如2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯(ruphos))，合適的催化劑(例如如三(二亞芐基丙酮)二鈀(pd2dba3))，合適的堿(例如如cs2co3)，和合適的溶劑(例如如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在合適的溫度(例如如100℃與120℃之間)下；

在r²b(oh)2或r²(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)的情況下，在合適的催化劑(例如如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(ii)二氯甲烷加合物)，合適的堿(例如如磷酸鉀)，和合適的溶劑(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合適的溫度(例如如在80℃)下；

3：在合適的催化劑(例如如乙酸鈀)，合適的配體(例如三苯基膦)，合適的堿(例如如k2co3)，合適的溶劑(例如如二噁烷)，和合適的溫度(例如如100℃)的存在下，任選地在密封容器中；

4：在合適的堿(例如如三乙胺)和合適的溶劑(例如如二氯甲烷)的存在下；

5：在r²h的情況下：

-沒有任何溶劑在合適的溫度如120℃下

-可替代地，在合適的配體(例如ruphos)，合適的催化劑(例如如pd2dba3)，合適的堿(例如如cs2co3)，和合適的溶劑(例如如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在合適的溫度(例如100℃與120℃之間)下；

在r²b(oh)2或r²(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)的情況下，在合適的催化劑(例如如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(ii)二氯甲烷加合物)，合適的堿(例如如磷酸鉀)，和合適的溶劑(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合適的溫度(例如如在80℃)下；

6：在合適的催化劑(例如如乙酸鈀)，合適的配體(例如三苯基膦)，合適的堿(例如如k2co3)，合適的溶劑(例如如二噁烷)，和合適的溫度(例如如100℃)的存在下，任選地在密封容器中；

7：在合適的堿(例如如氫氧化鋰一水合物)、合適的溶劑(例如如甲醇和水的混合物)的存在下；

8：在合適的活化劑(例如如咪唑)和合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下；

9：在合適的堿(例如如二異丙基氨基鋰)和合適的溶劑(例如如四氫呋喃(thf))存在下，在合適的溫度(例如如-70℃)下。

可以根據(jù)以下反應(yīng)方案5可替代地制備以上方案4中描述的式(xx)和(xxvi)的中間體，其中所有變量如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍定義。

方案5

在方案5中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在r2h的情況下：

-沒有任何溶劑在合適的溫度如120℃下

-可替代地，在合適的配體(例如ruphos)，合適的催化劑(例如如pd2dba3)，合適的堿(例如如cs2co3)，和合適的溶劑(例如如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在合適的溫度(例如100℃與120℃之間)下；

在r2b(oh)2或r2(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)的情況下，在合適的催化劑(例如如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(ii)二氯甲烷加合物)，合適的堿(例如如磷酸鉀)，和合適的溶劑(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合適的溫度(例如如在80℃)下；

2：在合適的酸(例如如鹽酸)和合適的溶劑(例如如二噁烷)，和合適的溫度(例如如70℃)存在下；

3：在合適的溫度(例如如70℃或90℃)下，在合適的溶劑(例如如乙醇、n,n-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷)的存在下；

4：在合適的溫度(例如如70℃或90℃)下，在合適的溶劑(例如如乙醇、n,n-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷)的存在下；

5：在r2h的情況下，沒有任何溶劑在合適的溫度如90℃下；

在r2b(oh)2或r2(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)的情況下，在合適的催化劑(例如如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(ii)二氯甲烷加合物)，合適的堿(例如如磷酸鉀)，和合適的溶劑(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合適的溫度(例如如在80℃)下；

6：在合適的還原劑(例如如硼氫化鉀或氫化鋁鋰)，任選地合適的添加劑(例如如氯化鋰)，合適的溶劑(例如如thf)，或以及合適的溫度(如0℃)或基于還原劑的溶劑回流存在下；

7：在合適的催化劑(例如如乙酸鈀)，合適的配體(例如三苯基膦)，合適的堿(例如如k2co3)，合適的溶劑(例如如二噁烷)，和合適的溫度(例如如100℃)的存在下，任選地在密封容器中；

8：在合適的還原劑(例如如氫化鋁鋰)，合適的溶劑(例如如thf)或以及合適的溫度(如0℃)的存在下進(jìn)行。

可以根據(jù)以下反應(yīng)方案6可替代地制備以上方案1中描述的式(vii)的中間體和化合物(ib)，其中所有變量如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍定義。

方案6

在方案6中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)的情況下，在合適的催化劑(例如如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(ii)二氯甲烷加合物)，合適的堿(例如如碳酸鉀)，和合適的溶劑(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情況下，首先，在氯化鋅，合適的去質(zhì)子化劑(例如如丁基鋰)，合適的溶劑(例如如thf)的存在下，在合適的溫度(例如如-78℃)下，然后添加(至)該溶液(至)中間體(x)的混合物，任選地以在thf中的溶液和合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，在范圍從60℃至100℃的合適的溫度下加熱；

2：在合適的試劑(例如如四丁基氟化銨)的存在下，在合適的溶劑(例如thf)中；

3：在合適的溫度(例如如100℃)下，在合適的氧化試劑(例如如二氧化錳)的存在下，在合適的溶劑(例如如二噁烷)中；

4：在合適的還原劑(例如如三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下，并且在合適的溶劑(例如如甲醇)中。

可以根據(jù)以下反應(yīng)方案7可替代地制備以上方案2中描述的式(viii)的中間體，其中所有變量如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍定義。

方案7

在方案7中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，合適的堿(例如如三乙胺(et3n))，和合適的溶劑(例如如甲醇或乙醇)的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃或120℃)下；

2：在合適的試劑(例如如四丁基氟化銨、鹽酸或三氟乙酸)的存在下，在合適的溶劑(例如thf、二噁烷或二氯甲烷)中；

3：在合適的溫度(例如如100℃)下，在合適的氧化試劑(例如如二氧化錳)的存在下，在合適的溶劑(例如如二噁烷)中；

4：在合適的還原劑(例如如三乙酰氧基硼氫化鈉)，合適的添加劑(例如如乙酸鈉)存在下，并且在合適的溶劑(例如如二氯甲烷)中。

可以根據(jù)以下反應(yīng)方案8可替代地制備以上方案2中描述的式(ix)的中間體，其中所有變量如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍定義。

方案8

在方案8中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，以及合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃)下；

2：在合適的試劑(例如如四丁基氟化銨、鹽酸或三氟乙酸)的存在下，在合適的溶劑(例如thf、二噁烷或二氯甲烷)中；

3：在合適的溫度(例如如100℃)下，在合適的氧化試劑(例如如二氧化錳)的存在下，在合適的溶劑(例如如二噁烷)中；

4：在合適的還原劑(例如如三乙酰氧基硼氫化鈉)，合適的添加劑(例如如乙酸鈉)存在下，并且在合適的溶劑(例如如二氯甲烷)中。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他變量如式(ie)所示；和具有式(i)的化合物其中r¹限制為r^1a為

并且其中其他變量如式(if)所示，可以根據(jù)以下反應(yīng)方案9制備。het^1b如上定義。方案9中的所有其他變量都如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍進(jìn)行定義。

方案9

在方案9中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的試劑(例如如偶氮二甲酸二叔丁酯)，合適的膦(例如如三苯基膦)的存在下并且在合適的溶劑(例如如thf)中；

2：在合適的溫度(例如如80℃)下，在合適的溶劑(例如如乙醇)中；

3：在酰氯的情況下，在合適的堿(例如如二異丙基乙胺)存在下，并且在合適的溶劑(例如如二氯甲烷)中，在羧酸的情況下，在合適的偶聯(lián)劑(例如如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)，合適的添加劑(例如如1-羥基苯并三唑)，合適的堿(例如如三乙胺)的存在下，并且在合適的溶劑(例如如thf和二氯甲烷的混合物)中；

4：在合適的催化劑(例如如乙酸鈀)的存在下，在合適的配體(例如如外消旋-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-吡啶基)的存在下，在合適的堿(例如如碳酸銫)的存在下，在合適的溶劑(例如如甲苯)中，在100℃的溫度下，任選地在密封容器中；

5：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)的情況下，在合適的催化劑(例如如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(ii)二氯甲烷加合物)，合適的堿(例如如碳酸鉀)，和合適的溶劑(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情況下，首先，在氯化鋅，合適的去質(zhì)子化劑(例如如丁基鋰)，合適的溶劑(例如如thf)的存在下，在合適的溫度(例如如-78℃)下，然后添加(至)該溶液(至)中間體(xlvii)的混合物，任選地以在thf中的溶液和合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，在范圍從60℃至100℃的合適的溫度下加熱；

6：在合適的酸(例如如對(duì)甲苯磺酸、鹽酸或三氟乙酸)的存在下，在合適的溶劑(例如如二噁烷、甲醇或二氯甲烷)中，在合適的溫度(例如如50℃或100℃)下。

7：在合適的酸(例如如對(duì)鹽酸或三氟乙酸)的存在下，在合適的溶劑(例如如四氫呋喃或二氯甲烷)中，在合適的溫度(例如如室溫、50℃或70℃)下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)oh，并且其中其他變量如式(ig)所示；以及具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)nh2，并且其中其他變量如式(ih)所示，可以根據(jù)以下反應(yīng)方案10制備，其中所有其他變量如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍定義。

方案10

在方案10中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，合適的堿(例如如na2co3水溶液)，以及合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合適的溫度(例如如在120℃)下；

2：在合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，合適的堿(例如如三乙胺(et3n))，和合適的溶劑(例如如甲醇或乙醇)的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃或120℃)下；

3：在合適的堿(例如氫氧化鋰一水合物)和合適的溶劑或溶劑的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

4：在合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，以及合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃)下；

5：在合適的酸例(例如如硫酸)和合適的溶劑(例如如甲醇)的存在下，在合適的溫度(例如如100℃)下；

6：在合適的催化劑(例如如氫化(二甲基膦酸-kp)[氫化雙(二甲基三價(jià)膦酸-kp)]鉑(ii))和合適的溶劑或溶劑的混合物(例如如thf/水)存在下，在合適的溫度(例如如95℃)下；

7：在合適的肽的偶聯(lián)試劑(例如1-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸鹽(hatu))的存在下，在合適的堿(例如如二異丙胺)，和在合適的溶劑(例如如dmf)的存在下；

8：在合適的溶劑(例如如甲醇)中，在合適的溫度(例如如100℃)下，在密封容器中。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他變量如式(ii)所示，可根據(jù)如下反應(yīng)方案11制備。方案11中的所有變量都根據(jù)本發(fā)明的范圍進(jìn)行定義。

方案11

在方案11中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的催化劑(例如如乙酸鈀)的存在下，在合適的配體(例如如外消旋-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘基)，在合適的堿(例如如碳酸銫)的存在下，在合適的溶劑(例如如甲苯)中，在100℃的溫度下，任選地在密封容器中；

2：在合適的催化劑(例如如乙酸鈀)，合適的配體(例如三苯基膦)，合適的堿(例如如k2co3)，合適的溶劑(例如如二噁烷)，和合適的溫度(例如如100℃)的存在下，在密封容器中；

3：在合適的堿(例如氫氧化鋰一水合物)和合適的溶劑或溶劑的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

4：在合適的肽的偶聯(lián)試劑(例如o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸)的存在下，在合適的堿(例如如二異丙胺)的存在下，和在合適的溶劑(例如如dmf)中。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹限制為r^1a為并且其中其他變量如式(ij)所示，可根據(jù)如下反應(yīng)方案12制備。方案12中的所有其他變量都如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍進(jìn)行定義。

方案12

在方案12中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)的情況下，在合適的催化劑(例如如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(ii)二氯甲烷加合物)，合適的堿(例如如碳酸鉀)，和合適的溶劑(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情況下，首先，在氯化鋅，合適的去質(zhì)子化劑(例如如丁基鋰)，合適的溶劑(例如如thf)的存在下，在合適的溫度(例如如-78℃)下，然后添加(至)該溶液(至)中間體(li)的混合物，任選地以在thf中的溶液和合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，在范圍從60℃至100℃的合適的溫度下加熱；

2：在合適的催化劑(例如如乙酸鈀)，合適的配體(例如三苯基膦)，合適的堿(例如如k2co3)，合適的溶劑(例如如二噁烷)，和合適的溫度(例如如100℃)的存在下，在密封容器中；

3：在合適的堿(例如氫氧化鋰一水合物)和合適的溶劑或溶劑的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

4：在合適的肽的偶聯(lián)試劑(例如o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸)的存在下，在合適的堿(例如如二異丙胺)的存在下，并且在合適的溶劑(例如如dmf)中；

5：在合適的酸(例如如對(duì)甲苯磺酸鹽酸或三氟乙酸)的存在下，在合適的溶劑(例如如二噁烷或甲醇(meoh))中，在合適的溫度(例如如50℃或100℃)下；

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)oh，并且其中其他變量如式(ik)所示；以及具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)nh2，并且其中其他變量如式(im)所示，可以根據(jù)以下反應(yīng)方案13制備，其中方案13中的所有變量如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍定義。

方案13

在方案13中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，以及合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃)下；

2：在合適的催化劑(例如如乙酸鈀)，合適的配體(例如三苯基膦)，合適的堿(例如如k2co3)，合適的溶劑(例如如二噁烷)，和在合適的溫度(例如如100℃)的存在下，任選地在密封容器中；

3：在合適的堿(例如氫氧化鋰一水合物)和合適的溶劑或溶劑的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

4：在合適的肽的偶聯(lián)試劑(例如o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸)的存在下，在合適的堿(例如如二異丙胺)的存在下，并且在合適的溶劑(例如如dmf)中；

5：在合適的催化劑(例如如氫化(二甲基膦酸-kp)[氫化雙(二甲基三價(jià)膦酸-kp)]鉑(ii))和合適的溶劑或溶劑的混合物(例如如thf/水)存在下，在合適的溫度(例如如95℃)下；

6：在合適的酸例(例如如硫酸)和合適的溶劑(例如如甲醇)的存在下，在合適的溫度(例如如100℃)下；

7：在合適的堿(例如氫氧化鋰一水合物)和合適的溶劑或溶劑的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

8：在合適的肽的偶聯(lián)試劑(例如1-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸鹽(hatu))的存在下，在合適的堿(例如如二異丙胺)，和在合適的溶劑(例如如dmf)的存在下；

9：在合適的溶劑(例如如甲醇)中，在合適的溫度(例如如100℃)下，在密封容器中。

可以根據(jù)以下反應(yīng)方案14制備以上方案11、12和13中使用的式(li)的中間體，其中所有變量如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍定義。

方案14

在方案14中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在胺(例如如2,2,6,6-四甲基哌啶)，去質(zhì)子化劑(例如如丁基鋰)，以及合適的溶劑(例如如thf)的存在下，在范圍從0至-78℃的合適的溫度下；

2：在合適的酸(例如如鹽酸)和合適的溶劑(例如如二噁烷)，和合適的溫度(例如如70℃)存在下；

3：在合適的溫度(例如如80℃)下，任選地在合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺二甲氧基乙烷或乙醇)存在下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他變量如式(in)所示；和具有式(i)的化合物其中r¹限制為r^1a為

并且其中其他變量如式(io)所示，可以根據(jù)以下反應(yīng)方案15制備。在方案15中，het¹限于het^1b。het^1b定義為het¹，前提是het^1b總是通過環(huán)碳原子連接到式(i)分子的剩余部分。

方案15中的所有其他變量都如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍進(jìn)行定義。

方案15

在方案15中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的催化劑(例如如碘化銅)，合適的配體(例如如l-脯氨酸)，合適的堿(例如如碳酸銫)，合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合適的溫度(例如110℃)下，在密封容器中；

2：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)的情況下，在合適的催化劑(例如如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(ii)二氯甲烷加合物)，合適的堿(例如如碳酸鉀)，和合適的溶劑(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情況下，首先，在氯化鋅，合適的去質(zhì)子化劑(例如如丁基鋰)，合適的溶劑(例如如thf)的存在下，在合適的溫度(例如如-78℃)下，然后添加(至)該溶液(至)中間體(ii)的混合物，任選地以在thf中的溶液和合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，在范圍從60至100℃的合適的溫度下加熱；

3：在合適的試劑(例如如四丁基氟化銨、鹽酸或三氟乙酸)的存在下，在合適的溶劑(例如如thf、二噁烷或二氯甲烷)中；

4：在合適的酸(例如如對(duì)甲苯磺酸、鹽酸或三氟乙酸)的存在下，在合適的溶劑(例如如二噁烷或甲醇)中，在合適的溫度(例如如50或100℃)下；

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)oh，并且其中其他變量如式(ip)所示；以及具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)nh2，并且其中其他變量如式(iq)所示，可以根據(jù)以下反應(yīng)方案16制備，其中方案16中的所有變量如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍定義。

方案16

在方案16中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，以及合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃)下；

2：在合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，合適的堿(例如如三乙胺(et3n))，和合適的溶劑(例如如甲醇或乙醇)的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃或120℃)下；

3：在合適的試劑(例如如四丁基氟化銨)的存在下，在合適的溶劑(例如如thf)中；

4：在合適的堿(例如氫氧化鋰一水合物)和合適的溶劑或溶劑的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

5：在合適的試劑(例如如四丁基氟化銨、鹽酸或三氟乙酸)的存在下，在合適的溶劑(例如如thf、二噁烷或二氯甲烷)中；

6：在合適的催化劑(例如如氫化(二甲基膦酸-kp)[氫化雙(二甲基三價(jià)膦酸-kp)]鉑(ii))和合適的溶劑或溶劑的混合物(例如如thf/水)存在下，在合適的溫度(例如如95℃)下；

7：在合適的肽的偶聯(lián)試劑(例如1-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1h-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸鹽(hatu))的存在下，在合適的堿(例如如二異丙胺)，和在合適的溶劑(例如如dmf)的存在下。

可以根據(jù)以下反應(yīng)方案17制備以上方案15和16中使用的式(lxvi)的中間體，其中鹵素²是鹵素，定義為br或i。在方案17中所有其他變量如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍定義。

方案17

在方案17中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的溫度(例如如80℃)下，在合適的氧化試劑(例如如二氧化錳)的存在下，在合適的溶劑(例如如二噁烷)中；

2：在合適的溶劑(例如如thf)中，在合適的溫度(例如如-78℃或0℃)下；

3：在合適的活化劑(例如如咪唑)和合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下；

4：在合適的堿(例如如二異丙基氨基鋰)和合適的溶劑(例如如四氫呋喃(thf))存在下，在合適的溫度(例如如-70℃)下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹限制為r^1a為并且其中其他變量如式(ir)所示，可以根據(jù)以下反應(yīng)方案18制備，其中所有變量如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍定義。

方案18

在方案18中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)的情況下，在合適的催化劑(例如如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(ii)二氯甲烷加合物)，合適的堿(例如如碳酸鉀)，和合適的溶劑(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情況下，首先，在氯化鋅，合適的去質(zhì)子化劑(例如如丁基鋰)，合適的溶劑(例如如thf)的存在下，在合適的溫度(例如如-78℃)下，然后添加(至)該溶液(至)中間體(li)的混合物，任選地以在thf中的溶液和合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，在范圍從60℃至100℃的合適的溫度下加熱；

2：在合適的催化劑(例如如乙酸鈀)，合適的配體(例如三苯基膦)，合適的堿(例如如k2co3)，合適的溶劑(例如如二噁烷)，和合適的溫度(例如如100℃)的存在下，任選地在密封容器中；

3：在合適的堿(例如氫氧化鋰一水合物)和合適的溶劑或溶劑的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

4：在合適的肽的偶聯(lián)試劑(例如o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸)的存在下，在合適的堿(例如如二異丙胺)的存在下，并且在合適的溶劑(例如如dmf)中；

5：在合適的溶劑(例如如thf)中，在合適的溫度(例如如-78℃或0℃)下；

6：在合適的酸(例如如對(duì)甲苯磺酸、鹽酸或三氟乙酸)的存在下，在合適的溶劑(例如如二噁烷或甲醇)中，在合適的溫度(例如如50℃或100℃)下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他變量如式(is)所示；和具有式(i)的化合物其中r¹限制為r^1a為

并且其中其他變量如式(it)所示，可以根據(jù)以下反應(yīng)方案19制備，其中方案19中的所有變量根據(jù)本發(fā)明的范圍定義。

方案19

在方案19中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的催化劑(例如如碘化銅)，合適的配體(例如如l-脯氨酸)，合適的堿(例如如碳酸銫)，合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合適的溫度(例如110℃)下，在密封容器中；

2：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)的情況下，在合適的催化劑(例如如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(ii)二氯甲烷加合物)，合適的堿(例如如碳酸鉀)，和合適的溶劑(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情況下，首先，在氯化鋅，合適的去質(zhì)子化劑(例如如丁基鋰)，合適的溶劑(例如如thf)的存在下，在合適的溫度(例如如-78℃)下，然后添加(至)該溶液(至)中間體(lxxxiii)的混合物，任選地以在thf中的溶液和合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，在范圍從60℃至100℃的合適的溫度下加熱；

4：在合適的酸(例如如對(duì)甲苯磺酸、鹽酸或三氟乙酸)的存在下，在合適的溶劑(例如如二噁烷或甲醇)中，在合適的溫度(例如如50℃或100℃)下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是cooh，并且其中其他變量如式(iu)所示；以及具有式(i)的化合物，其中r¹是conh2，并且其中其他變量如式(iv)所示，可以根據(jù)以下反應(yīng)方案20制備，其中方案20中的所有其他變量如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍定義。

方案20

在方案20中，下列反應(yīng)條件適用：

1：在合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，合適的堿(例如如na2co3水溶液)，以及合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合適的溫度(例如如在120℃)下；

2：在合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，合適的堿(例如如三乙胺(et3n))，和合適的溶劑(例如如甲醇或乙醇)的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃或120℃)下；

3：在合適的堿(例如氫氧化鋰一水合物)和合適的溶劑或溶劑的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

4：在合適的催化劑(例如如pd(pph3)4)，以及合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在合適的溫度(例如如在100℃)下；

5：在合適的酸例(例如如硫酸)和合適的溶劑(例如如甲醇)的存在下，在合適的溫度(例如如100℃)下；

6：在合適的催化劑(例如如氫化(二甲基膦酸-kp)[氫化雙(二甲基三價(jià)膦酸-kp)]鉑(ii))和合適的溶劑或溶劑的混合物(例如如thf/水)存在下，在合適的溫度(例如如95℃)下；

7：在合適的肽的偶聯(lián)試劑(例如1-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸鹽(hatu))的存在下，在合適的堿(例如如二異丙胺)，和在合適的溶劑(例如如dmf)的存在下；

8：在合適的溶劑(例如如甲醇)中，在合適的溫度(例如如100℃)下，在密封容器中。

以上方案19和20中使用的式(lxxxiii)中間體可以根據(jù)以下反應(yīng)方案21制備。在方案21中，將鹵素³定義為br或i，并且所有其他變量是如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。

在方案21中，以下反應(yīng)條件適用：

方案21

在方案21中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的溴化試劑(例如如n-溴代丁二酰亞胺)的存在下、在合適的溶劑(例如如乙腈)中；

2：在合適的堿(例如氫氧化鋰一水合物)和合適的溶劑或溶劑的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

3：在合適的溫度(例如如80℃)下，在合適的氧化試劑(例如如二氧化錳)的存在下，在合適的溶劑(例如如二噁烷)中；

4：在合適的還原劑(例如如三乙酰氧基硼氫化鈉)，合適的添加劑(例如如乙酸鈉)存在下，并且在合適的溶劑(例如如二氯甲烷)中；

5：在例如100℃的溫度下，在合適的催化劑(例如如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))，合適的配體(例如如2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯)，合適的堿(例如如叔丁醇鈉)存在下，并且在合適的溶劑(例如如甲苯)中；

6：在合適的堿(例如如二異丙基氨基鋰)，和合適的溶劑(例如如四氫呋喃(thf))存在下，在合適的溫度范圍(例如如-78℃至-40℃)下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他變量如式(ia)所示，可根據(jù)如下反應(yīng)方案22制備。het^1a定義如上。方案22中的所有其他變量都如之前(例如參見方案3)或根據(jù)本發(fā)明的范圍進(jìn)行定義。

方案22

在方案22中，下列反應(yīng)條件適用：

1：在合適的催化劑(例如如碘化銅)，合適的配體(例如如l-脯氨酸)，合適的堿(例如如碳酸銫)，合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合適的溫度(例如如110℃)下，任選地在密封容器中；

2：在合適的溶劑(例如如四氫呋喃)存在下，在合適的溫度(例如如室溫)下；

3：在合適的溶劑(例如如甲苯)存在下，在合適的溫度(例如如120℃)下；

4：在合適的溶劑(例如如甲苯)存在下，在合適的溫度(例如如80℃)下；

5：在合適的還原劑(例如如氰基硼氫化鈉)，合適的酸(例如如乙酸)，合適的溶劑(例如如甲醇)存在下，在合適的溫度下(例如如在室溫下)；

6：在合適的溶劑(例如如乙醇)存在下，在合適的溫度(例如如90℃)下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他變量如式(iy)所示；

和具有式(i)的化合物其中r¹限制為r^1a為

并且其中其他變量如式(ix)所示，可以根據(jù)以下反應(yīng)方案23制備。方案23中的所有其他變量都如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍進(jìn)行定義。

方案23

在方案23中，下列反應(yīng)條件適用：

1：在合適的偶聯(lián)試劑(例如如1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)，合適的添加劑(例如如二甲氨基吡啶)，合適的堿(例如如二異丙基乙胺)的存在下并且在合適的溶劑(例如如二甲基甲酰胺)中。

在某些情況下，反應(yīng)隨后可能是使用基于保護(hù)基團(tuán)性質(zhì)的經(jīng)典條件的脫保護(hù)步驟。然后，另外的反應(yīng)例如如還原胺化可用于het¹的進(jìn)一步官能化。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他變量如式(ie)所示，可根據(jù)如下反應(yīng)方案24制備。het^1b如上定義。方案24中的所有其他變量都如以上或根據(jù)本發(fā)明的范圍進(jìn)行定義。

方案24

1：在合適的試劑(例如如四丁基氟化銨)的存在下，在合適的溶劑(例如四氫呋喃)中；

2：在合適的試劑(例如如偶氮二甲酸二叔丁酯)，合適的膦(例如如三苯基膦)和在合適的溶劑(例如如thf或甲基-thf)的存在下；

3：在合適的催化劑(例如如乙酸鈀)的存在下，在合適的配體(例如如外消旋-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘基)的存在下，在合適的堿(例如如碳酸銫)的存在下，在合適的溶劑(例如如甲苯)中，在100℃的溫度下，在密封容器中；

4：在合適的催化劑(例如如碘化銅)，合適的配體(例如如l-脯氨酸)，合適的堿(例如如碳酸銫)，合適的溶劑(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合適的溫度(例如如110℃)下，在密封容器中；

5：在合適的溫度(例如如80℃)下，在合適的溶劑(例如如乙醇)中；

6：在合適的偶聯(lián)劑(例如如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)，合適的添加劑(例如如1-羥基苯并三唑)，合適的堿(例如如三乙胺)的存在下，并且在合適的溶劑(例如如thf和二氯甲烷的混合物)中。

在所有這些制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可以從反應(yīng)介質(zhì)分離并且，必要時(shí)，進(jìn)一步根據(jù)本領(lǐng)域普遍已知的方法進(jìn)行純化，例如像，萃取、結(jié)晶、研磨及色譜法。

具有式(i)的化合物的手性純的形式形成了一種優(yōu)選的化合物組。因此該中間體的手性純的形式和它們的鹽形式在制備手性純的具有式(i)的化合物中是特別有用的。中間體的對(duì)映異構(gòu)混合物在制備具有相應(yīng)構(gòu)型的具有式(i)的化合物的制備中也是有用的。

藥理學(xué)

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物抑制pi3kβ激酶活性并任選地還具有pi3kδ抑制活性。本發(fā)明的一些化合物可以在體內(nèi)經(jīng)歷代謝為更具活性的形式(前藥)。

因此預(yù)期本發(fā)明的化合物及其藥物組合物可以用于治療或預(yù)防、尤其用于治療例如癌癥、自身免疫障礙、心血管疾病、炎癥疾病、神經(jīng)退行性疾病、變態(tài)反應(yīng)、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、腎病、血小板聚集、精子運(yùn)動(dòng)、移植排斥、移植物排斥、肺損傷等的疾?。惶貏e是癌癥。

因?yàn)楸景l(fā)明的藥物活性化合物作為pi3kβ抑制劑是有活性的，所以它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防，特別是治療易感性腫瘤，特別是那些表現(xiàn)出pten缺陷的那些腫瘤方面具有治療效用。

如本文所用，短語(yǔ)“pten缺陷的”或“pten缺陷”應(yīng)描述具有pten(磷酸酶與張力蛋白同源物)的腫瘤抑制功能缺陷的腫瘤。這種缺陷包括pten基因突變、與pten野生型相比pten蛋白的降低或缺乏、或?qū)е乱种苝ten功能的其他基因的突變或缺乏。

本文所用的“易感性腫瘤”是指易受激酶抑制劑治療的腫瘤，特別是易受pi3kβ抑制劑治療的腫瘤。與pten磷酸酶的不合適的活性相關(guān)的腫瘤，并且特別是表現(xiàn)出pten突變或pi3kβ激酶的上游激活因子的突變或pi3kβ激酶的上游激活因子的過度表達(dá)并且因此易于用pi3kβ抑制劑治療的腫瘤，在本領(lǐng)域中是已知的，并且包括原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤和癌癥。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，易感性腫瘤治療的描述可以與癌癥治療的描述互換使用。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，“易感性腫瘤”包括但不限于如下列出的pten缺陷性腫瘤：腦(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、惡性膠質(zhì)瘤、白血病、bannayan-zonana綜合征、考登病、小腦發(fā)育不良性節(jié)細(xì)胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎母細(xì)胞瘤、尤因氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、肝癌、腎腫瘤、肺癌、黑色素瘤、鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、甲狀腺癌、淋巴細(xì)胞性t細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性t細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞瘤、免疫原性大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、巨核細(xì)胞白血病、急性巨核細(xì)胞白血病、早幼粒細(xì)胞性白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴細(xì)胞性t細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、宮頸癌、外陰癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、gist(胃腸道間質(zhì)瘤)和睪丸癌。

根據(jù)可替代的實(shí)施例，術(shù)語(yǔ)“易感性腫瘤”包括且限于激素難治性前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、黑色素瘤、頭頸癌、乳腺癌，包括三陰性乳腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“易感性腫瘤”包括且限于前列腺癌，特別是激素難治性前列腺癌。

本發(fā)明的化合物還可以具有使腫瘤細(xì)胞對(duì)放療和化療敏感的治療應(yīng)用。

因此本發(fā)明的化合物可以被用作“放射增敏劑”和/或“化療增敏劑”，或者可以與另外的“放射增敏劑”和/或“化療增敏劑”組合給予。

如在此使用的，術(shù)語(yǔ)“放射增敏劑”是指一種分子，優(yōu)選低分子量的分子，當(dāng)以治療有效量給予動(dòng)物時(shí)可提高細(xì)胞對(duì)電離輻射的敏感性和/或提高可用電離輻射治療的疾病的療效。

如在此使用的，術(shù)語(yǔ)“化療增敏劑”是指一種分子，優(yōu)選低分子量的分子，當(dāng)以治療有效量給予動(dòng)物時(shí)可提高細(xì)胞對(duì)化學(xué)療法的敏感性和/或提高可用化學(xué)藥物治療的疾病的療效。

在文獻(xiàn)中，已經(jīng)提出了幾種針對(duì)輻射增敏劑的作用方式的機(jī)制，包括乏氧細(xì)胞放射線增敏劑(例如，2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)(模擬氧或在缺氧下可替代地行為像生物還原劑)；非乏氧細(xì)胞輻射增敏劑(例如，鹵化嘧啶)可以是類似于dna堿基并且優(yōu)先地?fù)饺氚┌Y細(xì)胞的dna，并且從而提升輻射誘發(fā)的dna分子裂解和/或阻止正常的dna修復(fù)機(jī)制；并且針對(duì)疾病治療中的輻射增敏劑，已經(jīng)假設(shè)了多種其他潛在的作用機(jī)制。

許多癌癥治療方案目前采用放射敏化劑結(jié)合x-射線放射。x-射線激活的放射增敏劑的實(shí)例包括但不限于以下項(xiàng)：甲硝噠唑、甲氧甲基硝基咪唑乙醇、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、硝唑嗎啉、絲裂霉素c、rsu1069、sr4233、eo9、rb6145、煙酰胺、5-溴化脫氧尿嘧啶核苷(budr)、5-碘[代脫氧尿嘧啶核]苷(iudr)、溴脫氧胞苷、氟脫氧脲核苷(fudr)、羥基脲、順鉑和其治療有效的類似物和衍生物。

癌癥的光敏療法(pdt)采用可見光作為致敏劑的輻射活化劑。光促輻射增敏劑的實(shí)例包括而不限于血卟啉衍生物、光卟啉、苯-卟啉衍生物、錫本卟啉、脫鎂葉綠酸-a(pheoborbide-a)、細(xì)菌葉綠素-a、萘酞菁(naphthaiocyanine)、菁、鋅酞菁以及上述物質(zhì)的治療有效的類似物和衍生物。

放射敏化劑可以結(jié)合治療有效量的一種或多種其他化合物給予，這些化合物包括但不限于：促進(jìn)放射敏化劑結(jié)合入靶細(xì)胞中的化合物；控制治療劑、營(yíng)養(yǎng)素、和/或氧流動(dòng)到靶細(xì)胞的化合物；在有或沒有附加的放射下作用于腫瘤的化學(xué)治療劑；或其他對(duì)于治療癌癥或其他疾病治療有效的化合物。

化學(xué)敏化劑可以結(jié)合治療有效量的一種或多種其他化合物給予，這些化合物包括但不限于：促進(jìn)化學(xué)敏化劑結(jié)合到靶細(xì)胞中的化合物；控制治療劑、營(yíng)養(yǎng)素、和/或氧流動(dòng)到靶細(xì)胞的化合物；作用于腫瘤的化學(xué)治療劑或其他用于治療癌癥或其他疾病治療有效的化合物。發(fā)現(xiàn)鈣拮抗劑，例如維拉帕米，用于與抗腫瘤藥物聯(lián)合，以在對(duì)公認(rèn)化療劑有抗性的腫瘤細(xì)胞中建立化學(xué)敏感性，并加強(qiáng)此類化合物在藥物敏感性惡性腫瘤中的功效。

本發(fā)明涉及用作一種藥劑的具有式(i)的化合物和其n-氧化物及藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發(fā)明還涉及式(i)的化合物及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于抑制pi3kβ激酶以及任選地還用于抑制pi3kδ。

本發(fā)明的化合物可以是“抗癌劑”，該術(shù)語(yǔ)還涵蓋“抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)劑”和“抗腫瘤劑”。

本發(fā)明還涉及用于在治療上述疾病中使用的具有式(i)的化合物和其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防(特別是治療)所述疾病的具有式(i)的化合物和其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防(特別是治療)pi3kβ介導(dǎo)的疾病或病癥的具有式(i)的化合物及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防(特別是治療)pi3kβ和任選地pi3kδ介導(dǎo)的疾病或病癥的具有式(i)的化合物及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發(fā)明還涉及具有式(i)的化合物和其n-氧化物及藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造藥劑的用途。

本發(fā)明還涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造用于抑制pi3kβ的藥劑的用途。

本發(fā)明還涉及式(i)的化合物及其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造用于抑制pi3kβ以及任選地還用于抑制pi3kδ的藥劑的用途。

本發(fā)明還涉及具有式(i)的化合物和其n-氧化物及藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造用于治療或預(yù)防(特別是治療)任一種上文提及的疾病病癥的藥劑的用途。

本發(fā)明還涉及具有式(i)的化合物和其n-氧化物及藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造用于治療任一種上文提及的疾病病癥的藥劑的用途。

可以將具有式(i)的化合物和其n-氧化物及藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物給予至哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類，用于治療或預(yù)防任一種上文提及的疾病。

鑒于具有式(i)的化合物和其n-氧化物及藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物的用途，提供一種治療罹患任一種上文提及的疾病的溫血?jiǎng)游?包括人類)的方法，或一種預(yù)防溫血?jiǎng)游?包括人類)罹患任一種上文提及的疾病的方法。

所述方法包括向溫血?jiǎng)游?包括人類)給予，即，全身給予或局部給予，優(yōu)選口服給予，有效量的具有式(i)的化合物或其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽或其溶劑化物。

在此類疾病的治療中，普通技術(shù)人員可以從下文提供的測(cè)試結(jié)果確定有效治療日用量。每日治療的有效量可以從約0.005mg/kg至50mg/kg，特別地，0.01mg/kg至50mg/kg體重，更特別地，從0.01mg/kg至25mg/kg體重，優(yōu)選地從約0.01mg/kg至約15mg/kg，更優(yōu)選地從約0.01mg/kg至約10mg/kg，甚至更優(yōu)選地從約0.01mg/kg至約1mg/kg，最優(yōu)選地從約0.05mg/kg至約1mg/kg體重。達(dá)到治療有效所需的根據(jù)本發(fā)明的化合物(在此也稱為活性成分)的量當(dāng)然可根據(jù)情況不同而變化，例如特定的化合物、給藥途徑、接受者的年齡及狀況以及被治療的特定障礙或疾病。

治療方法還可以包括按照每天一次與四次之間的攝取的方案來(lái)給予活性成分。在這些治療方法中，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選地在給予之前進(jìn)行配制。如在此下文中所述的，適合的藥物配制品通過已知程序使用熟知并且容易可用的成分來(lái)制備。

可以適用于治療或預(yù)防癌癥或癌癥相關(guān)的病癥的本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給予或與一種或多種另外的治療劑聯(lián)合給予。組合療法包括：包含具有式(i)的化合物、其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物以及一種或多種另外的治療劑的單個(gè)藥物劑量配制品的給予，連同具有式(i)的化合物、其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽或其溶劑化物以及以其自身分開的藥物劑量配制品存在的每種另外的治療劑的給予。例如，可以向患者給予一起處于單個(gè)口服劑量組合物(諸如片劑或膠囊劑)中的具有式(i)的化合物、其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物以及一種治療劑，或可以將每種藥劑以分開的口服劑量配制品給予。

雖然可以單獨(dú)給予活性成分，但可優(yōu)選的是以藥物組合物形式呈遞。

因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥物組合物，該藥物組合物包括藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的具有式(i)的化合物、其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物。

該載體或稀釋劑在與該組合物的其他成分相容的意義上必須是“可接受的”而對(duì)于其接受者是無(wú)害的。

為了便于給予，這些主題化合物可以被配制成用于給予目的的各種藥物形式。根據(jù)本發(fā)明的化合物，特別是具有式(i)的化合物和其n-氧化物及藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何亞組或組合可以被配制成用于給予目的的各種藥物形式?？梢猛ǔＳ糜谌硇酝杜c藥物的所有組合物作為適宜組合物。

為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的特定化合物作為活性成分與一種藥學(xué)上可接受的載體組合在均勻摻合物中，該載體可以采用多種形式，取決于用于給予的所希望的制劑的形式。令人希望的是這些藥物組合物處于特別適合用于經(jīng)口服、直腸、經(jīng)皮、腸胃外注射或吸入給予的單元?jiǎng)┬?。例如，在制備處于口服劑型的組合物中，可使用任何常見藥物介質(zhì)，在口服液體制劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況中，例如像水，二醇類、油類、醇類以及類似物；或者在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況中，固體載體諸如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑以及類似物。因?yàn)槠淙菀捉o予，片劑和膠囊劑代表了最有利的口服單位劑型，在該情況下顯然使用固體藥物載體。對(duì)于腸胃外組合物來(lái)說(shuō)，載體通常將包括至少呈大部分的無(wú)菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性。例如可制備注射溶液，其中該載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。包含具有式(i)的化合物、其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物的可注射溶液可以在油中配制以延長(zhǎng)作用。用于此目的的適當(dāng)?shù)挠褪抢缁ㄉ汀⒅ヂ橛?、棉籽油、玉米油、大豆油、長(zhǎng)鏈脂肪酸的合成甘油酯以及這些與其他油的混合物。還可以制備可注射懸浮液，在該情況下，可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。還包括固體形式制劑，這些固體形式制劑旨在使用之前不久被轉(zhuǎn)化為液體形式制劑。在適合用于經(jīng)皮給予的組合物中，該載體可任選地包括滲透增強(qiáng)劑和/或適合的潤(rùn)濕劑，可任選地與小比例的具有任何性質(zhì)的適合的添加劑組合，這些添加劑并不在皮膚上引入顯著的有害作用。所述添加劑可以促進(jìn)對(duì)皮膚的給予和/或可以有助于制備所希望的組合物。能以不同方式給予這些組合物，例如，作為透皮貼劑、作為點(diǎn)劑(spot-on)、作為軟膏劑。具有式(i)的化合物的酸或堿加成鹽更適合于制備水性組合物，因?yàn)橄鄬?duì)于相應(yīng)堿或酸形式其水溶性增加。

為了便于給藥和劑量的均一性，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利的。如在此使用的單位劑型指的是適合作為單位劑量的物理離散單位，各單位含有預(yù)定量的活性成分，該預(yù)定量的活性成分經(jīng)計(jì)算與所需藥物載體相結(jié)合而產(chǎn)生所希望的治療效果。此類單位劑型的實(shí)例是片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包(powderpacket)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，及其分離的多個(gè)。

為了增強(qiáng)具有式(i)的化合物和其n-氧化物及藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物在藥物組合物中的可溶性和/或穩(wěn)定性，有利的是可采用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代環(huán)糊精，例如2羥丙基-β-環(huán)糊精或磺丁基-β-環(huán)糊精。輔助溶劑(諸如醇類)也可以改進(jìn)在藥物組合物中根據(jù)本發(fā)明的化合物的可溶性和/或穩(wěn)定性。

取決于給藥方式，藥物組合物將優(yōu)選地包括按重量計(jì)從0.05％至99％，更優(yōu)選地按重量計(jì)從0.1％至70％，甚至更優(yōu)選地按重量計(jì)從0.1％至50％的具有式(i)的化合物、其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物，以及按重量計(jì)從1％至99.95％，更優(yōu)選地按重量計(jì)從30％至99.9％，甚至更優(yōu)選地按重量計(jì)從50％至99.9％的藥學(xué)上可接受的載體，所有的百分?jǐn)?shù)都基于組合物的總重量。

作為本發(fā)明的另一方面，設(shè)想了本發(fā)明的化合物與另一種抗癌劑的組合，尤其是用作藥物，更確切地說(shuō)用于在癌癥或相關(guān)疾病的治療中使用。

為了治療以上病癥，本發(fā)明的化合物可以有利地與一種或多種其他醫(yī)藥劑、更具體地說(shuō)與其他抗癌劑或癌癥療法中的佐劑組合使用?？拱﹦┗蜃魟?療法中的支持劑)的實(shí)例包括但不限于：

-鉑配位化合物，例如順鉑(任選地與阿米福汀(amifostine)組合)、卡鉑或奧沙利鉑；

-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白結(jié)合顆粒(abraxane^tm)或多西他賽；

-拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑，如喜樹堿化合物，例如伊立替康、sn-38、拓?fù)涮婵?、鹽酸拓?fù)涮婵担?/p>

-拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑，如抗腫瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；

-抗腫瘤長(zhǎng)春花生物堿，例如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春瑞濱；

-抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、卡培他濱、克拉屈濱、氟達(dá)拉濱、奈拉濱；

-烷基化劑，如氮芥或亞硝基脲，例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、馬法蘭(美法侖)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、達(dá)卡巴嗪、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺(任選地與美司鈉組合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、鏈佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；

-抗腫瘤蒽環(huán)霉素衍生物，例如道諾霉素、多柔比星(任選地與右雷佐生組合)、阿霉素脂質(zhì)體(doxil)、伊達(dá)比星、米托蒽醌、表柔比星、鹽酸表柔比星、戊柔比星；

-靶向igf-1受體的分子，例如鬼臼苦素；

-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星a；

-糖皮質(zhì)激素，例如強(qiáng)的松；

-抗體，例如曲妥珠單抗(her2抗體)、利妥昔單抗(cd20抗體)、吉妥珠單抗、吉妥珠單抗奧唑米星、西妥昔單抗、帕妥珠單抗、貝伐單抗、阿侖單抗、艾庫(kù)組單抗、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、諾非單抗、帕尼單抗、托西莫單抗、cnto328；

-雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或雌激素合成抑制劑，例如它莫西芬、氟維司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或來(lái)曲唑；

-芳香酶抑制劑，如依西美坦、阿那曲唑、來(lái)曲唑、睪內(nèi)酯以及伏氯唑；

-分化劑，如類視黃醇、維生素d或視黃酸，和視黃酸代謝阻斷劑(ramba)，例如異維甲酸；

-dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如氮胞苷或地西他濱；

-抗葉酸劑，例如培美曲塞二鈉；

-抗生素，例如抗霉素d、博萊霉素、絲裂霉素c、放線菌素、洋紅霉素、道諾霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；

-抗代謝物，例如氯法拉濱、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、噴司他汀、硫鳥嘌呤；

-細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑和抗血管生成劑，如bcl-2抑制劑，例如yc137、bh312、abt737、棉子酚、ha14-1、tw37或癸酸；

-微管蛋白結(jié)合劑，例如康普瑞汀、秋水仙堿或諾考達(dá)唑；

-激酶抑制劑(例如egfr(上皮生長(zhǎng)因子受體)抑制劑、mtki(多標(biāo)靶激酶抑制劑)、mtor抑制劑)，例如夫拉平度、甲磺酸伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、馬來(lái)酸舒尼替尼、坦羅莫司；

-法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如替吡法尼；

-組蛋白脫乙?；?hdac)抑制劑，例如丁酸鈉、辛二酰苯胺異羥肟酸(saha)、縮肽(fr901228)、nvp-laq824、r306465、jnj-26481585、曲古霉素a、伏立諾他；

-泛素-蛋白酶體路徑抑制劑，例如ps-341、mln.41或硼替佐米；

-曲貝替定(yondelis)；

-端粒酶抑制劑，例如端粒抑素；

-基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他、馬立馬司他、普林司他或美他司他；

-重組白細(xì)胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干擾素α2a、干擾素α2b、聚乙二醇化干擾素α2b；

-mapk抑制劑；

-類視黃素，例如阿利維a酸、貝瑟羅汀、維甲酸；

-三氧化二砷；

-天冬酰胺酶；

-類固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、諾龍(癸酸鹽、苯丙酸鹽)、地塞米松；

-促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林、乙酸亮丙立德；

-沙立度胺、來(lái)那度胺；

-巰嘌呤、米托坦、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、拉布立酶；

-bh3模擬物，例如abt-737；

-mek抑制劑，例如pd98059、azd6244、ci-1040；

-集落刺激因子類似物例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；紅細(xì)胞生成素或其類似物(例如達(dá)貝泊汀α)；白細(xì)胞介素11；奧普瑞白介素；唑來(lái)膦酸鹽、唑來(lái)膦酸；芬太尼；雙膦酸鹽；帕利夫明；

-類固醇細(xì)胞色素p45017α-羥化酶-17,20-裂解酶抑制劑(cyp17)，例如阿比特龍、乙酸阿比特龍；

-醇解抑制劑，如2-脫氧葡萄糖；

-mtor抑制劑，如雷帕霉素和雷帕霉素類似物(rapalog)，以及mtor激酶抑制劑；

-pi3k抑制劑和雙重mtor/pi3k抑制劑；

-自噬抑制劑，如氯喹和羥基-氯喹；

-雄激素受體拮抗劑藥物，例如，恩雜魯胺或arn-509；

-再激活對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答的抗體，例如納武單抗(抗pd-1)、lambrolizumab(抗pd-1)、易普利姆瑪(抗ctla4)和mpdl3280a(抗pd-l1)。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有根據(jù)本發(fā)明的化合物作為第一活性成分和一種或多種抗癌劑作為另一種活性成分，以組合制劑形式用于同時(shí)、分開或連續(xù)用于治療罹患癌癥的患者。

一種或多種其他醫(yī)藥劑與根據(jù)本發(fā)明的化合物可以同時(shí)(例如以單獨(dú)或單元組合物形式)或以任一順序依序給予。在后一種情況下，兩種或更多種化合物將在一個(gè)時(shí)間段內(nèi)并且以一定量和方式給予，以便足以確保實(shí)現(xiàn)一種有利或協(xié)同作用。應(yīng)了解，組合的每種組分的優(yōu)選給予方法和順序以及對(duì)應(yīng)的劑量和方案將取決于所給予的具體其他醫(yī)藥劑和本發(fā)明的化合物、其給藥途徑、所治療的具體腫瘤以及所治療的具體宿主。最佳給予方法和順序以及劑量和方案可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)方法并且鑒于在此陳述的信息而容易地確定。

當(dāng)以組合形式給出時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的化合物與一種或多種其他抗癌劑的重量比可以由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員確定。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，所述比率以及精確的給予劑量和頻率取決于所用的具體的根據(jù)本發(fā)明的化合物以及其他一種或多種抗癌劑、所治療的具體病癥、所治療的病癥的嚴(yán)重程度、具體患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時(shí)間和一般身體狀況、給藥方式連同個(gè)體可以服用的其他藥物。此外，顯然該有效日用量可以降低或提高，這取決于所治療的受試者的響應(yīng)和/或取決于給出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)生的評(píng)估。本發(fā)明的具有式(i)的化合物與另一種抗癌劑的具體重量比可以在從1/10到10/1，更尤其從1/5到5/1，甚至更尤其從1/3到3/1的范圍內(nèi)。

鉑配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m²)，例如50到400mg/m²體表面積的劑量給予，特別是對(duì)于順鉑，以每個(gè)療程約75mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于卡鉑，以每個(gè)療程約300mg/m²給予。

紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m²)，例如75到250mg/m²體表面積的劑量給予，特別是對(duì)于紫杉醇，以每個(gè)療程約175到250mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于多西他賽，以每個(gè)療程約75到150mg/m²給予。

喜樹堿化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m²)，例如1到300mg/m²體表面積的劑量給予，特別是對(duì)于伊立替康，以每個(gè)療程約100到350mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于拓?fù)涮婵?，以每個(gè)療程約1到2mg/m²給予。

抗腫瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m²)，例如50到250mg/m²體表面積的劑量給予，特別對(duì)于依托泊苷，以每個(gè)療程約35到100mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于替尼泊苷，以每個(gè)療程約50到250mg/m²給予。

抗腫瘤長(zhǎng)春花生物堿有利地以2到30毫克/平方米(mg/m²)體表面積的劑量給予，特別對(duì)于長(zhǎng)春堿，以約3到12mg/m²的劑量給予，對(duì)于長(zhǎng)春新堿，以約1到2mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于長(zhǎng)春瑞濱，以每個(gè)療程約10到30mg/m²的劑量給予。

抗腫瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m²)、例如700到1500mg/m²體表面積的劑量給予，特別對(duì)于5-fu，以200到500mg/m²的劑量給予，對(duì)于吉西他濱，以約800到1200mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于卡培他濱，以每個(gè)療程約1000到2500mg/m²給予。

烷基化劑(如氮芥或亞硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m²)，例如120到200mg/m²體表面積的劑量給予，特別對(duì)于環(huán)磷酰胺，以每個(gè)療程約100到500mg/m²的劑量給予，對(duì)于苯丁酸氮芥，以每個(gè)療程約0.1到0.2mg/kg的劑量給予，對(duì)于卡莫司汀，以每個(gè)療程約150到200mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于洛莫司汀，以每個(gè)療程約100到150mg/m²的劑量給予。

抗腫瘤蒽環(huán)霉素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m²)、例如15到60mg/m²體表面積的劑量給予，特別對(duì)于阿霉素，以40到75mg/m²的劑量給予，對(duì)于道諾霉素，以約25到45mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于伊達(dá)比星，以每個(gè)療程約10到15mg/m²給予。

抗雌激素劑有利地取決于具體藥劑和所治療的病癥而以每天約1到100mg的劑量給予。它莫西芬有利地以一天兩次5到50mg，優(yōu)選10到20mg的劑量經(jīng)口給予，使該療法持續(xù)充足時(shí)間以達(dá)到并且維持一種治療作用。托瑞米芬有利地以一天一次約60mg的劑量經(jīng)口給予，使該療法持續(xù)充足時(shí)間以達(dá)到并且維持一種治療作用。阿那曲唑有利地以一天一次約1mg的劑量經(jīng)口給予。屈洛昔芬有利地以一天一次約20-100mg的劑量經(jīng)口給予。雷洛昔芬有利地以一天一次約60mg的劑量經(jīng)口給予。依西美坦有利地以一天一次約25mg的劑量經(jīng)口給予。

抗體有利地以約1到5毫克/平方米(mg/m²)體表面積的劑量給予，或如果不同，那么如本領(lǐng)域中已知。曲妥珠單抗有利地以每個(gè)療程1到5毫克/平方米(mg/m²)，尤其2到4mg/m²體表面積的劑量給予。

這些劑量可以每個(gè)療程給予例如一次、兩次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重復(fù)該療程。

下面的實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明。如果針對(duì)一種化合物的立構(gòu)中心沒有指示特定的立體化學(xué)，這意指獲得該化合物的呈r和s對(duì)映體的混合物。

實(shí)例

在下文中，術(shù)語(yǔ)‘dcm’表示二氯甲烷，‘me’表示甲基，‘et’表示乙基，‘meoh’表示甲醇，‘dmf’表示二甲基甲酰胺，‘et2o’表示乙醚，‘etoac’表示乙酸乙酯，‘thf’表示四氫呋喃，‘a(chǎn)cn’表示乙腈，‘etoh’表示乙醇，‘dme’表示1,2-乙二醇二甲醚，‘sfc’表示超臨界流體色譜，‘mgso4’表示硫酸鎂，“q.s.”表示適量，‘m.p.’表示熔點(diǎn)，‘iprnh2’表示異丙胺，‘dipe’表示二異丙基醚，‘k2co3’表示碳酸鉀，表示硅藻土，‘nh4cl’表示氯化銨，‘na2s2o3’表示硫代硫酸鈉，‘pd2dba3’表示三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，‘pd(ph3)4’表示四(三苯基膦基)鈀(0)，‘pdcl2dppf.dcm’表示(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀-二氯甲烷(1:1)，‘pd/c(10％)’是指鈀碳負(fù)載(10％)，‘tbaf’表示四丁基氟化銨，‘me-thf’表示甲基四氫呋喃，‘pph3’表示三苯基膦基，‘mtbe’表示甲基叔丁基醚，‘tfa’表示三氟乙酸，‘cs2co3’表示碳酸銫，‘nh4oh’表示氨水溶液，‘nahco3’表示碳酸氫鈉，‘naoh’表示氫氧化鈉，‘hcoonh4’表示甲酸銨，‘n2’表示氮，‘hcl’表示鹽酸，‘ruphos’表示2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1’-聯(lián)苯，‘rt’表示室溫。

針對(duì)在下一個(gè)反應(yīng)步驟中作為粗制品或作為部分純化的中間體被使用的中間體，理論摩爾量在下文的反應(yīng)方案中指示。

a.中間化合物的制備

注意：在中間化合物的一些制備中，在反應(yīng)期間也獲得最終化合物。

實(shí)例a1

中間體1的制備：

將3-氨基-6-氯代噠嗪(50g；386mmol)溶解在dmf(500ml)中。添加1-乙酰氧基-3-氯丙酮(80ml；680mmol)并將所得混合物在90℃下加熱15小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，傾倒至冷卻水和etoac中，用k2co3粉末堿化(ph＝10-11)。將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。

將殘余物通過硅膠色譜(不規(guī)則sioh，50g；流動(dòng)相；99％dcm，1％meoh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生38g(44％)的中間體1。

替代途徑：

將3-氨基-6-氯代噠嗪(40g；309mmol)溶解在dme(1200ml)中。添加1-乙酰氧基-3-氯丙酮(80ml；680mmol)和分子篩4a(40g)。然后將該混合物在90℃加熱15小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，添加dcm，并將混合物在墊上過濾。將濾液倒入冷卻水中，用k2co3粉末堿化(ph＝10-11)。將該有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。

將殘余物(51g)通過硅膠色譜(不規(guī)則sioh，900g；流動(dòng)相；60％庚烷，5％meoh，35％etoac)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，以給出26.3g(38％)的中間體1。

中間體2的制備：

將中間體1(29.8g；132mmol)和嗎啉(330ml；375mmol)的混合物在105℃下加熱20小時(shí)。將混合物冷卻并蒸發(fā)溶劑，將殘余物倒入冷卻水中，用k2co3粉末堿化并添加dcm。將該有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。

將殘余物由dcm結(jié)晶。將沉淀進(jìn)行過濾并且干燥以給出18.8g(61％)中間體2。

將濾液通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，550g，梯度：從100％dcm至90％dcm，10％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生17.3g(54％)的中間體2。

替代途徑：

在0℃下將氫化鋁鋰(7.7g；202.7mmol)分部分地添加至中間體103(28g；101.3mmol)在thf(300ml)中的溶液里。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)用水(7.7ml)淬滅，然后添加1n(7.7ml)氫氧化鈉水溶液。將該沉淀物經(jīng)墊過濾。將濾液蒸發(fā)以給出20g的中間體2。

中間體3的制備：

在5℃下，將乙酰氯(6.8ml；96.2mmol)滴加到中間體2(18.8g；80.2mmol)、三乙胺(16.8ml；0.12mmol)在dcm(350ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)行攪拌2小時(shí)。將溶液倒入水中并將有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)直至干燥。

將殘余物(23g)通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，330g；梯度：從100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生19.4g(88％)的中間體3。

中間體4的制備：

將中間體3(15.5g；56.1mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(14g；67.3mmol)和碳酸鉀(11.6g；84mmol)在二噁烷(210ml)中的溶液的混合物在氮?dú)庀旅摎?，然后加入三苯基?2.94g；11.2mmol)和乙酸鈀(1.4g；6.2mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱15小時(shí)。將該混合物冷卻到室溫，傾倒入水中，用k2co3固體堿化，并且用etoac萃取。將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。

將殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，550g，梯度：從100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生21.1g(84％)的中間體4。

中間體5的制備：

將氫氧化鋰一水合物(9.8g，234mmol)添加至中間體4(21g，47mmol)于甲醇(175ml)和水(56ml)中的混合物里。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，然后將溶劑蒸發(fā)。將該殘余物用水吸收。將沉淀進(jìn)行過濾，然后用水洗滌兩次，并且干燥以給出43.4g(98％)中間體5。

替代途徑：

將中間體25(96g；241mmol)和嗎啉(500ml)的混合物在120℃加熱過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將沉淀進(jìn)行過濾，用acn洗滌，并且干燥以給出70g(71％)中間體5。

替代途徑：

在氮?dú)庀拢?℃下將氫化鋁鋰(0.13g；3.3mmol)分部分地添加至中間體104(1.25g；2.8mmol)thf(30ml)中的溶液里。將該反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)行攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)用水(0.5ml)小心淬滅，然后添加dcm。將反應(yīng)混合物用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物(1.2g)由dcm結(jié)晶。將不溶性部分濾出，用dcm洗滌，并且干燥以給出0.39g(34％)中間體5。將濾液通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，40g，梯度：從100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥產(chǎn)生0.12g(10％)的中間體5和0.091g的中間體104。

中間體6的制備：

將咪唑(5.34g；35.4mmol)添加到中間體5(7.2g；17.7mmol)、叔-丁基二甲基氯硅烷(5g；74.3mmol)在dmf(25ml)中的溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。將混合物傾倒入水中并且用dcm萃取。將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。

將殘余物(12g)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，120g；梯度：從100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生9.1g(99％)的中間體6。

中間體7的制備：

在氮?dú)庀?，?70℃下，將在thf中的1.6m正丁基鋰(20.6ml；33；mmol)滴加到二異丙胺(4.5ml；31.7mmol)在thf(35ml)的溶液中。將溶液在-70℃下攪拌20分鐘，并且逐滴添加中間體6(6.6g；12.7mmol)在thf(70ml)中的溶液，并且將反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌30分鐘。逐滴添加碘(3.5g；13.9mmol)在thf(30ml)中的溶液，并且將反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌1小時(shí)。添加nh4cl的水溶液(10％)并將該反應(yīng)混合物用etoac萃取。將該有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。

將殘余物(9g)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，40g；梯度：從100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生5g(61％)的中間體7。

中間體8的制備：

將四丁基氟化銨(2.3ml；2.3mmol)滴加到中間體7(1.5g；2.3mmol)在thf(23ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，用meoh吸收并且將沉淀物過濾并干燥以給出0.63g(51％)的中間體8。

將濾液通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，24g，梯度：從99％dcm，1％ch3oh，0.1％nh4oh至98％dcm，2％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生0.6g(43％)的中間體8。

實(shí)例a2

中間體9的制備：

在密封管中，在氮?dú)庀拢瑢dcl2dppf.dcm(0.190g；0.23mmol)添加到中間體7(1.5g；2.3mmol)，n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-咪唑-1-磺酰胺(0.98g；3.3mmol)和碳酸鉀(0.65g；4.6mmol)在二噁烷(36ml)和水(9ml)的溶液的混合物中并將水在100℃加熱4小時(shí)。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾倒進(jìn)水中并添加dcm。將該懸浮液經(jīng)墊過濾。將分離有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥，以產(chǎn)生2g的中間體9，將其直接用于下個(gè)反應(yīng)步驟而無(wú)需任何進(jìn)一步的純化。

中間體10的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體9合成所述的類似程序制備中間體10，使用中間體39作為起始原料(74％)。

中間體11的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體9合成所述的類似程序制備中間體11，使用中間體24作為起始原料。將中間體11直接用于下個(gè)步驟中而無(wú)需任何進(jìn)一步處理。

實(shí)例a3

中間體12的制備：

將四丁基氟化銨(5.8ml；5.8mmol)滴加到中間體9(2g；2.9mmol)在thf(50ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)行攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中并且添加dcm。將有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物用et2o和一滴acn吸收。將沉淀進(jìn)行過濾并且干燥以給出1.23g(74％)中間體12。

中間體13的制備：

將在二噁烷(23ml)中的中間體12(1.2g；2.2mmol)和二氧化錳(1.9g；22mmol)的混合物在100℃下加熱4小時(shí)。將混合物冷卻，通過墊過濾并用dcm洗滌產(chǎn)物。將濾液蒸發(fā)以給出1.14g(93％)的中間體13。

實(shí)例a4

中間體14的制備：

將中間體13(0.3g；0.52mmol)和2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(0.27g；01.1mmol)在meoh(3.7ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.33g；1.6mmol)至反應(yīng)混合物并將其在室溫下攪拌3小時(shí)。將該溶液傾倒進(jìn)冷水中，用k2co3粉末堿化并且用etoac萃取產(chǎn)物。將該有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物(0.41g)通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，15-40μm，30g，梯度：從98％dcm2％ch3oh，0.2％nh4oh至95％dcm5％ch3oh，0.5％nh4oh梯度：洗脫)純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，以給出0.24g(59％)的中間體14。

實(shí)例a5

中間體15的制備：

將中間體8(6.1g；11mmol)和二氧化錳(10g；115mmol)在二噁烷(104ml)中的溶液在80℃下加熱30分鐘。將混合物冷卻，通過墊過濾并用etoac洗滌。將濾液蒸發(fā)以給出4.4g(73％)的中間體15。

實(shí)例a6

中間體16的制備：

將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.18g；0.85mmol)添加到中間體15(0.3g；0.57mmol)、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-1,1-二氧化物(0.085g；0.62mmol)和乙酸鈉鹽(0.070g；0.85mmol)在二氯乙烷(15ml)中的混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液倒入冷卻水中并且加入碳酸氫鈉水溶液。將產(chǎn)物用dcm萃取。將該有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將該殘余物(0.33g)通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，15-40μm，24g，梯度：從98％dcm，2％ch3oh，0.1％nh4oh至96％dcm，4％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，以給出0.28g(73％)的中間體16。

中間體17的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體15和3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽作為起始原料(14％)制備中間體17。

中間體18的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體15和4-(甲磺酰基)哌啶作為起始原料(81％)制備中間體18。

中間體19的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體15和4-[(甲磺?；?甲基]哌啶鹽酸鹽作為起始原料(59％)制備中間體19。

中間體20的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體15和3-(甲磺酰基)吡咯烷作為起始原料(69％)制備中間體20。

中間體21的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體15和2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物作為起始原料(69％)制備中間體21。

中間體22的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體15和3-(甲磺?；?氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽作為起始原料(90％)制備中間體22。

中間體23的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體15和4-哌啶甲醇作為起始原料(49％)制備中間體23。

中間體24的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體15和順式-2,6-二甲基哌嗪作為起始原料(定量產(chǎn)量)制備中間體24。

中間體25的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體15和硫代嗎啉-1,1-二氧化物作為起始原料(85％)制備中間體25。

中間體26的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體15和2-boc-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷草酸鹽-2-boc-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷草酸鹽作為起始原料制備中間體26。將中間體26直接用于下個(gè)反應(yīng)步驟中而無(wú)需任何進(jìn)一步處理。

中間體27的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體15和叔丁基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-羧酸鹽草酸鹽作為起始原料制備中間體27。將中間體27直接用于下個(gè)反應(yīng)步驟中而無(wú)需任何進(jìn)一步處理。

中間體28的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體15和4-boc-氨基哌啶作為起始原料制備中間體28。將中間體28直接用于下個(gè)反應(yīng)步驟中而無(wú)需任何進(jìn)一步處理。

中間體29的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體38和3-胡椒堿甲醇作為起始原料(53％)制備中間體29。

中間體30的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體15和3-哌啶甲醇作為起始原料(63％)制備中間體30。

中間體73的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體15和2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇作為起始原料(17％)制備中間體73。

實(shí)例a7

中間體31的制備：

在氮?dú)庀?，將鹽酸乙脒(0.047g；0.50mmol)添加到中間體26(0.4g；0.54mmol)、l-脯氨酸(0.0124g；0.108mmol)、碳酸銫(0.53g；1.62mmol)和碘化銅(0.0103g；0.054mmol)在dmf(2.1ml)中的混合溶液中。將反應(yīng)混合物在密封管中在110℃加熱過夜。將混合物濃縮并溶解在etoac中。殘余物用鹽水洗滌5次。將該有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將該殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，15-40μm，12g，梯度：從99％dcm，1％ch3oh，0.1％nh4oh至97％dcm，3％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，以給出0.260g(76％)的中間體31。

中間體32的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體31合成所述的類似程序制備中間體32，使用中間體27作為起始原料(56％)。

中間體33的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體31的合成所述的類似程序，使用中間體28和4-boc-氨基哌啶作為起始原料制備中間體33。將中間體33直接用于下個(gè)反應(yīng)步驟中而無(wú)需任何進(jìn)一步處理。

實(shí)例a8

中間體34的制備：

在密封管中，向預(yù)先用n2吹掃的中間體21(0.25g，0.38mmol)、三乙胺(0.7ml，5.3mmol)在meoh(5ml)中的混合物添加pd(pph3)4(0.044g，0.038mmol)。然后將反應(yīng)物再吹掃5分鐘，并且添加一氧化碳(5巴)，將反應(yīng)在120℃下攪拌過夜，并且然后濃縮。將該殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，15-40μm，24g，梯度：從97％dcm，3％ch3oh，0.1％nh4oh至80％dcm，20％ch3oh，0.4％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥以給出0.18g(81％)的中間體34。

實(shí)例a9

中間體35的制備：

將pdcl2dppf.dcm(0.019g，0.023mmol)加入到中間體24(0.146g，0.23mmol)、碳酸鉀(0.064g，0.46mmol)和1-(四氫吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-硼酸頻哪醇酯(0.078g，0.28mmol)在二噁烷(4ml)和水(1ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在密封管中在100℃加熱過夜。該反應(yīng)物冷卻至室溫，傾倒進(jìn)鹽水中并用etoac萃取。將該有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，24g，梯度：從97％dcm，3％ch3oh，0.1％nh4oh至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生0.072g(48％)的中間體35。

實(shí)例a10

中間體36的制備：

在氮?dú)庀拢?70℃下，將在thf中的1.6m正丁基鋰(9.4ml；14.9mmol)滴加到二異丙胺(2ml；14.4mmol)的thf(35ml)溶液中。將溶液在攪拌20分鐘，然后逐滴添加中間體6(3g；5.8mmol)在thf(40ml)中的溶液，并且將反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌1小時(shí)。逐滴添加溴(0.36ml；6.9mmol)在thf(30ml)的溶液，并且將反應(yīng)混合物加熱至-20℃。將該反應(yīng)混合物用nh4cl的10％的溶液淬滅，并添加etoac。將有機(jī)層傾析，分離，用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物(9g)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，40g；梯度：從100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生1g(30％)的中間體36。

中間體37的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體8合成所述的類似程序制備中間體37，使用中間體36作為起始原料(71％)。

中間體38的制備：

將中間體37(1.6g；2.3mmol)和二氧化錳(2.9g；32.3mmol)在二噁烷(30ml)中的混合物在80℃下加熱1小時(shí)。將混合物冷卻，通過墊過濾并用etoac洗滌產(chǎn)物。將濾液蒸發(fā)以給出1.35g(85％)的中間體38。

實(shí)例a11

中間體39的制備：

將咪唑(0.204g；1.36mmol)添加到中間體29(0.263g；0.45mmol)、叔-丁基二苯基氯硅烷(0.19g；2.7mmol)在dmf(3.7ml)中的溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。將混合物傾倒入水中并且用dcm萃取。將該有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。

將殘余物(0.358g)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，4g；流動(dòng)相：從97％dcm，3％ch3oh，0.3％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生0.252g(80％)的中間體39。

中間體40的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體39合成所述的類似程序制備中間體40，使用中間體30作為起始原料(63％)。

實(shí)例a12

中間體41的制備：

在-78℃下將n-丁基鋰(9.4ml(1.6m，在己烷中)；15mmol)滴加到n,n-二甲基咪唑-1-磺酰胺(2.63g；15mmol)在thf(45ml)中的溶液中，并且將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。添加氯化鋅(30ml(1m在thf中)；30mmol)溶液，并且將反應(yīng)混合物在30分鐘內(nèi)加熱至室溫。將含有中間體41[c＝0.18m]的反應(yīng)混合物直接用于下個(gè)反應(yīng)步驟中而無(wú)需任何進(jìn)一步處理。

中間體42的制備：

滴加中間體41(10ml；1.9mmol；0.18m)至預(yù)先脫氣的中間體40(0.275g；0.37mmol)和pd(pph3)4(0.043g；0.037mmol)在thf(1ml)中的混合物中。在100℃下，將該反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)。添加中間體41(10ml；1.9mmol；0.18m)，并在100℃下進(jìn)行攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用dcm稀釋，并用10％水性k2co3溶液淬滅。將混合物通過墊過濾并用dcm洗滌。將濾液用dcm萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物(1.1g)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，15-40μm，150g；流動(dòng)相：95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干，得到0.41g含有中間體42和n,n-二甲基咪唑-1-磺酰胺的混合物。

中間體43和44的制備：

在密封管中，將中間體41(86ml；15.5mmol；0.18m)添加到預(yù)先脫氣的中間體7(2g；3.1mmol)和pd(ph3)4(3572mg，0.31mmol)的混合物中，并且將該反應(yīng)混合物在70℃下加熱1小時(shí)。再次添加中間體41(86ml；15.5mmol；0.18m)，并且繼續(xù)加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾倒進(jìn)10％水性k2co3溶液中并用dcm萃取。傾析有機(jī)層，用1nhcl水溶液，然后用水洗滌，并且最后用10％水性k2co3溶液洗滌。將有機(jī)層傾析，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。收集殘余物，同時(shí)在1g中間體7上，在相同條件下進(jìn)行另一反應(yīng)。

合并的殘余物通過硅膠色譜(不規(guī)則sioh，40g；流動(dòng)相：梯度從0％nh4oh，0％meoh，100％dcm至1％nh4oh，10％meoh，90％dcm)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生2.15g(67％)的中間體43和1.3g的中間體43和44的混合物(77/33基于lcms)。最終產(chǎn)率基于3g中間體7作為起始原料。

中間體45和46的制備：

平行進(jìn)行兩個(gè)反應(yīng)，并混合以純化：

反應(yīng)1：

將四丁基氟化銨(6.2ml；6.2mmol)滴加到中間體43(2.16g；3.11mmol)在thf(80ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)行攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，并且加入dcm，并加入10％水性k2co3溶液。

反應(yīng)2：

將四丁基氟化銨(3.7ml；3.7mmol)滴加到中間體43和44(1.3g；1.87mmol)的混合物在thf(45ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)行攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，并且加入dcm，并加入10％水性k2co3溶液。

將來(lái)自反應(yīng)1和反應(yīng)2的有機(jī)層混合，用水洗滌，用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，150g，梯度：從97％dcm，3％ch3oh，0.3％nh4oh至85％dcm，15％ch3oh，1.5％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生1.87g(49％)的中間體45和725mg(32％)的中間體46。

實(shí)例a13

中間體47的制備：

將中間體45(0.54g；0.9mmol)和二氧化錳(0.8g；9.3mmol)的混合物在二噁烷(10ml)中的溶液在100℃下加熱3小時(shí)。將混合物冷卻，通過墊過濾并用dcm洗滌產(chǎn)物。將濾液蒸發(fā)以給出0.49g(91％)的中間體47。

中間體48的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體47合成所述的類似程序制備中間體48，使用中間體46作為起始原料(69％)。

實(shí)例a14

中間體49的制備：

將中間體47(0.49g；0.85mmol)和順式-2,6-二甲基哌嗪(0.2g；1.7mmol)在meoh(6ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.54g；2.6mmol)至反應(yīng)混合物并在室溫下攪拌3小時(shí)。將該溶液傾倒進(jìn)冷水中并且用k2co3粉末堿化并且用etoac萃取產(chǎn)物。將該有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物(0.625g)通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，15-40μm，梯度：從97％dcm，3％ch3oh，0.1％nh4oh至85％dcm，15％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，以給出0.347g(61％)的中間體49。

中間體50的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體49的合成所述的類似程序，使用中間體48和3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]氮雜環(huán)丁烷作為起始原料(74％)制備中間體50。

實(shí)例a15

中間體51的制備：

將在室溫下向中間體3(1.5g；5.5mmol)在acn(29ml)中的溶液中分批加入n-溴代琥珀酰亞胺(0.97g；5.5mmol)。將該溶液攪拌過夜。

將etoac和飽和鹽水溶液加入到混合物中。洗滌有機(jī)層，分離，用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，120g；流動(dòng)相：98％dcm，2％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，以給出1.8g(93％)的中間體51。

中間體52的制備：

將氫氧化鋰一水合物(0.56g，13mmol)添加至中間體51(0.95g，2.7mmol)于水(3.2ml)和meoh(9.7ml)中的混合物里。然后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜并蒸發(fā)溶劑。將該殘余物用水吸收。將沉淀進(jìn)行過濾，然后用水洗滌，并且干燥以給出0.71g(85％)中間體52。

中間體53的制備：

將中間體52(4.45g；14.2mmol)和二氧化錳(12.4g；142.1mmol)的混合物在甲苯(135ml)中的混合物在80℃下加熱30分鐘。將混合物冷卻，溶解在dcm中，然后通過墊過濾并用dcm洗滌產(chǎn)物。將濾液蒸發(fā)以給出1.9g(43％)的中間體53。再次用dcm/meoh90/10洗滌墊，給出另外的1.5g(34％)中間體53。

中間體54的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體14的合成所述的類似程序，使用中間體53和2,6-二甲基哌嗪作為起始原料(96％)制備中間體54。

中間體55的制備：

在氮?dú)庀?，在密封管中，向?jīng)氮?dú)饷摎獾闹虚g體54(1.4g，3.4mmol)、2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(1.2g，6.8mmol)和叔丁醇鈉(0.66g，6.8mmol)在甲苯(14ml)中的混合物中加入pd2dba3(0.31g，0.34mmol)和2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(0.21g，0.68mmol)。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱過夜。將etoac和飽和鹽水溶液加入到混合物中。將有機(jī)層洗滌，分離，用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。將該殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，40g，流動(dòng)相梯度：從96％dcm，4％ch3oh，0.1％nh4oh至92％dcm，8％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，以給出0.96g(56％)的中間體55。

中間體56的制備：

在氮?dú)庀?，?70℃下，將在thf中的1.6m正丁基鋰(5.5ml；8.7mmol)滴加到二異丙胺(1.2ml；8.6mmol)的thf(10ml)溶液中。將該溶液在-40℃下攪拌20分鐘。逐滴添加中間體55(0.96g，1.9mmol)在thf(11ml)中的溶液，并且將該反應(yīng)在-70℃下攪拌30分鐘。逐滴添加碘(0.53g；2.1mmol)在thf(10ml)中的溶液，并且將反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌45分鐘。添加nh4cl的10％的水溶液并將該反應(yīng)用etoac萃取。將該有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物(9g)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，40g；梯度：92％dcm，8％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生0.22g(19％)的中間體56。

實(shí)例a16

中間體57的制備：

在密封的管中，將中間體56(0.21mg，0.33mmol)和三乙胺(0.65ml，4.7mmol)在meoh(4ml)中的混合物用氮?dú)獯祾?。添加pd(pph3)4(0.077g，0.067mmol)，并且將該混合物再次用氮?dú)獯祾?分鐘。添加一氧化碳(5巴)，并且將反應(yīng)在120℃下攪拌5小時(shí)。將混合物濃縮，將殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，12g，梯度：從99％dcm，1％ch3oh，0.1％nh4oh至91％dcm，9％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生0.090g(48％)的中間體57。

實(shí)例a17

中間體58的制備：

將n-(6-氯-3-噠嗪基)-2,2-二甲基丙酰胺(65.3g；305.6mmol)和嗎啉(538ml；6.1mmol)的混合物在120℃下加熱24小時(shí)。將該混合物冷卻并且蒸發(fā)。將該殘余物傾倒進(jìn)冷水中，用k2co3粉末堿化并添加dcm。將該有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物從et2o中進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀進(jìn)行過濾并且干燥以給出69.3g(87％)中間體58。

中間體59的制備：

在氮?dú)庀?，?78℃下，將正丁基鋰(250ml，1.6m，在己烷中，0.4mol)添加到2,2,6,6-四甲基哌啶(68.1ml，0.405mol)在thf(265ml)中的溶液中，并且將溶液在0℃下攪拌30分鐘。冷卻至-78℃后，逐滴添加中間體58(13.2g，50mmol)在thf(265ml)中的溶液，并且將該混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。逐滴添加碘(104.06g，0.41mol)在thf(120ml)中的溶液，并且將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒進(jìn)水中并用nh4cl粉末堿化。隨后用etoac萃取水層。將有機(jī)層用na2s2o3的水溶液吸收，分離，用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物(26g)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，300g；梯度：從100％dcm至90％dcm，10％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生15.3g(79％)的中間體59。

中間體60的制備：

將在hcl6n(140ml；0.8mmol)中的中間體59(15.3mg；39.2mmol)和二噁烷(255ml)在70℃下加熱9小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后濃縮，并且將殘余物倒入水中。將混合物堿化并用k2co3粉末飽和，用dcm萃取數(shù)次。將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)直至干燥。將殘余物(4.5g)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，80g；梯度：從100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥。將得到的產(chǎn)物從et2o中進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀進(jìn)行過濾并且干燥以給出1.12g的中間體60。

中間體61的制備：

將乙基-4-氯乙酸(6.7ml；49mmol)滴加到中間體60(5g；16.3mmol)在etoh(60ml)中的懸浮液中。然后將該混合物在80℃加熱15小時(shí)。將溶液冷卻至室溫。將沉淀過濾出并且消除，以給出中間體60。濃縮濾液，并且然后將殘余物用dcm吸收。將有機(jī)層分離，洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物(60g)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，450g；流動(dòng)相：65％庚烷5％ch3oh，(0.1％nh4oh)，35％etoac)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，以給出2.7g(40％)的中間體61。

實(shí)例a18

中間體62的制備：

在1g(2.4mmol)中間體61上實(shí)施6次反應(yīng)。然后，將6個(gè)反應(yīng)合并用于處理和純化。

在氮?dú)庀?，在密封管中，將中間體61(1g；2.4mmol)、二苯甲酮亞胺(0.6ml；3.6mmol)、cs2co3(2.35g；7.2mmol)、外消旋-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘(0.075g；0.12mmol)和乙酸鈀(0.026g；0.12mmol)在甲苯(10ml)中的混合物脫氣10分鐘，然后在100℃下加熱。該6個(gè)反應(yīng)混合物冷卻至室溫，合并，傾倒進(jìn)水中并用etoac萃取產(chǎn)物。將該有機(jī)層分離，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并且蒸發(fā)。將殘余物(8.4g)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，15-40μm，450g；流動(dòng)相：62％庚烷3％meoh，(+10％nh4oh)，35％etoac)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，以給出2g(29％)的中間體62。

中間體63的制備：

在1g(2.1mmol)中間體62上實(shí)施2次反應(yīng)。然后，將2個(gè)反應(yīng)合并用于處理和純化。

在氮?dú)庀潞兔芊夤苤?，向預(yù)先脫氣的中間體62(1g；2.13mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基苯)(0.8g；3.85mmol)和碳酸鉀(0.75g；5.32mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物中加入三苯基膦(0.056g；0.215mmol)和乙酸鈀(0.048g；0.215mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至100℃持續(xù)15小時(shí)。

將該2個(gè)反應(yīng)混合物冷卻至室溫，合并并傾倒至冰水中。添加etoac并且將得到的混合物通過墊過濾。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物(4.15g)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，15-40μm，450g；流動(dòng)相：62％庚烷3％meoh，(+10％nh4oh)，35％etoac)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥以給出0.7g(25％)的中間體63。

中間體64的制備：

將氫氧化鋰一水合物(0.23g，5.5mmol)添加至中間體63(0.7g，1.1mmol)于甲醇(11ml)和水(1.3ml)中的混合物里。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。逐滴添加hcl3n溶液至反應(yīng)混合物中并在室溫下攪拌3小時(shí)。將沉淀進(jìn)行過濾并且干燥以給出0.323g(66％)中間體64。

實(shí)例a19

中間體65的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體4合成所述的類似程序制備中間體65，使用中間體1作為起始原料(55％)。

實(shí)例a20

中間體66的制備：

將3-氨基-6-氯噠嗪(20g；154.4mmol)和溴代丙酮酸乙酯(38.9ml；308.8mmol)在etoh(90ml)中的溶液回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水和dcm。將有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。將該殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，15-40μm，300g，流動(dòng)相從97％庚烷30％etoac至50％庚烷50％etoac)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，以給出13.5g(39％)的中間體66。

中間體67的制備：

將中間體66和嗎啉的混合物(84ml；0.96mmol)在90℃下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且蒸發(fā)溶劑，將殘余物倒入水中，并且加入dcm。將有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。將dcm添加到該溶液中并且攪拌過夜。過濾沉淀物以消除過量嗎啉。將該濾過物通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，15-40μm，300g，梯度：從99％dcm，1％ch3oh，0.1％nh4oh至97％dcm，3％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥以給出6.9g(71％)的中間體67。

中間體68的制備：

將中間體67(2g；7.2mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(1.7g；7.96mmol)和碳酸鉀(1.5g；10.9mmol)在二噁烷(29ml)中的混合物在氮?dú)庀旅摎猓缓筇砑尤交?0.38g；1.45mmol)和乙酸鈀(0.16g；0.72mmol)，并將反應(yīng)混合物在100℃下加熱15小時(shí)。將該混合物冷卻到室溫，傾倒入水中，用k2co3固體堿化，并且用etoac萃取。將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物(6g)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，550g；梯度：從100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。將含有產(chǎn)物的級(jí)分收集并蒸發(fā)至干燥并在丙酮中結(jié)晶。將沉淀進(jìn)行過濾并且干燥以給出1.5g(46％)中間體68。

實(shí)例a21

中間體69的制備：

在室溫下，將苯甲酰氯(0.33ml；2.81mmol)加入添加到6-羥基-2-氮雜-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500mg；2.34mmol)和三乙胺(0.52ml；3.75mmol)的dcm(10ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用dcm稀釋，并用10％水性k2co3溶液淬滅。將有機(jī)層傾析，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將粗殘余物通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，12g；梯度：100％dcm至2％meoh，98％dcm)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)至干燥產(chǎn)生395mg(53％)的中間體69。

中間體70的制備：

在0℃下，將tfa(2.5ml；32.669mmol)逐滴添加至中間體69(345mg；1.09mmol)在dcm(25ml)中的溶液中并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入10％水性k2co3溶液，并且將有機(jī)層傾析，用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥，得到334mg(定量)中間體70。將該產(chǎn)物不經(jīng)純化而用于下一反應(yīng)步驟。

中間體71的制備：

將中間體13(388mg；0.67mmol)和中間體70(292mg，1.344mmol)在meoh/dcm(80/20)(8ml)中的混合物在室溫?cái)嚢杞?jīng)過整個(gè)周末。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(427mg；2.02mmol)，并且攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用dcm稀釋，并傾倒進(jìn)10％水性k2co3溶液中。將有機(jī)層傾析，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過硅膠色譜(不規(guī)則sioh，10g；流動(dòng)相：梯度：從2％meoh，98％dcm至7％meoh，93％dcm)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)至干燥產(chǎn)生329mg(63％)的中間體71。

中間體72的制備：

在5℃下，將tfa(700μl；9.15mmol)逐滴添加至中間體71(329mg；0.42mmol)在1,4-二噁烷(7ml)中的溶液中并將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌6小時(shí)。再次添加tfa(700μl；9.15mmol)并且將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌過夜。再次添加tfa(700μl；9.15mmol)以完成反應(yīng)并且將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用dcm稀釋，并傾倒進(jìn)10％水性k2co3溶液中。將有機(jī)層傾析，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過硅膠色譜(不規(guī)則sioh,24g；流動(dòng)相：梯度：從0.5％nh4oh，5％meoh，95％dcm至1.5％nh4oh，15％meoh，85％dcm)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)至干燥產(chǎn)生139mg(49％)的中間體72。

實(shí)例a22

中間體74的制備：

將naoh(1m在水中)(26.6ml；26.6mmol)逐滴添加到中間體1(5.3g；13.3mmol)在thf(65ml)和etoh(65ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物在真空下進(jìn)行蒸發(fā)，并且將殘余物吸收在dcm和水中。分離各層并且用dcm萃取水層。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，濾出并在真空中蒸發(fā)，以給出4.54g(95％；棕色固體)中間體74。

中間體75的制備：

將咪唑(2.58g；37.9mmol)和叔-丁基二甲基氯代硅烷(3.81g；25.3mmol)添加至中間體74(4.54g；12.6mmol)在dmf(65ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空下進(jìn)行蒸發(fā)，并且將殘余物吸收在etoac中。添加nahco310％水溶液并且將各層進(jìn)行分離。將水性層用etoac萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(3x)，經(jīng)mgso4干燥，濾出并在真空中蒸發(fā)。將殘余物(6.39g；米色固體)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh30μm，200g；梯度：從100％dcm至90％dcm，10％etoac)進(jìn)行純化。收集純的級(jí)分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)，以給出4.94g(83％；灰白色固體)中間體75。

中間體76的制備：

在密封管中，將中間體75(500mg；1.06mmol)，嗎啉-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(182mg；1.92mmol)和cs2co3(693mg；2.13mmol)在2-甲基-2-丁醇(4ml)中的混合物用n2吹掃。然后添加pd2(dba)3(97mg；0.11mmol)和ruphos(99mg；0.21mmol)。用n2吹掃反應(yīng)混合物，并在功率范圍0-400w的單模式微波(生物引發(fā)劑exp60)中在110℃加熱30分鐘。冷卻至室溫后，將混合物倒入水和etoac中，并通過墊過濾。將該有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，濾出并在真空下蒸發(fā)。將殘余物(954mg；紅色油狀)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh15-40μm，30g；梯度：從100％dcm至90％dcm，10％丙酮)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)以給出459mg(82％，橙色泡沫狀)的中間體76。

中間體77的制備：

在n2氣下，在-78℃下，向二異丙胺(307μl；2.17mmol)在thf(6ml)的溶液中添加正丁基鋰(1.41ml；2.26mmol)。將該反應(yīng)混合物在-40℃攪拌20分鐘并且然后冷卻至-78℃。逐滴添加中間體76(459mg；0.87mmol)在thf(4ml)中的溶液，并將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。然后逐滴添加碘化物(242mg；0.96mmol)在thf(4ml)中的溶液，并將混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。在升至室溫后，將該反應(yīng)混合物用nh4cl的10％的溶液緩慢淬滅，并添加etoac。分離各層并且用etoac萃取水層。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)。將殘余物(棕色油狀)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，15-40μm，24g；梯度：從100％dcm至95％dcm，5％etoac)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)以給出279mg(49％，結(jié)晶的無(wú)色油狀)的中間體77。

中間體78的制備：

向中間體77(279mg；0.43mmol)在thf(4.30ml)中的溶液中添加hcl(3m在水中)(284μl；0.85mmol)。將溶液攪拌3小時(shí)，然后冷卻至0℃，并且用固體k2co3緩慢中和。將該混合物用dcm萃取(2x)。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，濾出并在真空中蒸發(fā)，以給出233mg(定量；灰白色固體)中間體78。將產(chǎn)物不經(jīng)純化用于下一步驟中。

中間體79的制備：

向中間體78(233mg；0.43mmol)在dcm(8ml)中的懸浮液中添加氧化錳(375mg；4.31mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h并且在墊上過濾。用dcm洗滌，并且真空蒸發(fā)濾液，以得到202mg(87％，灰色固體)中間體79。將產(chǎn)物不經(jīng)純化用于下一步驟中。

中間體80的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體16的合成所述的類似程序，使用中間體79和2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚2,2-二氧化物作為起始原料(47％)制備中間體80。

實(shí)例a23

中間體81的制備：

在氮?dú)庀?，將鹽酸乙脒(877mg；9.28mmol)添加到裝有在dmf(40ml)中碘化亞銅(147mg；0.77mmol)、l-脯氨酸(178mg；1.55mmol)、中間體7(5g；7.73mmol)和cs2co3(7.56g；23.2mmol)的燒瓶中。將反應(yīng)混合物在110℃下攪拌過夜。將混合物濃縮，然后溶解在etoac中，并用鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過濾并濃縮。將殘余物(4.2g)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh20-45μm；450g；流動(dòng)相：60％庚烷5％meoh(+10％nh4oh)，35％etoac)進(jìn)行純化。收集純的級(jí)分并蒸發(fā)溶劑以給出2.2g(53％)中間體81。

中間體81a的制備：

在室溫下將四丁基氟化銨(2.99ml，2.99mmol)滴加到中間體81(1.6g；2.99mmol)在thf(26.67ml)中的溶液中。將該混合物攪拌過夜并傾倒進(jìn)冰水中。將沉淀物過濾，用水洗滌，干燥并通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，40μm，200g，梯度：從97％dcm，3％ch3oh，0.1％nh4oh至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生0.537g(43％)的中間體81a。m.p.：241℃(dsc)。

中間體82的制備：

將中間體81(2.9g；5.41mmol)和n,n-二甲基甲酰胺二甲縮醛(2.16ml；16.24mmol)在甲苯(75ml)中的混合物在120℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥以給出3.3g的中間體82。將該化合物不經(jīng)任何進(jìn)一步純化而用于下一反應(yīng)步驟。

中間體83的制備：

在室溫下，將tbaf(5.58ml，5.58mmol)逐滴添加到中間體82(3.3g，5.58mmol)在thf(50ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液倒入冰水中，用dcm萃取，并用鹽水洗滌。將該有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將該殘余物從dipe中進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且在真空下干燥以給出2.35g(88％)中間體83。

替代途徑：

將中間體81a(2.4g；5.69mmol)和n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(2.27ml；17.09mmol)在甲苯(70ml)中混合物在120℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將該殘余物從dipe和etoh(50/50)中進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且在真空下干燥以給出1.1g(41％)中間體83。

中間體84的制備：

將中間體83(1.1g；2.31mmol)和氧化錳(1.41g；16.16mmol)在甲苯(20ml)中的混合物在80℃下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫在dcm中稀釋并在墊上過濾。將用dcm洗滌并將濾液蒸發(fā)至干燥。將該殘余物(1.2g)從dipe中結(jié)晶。將沉淀濾出并且在真空下干燥以給出0.785g(72％)中間體84。

中間體85和化合物31的制備：

將6-硫雜-1-氮雜螺[4.4]壬烷7,7-二氧化物(112mg；0.53mmol)和乙酸(615μl；10.74mmol)添加至中間體84(250mg，0.53mmol)在meoh(15ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后添加氰基硼氫化鈉(33mg；0.53mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒進(jìn)10％水性k2co3溶液并用dcm萃取。將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過濾出并在真空下蒸發(fā)溶劑。將該殘余物(300mg)通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，20-45μm；24g；梯度：從98％dcm，2％meoh，0.1％nh4oh至90％dcm，10％meoh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)溶劑以給出280mg的中間體85和化合物31的混合物。將該混合物不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一反應(yīng)步驟。

中間體86和化合物32的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體85的合成所述的類似程序，使用中間體84和1-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷1,1-二氧化物鹽酸鹽作為起始原料制備中間體86和化合物32的混合物。將混合物用于下個(gè)步驟中。

中間體87和化合物33的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體85的合成所述的類似程序，使用中間體84和6-硫雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷6,6-二氧化物鹽酸鹽作為起始原料制備中間體87和化合物33的混合物。將混合物原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

中間體88和化合物34的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體85的合成所述的類似程序，使用中間體84和2-硫雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷2,2-二氧化物鹽酸鹽作為起始原料制備中間體88和化合物34的混合物。將混合物原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

實(shí)例a24

中間體90的制備：

將四丁基氟化銨(2.3ml；2.3mmol)滴加到中間體7(1.5g；2.3mmol)在thf(23ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，用meoh吸收并且將沉淀物過濾并干燥以給出0.63g(51％)的中間體90。將濾液通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，24g，梯度：從99％dcm，1％ch3oh，0.1％nh4oh至98％dcm，2％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生另外的0.54g(43％)的中間體90。

中間體91的制備：

在氮下，在室溫下，向中間體90(0.7g，1.32mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(0.23g，1.58mmol)以及三苯基膦(0.52g，1.97mmol)在thf(20ml)中的的溶液中分部分地添加偶氮二甲酸二叔丁酯(0.454g，1.97mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用dcm稀釋，并用10％水性k2co3溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過濾并進(jìn)行蒸發(fā)。將殘留物吸收于et2o中，過濾并干燥以給出0.83g的中間體91。

中間體92的制備：

將水合聯(lián)氨(0.17ml；2.84mmol)在室溫下添加到中間體91(0.51g；0.78mmol)在etoh(11ml)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在80℃加熱過夜。將混合物冷卻至室溫。然后添加dcm，并且將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將不溶物過濾并且用dcm洗滌。將濾液蒸發(fā)以給出0.25g(61％)的中間體92。

中間體93的制備：

在室溫下，將1-羥基苯并三唑(114mg；0.85mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(162mg；0.85mmol)添加到中間體92(500mg；0.71mmol)、boc-l-脯氨酸(152mg；0.71mmol)和三乙胺(342μl；2.47mmol)在dcm(3.38ml)和thf(3.38ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入飽和nahco3溶液和dcm。分離有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過硅膠色譜(不規(guī)則裸二氧化硅，150g；梯度：從0.1％nh4oh，9％dcm，1％meoh至0.2％nh4oh，98％dcm，2％meoh)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)以給出428mg(73％，白色泡沫狀)的中間體93。

中間體95的制備：

在密封管中，將中間體93(0.261g；0.36mmol)、二苯甲酮亞胺(90μl；0.54mmol)、cs2co3(0.35g；1.08mmol)、外消旋2-2’雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘(22mg；0.04mmol)和乙酸鈀(ii)(8mg；0.04mmol)在1,4-二噁烷(5.5ml)中的溶液在100℃下加熱過夜。將反應(yīng)混合物與在50mg中間體93上進(jìn)行的測(cè)試反應(yīng)合并，并在水和dcm之間分配。分離有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將該殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，40g；梯度：從99％dcm，1％meoh，0.1％nh4oh至97％dcm，3％meoh，0.3％nh4oh)進(jìn)行純化。將含有產(chǎn)物的級(jí)分混合并將溶劑蒸發(fā)以得到307mg(92％組合產(chǎn)率)中間體95。

中間體96的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體93的合成所述的類似程序，使用中間體92和boc-反式-4-羥基-l-脯氨酸作為起始原料(64％)制備中間體96。

中間體97的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體95合成所述的類似程序制備中間體97，使用中間體96作為起始原料(63％)。

中間體98的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體93的合成所述的類似程序，使用中間體92和boc-d-脯氨酸作為起始原料(230mg，86％，黃色泡沫)制備中間體98。

中間體99的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體95合成所述的類似程序制備中間體99，使用中間體98作為起始原料(242mg；81％)。

中間體100的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體93的合成所述的類似程序，使用中間體92和4-氟代-,1-(1,1-二甲基乙基)酯(2s,4r)-1,2-吡咯烷二甲酸作為起始原料(550mg，85％，黃色泡沫)制備中間體100。

中間體101的制備：

根據(jù)95的合成所述的類似方法，使用中間體100和二苯甲酮亞胺作為起始原料(450mg，66％)制備中間體101。

中間體102的制備：

在圓底燒瓶?jī)?nèi)，將中間體101(0.45g，0.49mmol)稀釋在thf(22ml)和dcm(22ml)中。然后，在室溫下，添加hcl(1m在水中)(9.8ml；9.88mmol)并且將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌3小時(shí)。添加另外的hcl(1m在水中)(9.8ml；9.88mmol)，并且將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌再3小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用飽和的na2co3溶液淬滅。將水層用dcm萃取兩次?；旌嫌袡C(jī)層，經(jīng)mgso4干燥并將溶劑蒸發(fā)，得到188mg(52％)的中間體102。將該產(chǎn)物不經(jīng)純化而用于下一反應(yīng)步驟。

中間體103的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體93的合成所述的類似程序，使用中間體92和n-甲基-l-脯氨酸作為起始原料(1.14g，45％，黃色固體)制備中間體103。m.p.：193℃(科夫勒(kofler))。

中間體104的制備：

在密封管中，將中間體103(1.14g；1.77mmol)、二苯甲酮亞胺(447μl；2.66mmol)、cs2co3(1.73g；5.32mmol)、外消旋-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘(111mg；0.18mmol)和乙酸鈀(ii)(40mg；0.18mmol)在1,4-甲苯(27ml)中的混合物在100℃下加熱經(jīng)過周末。將反應(yīng)混合物在飽和nahco3水溶液和etoac之間分配。分離有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將該殘余物(2.0g，黃色油狀)通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh；120g；梯度：從99％dcm，1％meoh，0.1％nh4oh至95％dcm，5％meoh，0.5％nh4oh)進(jìn)行純化。沖洗所有物質(zhì)。將該化合物通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，120g，梯度：從100％dcm至98％dcm，2％meoh)進(jìn)行純化。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑，給出2個(gè)中間體104級(jí)分：

-670mg(38％；(通過lcms評(píng)估70％純度，黃色油狀)

-420mg(34％，黃色油狀)。

實(shí)例a25

中間體105的制備：

在室溫下，在n2下，添加4-二甲基氨基吡啶(10mg；0.08mmol)、1[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(1.35g；3.6mmol)和二異丙基乙胺(1.3ml；7.1mmol)到4-boc-1-哌嗪乙酸(0.35g；1.4mmol)在dmf(18ml)中的溶液中。10分鐘之后，添加中間體81a(0.6g：1.4mmol)，并且將溶液在室溫下攪拌64小時(shí)。將該溶液傾倒在冰水中并且添加etoac。萃取有機(jī)層，用水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將所得殘余物與來(lái)自對(duì)200mg中間體81a的反應(yīng)的粗品進(jìn)行混合。通過硅膠色譜(固定相：不規(guī)則sioh15-40μm，流動(dòng)相：96％dcm，4％meoh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。將含有產(chǎn)物的級(jí)分混合并將溶劑蒸發(fā)以得到440mg的中間體105(36％)。

實(shí)例a26

中間體107的制備：

將(2s,4r)-芐基-4-羥基吡咯烷-2-甲酸鹽酸鹽(2g；7.76mmol)溶于meoh(31ml)中，并且然后加入甲醛(37％在水中)(15.1ml；202mmol)并伴隨攪拌。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱30分鐘并允許冷卻至室溫。然后將反應(yīng)物冷卻至0℃，并添加硼氫化鈉(1.02g；26.90mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后真空蒸發(fā)至干。將殘余物(1.5g，無(wú)色油狀)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，40g；流動(dòng)相：從100％dcm至1％nh4oh，10％meoh，90％dcm)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)以給出192mg(11％，無(wú)色油狀)的中間體107。

中間體108的制備：在n2下將中間體107(0.19g；0.81mmol)溶于meoh(3.9ml)中。加入pd/c(10％)(8.6mg；0.008mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物氫化2小時(shí)。將配體通過墊過濾并用meoh洗滌。將濾液蒸發(fā)以給出104mg(89％)的中間體108。

實(shí)例a27

中間體109的制備：

反應(yīng)分別在(8g；12.37mmol)和(10g；5.65mmol)中間體7上進(jìn)行兩次：

在具有良好攪拌的密封容器中，將n2鼓泡入中間體7(10g；15.47mmol)和二苯甲酮亞胺(3.89ml；23.2mmol)混合物在1,4-二噁烷(81ml)中的溶液中。然后添加cs2co3(15.12g；46.4mmol)并將該反應(yīng)混合物再次用n2脫氣。最后，添加rac-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘(481.5mg；0.77mmol)和乙酸鈀(ii)(173.6mg；0.77mmol)并且將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱18小時(shí)。將來(lái)自2個(gè)反應(yīng)的反應(yīng)混合物合并用于后處理，并在水和etoac之間分配。將有機(jī)層傾析，用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物(29.6g)通過連續(xù)的硅膠色譜(不規(guī)則sioh，450g；流動(dòng)相；從100％庚烷至80％庚烷、20％etoac)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)至干燥以產(chǎn)生2批次中間體109，分別為16.7g(85％)和3.6g(18％)。將這2個(gè)批次直接用于下個(gè)反應(yīng)步驟中而無(wú)需任何進(jìn)一步處理。

中間體110的制備：

在室溫將tbaf(1m，在thf中)(8.28ml；8.28mmol)逐滴添加至中間體109(5.8g；8.29mmol)在thf(70ml)中的溶液中。將得到的混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。將溶液倒入冰水中，用etoac萃取并用鹽水洗滌。將該有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物由二異丙基乙胺結(jié)晶。將沉淀過濾并且在真空下干燥以給出2.7g(55％)中間體110。將濾液通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，80g，梯度：從100％dcm至90％dcm，10％meoh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)至干燥以給出另外的0.4g(8％)的中間體110。

中間體111的制備：

在氮下，在室溫下，向在me-thf(15ml)中的中間體111(571mg，0.98mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(172mg，1.17mmol)以及pph3(384mg，1.463mmol)的溶液中分部分地添加偶氮二甲酸二叔丁酯(337mg，1.46mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用dcm稀釋，并用10％水性k2co3溶液洗滌。將有機(jī)層傾析，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，50g，梯度：從100％dcm至95％dcm，5％meoh，0.5％nh4oh)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)至干燥產(chǎn)生800mg(定量)的中間體111。將該產(chǎn)物不經(jīng)純化而用于下一反應(yīng)步驟。

中間體113的制備：

在密封管中，在n2下，將鹽酸乙脒(86mg；0.91mmol)添加到碘化亞銅(i)(14mg；0.08mmol)、l-脯氨酸(17mg；0.15mmol)、中間體91(0.5g；0.76mmol)和cs2co3(0.74g；2.27mmol)在dmf(2.9ml)中的混合溶液中。將反應(yīng)混合物在110℃下攪拌過夜。將混合物濃縮，然后溶解在etoac中，并用鹽水洗滌五次。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。將該殘余物(米黃色固體)通過硅膠色譜法(sioh；30μm；24g；流動(dòng)相：從99％dcm，1％meoh，0.1％nh4oh至96％dcm，4％meoh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集純的級(jí)分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)，以給出76mg(18％；白色固體)中間體113。

替代途徑：

在氮下，在室溫下，向在thf(12ml)中的中間體81a(371mg，0.88mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(155mg，1.06mmol)以及pph3(508mg，1.94mmol)的溶液中分部分地添加偶氮二甲酸二叔丁酯(446mg，1.94mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。并與來(lái)自在50mg中間體81a上進(jìn)行的反應(yīng)的批次組合用于處理。添加水和etoac。將該混合物用etoac進(jìn)行萃取(3x)。將有機(jī)層用鹽水洗滌(2x)，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物(1.95g；棕色油狀)通過硅膠色譜(不規(guī)則裸二氧化硅150g；流動(dòng)相：98％dcm，2％meoh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)以給出137mg(25％，黃色泡沫)的中間體113。

中間體114的制備：

在室溫下，將水合聯(lián)氨(55μl；0.90mmol)添加到中間體113(135mg；0.25mmol)在etoh(3.5ml)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在80℃加熱過夜。將混合物冷卻至室溫。然后，添加dcm，將混合物攪拌10分鐘。將不溶物過濾并用dcm/meoh(90/10)洗滌(3次)。將濾液進(jìn)行蒸發(fā)。將該殘余物(93mg，棕色固體)通過硅膠色譜法(球形裸二氧化硅5μm；150x30.0mm；梯度：從98％dcm，2％meoh，0.2％nh4oh至87％dcm，13％meoh，1.3％nh4oh)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)以給出23mg(22％)的中間體114。m.p.：191℃(科夫勒(kofler))。

替代途徑：在室溫下，將水合聯(lián)氨(0.93ml；9.75mmol)添加到中間體111(697mg；0.98mmol)在etoh(10ml)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物80℃下加熱過夜，冷卻至室溫并用dcm稀釋。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并且蒸發(fā)至干。將殘余物用乙腈吸收并將沉淀物過濾，用乙醚洗滌并干燥以給出210mg(51％)的化合物114。

實(shí)例a28

中間體115的制備：

在室溫下將氯化鋰(1.25g；29.55mmol)添加到3-氟-2-甲基溴芐(1g；4.93mmol)在dmf(5ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，傾倒進(jìn)水中并用et2o萃取。將有機(jī)層傾析，用水和鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥以給出762mg(97％)的中間體115。

中間體116的制備：

在密封管中，將中間體3(300mg；1.09mmol)，中間體115(206mg；1.30mmol)和k2co3(225mg；1.63mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中的混合物用n2鼓泡15分鐘。然后添加pph3(57mg；0.22mmol)和乙酸鈀(ii)(aldrich，98％)(27mg；0.12mmol)。將該反應(yīng)混合物在100℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，傾倒進(jìn)水中并用dcm萃取。將有機(jī)層傾析，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生543mg的中間體116和117的混合物。將兩種產(chǎn)物的混合物無(wú)需純化用于下一反應(yīng)步驟。

中間體117的制備：

在室溫下，將氫氧化鋰一水合物(228mg；5.43mmol)(227mg；5.43mmol)添加至中間體116(與中間體117的50％混合)(432mg；1.09mmol)于水(1.3ml)和meoh(4ml)中的混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過整個(gè)周末。將水添加至該混合物。將沉淀物過濾，用水洗滌(兩次)并且然后溶解在dcm/meoh中。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并且蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠色譜(不規(guī)則sioh，24g；梯度：從0.3％nh4oh，3％meoh，97％dcm至0.6％nh4oh，6％meoh，94％dcm)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)至干燥。將殘余物(320mg；83％)用乙醚吸收。將沉淀進(jìn)行過濾并且干燥以給出305mg(79％)中間體117。m.p.：184℃(科夫勒(kofler))。

中間體118的制備：

在室溫下，將叔丁基二甲基氯甲硅烷(4.4g；29.18mmol)逐滴添加至中間體117(5.2g；14.59mmol)、咪唑(4g；58.36mmol)在dcm(100ml)中的溶液中并且該反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)混合物傾倒入水中并且用etoac/乙醚萃取。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并且蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠色譜法(梯度：從100％dcm至0.3％nh4oh，3％meoh，97％dcm)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)至干燥。將殘余物(7g)通過硅膠色譜法(梯度：從100％dcm至7％meoh，97％dcm)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)以給出5.55g(81％)的中間體118。

中間體119的制備：

在-78℃，在n2下，將正丁基鋰(18.5ml；29.67mmol)逐滴添加到二異丙胺(4ml；28.52mmol)在me-thf(54ml)中的溶液中。在-78℃下，將反應(yīng)混合物攪拌15min。然后逐滴添加(15分鐘)中間體118(5.37g；11.41mmol)在me-thf(18ml)中的溶液，并將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌30分鐘。在-70℃下逐滴添加碘(3.18g；12.55mmol)在me-thf(18ml)中的溶液(15分鐘)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌30分鐘并倒入10％nh4cl水溶液的混合物中。用etoac稀釋該反應(yīng)混合物。將有機(jī)層傾析，用飽和硫代硫酸鈉、水然后用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過硅膠色譜(不規(guī)則sioh，80g；梯度：從15％etoac，85％庚烷至40％etoac，60％庚烷)。收集純級(jí)分并蒸發(fā)以給出2.46g(36％)的中間體119。

中間體120的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體110合成所述的類似程序制備中間體120，使用中間體119作為起始原料(1.27g，64％)。將該反應(yīng)在me-thf中進(jìn)行。

中間體121的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體84合成所述的類似程序制備中間體121，使用中間體120作為起始原料(1.15g，定量)。將該反應(yīng)在1,4-二噁烷中進(jìn)行。

中間體122的制備：

將中間體121(300mg；0.63mmol)和3-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-氮雜環(huán)丁烷(234mg；1.25mmol)在meoh(6ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(397mg；1.87mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將該混合物傾倒進(jìn)水中，用k2co3固體堿化，并且用etoac萃取(3x)。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑至干燥。將殘余物通過硅膠色譜(不規(guī)則sioh，24g；流動(dòng)相：梯度：從1％meoh，30％etoac，70％庚烷至1％meoh，60％etoac，40％庚烷)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)以給出263mg(65％)的中間體122。

中間體123的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體95合成所述的類似程序制備中間體123，使用122和二苯甲酮亞胺作為起始原料(231mg，81％)。

中間體124的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體122的合成所述的類似程序，使用中間體121和1,1-二氧化物硫代嗎啉作為起始原料(87％)制備中間體124。

中間體125的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體95合成所述的類似程序制備中間體125，使用124和二苯甲酮亞胺作為起始原料(375mg，95％)。

中間體126的制備：

在20℃，將正丁基鋰(188.4ml；471.05mmol)添加到2,2,6,6-四甲基哌啶(79.5ml；471.05mmol)在thf(600ml)中的溶液中。然后在-50℃下滴加入3-氟苯甲酸(30g；214.11mmol)于thf(150ml)中的溶液并且將混合物在-50℃下攪拌4小時(shí)。然后在-50℃下添加碘乙烷(68.8ml；856.46mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至室溫并且攪拌過夜。添加水(300ml)。水層用mtbe(400ml)洗滌，并且用4mhcl水溶液酸化至ph2。分離混合物并將該水層用mtbe(2x400ml)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥。在真空下將溶劑去除。將殘余物通過快速硅膠柱色譜(洗脫液：從100％石油醚至80％石油醚、20％etoac)進(jìn)行純化。收集純的級(jí)分并蒸發(fā)溶劑以給出19g(53％)中間體126。

中間體127的制備：

將中間體126(19.62g；116.67mmol)溶解在thf(200ml)中。在0℃下滴加甲硼烷四氫呋喃絡(luò)合物(1m，在thf中)(233.3ml；233.34mmol)。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌過夜。將該混合物用飽和的水性nahco3溶液(300ml)堿化并用etoac萃取(3x400ml)。將混合物用鹽水洗滌并且經(jīng)na2so4干燥。將溶劑在真空下進(jìn)行蒸發(fā)以給出17.9g(100％)的中間體127。

中間體128的制備：

在0℃下，將亞硫酰氯(12.6ml，174.15mmol)添加至中間體127(17.9g，116.10mmol)在dcm(335ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱至室溫并且攪拌過夜。在真空下將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜法在硅膠(max-rp；250*50mm*10μm；洗脫液：acn/h2o從40％至80％)進(jìn)行純化。將這些純級(jí)分進(jìn)行收集并且將該溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物冷凍干燥以給出6.7g(32％)的中間體128。

中間體129的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體116的合成所述的類似程序，使用中間體3和中間體128作為起始原料(10.9g)制備中間體129。將沒有純化的該產(chǎn)物用于下一步。

中間體130的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體117合成所述的類似程序制備中間體130，使用中間體129作為起始原料(6.04g，90％)。m.p.：170℃(科夫勒(kofler))。

中間體131的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體118合成所述的類似程序制備中間體131，使用中間體130作為起始原料(6.6g，86％)。

中間體132的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體119合成所述的類似程序制備中間體132，使用中間體131作為起始原料(4.1g，51％)。

中間體133的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體110合成所述的類似程序制備中間體133，使用中間體132作為起始原料(2.39g，79％，m.p.:198℃(k))。將該反應(yīng)混合物在me-thf中進(jìn)行。

中間體134的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體84合成所述的類似程序制備中間體134，使用中間體133作為起始原料(1.97g，88％，m.p.:151℃(k))。將該反應(yīng)在1,4-二噁烷中進(jìn)行。

中間體135的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體122的合成所述的類似程序，使用中間體134和3-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-氮雜環(huán)丁烷作為起始原料(526mg，79％)制備中間體135。

中間體136的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體95合成所述的類似程序制備中間體136，使用中間體135和二苯甲酮亞胺作為起始原料(438mg，77％)。

中間體137的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體122的合成所述的類似程序，使用中間體134和硫代嗎啉1,1-二氧化物作為起始原料(600mg，99％)制備中間體137。

中間體138的制備：

根據(jù)對(duì)于中間體95合成所述的類似程序制備中間體138，使用中間體137和二苯甲酮亞胺作為起始原料(358mg，55％)。

b.最終化合物的制備

實(shí)例b1

化合物1的制備：

在5℃下，將三氟乙酸(0.206ml；2.69mmol)滴加到中間體14(0.106g；0.14mmol)在二噁烷(2.3ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌過夜。室溫下再次添加三氟乙酸(0.206ml；2.69mmol)并且將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用冰水稀釋，添加10％水性k2co3溶液和dcm。將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過濾并進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物(0.46g)通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，15-40μm，梯度：從97％dcm，3％ch3oh，0.3％nh4oh至85％dcm，15％ch3oh，1.5％nh4oh)進(jìn)行純化。將含有產(chǎn)物的級(jí)分收集并蒸發(fā)至干燥并經(jīng)acn重結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥以給出0.024g(15％)的化合物1。m.p.：217℃(科夫勒(kofler))。

實(shí)例b2

化合物2的制備：

在氮?dú)庀拢瑢Ⅺ}酸乙脒(0.047g；0.50mmol)添加到中間體16(0.27g；0.42mmol)、l-脯氨酸(0.010g；0.083mmol)、碳酸銫(0.41g；1.25mmol)和碘化銅(0.008g；0.042mmol)在dmf(1.6ml)中的混合溶液中。將反應(yīng)混合物在密封管中在110℃加熱過夜。將混合物濃縮并溶解在etoac中。將殘余物用鹽水洗滌。將該有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將該殘余物(0.31g)通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，15-40μm，12g，梯度：從99％dcm，1％ch3oh，0.1％nh4oh至98％dcm，2％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥。所得到的混合物(0.1g)通過反相色譜法(c185μm30*150mm，流動(dòng)相：梯度從75％hcoonh40.5％ph＝4.5，25％acn至35％hcoonh40.5％ph＝4.5，65％acn)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)。將所得殘余物用dcm/meoh吸收并濃縮，以給出0.049g化合物2(0.08hcooh；甲酸鹽)。m.p.：180℃(科夫勒(kofler))。

化合物3的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物2合成所述的類似程序制備化合物3，使用中間體17作為起始原料(9％)。

化合物4的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物2合成所述的類似程序制備化合物4，使用中間體18作為起始原料(31％)。m.p.：188℃(科夫勒(kofler))。

化合物5的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物2合成所述的類似程序制備化合物5，使用中間體19作為起始原料(15％)。

化合物6的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物2合成所述的類似程序制備化合物6，使用中間體20作為起始原料(14％)。m.p.：159℃(科夫勒(kofler))。

化合物7的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物2合成所述的類似程序制備化合物7，使用中間體21作為起始原料(42％)。m.p.：膠質(zhì)，在110℃-113℃之間(科夫勒)。

化合物8的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物2合成所述的類似程序制備化合物8，使用中間體22作為起始原料(30％)。m.p.：210℃(科夫勒)

化合物9的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物2合成所述的類似程序制備化合物9，使用中間體23作為起始原料(21％)。m.p.：215℃(科夫勒(kofler))。

化合物10的制備

根據(jù)對(duì)于化合物2合成所述的類似程序制備化合物10，使用中間體24作為起始原料(38％)。m.p.：膠質(zhì)，在92℃-97℃之間(科夫勒)。

化合物11的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物2的合成所述的類似程序，使用中間體25和硫代嗎啉-1,1-二氧化物作為起始原料(17％)制備化合物11。m.p.：214℃(科夫勒(kofler))。

化合物30的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物2合成所述的類似程序制備化合物30，使用中間體80作為起始原料。將產(chǎn)物溶解在acn(2ml)中，向溶液中加入水(8ml)，并且將產(chǎn)物冷凍干燥，以給出20mg(25％，白色蓬松固體)化合物30。m.p.：207℃(dsc)。

實(shí)例b3

化合物12的制備：

在0℃下，將三氟乙酸(2.3ml，30mmol)逐滴添加至中間體31(0.26g，0.41mmol)在dcm(5.0ml)中的溶液里。將混合物從0℃緩慢加熱至室溫，并在室溫下攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)。將該殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，15-40μm，12g，梯度：從96％dcm，4％ch3oh，1％nh4oh至92％dcm，8％ch3oh，1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥以給出0.137g(63％)的化合物12。m.p.：膠質(zhì)，在122℃下(科夫勒)。

化合物13的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物12合成所述的類似程序制備化合物13，使用中間體32作為起始原料(63％)。m.p.：膠質(zhì)，在87℃-90℃之間(科夫勒)。

化合物14的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物12合成所述的類似程序制備化合物14，使用中間體33作為起始原料(61％)。m.p.：膠質(zhì)，在96℃-104℃之間(科夫勒)。

實(shí)例b4

化合物15的制備：

將中間體10(0.204g；0.26mmol)溶于二噁烷(4.4ml)中，并且加入hcl6n水溶液(1.7ml)。在100℃下，將該反應(yīng)混合物加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用etoac稀釋，并用10％水性k2co3溶液堿化。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將該殘余物(0.198g)通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，15-40μm，12g，梯度：從95％dcm，5％ch3oh，0.5％nh4oh至90％dcm，10％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分，蒸發(fā)至干燥。將得到的殘余物從et2o/ch3cn中重結(jié)晶。將沉淀進(jìn)行過濾并且干燥以給出0.086g(59％)化合物15。m.p.：膠質(zhì)，在160℃下(科夫勒)。

化合物16的制備

根據(jù)對(duì)于化合物15合成所述的類似程序制備化合物16，使用中間體11作為起始原料(55％)。m.p.：膠質(zhì)，在148℃下(科夫勒)。

化合物17的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物15合成所述的類似程序制備化合物17，使用中間體42作為起始原料(9％)。m.p.：171℃(科夫勒(kofler))。

實(shí)例b5

化合物18的制備：

將中間體49(0.337g；0.5mmol)溶于二噁烷(8.4ml)中，并添加hcl6n水溶液(3.2ml)。在100℃下，將該反應(yīng)混合物加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用dcm/meoh(80/20)稀釋，并用10％水性k2co3溶液堿化。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物(0.336g)從et2o重結(jié)晶。將沉淀進(jìn)行過濾并且干燥以給出0.175g(62％)化合物18。m.p.：膠質(zhì)，在100℃下(科夫勒)。

替代路線

將中間體24(0.31g，0.5mmol)，咪唑(0.84g，12.3mmol)碘化銅(0.19g，0.9mmol)在dmf(5ml)中的混合物在氮?dú)庀旅摎?5分鐘。加入乙酸鈀(0.033g，0.15mmol)，并將反應(yīng)混合物在185℃下用功率范圍0-400w的單模式微波攪拌15分鐘。加入水和dcm。將反應(yīng)混合物通過墊過濾，將其用dcm洗滌。將濾液進(jìn)行萃取，然后將該有機(jī)層進(jìn)行分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。將該殘余物(0.6g)通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，15-40μm，24g，梯度：從96％dcm，4％ch3oh，0.1％nh4oh至83％dcm，17％ch3oh，1.7％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥。將殘余物(0.060mg)通過反相色譜法(c185μm30*150mm，梯度：從70％nh4hco30.5％，30％acn至0％nh4hco30.5％，100％acn)進(jìn)行純化。將得到的殘余物從dipe中結(jié)晶并且將沉淀物過濾并干燥以給出0.020g的化合物18(7％)。

實(shí)例b6

化合物19的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物18合成所述的類似程序制備化合物19，使用中間體17作為起始原料。

替代路線

根據(jù)如下方法制備化合物19：

將四丁基氟化銨(0.73ml；0.73mmol)添加至中間體50(0.235g；0.37mmol)在thf(10ml)中的溶液中并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。該反應(yīng)混合物用dcm稀釋，并添加10％水性k2co3溶液。將混合物通過相分離器系統(tǒng)過濾，并蒸發(fā)有機(jī)層。將殘余物用acn吸收。將沉淀進(jìn)行過濾并且干燥以給出0.091g(47％)化合物19。m.p.：198℃(科夫勒(kofler))。

實(shí)例b7

化合物20的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物18合成所述的類似程序制備化合物20，使用中間體21作為起始原料。

替代路線

根據(jù)如下方法制備化合物20：

將中間體48(0.24g；0.51mmol)和2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(0.27g；1.1mmol)在meoh(5ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.33g；1.6mmol)至反應(yīng)混合物并將其在室溫下攪拌3小時(shí)。將該溶液傾倒進(jìn)冷水中，用k2co3粉末堿化并且用dcm萃取產(chǎn)物。將該有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物(0.3g)通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，15-40μm，梯度：從98％dcm，2％ch3oh，0.2％nh4oh至88％dcm，12％ch3oh，1.2％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥。將殘余物用et2o吸收并將沉淀物過濾并干燥，產(chǎn)生0.062mg(20％)的化合物20。m.p.：150℃(科夫勒(kofler))。

實(shí)例b8

化合物21的制備：

在密封管中，將中間體57(0.09g，0.16mmol)在氨在meoh7n(0.92ml)中的溶液在100℃下攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫并且濃縮。得到固體，用et2o洗滌，過濾并干燥，得到黃色固體，0.015g不純固體。將該濾液濃縮。將沉淀物和濾液合并，并且將所得殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，15-40μm，12g，梯度：從97％dcm，3％ch3oh，0.1％nh4oh至91％dcm，9％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥以給出0.060g(68％)的化合物21。m.p.：膠質(zhì)，在105℃-113℃之間(科夫勒)。

化合物26的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物21合成所述的類似程序制備化合物26，使用中間體34作為起始原料(68％)。m.p.：216℃(科夫勒(kofler))。

實(shí)例b9

化合物22的制備：

將o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.13g；0.34mmol)加入到二異丙胺(0.090ml；0.51mmol)、順式-2,6-二甲基哌嗪(0.058g；0.51mmol)和中間體64(0.153g；0.34mmol)在dmf(3ml)中的溶液中。將該溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒入冷水中并且將產(chǎn)物用etoac萃取。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將該殘余物(0.2g)通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，15-40μm，24g，梯度：從95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh至80％dcm，20％ch3oh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)至干燥。殘余物(0.068g；27％)用乙腈/水20/80冷凍干燥，以給出0.062g(33％)化合物22。

mp＝110℃(科夫勒)。

化合物23的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物22合成所述的類似程序制備化合物23，使用中間體64和硫代嗎啉-1,1-二氧化物作為起始原料(25％)。mp：226℃(科夫勒)。

化合物24的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物22的合成所述的類似程序，使用中間體64和3-(羥乙基)氮雜環(huán)丁烷作為起始原料(13％)制備化合物24。mp：130℃(科夫勒)。

實(shí)例b10

化合物25的制備

將中間體35(0.072g，0.11mmol)和在meoh(5ml)中37％的hcl水溶液(0.046ml，0.55mmol)在室溫下在密封管中攪拌4小時(shí)。將混合物傾入水中，用碳酸氫鈉水溶液堿化，并用dcm萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)以得到0.062g(99％)的化合物25。mp：159℃(科夫勒)。

實(shí)例b11

化合物27的制備：

將中間體72(139mg；0.21mmol)和氫氧化鋰一水合物(35mg；0.83mmol)在meoh(3ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用dcm稀釋并添加水。將有機(jī)層傾析，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物從acn結(jié)晶并將沉淀物過濾，用et2o洗滌并干燥，產(chǎn)生69mg(59％)的級(jí)分1。將濾液蒸發(fā)至干燥并且與級(jí)分1一起收集。然后，將該殘余物(139mg)通過反相色譜法(x-bridge-c185μm30*150mm；梯度：從75％nh4hcooh0.6g/l，25％acn至35％nh4hcooh0.6g/l，65％acn)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)至干燥。將殘余物(42mg；36％)用et2o吸收并將沉淀物過濾并干燥，產(chǎn)生33mg(26％)的化合物27。m.p.：膠質(zhì)120℃(科夫勒)。

實(shí)例b12

化合物28的制備：

在室溫下，將氫氧化鋰一水合物(17mg；0.40mmol)在水(0.25ml)中的溶液添加至中間體34(80g；0.14mmol)在thf(0.74ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液用hcl3n中和直至ph＝7，并蒸發(fā)thf。將殘余物吸收于水中，并且用dcm進(jìn)行萃取。將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過濾并在真空下濃縮。將殘余物(44mg)通過反相色譜法(c185μm30*150mm，梯度：從85％tfa0.05％，15％acn至45％tfa0.05％，55％acn)進(jìn)行純化。收集純的級(jí)分并蒸發(fā)溶劑以給出24mg(31％)化合物28。

實(shí)例b13

化合物29的制備：

將中間體73(0.08g；0.13mmol)和三乙胺(0.25ml，1.79mmol)在meoh(5ml)中的混合物在密封筒中用n2吹掃，并添加pd(pph3)4(0.015g，0.013mmol)。然后將反應(yīng)混合物再吹掃5分鐘，并加入一氧化碳(5巴)。將該反應(yīng)在120℃下攪拌過夜，并且然后然后濃縮。將殘余物通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh，15-40μm，24g；洗脫液：99％dcm，1％meoh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集所希望的級(jí)分，并且蒸發(fā)以給出34mg的殘余物。將殘余物用et2o洗滌，并且在真空下干燥。將得到的殘余物(18mg)通過反相色譜法(c185μm30*150mm，梯度：從90％tfa0.05％，10％meoh至50％tfa0.05％，50％meoh)進(jìn)行進(jìn)一步純化。收集純的級(jí)分并蒸發(fā)溶劑以給出14mg(20％)化合物29。

實(shí)例b14

化合物31、32、33和34分別與中間體85、86、87和88(見a23)一起作為混合物獲得。實(shí)例b14描述了這些中間體混合物如何轉(zhuǎn)化為化合物。

化合物31的制備：

將中間體85(280mg，0.44mmol)和氯化鋅(181mg，1.33mmol)在etoh(3ml)中的混合物在90℃攪拌過夜。將混合物倒入水中，并且通過一個(gè)墊片來(lái)過濾。用dcm萃取有機(jī)層，分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將該殘余物(0.26g)從dipe中結(jié)晶。將沉淀濾出并且在真空下干燥以給出0.18g(63％)化合物31。

化合物32的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物31合成所述的類似程序制備化合物32，使用中間體86作為起始原料。將殘余物(280mg)通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh15μm；25g，梯度：從100％dcm至95％dcm，5％meoh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物由乙醚結(jié)晶。將沉淀濾出并且在真空下干燥以給出120mg(51％)化合物32。m.p.：214℃(dsc)。

化合物33的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物31合成所述的類似程序制備化合物33，使用中間體87作為起始原料。將殘余物(180mg)通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh15μm；25g，梯度：從100％dcm至95％dcm，5％meoh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物由乙醚結(jié)晶。將沉淀濾出并且在真空下干燥以給出50mg(55％)化合物33。m.p.：228℃(dsc)。

化合物34的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物31合成所述的類似程序制備化合物34，使用中間體88作為起始原料。將該殘余物(180mg)通過硅膠色譜法(sioh15μm；25g；梯度：從98％dcm，2％meoh，0.1％nh4oh至90％dcm，10％meoh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集純的級(jí)分并蒸發(fā)溶劑以給出97mg(100％)化合物34。

實(shí)例b15

化合物35的制備：

在圓底燒瓶中，將中間體95(0.306mg，0.33mmol)稀釋在thf(15ml)中。然后在室溫下，添加hcl(1m在水中)(3.3ml，3.28mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。添加另外的hcl(1m在水中)(3.3ml，3.28mmol)并將該反應(yīng)混合物在60℃下攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)將混合物冷卻至室溫，并用飽和nahco3溶液堿化。將水層用dcm萃取兩次。將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過濾，并蒸發(fā)溶劑。將該殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，40g；梯度：從99％dcm，1％meoh，0.1％nh4oh至90％dcm，10％meoh，1％nh4oh)進(jìn)行純化。將純的級(jí)分進(jìn)行收集，并且將溶劑蒸發(fā)以獲得中間體級(jí)分，將其用acn吸收。將沉淀進(jìn)行過濾并且干燥以給出75mg(44％，白色固體)化合物35。m.p.：211℃(科夫勒)。

化合物36的制備：

在圓底燒瓶中，將中間體97(0.26g，0.13mmol)稀釋在dcm(10ml)中。然后，添加tfa(1ml)，并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用飽和nahco3水溶液小心淬滅。將水層用dcm萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將該殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh，40g；梯度：從99％dcm，1％meoh，0.1％nh4oh至90％dcm，10％meoh，1％nh4oh)進(jìn)行純化?；旌虾挟a(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)。將該殘余物(62mg)通過反相色譜法(x-bridge-c185μm30*150mm，梯度:從85％nh4hco30.5％，15％acn至45％nh4hco30.5％，55％acn)進(jìn)行純化。將純的級(jí)分混合，將溶劑蒸發(fā)以獲得42mg(60％)，將其用乙醚吸收。將沉淀進(jìn)行過濾并且干燥以給出24mg(34％)化合物36。m.p.：140℃(膠質(zhì))(科夫勒)。

化合物37的制備：

在圓底燒瓶中，將中間體99(0.242g，0.26mmol)稀釋在thf(11.7ml)中。然后在室溫下，添加hcl(1m在水中)(5.1ml，5.1mmol)并將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)將混合物冷卻至室溫，并用飽和nahco3溶液堿化。將水性層用dcm/meoh(9/1)萃取兩次。將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過濾并進(jìn)行蒸發(fā)。

將殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則裸二氧化硅，150g；梯度：從100％dcm至0.8％nh4oh，92％dcm，8％meoh)進(jìn)行純化。混合含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)。將殘余物(70mg)用acn吸收。將沉淀進(jìn)行過濾并且干燥以給出58mg(43％)化合物37。m.p.：212℃(dsc)。

化合物38的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物37合成所述的類似程序制備化合物38，使用中間體102作為起始原料(110mg，80％)。

化合物39的制備：

將化合物39通過2個(gè)反應(yīng)制備，分別為0.67g(0.96mmol)和0.37g(0.63mmol)的中間體104：

在圓底燒瓶中，將中間體104(0.67g，0.96mmol)稀釋在dcm(24ml)中。然后添加tfa(7.39ml，97mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。將反應(yīng)混合物用飽和nahco3水溶液小心淬滅。將水層用dcm萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過硅膠色譜法(不規(guī)則的sioh，40g，梯度：從100％dcm至95％dcm，5％meoh，0.5％nh4oh)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)以給出275mg(55％，粉色粉末)的級(jí)分a。

在圓底燒瓶中，將中間體104(0.37g，0.53mmol)稀釋在dcm(14ml)中。然后添加tfa(4.08ml，53.31mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。將反應(yīng)混合物用飽和nahco3水溶液小心淬滅。將水層用dcm萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將該殘余物(360mg，棕色油狀)通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh；24g；梯度：從99％dcm，1％meoh，0.1％nh4oh至90％dcm，10％meoh，1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)以給出70mg(25％，無(wú)色油狀)的級(jí)分b和121mg(43％，無(wú)色油狀)的級(jí)分c。

收集級(jí)分a、b和c，以給出470mg(棕色粉末)，其通過硅膠色譜(不規(guī)則裸二氧化硅40g；流動(dòng)相：42％庚烷，8％meoh(+10％nh4oh)，50％etoac)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(370mg；白色粉末)用乙醚吸收。將固體進(jìn)行過濾并且干燥以給出270mg(白色粉末)。在acn中進(jìn)行220mg該白色粉末的重結(jié)晶，以給出163mg(白色粉末)化合物39。m.p.：101℃(dsc)。

實(shí)例b16

化合物40a的制備：

將中間體105(0.44g，0.68mmol)在tfa(0.7ml，9mmol)和dcm(7ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。將該溶液傾倒進(jìn)冷水中，用k2co3堿化并且用dcm萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層傾析，經(jīng)mgso4干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)以給出360mg(96％)的化合物40a，將其不經(jīng)任何進(jìn)一步純化而原樣用于如下步驟中。

化合物40b的制備：

在室溫下，在n2下，將氰基硼氫化鈉(0.11g；1.75mmol)添加到化合物40a(0.4g；0.73mmol)和甲醛(37％水溶液)(0.11ml；1.46mmol)在meoh(7ml)和乙酸(0.7ml)中的攪拌懸浮液中。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌2小時(shí)。將混合物倒入冰水中，并用k2co3粉末堿化。將水性層用etoac萃取。將該有機(jī)層分離，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物(440mg)通過硅膠色譜(不規(guī)則的sioh40μm；120g；流動(dòng)相：90％dcm，10％meoh，0.1％nh4oh)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(278mg)用dcm吸收。將有機(jī)層用10％水性k2co3洗滌，經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)至干燥。將殘余物(255mg)用acn吸收。在10℃下加入hcl(在二噁烷中4m)(0.55ml；2.2mmol)，將溶液攪拌1小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，并且然后加入乙醚。過濾沉淀物，干燥。由于純度不足，將其(259mg)用h2o吸收，用nahco3堿化并用dcm萃取。將該有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并且蒸發(fā)至干燥。將該殘余物(210mg)通過反相色譜法(x-bridge-c185μm30*150mm，梯度:從75％(nh4hco30.5％)25％acn至35％(nh4hco30.5％)65％acn)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(172mg)由乙醚結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥以給出114mg(28％)的化合物40b。m.p.：99℃(dsc)。

實(shí)例b17

化合物41的制備：

在室溫下，將1-羥基苯并三唑(77mg；0.57mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(109mg；0.57mmol)添加到中間體114(200mg；0.48mmol)，中間體108(69mg；0.48mmol)和三乙胺(231μl，1.67mmol)在dcm(2.3ml)和thf(2.3ml)中的溶液中。在該溫度下將反應(yīng)混合物攪拌72小時(shí)。加入飽和nahco3溶液和dcm。分離有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物(550mg，黃色粉末)通過硅膠色譜法(不規(guī)則sioh；12g；梯度：從100％dcm至2％nh4oh，80％dcm，20％meoh)進(jìn)行純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(142mg)吸收入乙醚中。將沉淀進(jìn)行過濾以給出131mg(50％，白色固體)化合物41。m.p.：183℃(dsc)。

實(shí)例b18

化合物42的制備：在5℃下將hcl(1m，在h2o中)(3.4ml；3.4mmol)添加至中間體123(225mg，0.319mmol)在me-thf(12ml)中的溶液中并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)混合物傾倒進(jìn)冰水中，用nahco3水溶液堿化，并用etoac萃取。將水層用etoac萃取兩次。將合并的有機(jī)層傾析，用鹽水洗滌，經(jīng)過mgso4干燥、過濾并且蒸發(fā)至干燥。

將殘余物用etoh/et2o的混合物吸收并將沉淀物過濾，產(chǎn)生45mg(33％)的化合物42。m.p.：214℃(k)。

化合物43的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物42合成所述的類似程序制備化合物43，使用中間體125作為起始原料(144mg，51％)。m.p.：130℃(膠質(zhì)，k)。

化合物44的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物42合成所述的類似程序制備化合物44，使用中間體136作為起始原料(63mg，23％)。m.p.：172℃(k)。

化合物45的制備：

根據(jù)對(duì)于化合物42合成所述的類似程序制備化合物45，使用中間體138作為起始原料(212mg，79％)。m.p.：240℃(k)。

分析部分

lcms(液相層析/質(zhì)譜)

使用lc泵、二極管陣列(dad)或uv檢測(cè)器以及如在對(duì)應(yīng)的方法中所指定的柱進(jìn)行高效液相層析(hplc)測(cè)量。如果必要的話，包括其他檢測(cè)器(參見下文的方法表格)。

將來(lái)自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質(zhì)譜儀(ms)。設(shè)置調(diào)諧參數(shù)(例如掃描范圍、停留時(shí)間等)以便獲得允許鑒定化合物的標(biāo)稱單一同位素分子量(mw)的離子在技術(shù)人員的知識(shí)內(nèi)。使用適當(dāng)?shù)能浖M(jìn)行數(shù)據(jù)采集。

通過其實(shí)驗(yàn)保留時(shí)間(rt)和離子描述化合物。如果未在數(shù)據(jù)表中不同地指定，那么報(bào)道的分子離子對(duì)應(yīng)于[m+h]⁺(質(zhì)子化的分子)和/或[m-h]^-(去質(zhì)子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物類型(即[m+nh4]⁺、[m+hcoo]^-等)。對(duì)于具有多種同位素模式的分子(br、cl)，所報(bào)告值是針對(duì)最低同位素質(zhì)量所獲得的值。所獲得的所有結(jié)果均具有實(shí)驗(yàn)不確定性，這通常與所使用方法相關(guān)。

在下文中，“sqd”是指單四極檢測(cè)器，“beh”是指橋連的乙基硅氧烷/二氧化硅雜合體，“dad”是指二極管陣列檢測(cè)器。

表：lcm方法代碼(以ml/min來(lái)表示流量；以℃表示柱溫度(t)；以分鐘表示運(yùn)行時(shí)間)。

dsc/科夫勒

對(duì)于多種化合物，熔點(diǎn)(m.p.)是用dsc1(梅特勒-托利多(mettler-toledo))來(lái)確定的。使用10℃/分鐘的溫度梯度來(lái)測(cè)量熔點(diǎn)。最高溫度是350℃。值是峰值。

對(duì)于許多化合物，熔點(diǎn)是用科夫勒熱臺(tái)(koflerhotbench)獲得的，科夫勒熱臺(tái)由具有線性溫度梯度的加熱板、滑動(dòng)指針以及單位是攝氏度的溫度標(biāo)組成：

nmr

nmr實(shí)驗(yàn)使用brukeravance500iii進(jìn)行，其使用內(nèi)部氘鎖并配備反向三重共振(¹h、¹³c、¹⁵n、txi)探針頭?；瘜W(xué)位移(δ)以百萬(wàn)分率(ppm)報(bào)告。dmso-d6(氘化的dmso，二甲基-d6亞砜)，作為溶劑使用。

or：

光學(xué)旋轉(zhuǎn)用偏光儀341perkinelmer測(cè)量。使偏振光通過樣品，路徑長(zhǎng)度為1分米并且樣品濃度為0.2至0.4克/100毫升。

將2至4mg的小瓶中的產(chǎn)物稱重，并且然后用1至1.2ml的光譜溶劑(例如二甲基甲酰胺)溶解。將池充滿溶液，并在20℃的溫度下放入偏光計(jì)中。or以0.004°的精度讀取。

濃度計(jì)算：重量(克)×100/體積(ml)

[α]d²⁰：(讀數(shù)旋轉(zhuǎn)x100)/(1.000dmx濃度)。

^d是鈉d線(589納米)。

表：‘co.no.’意指化合物編號(hào)；停留時(shí)間(rt)(min)mp是指熔點(diǎn)(℃)；dec意指分解；n.d.表示未確定。

or數(shù)據(jù)：溶劑：dmf；溫度：20℃；波長(zhǎng)：589nm

1hnmr數(shù)據(jù)：

化合物7：

¹hnmr(dmso-d6):7.45-7.54(m,1h),7.17-7.28(m,2h),6.51(s,2h),5.86(s,1h),4.23-4.33(m,6h),3.58-3.67(m,4h),3.57(s,2h),3.28(s,4h),3.11-3.20(m,4h),2.45(s,3h)

化合物2(基于¹hnmr的0.8hcooh)：

¹hnmr(dmso-d6):8.14(s,1h),7.50(d,j＝7.3hz,1h),7.19-7.30(m,2h),6.53(s,2h),5.86(s,1h),4.25(s,2h),3.92-4.02(m,2h),3.57-3.71(m,8h),3.24-3.28(m,2h),3.11-3.19(m,4h),2.46(s,3h),2.11-2.21(m,2h)。

化合物1：

¹hnmr(dmso-d6):12.56(br.s.,1h),8.39(br.s.,1h),7.89(s,1h),7.52(t,j＝4.6hz,1h),7.44(s,1h),7.25(d,j＝4.6hz,2h),4.34(s,2h),4.27(s,4h),3.63-3.71(m,6h),3.45(s,4h),3.29-3.36(m,4h-部分被溶劑峰遮蔽),2.45(s,3h-部分被溶劑峰遮蔽)。

藥理學(xué)

酶結(jié)合測(cè)定

本文披露的化合物的激酶結(jié)合親和力使用由美國(guó)加利福尼亞州圣地亞哥discoverx公司(www.kinomescan.com)進(jìn)行的kinome掃描技術(shù)測(cè)定。表a報(bào)告了所獲得的kd值(nm)，其中kd為抑制劑結(jié)合常數(shù)：

細(xì)胞測(cè)定

pi3kβ抑制劑的細(xì)胞活性通過量化pc-3細(xì)胞中akt的磷酸化來(lái)測(cè)定。使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(elisa；默沙東公司(mesoscalediscovery，msd)，蓋瑟斯堡，md)和來(lái)自msd的特異性一抗測(cè)定在ser473和thr308磷酸化的akt。

在第1天，將pc3細(xì)胞(atcc#crl-14351)以25.000細(xì)胞/孔接種到perkinelmermw96板中，在75μl含有10％熱滅活的fcs(胎牛血清)的完全培養(yǎng)基(dmem(杜氏改良培養(yǎng)基)高葡萄糖，aqmedia^tm，d0819，西格瑪-奧德里奇(sigma-aldrich))中，并在37℃下，5％co2下孵育24小時(shí)。在第2天，加入化合物或dmso(二甲基亞砜)(0.3％)，并且細(xì)胞在37℃下，5％co2下，在總體積為100μl的培養(yǎng)基中進(jìn)一步孵育60分鐘。

根據(jù)磷酸化-akt(ser473)測(cè)定全細(xì)胞裂解液試劑盒(msd#k15100d-3)和磷酸化-akt(thr308)測(cè)定全細(xì)胞裂解液試劑盒(msd#k151dyd-3)中的供應(yīng)商說(shuō)明書，使用提供的裂解，封閉和洗滌緩沖液實(shí)施磷酸化測(cè)定。

簡(jiǎn)言之，在細(xì)胞處理期結(jié)束時(shí)，通過抽吸除去培養(yǎng)基，并且將粘附的細(xì)胞在50μl冰冷的裂解緩沖液中裂解。提供預(yù)先涂覆有磷酸化-akt(ser473和thr308)的捕獲抗體的msd板。封閉后，添加來(lái)自組織培養(yǎng)板的裂解物，并洗滌板。然后，添加含有檢測(cè)抗體(與電化學(xué)發(fā)光化合物-msdsulfo標(biāo)簽標(biāo)記結(jié)合的抗全akt)的溶液。信號(hào)使用msdsectorimager6000檢測(cè)并與磷酸-akt滴度成比例。

處理數(shù)據(jù)。針對(duì)測(cè)試化合物的對(duì)數(shù)濃度繪制抑制百分比，并且最佳擬合的s形對(duì)數(shù)濃度-效應(yīng)曲線通過非線性回歸分析計(jì)算出。從這些濃度-響應(yīng)曲線，計(jì)算ic50值。使用五個(gè)濃度用于曲線擬合。

表b報(bào)告了所獲得的ic50值(nm)：

組合物實(shí)例

如遍及這些實(shí)例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及具有式(i)的化合物，包括其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式、或n-氧化物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物；具體涉及這些示例性化合物中的任何一種。

用于本發(fā)明的配制品的配方的典型實(shí)例如下：

1.片劑

2.懸浮液

制備用于經(jīng)口給予的水性懸浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纖維素鈉、1mg苯甲酸鈉、500mg山梨糖醇以及水加2到1ml。

3.可注射劑

通過在0.9％nacl溶液中或在按體積計(jì)10％丙二醇的水溶液中攪拌1.5％(重量/體積)的活性成分來(lái)制備腸胃外組合物。

4.軟膏劑

在此實(shí)例中，可以將活性成分替代為相同量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物，特別是相同量的任何示例性化合物。