專利名稱：聚合物綴合的MetAP2抑制劑及其應用的治療方法
聚合物綴合的MetAP2抑制劑及其應用的治療方法相關申請
本申請要求2010年5月25日提交的美國臨時專利申請系列號61/347，924的優(yōu)先權權益。
背景技術：
Helmut Ringsdorf在30年前提供了用于設計小分子藥物的聚合物綴合物的理論框架(參見 Ringsdorf, “Structure and Properties of Pharmacologically ActivePolymers”，J.POLYMER SC1.: Symposium N0.51，135-153 (1975))。盡管已經合成并在動物中評價了許多綴合物，幾乎沒有綴合物進展至臨床試驗，那些試驗在很大程度上是令人失望的。代表對親本小分子的改進的聚合物藥物綴合物的鑒別，仍然是一個活躍的研究領域。夫馬潔林(Fumagillin)是一種已經用作抗微生物劑和抗原生動物劑的小分子。它的生理化學性質和生產方法是眾所周知的(參見美國專利號2，803，586 (Peterson,攀yL 通過引用并入本文)和 Turner, J.R.藥Λ，The Stereochemistry of Fumagi 11 in,Proc.Natl.Acad.Sc1.48, 733-735 (1962))。可以水解發(fā)酵產物夫馬潔林，以產生醇煙曲霉醇(fumagillol)，后者又可以轉化成各種衍生物，包括氨甲酰基煙曲霉醇，麗325。在美國專利號5，166，172中描述了氨甲?；鶡熐勾己鸵恍┬》肿友苌锏暮铣珊椭苽洹ＵJ為夫馬潔林和有關的化合物通過抑制甲硫氨酸氨基肽酶-2 (MetAP2)(一種金屬蛋白酶)來發(fā)揮它們的生物學效應。該酶從新生的細胞蛋白除去N-端甲硫氨酸(參見Tucker, L.A., ，“Ectopic Expression of Methionine Aminopeptidase-2 CausesCell Transformation and Stimulates Proliferation，，，Oncogene 27, 3967 (2008))。氨甲?；鶡?曲霉醇和衍生物以及MetAP2的其它抑制劑已經在臨床前和臨床研究中表現(xiàn)出治療益處。這些化合物會抑制細胞增殖和血管生成，如在美國專利號5，166，172中所述(Kishimoto，攀yL通過引用并入本文)。已經廣泛地研究了這些衍生物之一，即氯乙?；奔柞；鶡熐勾?TNP-470)(參見H.Mann-Steinberg,攀yL“TNP_470: TheResurrection of the First Synthetic Angiogenesis Inhibitor，，，第35章，F(xiàn)olkman和Figg, Angiogenesis: An Integrative Approach from Science-Medicine, Springer NY(2008).) TNP-470已經表現(xiàn)出抗許多癌癥的活性，所述癌癥包括肺癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌和結腸癌。因為限制劑量的神經中毒，已經使用多種給藥方案測試了 TNP-470，但是這些限制它的毒性的嘗試沒有成功。因而，已經發(fā)現(xiàn)TNP-470對于人用而言毒性過高。幾乎沒有例外地，在接受TNP-470的動物中觀察到不可接受的重量減輕或體重未增加。TNP-470具有短半衰期，并且就治療用途而言需要長期靜脈內給藥。TNP-470的代謝物氨甲?；鶡熐勾荚谌祟愔芯哂?2分鐘的半衰期(參見Herbst等X/‘Safety and PharmacokineticEffects of TNP-470, an Angiogenesis Inhibitor, Combined with Paclitaxel inPatients with Solid Tumors: Evidence for Activity in Non-Small-Cell LungCancer”，Journal of Clinical Oncology 20(22) 4440-4447 (2002))。另外，夫馬潔林和它的衍生物是疏水的，且難以配制。甲硫氨酸氨基肽酶-2 (MetAP2)(—種金屬蛋白酶)是從新生的細胞蛋白加工N-端甲硫氨酸的酶。已經在臨床前腫瘤模型中證實，MetAP2的抑制會阻斷血管生成和抑制腫瘤生長。令人感興趣地，已經證實夫馬潔林、氯乙?；奔柞；鶡熐勾?、氨甲酰基煙曲霉醇和有關的化合物是MetAP2的抑制劑(參見Tucker, L.A., , “Ectopic Expressionof Methionine Aminopeptidase-2 Causes Cell Transformation and StimulatesProliferation”，Oncogene 27, 3967 (2008)) 0

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個方面涉及包含下式的化合物或其藥學上可接受的鹽:
權利要求
1.包含下式的化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R4是C1-C6烷基。
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中R4是甲基。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R5是C1-C6烷基。
5.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其中R5是甲基。
6.根據(jù)權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R6是2-羥乙基、2-羥丙基或3-羥丙基。
7.根據(jù)權利要求6所述的化合物，其中R6是2-羥丙基。
8.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中所述分子量小于約45kDa。
9.根據(jù)權利要求8所述的化合物，其中所述分子量小于約35kDa。
10.根據(jù)權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中X與y之比是在約30:1至約3:1范圍內。
11.根據(jù)權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中X與y之比是在約20:1至約4:1范圍內。
12.根據(jù)權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中X與y之比是在約15:1至約6:1范圍內。
13.根據(jù)權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中X與y之比是約15:1。
14.根據(jù)權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中X與y之比是約11:1。
15.根據(jù)權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中X與y之比是約6:1。
16.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中Z是-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-L。
17.根據(jù)權利要求1-16中任一項所述的化合物，其中L是甲氧基、乙氧基、五氟苯氧基、苯氧基、乙酰氧基、氟化物、氯化物、甲氧基碳酰氧基；乙氧基碳酰氧基、苯氧基碳酰氧基、4-硝基苯氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基或三氟乙氧基。
18.根據(jù)權利要求1-16中任一項所述的化合物，其中L是4-硝基苯氧基。
19.根據(jù)權利要求1-15中任一項所述的化合物，其中Z是-Nh-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C (O)-Q-X-Y-C(O)-W。
20.根據(jù)權利要求1-19中任一項所述的化合物，其中AA1是甘氨酸。
21.根據(jù)權利要求1-20中任一項所述的化合物，其中AA2是甘氨酸。
22.根據(jù)權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中AA3是甘氨酸。
23.根據(jù)權利要求1-22中任一項所述的化合物，其中AA4是甘氨酸或苯丙氨酸。
24.根據(jù)權利要求1-23中任一項所述的化合物，其中AA5是亮氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸或酪氨酸。
25.根據(jù)權利要求1-19中任一項所述的化合物，其中AA6是天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸或酪氨酸。
26.根據(jù)權利要求1-19中任一項所述的化合物，其中AA5-AA6是Leu_Cit、Leu-Gln,Leu-Gly、Leu-LeuΛ Leu-MetΛ Leu-ThrΛ Phe-Cit、Phe-Gln、Phe-LeuΛ Phe-Met、Phe-ThrΛVal-Asn、Val-Cit、Val-Gln、Val-Leu、Val-Met、Val-ThrΛ Tyr-Cit、Tyr-Leu 或 Tyr-Met。
27.根據(jù)權利要求1-19中任一項所述的化合物，其中AApAAjPAA5是甘氨酸、纈氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或天冬酰胺。
28.根據(jù)權利要求1-19中任一項所述的化合物，其中AA2、AA4和AA6是甘氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸或酪氨酸。
29.根據(jù)權利要求1-19中任一項所述的化合物，其中AA2是鍵；和AA3是鍵。
30.根據(jù)權利要求1-19中任一項所述的化合物，其中AA1是甘氨酸;AA4是苯丙氨酸；AA5是亮氨酸；和AA6是甘氨酸。
31.根據(jù)權利要求1-30中任一項所述的化合物，其中W是
32.根據(jù)權利要求1-30中任一項所述的化合物，其中W是
33.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中W是
34.根據(jù)權利要求1-33中任一項所述的化合物，其中Q是NR。
35.根據(jù)權利要求1-33中任一項所述的化合物，其中Q是S。
36.根據(jù)權利要求1-35中任一項所述的化合物，其中J是NR。
37.根據(jù)權利要求1-35中任一項所述的化合物，其中J是((CH2)qQh。
38.根據(jù)權利要求1-35中任一項所述的化合物，其中J是C5-C8環(huán)烷基。
39.根據(jù)權利要求1-35中任一項所述的化合物，其中J是芳基。
40.根據(jù)權利要求1-39中任一項所述的化合物，其中Y是NR。
41.根據(jù)權利要求1-39中任一項所述的化合物，其中Y是S。
42.根據(jù)權利要求1-33中任一項所述的化合物，其中-Q-X-Y-是>
43.根據(jù)權利要求1-41中任一項所述的化合物，其中-Q-X-Y-是備-口_。
44.根據(jù)權利要求1-41中任一項所述的化合物，其中-Q-X-Y-是
45.根據(jù)權利要求1-41中任一項所述的化合物，其中-Q-X-Y-是
46.根據(jù)權利要求1-41中任一項所述的化合物，其中-Q-X-Y-是
47.根據(jù)權利要求1-41中任一項所述的化合物，其中-Q-X-Y-是
48.根據(jù)權利要求1-41中任一項所述的化合物，其中-Q-X-Y-是
49.根據(jù)權利要求1-41中任一項所述的化合物，其中-Q-X-Y-是
50.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中1 4和1 5是甲基；R6是2-羥丙基；Z是-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C (O) -Q-X-Y-C (O) -W ；AAX 是甘氛酸；AA2 是鍵；AA3 是鍵；AA4 是苯丙氨酸；AA5是亮氨酸；AA6是甘氨酸；-Q-X-Y-是
51.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R4和R5是甲基；R6是2-羥丙基；Z是-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C (O) -Q-X-Y-C (O) -W ；AAX 是甘氨酸;AA2 是鍵;AA3 是鍵;AA4 是苯丙氨酸;AA5是亮氨酸;AA6是甘氨酸
52.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中&和1 5是甲基；R6是2-羥丙基；Z是-Nh-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W -M1 是甘氨酸-M2 是鍵；AA3 是鍵；AA4是苯丙氨酸;AA5是売氨酸；AA6是甘氨酸；-Q-X-Y-是
53.由下式表示的化合物或其藥學上可接受的鹽 Z-Q-X-Y-C(O) -W 其中，在每次出現(xiàn)時獨立地，Z 是 H2N-AA6-C (O)_ 或 H ; AA6是丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸或H2N(CH2)mC02H，其中m是2、3、4或5 ;Q 是 NR、O 或 S ; X 是 M- (C (R) 2) P-M-J-M- (C (R) 2) P-M-V ； M是鍵或C (O)； J是鍵或((CH2) ,QUC5-C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、NR、0或S ;Y是 NR、O 或 S ; R是H或烷基； V是鍵或
54.根據(jù)權利要求53所述的化合物，其中Z是H。
55.根據(jù)權利要求53所述的化合物，其中Z是H2N-AA6-C(O) _。
56.根據(jù)權利要求53-55中任一項所述的化合物，其中AA6是甘氨酸。
57.根據(jù)權利要求53-56中任一項所述的化合物，其中Q是NR。
58.根據(jù)權利要求53-57中任一項所述的化合物，其中M是鍵。
59.根據(jù)權利要求53-58中任一項所述的化合物，其中J是鍵。
60.根據(jù)權利要求53-59中任一項所述的化合物，其中Y是NR。
61.根據(jù)權利要求53-60中任一項所述的化合物，其中W是:
62.根據(jù)權利要求53-60中任一項所述的化合物，其中W是
63.根據(jù)權利要求53-60中任一項所述的化合物，其中W是
64.根據(jù)權利要求53-63中任一項所述的化合物，其中-Q-X-Y-是
65.根據(jù)權利要求53所述的化合物，其中Z是H2N-AA6-C(O)- ；AA6是甘氨酸；Q_X_Y是
66.根據(jù)權利要求53所述的化合物，其中Z是H；Q-X-Y是
67.根據(jù)權利要求53所述的化合物，其中Z是H2N-AA6-C(O)-;AA6是甘氨酸；Q_X_Y是
68.根據(jù)權利要求53所述的化合物，其中Z是H；Q-X-Y是
69.根據(jù)權利要求53所述的化合物，其中Z是H2N-AA6-C(O)- ；AA6是甘氨酸；Q_X_Y是
70.根據(jù)權利要求53所述的化合物，其中Z是H；Q-X-Y是
71.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1-70中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。
72.—種治療疾病的方法，所述方法包括:給有此需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權利要求1-71中任一項所述的化合物或組合物。
73.根據(jù)權利要求72所述的方法，其中所述疾病是:實體瘤、淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、冠狀動脈疾病、肺纖維化、中風或慢性傷口。
74.根據(jù)權利要求72所述的方法，其中所述疾病是實體瘤。
75.根據(jù)權利要求74所述的方法，其中所述實體瘤是黑素瘤、轉移灶、腺癌、肉瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肺腫瘤、肝腫瘤、結腸腫瘤、腎腫瘤、子宮腫瘤、乳房腫瘤、睪丸腫瘤、骨腫瘤、肌肉腫瘤、胎盤腫瘤或胃腫瘤。
76.根據(jù)權利要求72所述的方法，其中所述疾病是血液癌癥。
77.根據(jù)權利要求76所述的方法，其中所述血液癌癥是白血病、骨髓瘤、淋巴瘤或骨髓起源的惡性腫瘤。
78.一種治療癌癥的方法，所述方法包括:給有此需要的受試者施用治療量的根據(jù)權利要求1-71中任一項所述的化合物或組合物。
79.根據(jù)權利要求78所述的方法，其中所述癌癥選自:肛門癌、星形細胞瘤、腦癌、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、肝癌、睪丸癌、宮頸癌、肉瘤、血管瘤、食管癌、眼癌、喉頭癌、鼻咽癌、嘴癌、間皮瘤、皮膚癌、骨髓瘤、口腔癌、直腸癌、喉癌、膀胱癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胰腺癌、腎癌、內分泌癌、骨癌、神經癌和胃癌。
80.一種治療血管生成疾病的方法，所述方法包括:給有此需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權利要求1-71中任一項所述的化合物或組合物。
81.一種治療或抑制不希望的細胞增殖的方法，所述方法包括:給有此需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權利要求1-71中任一項所述的化合物或組合物。
82.根據(jù)權利要求71-81中任一項所述的方法，其中所述受試者是脊椎動物。
83.根據(jù)權利要求82所述的方法，其中所述脊椎動物是哺乳動物。
84.根據(jù)權利要求83所 述的方法，其中所述哺乳動物是人。
全文摘要
本發(fā)明的一個方面提供了聚合物綴合的MetAP2抑制劑。盡管不受任何具體理論約束，據(jù)信，經由本文所述的連接物偶聯(lián)MetAP2抑制核心會提供具有比親本小分子更好效力和優(yōu)良藥代動力學分布的化合物。在本發(fā)明的一個方面，所述聚合物綴合的MetAP2抑制劑可用于治療疾病的方法中，所述方法包括給有此需要的受試者施用治療有效量的聚合物綴合的MetAP2抑制劑。
文檔編號C08F20/56GK103140512SQ201180035859
公開日2013年6月5日 申請日期2011年5月25日 優(yōu)先權日2010年5月25日
發(fā)明者J.S.彼得森 申請人:辛德弗雷克斯公司