多環(huán)類pi3k抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新的磷脂酰肌醇-3-羥激酶抑制劑化合 物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物 組合物、制劑，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防細(xì)胞增殖性疾病藥物中的用途。 2、
【背景技術(shù)】
[0002] PI3K-AKt_mT0R信號通路在生物體內(nèi)眾多細(xì)胞信號通路中占據(jù)相當(dāng)重要的地 位，參與細(xì)胞調(diào)控如增殖、代謝、生長、分化、凋亡等多種生命活動(dòng)，在炎癥、腫瘤、代謝類 疾病和心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。該信號傳導(dǎo)通路可以通過參與細(xì)胞自 以及抑制細(xì)胞凋亡等機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生（Amin等，Role of the PI3K/Akt，mT0R，and STKl1/LKBlpathways in the tumorigenesis of sclerosing hemangioma of the lung.，2008, 38-44.)。PI3K-AKt-mT0R信號通路中比較熱門的三個(gè)蛋白是PI3K、AKt和 mTOR，以這三個(gè)蛋白作為抗腫瘤靶點(diǎn)的腫瘤治療方案逐漸成為研究熱點(diǎn)。
[0003] PI3K是細(xì)胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，根據(jù)PI3K的PllO亞基結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和底物分 子不同可將其分為三大類，其中第I類PI3K功能最為重要（下面所述PI3K指的都是第 I類PI3K)。PI3K主要由催化亞基PllO和調(diào)節(jié)亞基P85組成。PI3K可被生長因子、細(xì) 胞因子、激素等細(xì)胞外信號刺激激活。PI3K的激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，催化肌醇環(huán) 上 3 位羥基生成 3, 4-二磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol-3, 4-biphosphate， ?1-3,4卩2)及3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇（卩11〇8卩11&1^(171;[1108；[1:013,4,5-1：1^8卩1108卩11&七6， PI-3, 4, 5P3)，它們均可作為第二信使在細(xì)胞中傳遞信號，介導(dǎo)PI3K的多種細(xì)胞功能，如這 些脂質(zhì)產(chǎn)物可通過與Akt的PH(pleckstrin homology)區(qū)結(jié)合來激活A(yù)kt。腫瘤抑制基因 RTEN (phosphatase and tensin homologue)表達(dá)產(chǎn)物可誘導(dǎo)3-磷酸肌醇去磷酸化，從而可 對PI3K途徑進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)。
[0004] 通過抑制P13K-AKt-mT0R信號通路發(fā)揮抗腫瘤作用的藥物比較多，包括P13K/ mTOR 雙重抑制，例如 Dactolisib、VS-5584、PI-103、GSK1059615、SAR245409 等，這些藥物 大多處在臨床實(shí)驗(yàn)階段；也有單獨(dú)的mTOR抑制劑，比如Rapamycin、Everolimus、AZD8055 等；然而，因 mTOR抑制劑本身是一種免疫抑制劑，該抑制劑易帶來真菌或其他微生物的 感染等副作用；除此之外，服用mTOR抑制劑后，部分患者還會產(chǎn)生一種非特異性的肺部 炎癥一間質(zhì)性肺炎。最近研究表示Rapamycin也易對mT0RC2的活性產(chǎn)生干擾，產(chǎn)生類似 的癥狀，如糖耐量下降及胰島素不敏感等。PI3K-AKt-mT0R信號通路抑制劑中更優(yōu)選藥 物是PI3K抑制劑，PI3K有亞型，其功能各不相同，而抑制腫瘤細(xì)胞生長的最佳方案是有 選擇的對突變亞型進(jìn)行抑制，突變率最高的是ΡΙ3Κα，有研究報(bào)道，ΡΙ3Κα抑制劑也可 以降低其他亞型抑制劑帶來的血小板降低、貧血、轉(zhuǎn)氨酶增高等副作用（Brana&Siu, BMC Medicine,Clinical development of phosphatidyl inositol 3-kinase inhibitors for cancer treatment, 2012, 10-161) D但也有研究報(bào)道，只抑制PI3K α?xí)?dǎo)致胰島素 抵抗，帶來高血糖等副反應(yīng)（jia S，Liu Z，Zhang S，et al，Nature，Essential roles of PI(3)K-Pll〇0in cell growth，metabolism and tumorigenesis，2008,454:776-779.)〇 另有研究發(fā)現(xiàn)抑制PI3K β的突變有利于抑制由PTEN缺失引發(fā)的腫瘤（Kevin D.Courtney,Ryan B.Corcoran,and Jeffrey A.Engelman,journal of clinical oncology, 2010, 28, 1075-1083.)，如果可以對PI3K的多種亞型同時(shí)產(chǎn)生抑制作用，則可以 產(chǎn)生多重治療效果，對于針對該領(lǐng)域內(nèi)的藥物研發(fā)產(chǎn)生顯著影響，并為臨床多重疾病，特別 是腫瘤的治療提供更多的選擇。
[0005] 目前已有多個(gè)處在開發(fā)和臨床實(shí)驗(yàn)階段的單獨(dú)抑制PI3K的化合物，比如 Novartis公司的處于臨床III期階段的BKM-120,用于治療乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤癌 等腫瘤，但BKM-120對PI3K α的體外活性最高，對其他亞型，如PI3K β / δ / γ的體外活性 偏低。其他化合物，如XL-499、SF-2626、HS-173和Α66等，都還處在臨床前研究，其臨床效 果未知。
[0006]
[0007] 因此，尋找一種新的單獨(dú)抑制ΡΙ3Κ激酶，且對所有亞型都具有良好的抑制活性的 抗腫瘤藥物尤為重要。 3、
【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種ΡΙ3Κ激酶抑制劑、其藥物組合物及在制備用于治療和/或預(yù)防 增殖性疾病的藥物中的用途。具體方案如下：
[0009] 通式（I)所示的化合物、立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0010]
[0011] 其中，R1、R2和R3分別獨(dú)立的選自氫原子，鹵素，氰基，羥基，硝基，羧基，氨基，C 16 烷基氨基，二C1 6烷基氨基，或任選被1~3個(gè)Q 1取代的C i 6烷基、C i 6烷氧基、C i 6烷基磺 ?；?、C1 6烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?、C i 6烷基氨基磺?；⒍﨏 i 6烷基氨基磺?；?；
[0012] R4選自-NR 6R7，-N (Rs) COR9，-N (Rs) SO2R9，-OR6，-OC (0) R9或-0S0 2R9;
[0013] R5選自氫原子，鹵素，氰基，羥基，硝基，甲醛基，羧基，氨基，C16烷基氨基，二C16烷 基氨基，或任選被1~3個(gè)Q2取代的C i 6烷基、C i 6烷氧基、C i 6烷基羰基、C i 6烷基羰基氨 基、C1 6烷基磺酰基、C i 6烷基磺?；被被酋；?、C i 6烷基氨基磺?；⒍﨏 i 6烷基氨 基磺?；?、3~14元環(huán)烷基、3~14元雜環(huán)基、6~14元芳基、5~14元雜芳基；
[0014] R6、R7分別獨(dú)立的選自氫原子，任選被1~3個(gè)Q3取代的C i 6烷基，或N與R6、R7連 接組成任選被1~3個(gè)Q3取代的3~14元雜環(huán)基、5~14元雜芳基；
[0015] R8、R9分別獨(dú)立的選自氫原子，氨基，或任選被1~3個(gè)Q4取代的C 1 6烷基、C1 6烷 氧基、C1 6烷基氨基、二C i 6烷基氨基、3~14元環(huán)烷基、3~14元雜環(huán)基、6~14元芳基、 5~14元雜芳基；
[0016] Q^Q'Q3、Q4分別獨(dú)立的選自鹵素，氰基，羥基，氨基，硝基，羰基或羧基。
[0017] 優(yōu)選為：
[0018] 其中，R1、R2和R3分別獨(dú)立的選自氫原子，鹵素，氰基，羥基，硝基，羧基，氨基，C 14 烷基氨基，二C1 4烷基氨基，或任選被1~3個(gè)Q 1取代的C i 4烷基、C i 4烷氧基、C i 4烷基磺 酰基、C1 4烷基磺?；被?、氨基磺?；?、C i 4烷基氨基磺酰基、二C i 4烷基氨基磺?；?br>[0019] R4選自-NR V，-N (Rs) COR9或-N (R s) SO2R9;
[0020] R5選自氫原子，鹵素，氰基，羥基，硝基，甲醛基，羧基，氨基，C i 4烷基氨基，二C i 4烷 基氨基，或任選被1~3個(gè)Q2取代的C i 4烷基、C i 4烷氧基、C i 4烷基羰基、C i 4烷基羰基氨 基、C1 4烷基磺?；?、C i 4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C i 4烷基氨基磺酰基、二C i 4烷基氨 基橫醜基；
[0021 ] R6、R7分別獨(dú)立的選自氫原子，任選被1~3個(gè)Q3取代的C i 4烷基，或N與R6、R7連 接組成任選被1~3個(gè)Q3取代的5~10元雜環(huán)基、5~10元雜芳基；
[0022] R8、R9分別獨(dú)立的選自氫原子，氨基，或任選被1~3個(gè)Q4取代的C 1 4烷基、C1 4燒 氧基、C14烷基氨基、二C14烷基氨基、5~10元環(huán)烷基、5~10元雜環(huán)基、6~10元芳基、 5~10元雜芳基；
[0023] Q1、Q2、Q3、Q4分別獨(dú)立的選自[if素，氛基，羥基，氣基，硝基，幾基或駿基。
[0024] 優(yōu)選為：
[0025] 其中，R1、R2和R 3分別獨(dú)立的選自氫原子，鹵素，氰基，羥基，氨基，C i 4烷基氨基，二 C14烷基氣基，C i 4烷基，[if代C i 4烷基，C i 4烷氧基，[if代C i 4烷氧基或C i 4烷基橫醜基；
[0026] R4選自-NR V，-N (Rs) COR9或-N (R s) SO2R9;
[0027] R5選自氫原子，鹵素，氰基，羥基，硝基，甲醛基，氨基，C14烷基氨基，二C14烷基氨 基，C 1 4烷基，鹵代C i 4烷基，C i 4烷氧基，鹵代C i 4烷氧基，C i 4烷基幾基，C i 4烷基幾基氣基， C1 4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C i 4烷基氨基磺?；蚨﨏 i 4烷基氨基磺?；籖 6、R7分別獨(dú) 立的選自氫原子，或任選被1~2個(gè)Q3取代的C i 4烷基；
[0028] R8、R9分別獨(dú)立的選自氫原子，氨基，或任選被1~2個(gè)Q4取代的C 14烷基、C1 4燒 氧基、C1 4烷基氣基或二 C i 4烷基氣基；
[0029] Q3、Q4分別獨(dú)立的選自鹵素，氰基，羥基，氨基，硝基，羰基或羧基。
[0030] 優(yōu)選為：
[0031] 其中，R^R2和R 3分別獨(dú)立的選自氫原子，鹵素，氰基，羥基，氨基，C1 4烷基氨基，二 C1 4烷基氨基，C i 4烷基或鹵代C i 4烷基；
[0032] R4選自-NR V，-N (Rs) COR9或-N (R s) SO2R9;
[0033] R5選自氫原子，鹵素，氰基，硝基，甲醛基，氨基，C i 4烷基氨基，二C i 4烷基氨基，C i 4 烷基，[if代C14烷基，C i 4烷氧基，C i 4烷基幾基或C i 4烷基橫醜基；
[0034] R6、R7分別獨(dú)立的選自氫原子，或任選被1~2個(gè)Q 3取代的C i 4烷基；
[0035] R8、R9分別獨(dú)立的選自氫原子，氨基，或任選被1~2個(gè)Q 4取代的C1 4烷基、C1 4燒 氧基、C1 4烷基氣基或二 C i 4烷基氣基；
[0036] Q3、Q4分別獨(dú)立的選自鹵素，羥基或氨基。
[0037] 優(yōu)選為：
[0038] 其中，R1、R2和R3分別獨(dú)立的選自氫原子，鹵素，氰基，氨基，甲基或鹵代甲基；
[0039] R4選自 NR 6R7或-N (Rs) COR9;
[0040] R5選自氫原子，鹵素，氰基，硝基，甲醛基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，C 14烷基， 鹵代甲基，甲氧基，C1 4烷基幾基或C i 4烷基橫醜基；
[0041] R6、R7分別獨(dú)立的選自氫原子或C i 4烷基；
[0042] R8、R9分別獨(dú)立的選自氫原子，氨基，C i 4烷基，C i 4烷氧基，C i 4烷基氨基或二C i 4 烷基氣基。
[0043] 進(jìn)一步優(yōu)選為：
[0044] 其中，R1、R2和R3分別獨(dú)立的選自氫原子，氟原子，甲基或三氟甲基；
[0045] R4選自 NR 6R7或-N (Rs) COR9;
[0046] R5選自氫原子，氟原子，氰基，甲醛基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，甲基羰基或 甲基磺?；?；
[0047] R6、R7分別獨(dú)立的選自氫原子，甲基或乙基；
[0048] R8、R9分別獨(dú)立的選自氫原子，氨基，甲基，乙基，甲氧基，甲基氨基或二甲基氨基。
[0049] 發(fā)明詳述：
[0050] 本發(fā)明所述"鹵素"是指氟、氯、溴、碘等。
[0051] 本發(fā)明所述6烷基"指含有1~6個(gè)碳原子的烴部分去除一個(gè)氫原子衍生的直 鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲 基戊基、1-甲基戊基、3, 3-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁 基、1，3-二甲基丁基、2, 3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述"C14 烷基"指含有1~4個(gè)碳原子的上述實(shí)施例。
[0052] 本發(fā)明所述的6烷氧基"是指前文所定義的C i 6烷基通過氧原子與母體分子部 分連接的基團(tuán)，即"C16烷基基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔 丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的 4烷氧基"指含有1~4個(gè)碳原子的 上述實(shí)施例，即4烷基基團(tuán)。
[0053] 本發(fā)明所述" C1 6烷基氨基"、"二C i 6烷基氨基"分別是指C i 6烷基-NH-、（C i 6烷 基）2N- 6烷基"如前文所定義，優(yōu)選"C i 4烷基"，優(yōu)選"C i 2烷基"。
[0054] 本發(fā)明所述的"甲基氨基"、"二甲基氨基"、"C16烷基磺?；被?分別是指 CH3NH-、（CH3) 2N-、C1 6烷基-SO 2-NH-。
[0055] 本發(fā)明所述"氨基磺?；?、"C1 6烷基氨基磺?；?和"二C i 6烷基氨基磺酰基"分 別是指NH2-S02-、C1 6烷基-NH-SO 2-和（C1 6烷基）2N-S02- 6烷基"如前文所定義，優(yōu)選 "C1 4烷基"，優(yōu)選aC1 2烷基"。
[0056] 本發(fā)明所述6烷基羰基"、"C i 6烷氧基羰基"、"C i 6烷基羰基氨基"分別是指C i 6 烷基-C (0) -、C1 6烷氧基-C (0) -、C i 6烷基-C (0) -NH-。"C i 6烷基"、"C i 6烷氧基"如前文所 定乂，優(yōu)選aC1 4烷基"、"C i 4烷氧基"。
[0057] 本發(fā)明所示的"3~14元環(huán)烷基"指3~14個(gè)碳原子的烷烴部分去除一個(gè)氫原子 衍生的環(huán)狀烷基，包括3~8元環(huán)烷基、6~14元并環(huán)環(huán)烷基。
[0058] "3~8元環(huán)烷基"，是指3~8個(gè)碳原子的烷烴部分去除一個(gè)氫原子衍生的飽和或 部分飽和的環(huán)狀烷基，3~8元飽和環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于：環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊 烷基、環(huán)己烷基、環(huán)庚烷基、環(huán)辛烷基等；3~8元部分飽和環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于：環(huán) 丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、1，4-環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、1，4-環(huán)庚二烯基、環(huán) 辛烯基、1，5-環(huán)辛二烯基等。
[0059] "6~14元并環(huán)環(huán)烷基"，是指由兩個(gè)或兩個(gè)以上環(huán)狀結(jié)構(gòu)彼此共用兩個(gè)相鄰的碳 原子所形成的6~14元飽和或部分飽和環(huán)狀基團(tuán)，6~14元飽和并環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括 但不限于：二環(huán)[3. 1. 0]己烷基、二環(huán)[4. 1. 0]庚烷基、二環(huán)[2. 2. 0]己烷基、二環(huán)[3. 2. 0] 庚烷基、二環(huán)[4. 2. 0]辛烷基、八氫-IH-茚基、十氫化萘基、十四氫菲基等；6~14元部分 飽和并環(huán)環(huán)烷基，是指至少含有一個(gè)雙鍵且整個(gè)環(huán)系不具有芳香性的環(huán)狀基團(tuán)，其具體實(shí) 例包括但不限于：八氫并環(huán)戊二烯基、雙環(huán)[3. 1.0]己-2-烯基、雙環(huán)[4. 1.0]庚-3-烯 基、雙環(huán)[3. 2.0]庚-3-烯基、雙環(huán)[4. 2.0]辛-3-烯基、1，2, 3, 3a-四氫并環(huán)戊二烯基、 2, 3, 3a, 4, 7, 7a-六氫-IH-茚基、1，2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8a-八氫化萘基、1，2, 4a, 5, 6, 8a-六氫化 奈基、1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9，IO-十氣非基等。
[0060] 本發(fā)明所述的"5~10元環(huán)烷基"、"5~8元環(huán)烷基"、"5~6元環(huán)烷基"指的是 上述實(shí)例中含有5~10個(gè)、5~8個(gè)、5~6個(gè)碳原子的具體實(shí)例。
[0061] 本發(fā)明所述"3