包括pde2抑制劑例如1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉化合物和pde10抑制劑 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及磷酸二酯酶2(PDE2)抑制劑和磷酸二酯酶10(PDE10)的抑制劑的組合。特別是，本發(fā)明涉及1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉衍生物與磷酸二酯酶10(PDE10)的抑制劑的組合，該衍生物已被發(fā)現(xiàn)能抑制磷酸二酯酶2(PDE2)。具體的PDE10抑制劑選自下組：MP-10、PQ-10、TP-10、罌粟堿，以及披露于WO 2011/051342和WO 2011/110545中的化合物。本發(fā)明也涉及包含這些組合的藥用組合物，涉及用于制備這些組合物的方法，涉及PDE2抑制劑、特別是1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉衍生物用于所述PDE10抑制劑的增強的用途，并且涉及所述PDE10抑制劑用于所述PDE2抑制劑、特別是1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉衍生物的效果的增強的用途，并且涉及這些組合和組合物用于預(yù)防和治療涉及PDE2和PDE10的障礙的用途，這些障礙例如神經(jīng)障礙和精神障礙、以及內(nèi)分泌疾病或代謝疾病。
【專利說明】包括PDE2抑制劑例如1-芳基-4-甲基-[1,2, 4]三唑 [4, 3-A]-喹喔啉化合物和PDE10抑制劑的用于在治療神經(jīng) 病學(xué)障礙或代謝障礙中使用的組合 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及磷酸二酯酶2 (PDE2)抑制劑和磷酸二酯酶IO(PDElO)的抑制劑的組 合。特別是，本發(fā)明涉及1-芳基-4-甲基-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]_喹喔啉衍生物與磷酸 二酯酶IO(PDElO)的抑制劑的組合，該衍生物已被發(fā)現(xiàn)能抑制磷酸二酯酶2 (PDE2)。具體 的PDElO抑制劑選自下組：]\^-10、？〇-10、了?-10、罌粟堿，以及披露于10 2011/051324和恥 2011/110545中的化合物。本發(fā)明也涉及包含這些組合的藥用組合物，涉及用于制備這些組 合物的方法，涉及TOE2抑制劑、特別是1-芳基-4-甲基-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]_喹喔啉衍 生物用于所述TOElO抑制劑的增強的用途，并且涉及所述TOElO抑制劑用于所述TOE2抑制 齊U、特別是1-芳基-4-甲基-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]_喹喔啉衍生物的效果的增強的用途， 并且涉及這些組合和組合物用于預(yù)防和治療涉及TOE2和TOElO的障礙的用途，這些障礙例 如神經(jīng)病學(xué)障礙和精神病學(xué)障礙、以及內(nèi)分泌疾病或代謝疾病。
[0002] 發(fā)明背景
[0003]JournalofFluorineChemistry(《氟化學(xué)雜志》）（2009)，130(10)，886-893 披露 了 1-芳基-4-甲基-[1，2, 4]三唑[3, 4-a]喹喔啉，其中芳基是苯基、4-甲氧基苯基、4-氯 苯基或4-硝基苯基，出乎意料地出現(xiàn)在2-肼-3-甲基喹喔啉與三氟甲基-β-雙酮的反應(yīng) 中。
[0004]GreenChemistry(《綠色化學(xué)》）（2004)，6, 156-157披露了用于合成1-芳基-4-甲 基-[1，2, 4]三唑[3, 4-a]喹喔啉的無溶劑方法，其中芳基是苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、 4-甲氧基苯基以及3-甲氧基苯基。
[0005]SyntheticCommunications(《合成通訊》）（2006)，36, 1873-1878 披露了用于合 成1-芳基-4-甲基-[1，2, 4]三唑[3, 4-a]喹喔啉的方法，其中芳基是苯基、4-甲基苯基、 4_氣苯基、2-甲氧基苯基和4 -甲氧基苯基。
[0006]W0-2010/101230披露了在治療排尿障礙中有用的TOE9抑制劑的[1，2,4]三唑 [4, 3-a]喹喔啉-4(5H)-酮。WO2012/104293、WO2010/054253 和ExpertOpinionon TherapeuticPatents(《治療術(shù)專利專家評論》）、InformaHealthcare(英富曼醫(yī)療衛(wèi)生）， GB(英國），（2009)，19(12)，1715-1725披露了例如磷酸二酯酶抑制劑的化合物。
[0007] 磷酸二酯酶（PDE)是由21個基因編碼的酶家族并且根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能特征細(xì)分為 11個不同的家族。這些酶代謝性地使廣泛出現(xiàn)的細(xì)胞內(nèi)第二信使失去活性，這些第二信使 有3'，5' -環(huán)腺苷酸（cAMP)和3'，5' -環(huán)鳥苷酸（cGMP)。這兩種信使調(diào)節(jié)多種多樣的生物 過程，包括促炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和活動，離子通道功能、肌肉收縮、學(xué)習(xí)、分化、細(xì)胞凋亡、脂肪生 成、糖原分解，和葡糖異生。它們通過活化蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)來完成這些， 進(jìn)而使多種多樣的物質(zhì)磷酸化，這些物質(zhì)包括調(diào)節(jié)無數(shù)生理反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子和離子通道。 在神經(jīng)元中，這包括cAMP和cGMP-依賴性激酶的活化以及隨后蛋白質(zhì)的磷酸化，這些蛋白 質(zhì)的磷酸化涉及突觸傳遞連同神經(jīng)元分化和存活的急性調(diào)節(jié)。cAMP和cGMP的細(xì)胞內(nèi)濃度 嚴(yán)格受到環(huán)化酶生物合成速率以及roE降解速率的調(diào)節(jié)。PDE是通過3' -酯鍵的催化水解 作用使cAMP和cGMP失去活性的水解酶，形成了 5' -單磷酸（方案A)。
[0008]方案A
【權(quán)利要求】
1. 一種產(chǎn)物，包含作為第一活性成分的一種roE2抑制劑，特別是一種具有化學(xué)式（i) 的化合物
或其一種立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中 R1是各自可任選地被1個或2個獨立地選自下組的取代基取代的苯基或吡啶基，該組 由以下各項組成：齒素、（C3_6環(huán)燒基）Ci_3燒氧基和Ci_6燒氧基；并且 R2 是-CH2-NR3R4 ; 其中 R3是氫或甲基； R4是(V3烷基；或NR3R4是嗎啉基； 或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一種溶劑化物；以及 作為第二活性成分的一種或多種PDE10抑制劑，該產(chǎn)物作為一種組合的制劑用于在遭 受神經(jīng)病學(xué)障礙或精神病學(xué)障礙、或內(nèi)分泌疾病或代謝疾病的患者的治療中同時地、分開 地或依序地使用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)物，其中該一種或多種H)E10抑制劑選自MP-10 ;PQ-10 ; TP-10 ;罌粟堿；一種化學(xué)式（II)的化合物
或其一種立體異構(gòu)形式， 其中 R1是批陡基；可任選地被齒素、CV4燒基、二氣甲基或Ci_4燒氧基取代的批陡基；四氧批 喃基；或NR6'R7' ； R2是氫*、CV4燒基、二氣甲基、C3_8環(huán)燒基、或Ci_4燒氧基； R3是氫！、氣、CV4燒基、二氣甲基或C3_8環(huán)燒基； Het'是一個選自下組的5-或6-元的雜環(huán)，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、噠 嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基和三唑基； R4是氧、CV4燒基、二氣甲基〇!_4燒基、輕基Ci_4燒基、_氣環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基_氣乙 基、C3_8環(huán)燒基、Ch燒氧基Ci_5燒基、Ch燒氧基、二氣甲基〇!_4燒氧基、C3_8環(huán)燒基Ci_4燒氧 基、C3_8環(huán)烷基Ci_4烷基、(V6烷氧基Ci_4烷氧基、四氫吡喃基、吡啶基甲基、烷基或 NR6aR7a ； R5'是氫或Q_4烷基； R6'、R6a'、R7'和R7a'各自獨立地是氫，或是(V4烷基，或與N-起可以是一種具有化學(xué)式 (a'）、（b'）或（c'）的基團(tuán)
其中 每個R8'，如果存在的話，相互獨立地是(V4烷基； R9'是氫或Ci_4烷氧基； R1(l'是氫或(V4烷基；m' 是 0、1、2、3、4 或 5 ; n' 是 2、3、4、5 或 6 ; 〇'是1或2 ; 或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一種溶劑化物； 以及一種具有化學(xué)式（III)的化合物
或其一種立體異構(gòu)形式， 其中 R1"選自下組，該組由以下各項組成：一種具有化學(xué)式（a-1"）、（a-2"）和（a-3"）的基 團(tuán)；
其中 R6"、R7"和R8"各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氟；Ch烷基；Ch烷氧基；和 被1、2或3個氟原子取代的Ch烷基； R9"是氫或Q_4烷基； nii，，、m2，，和m3，，各自獨立地選自0、1、2、3和4; p2，，選自 1、2、3 和 4 ; PrJPP3?各自獨立地選自1和2 ; 或R1"選自下組，該組由以下各項組成：未取代的吡啶基；被1個或2個選自由鹵素、(V4 燒基、二氣甲基和Ci_4燒氧基組成的組的取代基取代的批陡基；以及未取代的四氧批喃基； R2"選自下組，該組由以下各項組成：氫；Ch烷基；三氟甲基；C3_8環(huán)烷基；(V4烷氧基； 以及氰基； R3"選自下組，該組由以下各項組成：氫；(V4烷基；C3_8環(huán)烷基；以及被1、2或3個氟原 子取代的Cp4燒基； Het"是一個選自下組的5-或6-元的雜環(huán)，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、噠 嗪基、吡嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基和三 唑基； R4"選自以下組，該組由以下各項組成：氫；k烷基；被1、2或3個氟原子取代的(V4烷 基；（一氣環(huán)丙基）甲基；（環(huán)丙基）-氣甲基；輕基Ch燒基；C3_8環(huán)燒基；（C3_8環(huán)燒基） Ch燒基；Ch燒氧基Ci_6燒基；Ci_4燒氧基；被1、2或3個氣原子取代的Ci_4燒氧基；(C3_8 環(huán)燒基）CV4燒氧基；(Ci_4燒氧基Ch燒基）氧基；(Ci_4燒基）撰基；(Ci_4燒基）撰基Ch 燒基；(C3_8環(huán)燒基）撰基；(C3_8環(huán)燒基）撰基Ci_4燒基；未被取代的苯基；被1個或2個選 自由鹵素、Ci_4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和Ci_4烷氧基組成的組的取代基取代的苯 基；未被取代的芐基；被1個或2個選自由鹵素、Ci_4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和 Ch燒氧基組成的組的取代基取代的節(jié)基；未被取代的四氫*咲喃基；四氫*咲喃基甲基；未被 取代的四氫吡喃基；四氫吡喃基甲基；吡啶基甲基；喹啉基甲基；(NRW'RiOCH烷基；以及 NR10"Rn" ； R5"是氫或鹵素； R10''和R11''獨立的選自氫和(V4烷基，或者與環(huán)氮原子一起可以形成一種具有化學(xué)式 (b-1"）、（b-2"）或（b-3"）的基團(tuán)
其中R12"、R13"和R14"各自獨立地是(V4烷基或(V4烷氧基； R15"是氫或(V4烷基； qi"、q2，，和q3"各自獨立地選自0、1、2、3和4 ; Si，，選自 1、2、3 和 4 ; 82,,和s3"各自獨立地選自1和2 ; 或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一種溶劑化物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的產(chǎn)物，其中該TOE2抑制劑是
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一種溶劑化物， 并且該一種或多種H)E10抑制劑選自MP-10、化合物A或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一 種溶劑化物以及化合物B
4. 一種藥用組合物，包括一種載體和作為第一活性成分的TOE2抑制劑，特別是一種具 有化學(xué)式（I)的化合物
或其一種立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中 R1是各自可任選地被1個或2個獨立地選自下組的取代基取代的苯基或吡啶基，該組 由以下各項組成：齒素、（C3_6環(huán)燒基）Ci_3燒氧基和Ci_6燒氧基；并且 R2 是-CH2-NR3R4 ; 其中 R3是氫或甲基； R4是(V3烷基；或 NR3R4是嗎啉基； 或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一種溶劑化物；以及 作為第二活性成分的一種或多種roEio抑制劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中該一種或多種PDE10抑制劑選自下組:MP-10、 PQ-10、TP-10、罌粟堿、如在權(quán)利要求2中所定義的一種具有化學(xué)式（II)的化合物、以及如 在權(quán)利要求2中所定義的一種具有化學(xué)式（III)的化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的組合物，其中 該TOE2抑制劑是
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一種溶劑化物， 并且該一種或多種roEio抑制劑選自MP-10、化合物A或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一 種溶劑化物以及化合物B
7. 根據(jù)權(quán)利要求4至6中任一項所述的組合物，包括一種載體和作為第一活性成分的 TOE2抑制劑或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一種溶劑化物，以及作為第二活性成分的一種或 多種TOE10抑制劑，該第一活性成分和第二活性成分各自以一種可在遭受神經(jīng)病學(xué)障礙或 精神病學(xué)障礙、或內(nèi)分泌疾病或代謝疾病的患者中產(chǎn)生治療效果的量。
8. -種TOE2抑制劑，特別是一種具有化學(xué)式（I)的化合物
或其一種立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中 R1是各自可任選地被1個或2個獨立地選自下組的取代基取代的苯基或吡啶基，該組 由以下各項組成：齒素、（C3_6環(huán)燒基）Ci_3燒氧基和Ci_6燒氧基；并且 R2 是-CH2-NR3R4 ; 其中 R3是氫或甲基； R4是(V3烷基；或 NR3R4是嗎啉基； 或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一種溶劑化物； 用于在增強一種或多種roEio抑制劑在遭受神經(jīng)病學(xué)障礙或精神病學(xué)障礙、或內(nèi)分 泌疾病或代謝疾病的患者中的治療效果中使用，該一種或多種roEio抑制劑特別是選自下 組：1^-10、？0-10、1?-10、罌粟堿、如在權(quán)利要求2中所定義的一種具有化學(xué)式（11)的化合 物、以及如在權(quán)利要求2中所定義的一種具有化學(xué)式（III)的化合物。 9. TOE2抑制劑，用于在增強如在權(quán)利要求8中所要求的一種或多種TOE10抑制劑的治 療效果中使用，其中該roE2抑制劑是
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一種溶劑化物， 并且該一種或多種roEio抑制劑選自MP-10、化合物A或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一 種溶劑化物以及化合物B
10. -種或多種roEio抑制劑，特別是選自下組：MP-10、PQ-10、TP-10、罌粟堿、如在權(quán) 利里要求2中所定義的一種具有化學(xué)式（II)的化合物、以及如在權(quán)利里要求2中所定義的 一種具有化學(xué)式（III)的化合物，用于在增強一種TOE2抑制劑的治療效果中使用，該TOE2 抑制劑特別是選自一種具有化學(xué)式（I)的化合物
或其一種立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中 R1是各自可任選地被1個或2個獨立地選自下組的取代基取代的苯基或吡啶基，該組 由以下各項組成：齒素、（C3_6環(huán)燒基）Ci_3燒氧基和Ci_6燒氧基；并且R2 是-CH2-NR3R4 ; 其中 R3是氫或甲基； R4是(V3烷基；或NR3R4是嗎啉基； 或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一種溶劑化物， 該治療效果是在遭受神經(jīng)病學(xué)障礙或精神病學(xué)障礙、或內(nèi)分泌疾病或代謝疾病的患者 中的效果。
11. 一種或多種roElO抑制劑，用于在增強如在權(quán)利要求10中所要求的PD2抑制劑的 治療效果中使用，其中該roE2抑制劑是
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一種溶劑化物， 并且該一種或多種roEio抑制劑選自MP-10、化合物A或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一 種溶劑化物以及化合物B
12. -種用于治療對其有需要的患者的神經(jīng)病學(xué)障礙或精神病學(xué)障礙、或內(nèi)分泌疾病 或代謝疾病的方法，該方法包括向所述患者給予一種治療有效量的 a)TOE2抑制劑，特別是選自一種具有化學(xué)式（I)的化合物
或其一種立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中 R1是各自可任選地被1個或2個獨立地選自下組的取代基取代的苯基或吡啶基，該組 由以下各項組成：齒素、（C3_6環(huán)燒基）Ci_3燒氧基和Ci_6燒氧基；并且 R2 是-CH2-NR3R4 ; 其中 R3是氫或甲基； R4是(V3烷基；或 NR3R4是嗎啉基； 或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一種溶劑化物；以及 b) -種或多種roElO抑制劑，其選自下組：MP-10、PQ-10、TP-10、罌粟堿、如在權(quán)利要求 2中所定義的一種具有化學(xué)式（II)的化合物、以及如在權(quán)利要求2中所定義的一種具有化 學(xué)式（III)的化合物。
13. -種用于制備如在權(quán)利要求4或5中所定義的藥用組合物的方法，該方法包括緊密 地混合所述具有化學(xué)式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、所述一種或多種 PDE10抑制劑以及所述藥學(xué)上可接受的載體。
14. 如在權(quán)利要求1至3中任一項所定義的用于使用的產(chǎn)物，如在權(quán)利要求4至7中任 一項所定義的組合物，如在權(quán)利要求8或9中所定義的用于使用的TOE2抑制劑，如在權(quán)利 要求10或11中所定義的用于使用的一種或多種H)E10抑制劑，如在權(quán)利要求12中所定義 的方法，其中該神經(jīng)病學(xué)障礙或精神病學(xué)障礙、或內(nèi)分泌疾病或代謝疾病選自精神障礙和 病癥；焦慮障礙；運動障礙；藥物濫用；心境障礙；神經(jīng)退行性障礙；包括注意力和/或認(rèn)知 缺陷作為癥狀的障礙或病癥；疼痛；孤獨癥障礙；和代謝性障礙。
15. -種具有化學(xué)式[3H]-Bla的化合物
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或一種溶劑化物， 或一種包含所述具有化學(xué)式[3H]B-la的化合物的無菌溶液，用于在組織、細(xì)胞或宿主 在體外或體內(nèi)成像中使用。
【文檔編號】A61K31/472GK104411312SQ201380033555
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月26日
【發(fā)明者】A.A.H.P.梅根斯, X.J.M.蘭格洛伊斯, G.C.P.范霍夫, J.I.安德雷斯-吉爾, M.德安格里斯, P.J.J.A.布伊恩斯特斯, A.A.特拉班科-蘇亞雷茲, F.J.R.羅姆博特斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司