環(huán)丙基聚合酶抑制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001 ] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年7月1日，申請(qǐng)?zhí)枮?00980125579.1(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/ EP2009/004748)，發(fā)明名稱為"環(huán)丙基聚合酶抑制劑"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及作為丙型肝炎病毒化CV)抑制劑的核巧衍生物，W及其于HCV的治療或 預(yù)防的用途。
【背景技術(shù)】
[0003] HCV為單鏈的正義RNA病毒，屬于黃病毒科(Flaviviridae family)的肝炎病毒屬 化epacivirus genus)。在初期急性感染后，大多數(shù)感染個(gè)體發(fā)展成慢性肝炎，因?yàn)镠CV優(yōu)先 在肝細(xì)胞中復(fù)制，但不是直接細(xì)胞病變的。特別地，缺乏強(qiáng)健的T淋己細(xì)胞應(yīng)答和病毒突變 的高傾向看起來(lái)促進(jìn)了高比率的慢性感染。慢性肝炎可進(jìn)展成肝纖維化，導(dǎo)致肝硬化、晚期 肝臟疾病及HCC(肝細(xì)胞癌），使其成為肝臟移植的首要原因。
[0004] 有六種主要的HCV基因型和超過50種亞型，其在地理上分布不同。在歐洲和美國(guó)， HCV基因型1為主要的基因型。HCV的廣泛基因異質(zhì)性具有重要的診斷和臨床含意，可能解釋 了疫苗開發(fā)的困難和目前療法的有限功效。
[0005] HCV的傳染可通過與污染的血液或血液制品接觸而發(fā)生，例如在輸血或靜脈內(nèi)藥 物使用后。引進(jìn)血液篩選所使用的診斷試驗(yàn)已導(dǎo)致輸液后HCV發(fā)生的下降趨勢(shì)。然而，在緩 慢進(jìn)展至晚期肝病的情況下，現(xiàn)存感染將極長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)，從而造成嚴(yán)重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0006] 目前抗肥V的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)基于聚乙二醇化(peg^ated)干擾素 -a(IFN-a)與利己韋林 (ribavirin)的組合。此組合療法在約50%受HCV基因型1感染的患者和約80%受基因型2和3 感染的患者中產(chǎn)生持續(xù)的病毒學(xué)響應(yīng)。除了對(duì)HCV基因型1的有限功效，此組合療法還具有 顯著的副作用且在許多患者中耐受性較差。主要的副作用包括類流感癥狀、血液異常和神 經(jīng)精神病癥狀。因此，對(duì)于更有效、方便和更好耐受性的治療存在需求。
[0007] 對(duì)于HIV藥物，尤其HIV蛋白酶抑制劑，的經(jīng)驗(yàn)已教導(dǎo)次優(yōu)(sub-optimal)藥物動(dòng)力 學(xué)和復(fù)合的投藥方案快速地造成非故意的遵從醫(yī)囑性失敗。運(yùn)意味著在HIV方案中，各個(gè)藥 物的24小時(shí)藥谷濃度(trough concentration)(最小血漿濃度)在一天中大部分時(shí)間經(jīng)常 下降到低于IC9減抓90闊値。認(rèn)為至少ICso的24小時(shí)藥谷水平，和更實(shí)在地IC90或邸90的24小 時(shí)藥谷水平，對(duì)于減緩藥物逃逸變異的發(fā)展是必要的。達(dá)到必要的藥物動(dòng)力學(xué)和藥物代謝 W實(shí)現(xiàn)如此的藥谷水平提供了對(duì)于藥物設(shè)計(jì)的急迫挑戰(zhàn)。
[000引 RNA多基因的NS5B區(qū)域編碼RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp),其對(duì)于病毒復(fù)制為必要 的。因此，該酶已經(jīng)引起醫(yī)藥化學(xué)家的顯著關(guān)注。NS5B的核巧和非核巧抑制劑都是已知的。 核巧抑制劑可作為鏈終止劑或競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其干擾核巧酸結(jié)合至聚合酶。為了起到鏈終 止劑的功用，核巧類似物必須被細(xì)胞攝入，并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成=憐酸醋。向=憐酸醋的該轉(zhuǎn)化 通常經(jīng)細(xì)胞激酶介導(dǎo)，其對(duì)潛在的核巧聚合酶抑制劑提供另外的結(jié)構(gòu)需求。此外，運(yùn)限制了 作為HCV復(fù)制抑制劑的核巧對(duì)于能夠原位憐酸化的基于細(xì)胞的檢驗(yàn)的直接評(píng)估。
[0009] 對(duì)于開發(fā)核巧作為HCV Rd化的抑制劑已進(jìn)行了若干嘗試，但當(dāng)少數(shù)化合物進(jìn)入臨 床開發(fā)時(shí)，都沒有逐步進(jìn)行到注冊(cè)階段。迄今為止，HCV祀向的核巧所遭遇的問題為毒性、突 變性、缺乏選擇性、不良的效力、不良的生物可利用率、次優(yōu)化劑量方案和隨之高量藥丸負(fù) 擔(dān)、W及商品成本。
[0010] 若干專利和專利申請(qǐng)案W及科學(xué)出版物公開了具有HCV抑制活性的核巧類似物。 WO 2004/002999公開了用于治療黃病毒感染的經(jīng)修飾的2'和3'-核巧前藥。WO 2008/ 043704公開了 4-氨基-1-((23,35,45,51〇-5-疊氮基-4-徑基-5-徑基甲基-3-甲基-四氨巧 喃-2-基）-lH-喀晚-2-酬和醋衍生物，作為HCV聚合酶抑制劑。Murakami Eisuke等人在 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, Vol. 51，no.2，503-509頁(yè)（2007)中公開了e-D-2'-脫氧-2'-氣-2'C-甲基胞巧和一些類 似物的HCV NS5B聚合酶的憐酸化和抑制。運(yùn)些化合物中無(wú)一具有2'-螺環(huán)丙基取代基。
[0011] 對(duì)于可克服目前HCV療法的一種或多種缺點(diǎn)的HCV抑制劑存在需求，所述缺點(diǎn)例如 為副作用、有限的功效、耐藥性的出現(xiàn)、和遵從醫(yī)囑性失敗，W及改善持續(xù)的病毒響應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[001^ 本發(fā)明設(shè)及HCV抑制性的4-氨基-1-(7-徑基-6-徑基甲基-5-氧雜-螺[2.4]庚-4-基)-lH-喀晚-2-酬類，具有關(guān)于一個(gè)或多個(gè)下列參數(shù)的有用性質(zhì):抗病毒效力、抗藥性發(fā)展 的有利分布、有利的病毒學(xué)分布、有利的毒物學(xué)和基因毒物學(xué)分布、和有利的藥物動(dòng)力學(xué)和 藥效學(xué)，并易于調(diào)配和給藥。一種此類化合物，即4-氨基-1-((43,61?，75)-7-徑基-6-徑基甲 基-5-氧雜-螺[2.4]庚-4-基)-lH-喀晚-2-酬，也稱為2'-脫氧-2'-螺環(huán)丙基胞巧已被描述 于Can. J. Chem., vol. 71，413-416頁(yè)中，但并未作為HCV抑制劑。
[0013] 本發(fā)明的化合物還可引人注目的是它們?nèi)狈蛊渌《镜幕钚缘氖聦?shí)，尤其是抗 HIV。感染HIV的患者通常罹患諸如HCV之類的共同感染。用還抑制HIV的HCV抑制劑治療此類 患者可能導(dǎo)致HIV抗性株的出現(xiàn)。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供由式I表示的化合物：
包括其任何可能的立體異構(gòu)體，其中： R2為氨或C廣C4烷基； R3和R4為獨(dú)立地選自氨、-C (=0) R哺-C (=0) CHR6-畑2;或 R3為氨且R4為單憐酸醋、二憐酸醋或S憐酸醋;或R3為氨、-(X=O)CHR 5或-(X=O)CHR6-N出 且R4為下式基團(tuán)：
各R5獨(dú)立地選自氨、Ci-(^烷基和C3-C7環(huán)烷基； R6為氨或C廣Cs烷基； R7為苯基，任選由1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自面素、Ci-Cs烷基、 C3-C6締基、C廣Cs烷氧基、徑基和氨基，或R7為糞基;或R7為嗎I噪基； R8為氨、C廣C日烷基、芐基； R8'為氨、烷基、芐基;或 R8和R8'與和它們連接的碳原子一起形成C3-C?環(huán)烷基； R9為Ci-Cs烷基、芐基或苯基，其中所述苯基可任選由1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基 各自獨(dú)立選自徑基、Ci-Cs烷氧基、氨基、單-和^^Ci-Cs烷基氨基； 條件是R2、R3和R4不全為氨； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
[0015] 在另一方面，本發(fā)明設(shè)及式I化合物的用途，如本文所具體指出，包括其中R2、R3和 R4均為氨的式I化合物，用于抑制和治療HCV感染?；蛘?，提供式I化合物用于藥物制造的用 途，如本文所具體指出，包括其中R 2、R3和R4不均為氨的化合物，用于抑制和治療HCV感染。
[0016] 基團(tuán)-NH-C(RS) (R8'）-"=0)-形成氨基酸殘基，其包括天然和非天然的氨基酸殘 基。受關(guān)注的是其中R8'為氨的那些氨基酸殘基。在后述R 8不為氨的情況中，在不對(duì)稱碳原子 處帶有R8的構(gòu)形可為k氨基酸的構(gòu)形。該構(gòu)形也可被指定為S-構(gòu)形。實(shí)例為丙氨酸(Ala), 即在R 8'為氨且R8為甲基的情況中；或鄉(xiāng)氨酸(Val)，即在R8'為氨且R8為異丙基的情況中；亮 氨酸化eu)，即在R 8'為氨且R8為-C也CH(CH3)2的情況中；異亮氨酸（lie),即在R8'為氨且R 8為-CH(哪）CHsC出的情況中；和苯丙氨酸（Phe),即在R8'為氨且R8為芐基的情況中；尤其為レ ^曰、心￥曰1、1^-116和心口116。其中護(hù)和護(hù)'與和它們連接的碳原子一起形成〔3-〔7環(huán)烷基的氨基 酸殘基的實(shí)例為1,1-環(huán)丙基氨基酸。在R 8和R8'兩者均為氨時(shí)，基團(tuán)-NH-C(R8)(R8'）-"=0)-形成甘氨酸(Gly)。
[0017] 基團(tuán)-(X=O)CHR6-N也與不具有側(cè)鏈(R6為氨)或C廣Cs烷基側(cè)鏈的氨基酸形成氨基酸 醋。此類氨基酸包含甘氨酸(護(hù)為氨）、鄉(xiāng)氨酸(護(hù)為異丙基）、亮氨酸(R 6為-邸2邸(邸3)2、或異 亮氨酸(R6為-CH(C也）C也C也），尤其為k立體異構(gòu)形式護(hù)心化1-、護(hù)心1^日11-或護(hù)心116-。
[001引式I化合物的子組為式I的那些化合物、或如此處定義式I化合物的子組，其中R2為 氨。
[0019] 式I化合物的子組為式I的那些化合物、或如此處定義式I化合物的子組，其中護(hù)為 氨。
[0020] 式I化合物的子組為式I的那些化合物、或如此處定義式I化合物的子組，其中R4為 氨。
[0021] 式I化合物的子組為式I的那些化合物、或如此處定義式I化合物的子組，其中R3和 R4之一為氨，且R3和R4的另一個(gè)選自乙酷基、新戊酷基，優(yōu)選為異下酷基;或R 3和R4之一為氨， 且R3和R4的另一個(gè)選自亮氨酷基、異亮氨酷基、和優(yōu)選地鄉(xiāng)氨酷基；或R 3和R4兩者均選自乙 酷基、新戊酷基、和優(yōu)選地異下酷基;或R3和R4兩者均選自亮氨酷基、異亮氨酷基、和優(yōu)選地 鄉(xiāng)氨酷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3為氨且R4如上述定義。在另一實(shí)施方案中，R4為氨且R 3如上 述定義。尤其是，式I化合物的子組為式I的那些化合物、或如此處定義式I化合物中R哺R哺 者均為異下酷基(-C(=0)-CH(CH3)2)的子組。
[0022] 式I化合物的子組為式I的那些化合物、或如此處定義式I化合物的子組，其中R3為 氨或-Cf=(I)RS.曰R 4責(zé)下立甚團(tuán).
[0023] 式I化合物的子組為式I的那些化合物、或式I化合物的子組，如此處定義的，其中 各R5為打-Cs烷基，尤其為甲基、異丙基（1-甲基乙基）、異下基(2-甲基丙基）、仲下基（1-甲基 丙基）。
[0024] 式I化合物的子組為式I的那些化合物、或如此處定義式I化合物的子組，其中R6為 氨或C1-C4烷基，尤其為氨、甲基或異下基。
[0025] 式I化合物的子組為式I的那些化合物、或如此處定義式I化合物的子組，其中： (a) R7為苯基，任選由1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自面素、Ci-Cs燒 基、C3-C6締基、Ci-Cs烷氧基、徑基和氨基，或R 7為糞基;或R7為嗎I噪基； (b) R7為苯基，任選由面素、C廣Cs烷基、C3-C6締基或C廣Cs烷氧基取代，或R 7為糞基； (C) R7為苯基，任選由面素或Ci-Cs烷基取代，或R7為糞基； (d) R7為苯基，任選由面素取代。
[0026] 在一實(shí)施方案中，在式I化合物或其任何子組中的嗎I噪基為5-嗎I噪基。
[0027] 式I化合物的子組為式I的那些化合物、或如此處定義式I化合物的子組，其中R8為 氨，且R8'為甲基或Ci-Cs烷基，諸如異丙基或異下基。式I化合物的子組為式I的那些化合物、 或如此處定義式I化合物的子組，其中
部分為甘氨酷基、丙氨酷基、或鄉(xiāng)氨酷基(Gly、Ala或化1;尤其為Gly、 心八1日或心￥日1)。
[0028] 式I化合物的子組為式I的那些化合物、或如此處定義式I化合物的子組，其中 (a) R9為C廣Cs烷基或芐基； (b) R9 為。-Cs 烷基； k)R9為。-C4烷基;或 (d)R9為甲基、乙基、或叔下基。
[0029] 式I化合物具有數(shù)個(gè)手性中屯、，尤其是在1'、3'、和4'碳原子處。盡管在運(yùn)些碳原子 處的立體化學(xué)是固定的，但是該化合物在各手中屯、處可顯現(xiàn)至少75%，優(yōu)選至少90%，例如超 過95%的對(duì)映異構(gòu)體純度。手性也可存在于取代基中，例如在R 3和/或R4為-C(=0)C皿S-N也， 其中R6不是氨的情況中；或例如在基團(tuán)
中，其在帶碳原子的R8(當(dāng)R8和R 8'不 同時(shí))和在憐原子處可具有手性。憐中屯、可呈現(xiàn)為Rp或Sp,或此類立體異構(gòu)體的混合物，包括 外消旋物。也可存在由手性憐中屯、和手性碳原子所產(chǎn)生的非對(duì)映異構(gòu)體。
[0030] 本發(fā)明的實(shí)施方案設(shè)及2'-脫氧-2'-螺環(huán)丙基胞巧(式I化合物，其中R2、R3和R 4均 為氨)所示化合物作為HCV抑制劑的用途;或雙3 '，5 異下酷基-2 脫氧-2 螺環(huán)丙基胞巧 (式I化合物，其中R2為氨且R3和R4兩者為-C(=0)R 5,其中R5為異丙基)所示化合物作為HCV抑 制劑的用途;兩者為游離形式或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或溶劑合物的形式;作為肥V的 抑制劑或HCV感染的治療或預(yù)防。
[0031] 一個(gè)實(shí)施方案設(shè)及如下文實(shí)施例部分所述，指定為化合物l、2a、2b、2c、2d、3、4、5、 6和7的游離形式的化合物。另一實(shí)施方案設(shè)及運(yùn)些化合物W及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑 合物。一個(gè)特定實(shí)