曲格列汀的合成方法及由該方法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中間體的制作方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種曲格列汀的合成方法方法，具體涉及一種曲格列汀的合成方法及 由該方法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中間體。
【背景技術】
[0002] 曲格列汀是一種每周一次的二肽基肽酶IV(DPP_4)抑制劑，通過選擇性、持續(xù)性抑 制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一種酶，能夠引發(fā)腸促胰島素(胰高血糖素樣肽-I (GLP-1) 和糖尿病依賴性促胰島素多肽(GIP)的失活，而這兩種腸降胰島素在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重 要的作用。抑制DPP-4,能夠增加血糖水平依賴性胰島素分泌，從而控制血糖水平。
[0003] 曲格列汀為DPP-4抑制劑，它的提交是基于在日本2型ROMANΠ 型糖尿病患者中開 展的數(shù)個m期臨床試驗的療效和安全性數(shù)據(jù)。曲格列訂的療效在所述試驗中均得到了證 實，同時具有良好的安全性和耐受性。曲格列定每周給藥1次便可有效控制血糖水平，有望 改善患者的用藥依從性。
[0004] 世界衛(wèi)生組織2011年的報告指出全世界有月3.5億人患有糖尿病，據(jù)報道，中國就 有超過1億的糖尿病患者，作為一種DPP-4的抑制劑，曲格列汀已經(jīng)受到相關研究人員的重 點關注。
[0005] 在美國專利US2012197018A1和US20090275750中均提及了 一種曲格列?。?-[[6_ [(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2田-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲 腈琥珀酸鹽)的合成工藝，其主要工藝路線是以5-氟-2-溴甲苯為原料，經(jīng)氰化，溴代，縮合， 氨化，成鹽合成曲格列汀。以US2012197018A1中所涉及的曲格列汀的合成工藝為例，其合成 工藝路線如下：
[0008] 上述曲格列汀的合成工藝的具體合成工藝如下：
[0009] (1)上述化合物B(4-氟-2-甲基苯甲腈)的合成
[0010] 將 2-溴-5-氟甲苯(化合物 A) (3 · 5g，18 · 5_〇1)和 CuCN(2g，22mmol)在 DMF( IOOmL) 中加熱回流24h。反應液用水稀釋，正己烷提取，有機層MgSO4干燥，蒸除溶劑得產(chǎn)物B(收率 60%)< 31H-Mffi(400MHz，CDCl3):S7.60(dd，J = 5.6,8.8Hz，lH)，6.93-7.06(m，2H)，2.55(s， 3H)〇
[0011] (2)上述化合物C (2-溴甲基-4-氟苯甲腈)的合成
[0012] 將4-氟-2-甲基苯甲腈（化合物幻（28，14.8111111〇1)，.溴代琥珀酰亞胺（順5) (2.648，15_31)，偶氮二異丁腈(411^)(10〇11^)溶于0：14中，氮氣保護下，加熱回流211。冷至 室溫，過濾除去固體，濃縮得粗產(chǎn)物油狀物，未經(jīng)純化直接用于下步反應。1H-匪R (400MHz， CDCl3):S7.68(dd，J = 5.2,8.4Hz，lH)，7.28(dd，J = 2.4,8.8Hz，lH)，7.12(m，lH)，4.6(s， 2H)〇
[0013] (3)上述化合物E(2-[(6-氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2!1)-嘧啶基）甲 基]-4-氟苯甲腈)的合成
[0014] 將3-甲基-6-氯尿啼啶（上述化合物D) (0.6g，3.8mmol)，2-溴甲基-4-氟苯甲腈 (0.868,41111]1〇1)和碳酸鉀（0.58,41111]1〇1)溶于0130(101111^)中，于60°〇加熱攪拌211。用水稀釋， 乙酸乙酯提取。有機層用MgSO4干燥，蒸除溶劑，殘留物經(jīng)柱色譜純化，得0.66g產(chǎn)物（收率 60%)</H-NMR(400MHz，CDCl3) :S7.73(dd，J = 7.2,8.4Hz，lH)，7.26(d，J = 4.0Hz，lH)，7.n-7.17(m，lH)，6.94(dd，J = 2.0,9· OHz，1H)，6.034(s，2H)，3· Sg(SjH)c3MS(ES) [m+H]根據(jù) C13H9ClFN3O2 計算值，293 · 68，實測值293 · 68。
[0015] (4)上述化合物卩(2-[[6-[(310-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧 代-1(2H)_嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈)的合成
[0016] 2-[(6_氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)_啼啶基）甲基]-4-氟苯甲腈(化 合物E) (300mg，1 · Ommol)，（R)-氨基哌啶二鹽酸鹽（266mg，1 · 5mmol)，碳酸氫鈉（500mg， 5.4mmo 1)，乙醇（3mL)于密封管中100°C，攪拌2h。經(jīng)HPLC純化后，與三氟乙酸成鹽。1H-匪R (400MHz，CD30D):S7.77-7.84(m，lH)，7.16-7.27(m，2H)，5.46(s，lH)，5.17-5.34(ABq，J= 35.2,15·6Ηζ，2H)，3.33-3·47(m，2H)，3.22(s，3H)，2.98-3.08(m，lH)，2.67-2.92(m，2H)， 2.07-2.17(m，lH)，I ·82-1·92(ι?，1H)，1.51-1 .Tg(IiiJH)c3MS(ES) [m+H]根據(jù)CisH2QFN5O2計算 值，357.38,實測值357.38。
[0017] (5)化合物 I(2-[[6-[(3R)_3-氨基-卜哌啶基]_3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1 (2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈琥珀酸鹽）的合成
[0019] 上步制得的2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]_3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1 (2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸鈉溶液洗滌。干燥有機層， 減壓除去溶劑。苯甲腈產(chǎn)物（約IOmg)溶于ImL甲醇中，加入琥珀酸（I.05eq.)的THF溶液，將 混合液暴露于空氣中靜置3天。如果形成沉淀，過濾收集。如果不形成沉淀，減壓濃縮，除去 溶劑后得到琥珀酸鹽。 1H-NMR(400MHz，CD30D): δ7 · 77-7 · 84(m，1H)，7 · 12-7 · 26(m，2H)，5 ·47 (s，lH)，5.2h5.32(ABq，J = 32.0，16.0Hz，2H)，3.35-3.5(m，2H)，3.22(s，3H)，3.(n-3.1(m， lH),2.69-2.93(m,2H),2.07-2.17(maH)a.83-1.93(maH)a.55-1.80(m,2H)〇MS(ES)[m+ H]根據(jù) C18H2qFN5O2 計算值，357.38，實測值357.38。
[0020] 現(xiàn)有的這種方法能夠合成曲格列汀(2-[[6-[(3R)_3-氨基-1-哌啶基]-3,4_二氫- 3-甲基-2，4-二氧代-I (2Η)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈），然而，現(xiàn)有的這種以5-氟-2-溴甲 苯為原料的合成方法，在氰化步驟均用到了高毒的氰化銅，這樣并不利于安全生產(chǎn)和環(huán)境 保護，且在溴代步驟得到的芐溴中間體不穩(wěn)定且成本高，另外該中間體刺激性強，在生產(chǎn) 中容易引起人員的過敏反應。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種曲格列汀的合成方法及由該方 法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中間體，通過以2-羥甲基-4-氟苯甲腈為起始原料合 成曲格列汀，提高了合成過程的安全性，友好了環(huán)境。
[0022] 為此，在本發(fā)明的一種實施方式中，提供了一種曲格列汀的合成方法，其特征在 于，所述合成方法包括以下步驟:S1、以2-羥甲基-4-氟苯甲腈為起始原料，經(jīng)氯代反應得到 2-氯甲基-4-氟苯甲腈;S2、將所述2-氯甲基-4-氟苯甲腈作為中間體，經(jīng)縮合反應得到2-[(6-氯-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-I (2Η)-嘧啶基）甲基]-4-氟苯甲腈；S3、將2-[ (6-氯-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-I (2Η)-嘧啶基）甲基]-4-氟苯甲腈作為中間體，經(jīng)氨化 反應得到曲格列汀堿。
[0023] 與現(xiàn)有技術主要是以2-甲基-4-氟苯甲腈為原料，經(jīng)溴代縮合，氨化得曲格列汀堿 的方案不同。本發(fā)明采用了價格更為低廉的2-羥甲基-4-氟苯甲腈為起始原料，依次經(jīng)過氯 代反應、縮合反應和氨化反應得到曲格列汀堿。同時，本發(fā)明所提供的這種方法避免了高毒 的氰化銅的使用，不但提高了合成過程的安全性，友好了環(huán)境，而且所形成的氯代中間體也 比現(xiàn)有技術中的溴代中間體更加穩(wěn)定，且無刺激性，進一步避免了合成中間體所存在的刺 激性對操作人員健康的損害。
[0024] 上述曲格列汀的合成方法的合成工藝路線如下：
[0026] 以下將結合上述曲格列汀的合成工藝路線，具體對上述曲格列汀的合成方法的 步驟進行進一步描述，并進一步本發(fā)明曲格列汀的合成方法的有益效果。
[0027] 在上述曲格列汀的合成方法的Sl中，重點在于以2-羥甲基-4-氟苯甲腈為起始原 料進行氯化反應以獲得中間體-1(2-氯甲基-4-氟苯甲腈），對于氯化反應的條件和原料的 配比并沒有特殊要求，可以是任意能夠生成2