專利名稱:4-羥基-4-(取代鏈烯基)環(huán)己烷羧酸的制作方法
本發(fā)明涉及到一組化合物，即4-羥基-4-(取代鏈烯基)環(huán)己烷羧酸和它的衍生物。準確地說，本發(fā)明涉及到具有下列結構通式的化合物。
式中n是一個從0到2的整數(shù)，R是一個含有6到15個碳原子的直鏈烷基，X是氫原子(當n是1或2時，X也可以是氨基)，Y是-OH、-OR＊(R＊代表低級烷基)、-NH2、-NHR＊、-NR2＊或
(R′是H、1至4個碳原子的烷基或芐基)，Z是OH、-OR＊、-NH2、-NHR＊或-NR2＊。Y和Z可以是相同的，也可是不同的，但它們通常是相同的。上面提到的低級烷基是指含有1到4個碳原子的烷基。
對于所給出的化合物來說，可能有立體異構現(xiàn)象。上面所示的化學結構式被認為包括了各種可能的立體異構體，其中也含(外)消旋混合物這種立體異構體。更準確地說，由于上述結構中的取代基是以單鍵的形式聯(lián)接到環(huán)己烷環(huán)上，這樣，在每一個聯(lián)接點上就可能出現(xiàn)兩個異構體，它是由于取代基處于環(huán)己烷環(huán)平面的上方和下方彼此有所不同而引起的。然而，所給出的在環(huán)己烷環(huán)的1-和4-位有取代基的化合物，或許存在平面對稱性，這樣，可能的立體異構體的數(shù)目就會減少?？紤]到存在雙鍵，可能會出現(xiàn)幾何(順-反)異構現(xiàn)象，這取決于R基團在雙鍵結構中相對于該分子剩余部分的位置。通常，(外)消旋異構體混合物比單一的旋光異構體更容易得到。所以在本申請中所提到的和已得到的，除了特地說明外，應當認為是(外)消旋異構體混合物。在此，對于一個化合物來說，絕對構型是確定的。它通常表明的是含有少量對映體混合物中的主要旋光異構體。
上述的低級烷基是指含有1到4個碳原子的烷基。例如甲基、乙基、丙基和丁基，這個定義同樣還適用于后面提到的低級烷基。而字母R表示的烷基基團是辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基和十五烷基。
治療上適宜的由上述酸(如結構式中Y和Z或二者之一是-OH時)形成的鹽，也包括在本發(fā)明范圍之內。這些堿式鹽包括本領域中熟知的鈉、鉀、鈣、鎂、三乙胺、三甲胺、二環(huán)己基胺等，但并不限于這些化合物。這些堿式鹽可以用本發(fā)明中的游離酸與適當?shù)膲A通過標準的方法得到。然而在本發(fā)明中優(yōu)先選用的化合物是結構式中Y和Z同時是羥基的那些化合物。
下面給出本發(fā)明的化合物實例〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔2-羧乙基)硫代〕-2-十六碳烯基-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔4(R)-〔4α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔羧甲基)硫代-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-十八碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-十四碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(氨基甲酰甲基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔3-羧丙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕-4-〔1-〔2-氨基-2-羧乙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(N-羧甲基)氨基甲酰甲基〕硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔N-(1-羧丁基)氨基甲酰甲基〕硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔N-(1-羧基-2-苯乙基)氨基甲酰甲基〕硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(氨基甲酰甲基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧基酰胺。
〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(N-甲基氨基甲酰甲基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基-N-甲基環(huán)己烷羧基酰胺。
〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔N，N-二乙基氨基甲酰甲基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基-N，N-二乙基環(huán)己烷羧基酰胺。
〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔4(S)-〔1α，4α，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔1α，4α，4(Z)〕-(±)-4-〔1-〔2-羧乙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔1α，4β，4(Z)〕-(±)-4-〔1-〔(2-羧甲基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔1α，4β，4(E)〕-(±)-4-〔1-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔4(S)-〔1α，4β，4(E)〕-4-〔1-〔(羥甲基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
本發(fā)明中的化合物是用下式中的環(huán)氧化物。
式中R的定義與前面所述一致，Z′是-OR＊，-NH2，-NHR＊或-NR2＊。
與下式中的巰基鏈烷酸衍生物
式中n是一個從0到2的整數(shù)，X′是氫原子(當n是1或2時，X也可以是Q-NH-，式中Q是氨基保護基團)。Y′是-OR＊，-NH2、-NHR＊、-NR2＊或
。(R′是羥基，1至4個碳原子的烷基、芐基)，Y″是-OR＊。
在適當?shù)娜軇┲胁⒂袎A存在的條件下進行反應，也可以后續(xù)以下步驟當Y′、Y″或Z′是-OR＊時，先用強的無機堿處理，然后再用強酸酸化，便得到上式中Y、Y″或Z是-OH的那些化合物。盡管Y′和Z′在上述的反應試劑中通常是相同的，但它們也可以是不同的。要達到這一點并不難，只要通過適當?shù)倪x則反應試劑便可在酸宮能團上引起差別。當產物中Y′和Z′基團間有一個是脂基團的話(即-OR＊)。顯然，這個基團可以通過標準方法進一步水解，給出相應的游離羧酸基團。
盡管當X是-NH2時，保護基團并非必不可少，但氨基基團常通過某種標準的保護基團，以氨基酸的形式被保護起來，三氟乙?；且环N較好的保護基團，同它可以在Y或Z脂基團離去的同時發(fā)生水解，形成一個游離的氨基，芐氧羰酰也是一個有用的保護基團，盡管它水解需要的條件比三氟乙?；鼜?，然而，芐氧羰基也能夠通過催化加氫除去，而且它不影響在分子中任何其它位置上的酯基團。
在環(huán)氧化物開環(huán)過程中使用的堿最好是一個叔胺，如三乙胺，反應所用的溶劑應當是一種能溶反應試劑，但對于反應本身來說具有惰性的溶劑，低鏈烷醇是較好的溶劑，尤其是在低級鏈烷醇與用在反應中酯的醇部分相對應時。因此，對甲酯來說應當用甲醇做溶劑而對乙酯來說應當用乙醇來做溶劑。
后面的酯與強堿的皂化和將生成的混合鹽酸化給出相應的游離酸，都是有機化學上的標準方法，因此沒必要對所用的反應試劑和反應條件做詳細說明。
在上述一般方法中，作為起始反應物的環(huán)氧化物，可以從可得到的原料通過一系列適當?shù)姆磻频?。例?-羥基苯甲酸甲酯通過用含5%銠的三氧化二鋁作催化劑，氫化給出4-羥基環(huán)己烷苯甲酸甲酯。產物接著用氯鉻酸吡啶鎓氧化，得到4-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯。將4-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯進行2位碳的Homologation生成4-(氧代乙叉)-環(huán)己烷羧酸甲酯是按A.I.Meyers建立的方法進行的。先用二異丙基胺鋰將乙醛合叔丁亞胺金屬化，再用氯磷酸二乙酯處理，得到胺鋰磷酸鹽(Lithioeneaminephosphonate)加入4-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯，接著加酸水解，便得到4-(氧代乙叉)環(huán)己烷羧酸甲酯。用硼氫化鈉還原這個氧化乙叉化合物，得到4-(2-羥基乙叉)環(huán)己烷羧酸甲酯。
這個羥基乙叉化合物轉變成所期望的環(huán)氧化物中間體，可用下列的一系列反應說明。
更準確地說，此處通過使用已知的Sharpless不對稱環(huán)氧化技術，在合成過程中在這一處引入了手性。例如用(+)-酒石酸二乙酯、異丙氧化鈦(Ⅳ)和叔丁基化過氧氫處理羥基乙叉，得到兩種異構體，2-(羥甲基)-〔3(S)-順或反式〕-1-氧雜螺〔2，5〕辛烷-6-羧酸甲酯。標有順式的化合物采取已知的Swern氧化技術，用草酰氯、二甲基亞砜和三乙基胺氧化，得到2-甲酰-〔3(S)-順式〕-1-氧雜螺(2，5〕辛烷-6-羧酸甲酯。該化合物用烷基三苯基溴化鏻和叔丁醇鉀進行Witting烯化作用，得到2-(1-烯基)-〔3(S)-〔3α，3(Z)，6α〕〕-1-氧雜螺〔2，5〕辛烷-6-羧酸甲酯。在前面所述的環(huán)氧化過程中，使用(-)-酒石酸二乙酯便得到另外兩個2-羥甲基異構體，然后，它們再進行上述的反應，得到3(R)-異構體。
在這些例子中，所期望的最終產物是一個酰胺，這些化合物可以通過使用適當?shù)脑噭┰谏鲜鲞^程中得到。另一方面，如前所述，本發(fā)明得到的酯，也可以用氨或一個適當?shù)陌吠ㄟ^反應轉變成相應的酰胺。
在上述過程所用到的特殊條件，在后面的諸實施例中做了詳細的敘述。
本發(fā)明中的化合物可用于治療變態(tài)反應性疾病，特別是治療支氣管、哮喘癥方面。例如SRS-A(遲發(fā)反應過敏性物質)被認為是一種在變態(tài)反應性支氣管哮喘病中非常重要的媒介。確切地說，SRS-A是一種在靶組織內部或表層合成和釋放出的物質。確切地說，由于人的支氣管對SRS-A特別敏感，一旦受到適當?shù)目贵w刺激，馬上就會在敏感的變態(tài)反應靶組織內部或表層合成并釋放出SRS-A物質。
因此，能抵抗SRS-A作用的物質，可用于治療支氣管哮喘癥。
最新的研究證實遲發(fā)反應性物質(SRS-A)實際是一種被描述的肽基-白細胞三烯的混合物。LTD4是這些白細胞三烯的一種，并可把它看作是它們的代表物，一般說來，該物質的拮抗作用與遲發(fā)反應性物質的拮抗作用是類似的。特別是本發(fā)明所得到的化合物可用作LTD4的拮抗物，所以它們可用于治療變態(tài)反應性疾病，尤其是治療支氣管哮喘癥，它們是根據(jù)其拮抗作用而篩選出的，在抑制組織胺和氨甲酰膽堿方面，它們不被認為是有競爭性。
本發(fā)明所得的化合物活性可以通過以下試驗過程闡明。
豚鼠回腸縱行肌哈特利-鄧肯(Hartley-Duncan)雄性豚鼠斷頸處死，切下回腸末端，沖洗，置于Burn改良的臺羅德氏溶液中，然后將縱肌切為1-2Cm長段，將標本置于氧化的Burn改良的臺羅德氏溶液的組織浴中，溫熱至37℃，每塊肌肉標本均施以1.0g的張力負荷，持續(xù)平衡一個小時后，在每一組織浴中加入1μm的消炎痛，五分鐘后組織標本浸入60nm濃度的白細胞三稀-D4溶液中，每一肌肉將要產生的收縮力被認為是最大的初始收縮力值。將標本經一小時幾次洗滌后，每個浴缸中再加入1μm消炎痛，五分鐘后再將試劑或媒介物加入到浴缸中，十五分鐘后，通過不斷累加白細胞三烯-D4的濃度，而得到一條收縮曲線，可將這次收縮力值與起始收縮力值做一對比，假如試劑達到100um濃度時，肌肉收縮力值偏移到與LTD4有關的收縮反應曲線的右側，就可以認為這種化合物是有活性的，拮抗物活性的定量測完可以按照Arunlakshana和Schild所描述的PA2值的計算方法來進行。(此文發(fā)表于Brit.J.Pharmae、Chemotherap.14;48，1959)3H-LTD4與豚鼠肺粘膜的特異性受體相結合處死雄性豚鼠，將肺取出，置于冰冷的50MM、PH7.4的Tris-HCl緩沖液，用多變速的勻漿器將肺組織制成勻漿，1，000g、4℃，離心十分鐘，取出上清，再以30，000g，4℃，離心十五分鐘，得到膜的團粒，將組織顆粒再懸浮到50MM，PH7.6的Tris-HCl緩沖液，37℃孵育20-40分鐘來進行結合試驗，利用真空濾器通過沃特曼(Whatman)GF/B玻璃纖維濾紙，用冰冷的Tris-HCl緩沖液3次4ml抽濾沖洗，從而使結合的3H-LTD4與未結合的3H-LTD4分離，即去除未結合的3H-LTD4。此過程要在八秒鐘內完成，再測完濾紙上的放射強度，未標記的LTD4不存在時的結合3H-LTD4的值減去使用了2×107M未標記LTD4時結合的3H-LTD4的值就得到特異結合的3H-LTD4的值。3H-LTD4的特異性結合的量占總結合量的60-80%，本發(fā)明所得到的化合物研究表明，它可以抑制3H-LTD4的特異性結合，在這些試驗中，當增加試劑的濃度時，可以封閉3H-LTD4的特異性結合，能降低特異結合的3H-LTD450%時，這個濃度被稱為IC5。
由以上試驗過程表明，此次發(fā)明的幾種化合物具有特殊的功能?？偨Y于下表?；衔锏幕钚允前l(fā)生變化的，看來，亞十四烷基化合物的R-烷基的鏈縮短時，它的活性也隨之改變，這一點也包括在下表中
化合物 豚鼠空腸 豚鼠肺(例號) PA2(LTD4) 特異性結合IC50uM10D 9.8 -10H 9.61 8.710F 9.42 -11 7.87 -10J 8.26 7.110L 8.57 8.0在體內的生物活性本發(fā)明所得的化合物對LTD4的拮抗作用，利用改良的Konzett-Rossler方法在麻醉的豚鼠體內進行了試驗，特別是當豚鼠用戊巴比妥鈉麻醉后，通過手術用固定容量的呼吸機進行人工通氣試驗，豚鼠肺每次擴張時，要測完由呼吸機所產生的膨脹壓力，膨脹壓力增長超過基線時，表明支氣管狹窄。當確定膨脹壓力的基線后，由靜脈注射50或100ng/Kg LTD4就可誘導出支氣管哮喘，這被稱為初次反應。當膨脹基線降到基線時，給豚鼠注射規(guī)定的試驗化合物或媒介的劑量，可采用靜脈給藥或十二指腸給藥，靜脈給藥一分鐘或十二指腸給藥5-12分鐘后，再次注入LTD4可將這時的反應與初次反應做對比，該藥物能達到的抑制百分數(shù)就可被測定，該結果總結如下由十二指腸給藥得到的抑制作用值高于已獲得的兩次結果。
化合物 劑量 途徑 抑制%例號10F 0.002mg/Kg i.v. 3810F 0.0002mg/Kg i.v. 5210F 0.02mg/Kg i.v. 9410F 0.1mg/Kg i.d. 7410F 0.2mg/Kg i.d. 9310J 0.5mg/Kg i.d. 4810J 1.0mg/Kg i.d. 5310I 0.05mg/Kg i.v. 1910L 0.5mg/Kg i.v. 7410L 1.0mg/Kg i.d. 25本發(fā)明所得到的化合物，即可以單獨成分給藥，也可以與其它試劑混合物制成混合物給藥，它們可以單獨應用，但是通常是以多種組成成分形成制劑。它就是說這種混合物是由常規(guī)的藥物載體或稀釋劑與多種有效成分組成，這種組合藥物的劑型可以是片劑，錠劑，膠束劑，粉劑，氣霧劑，水或油的混懸液，糖漿劑，酏劑和用于注射的水溶液，這種化合物的最適給藥途徑是口服給藥。
當然，藥物的成分與藥物載體或稀釋劑的比例要取決于所采用的給藥途徑，即口服或不經腸胃和吸入途徑?？诜幬锍３Ｊ瞧瑒?、膠束劑，其中含有常用的賦形劑，如粘合劑(如糖漿。阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠或聚乙吡咯烷酮)、填充劑(如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或硅)、分解劑(如淀粉)或濕潤劑(如十二烷基磺酸鈉)?？诜撼３Ｊ撬蛴偷幕鞈乙?、溶液、乳劑、糖漿、配劑，或者提供干燥制劑，在使用前用水或其它適宜的試劑制成液體再使用。這種液體制劑可以含有常規(guī)使用的填加劑，如懸浮劑、香料、稀釋劑或乳化劑，如為非經腸胃給藥的藥劑或吸入劑，本發(fā)明得到的藥物也可制成溶液或混懸液，例如可制成吸入的氣霧噴射劑，作成水溶液靜脈注射，油混懸液供肌肉注射，這種化合物也可經吸入器或其它設備將干燥粉末直接噴入肺部，以上所論及的制備過程在標準教科書中有說明，例如Remington′s Pharmaceutical Science，Mack出版公司，Easton，Peunsylvania。
本發(fā)明所得到的化合物或它的藥物組合物可用于哮喘病人，劑量可達到約0.1-40mg/kg體重，一次口服劑量可以接近0.1-1000mg活性成分，多次口服劑量可以達到4000mg/天活性成分，吸入給藥一般常用較低的劑量，即大約為該化合物的常用劑量的0.1，這些劑量只是一般地說明，對于每位特定的患者，內科醫(yī)師要根據(jù)患者的基本特點，如年齡、體重、診斷、癥狀的程度最后確定給藥的劑量。
下面的例子是用來闡明本發(fā)明的，但是它們不能被認為僅限于此。
實施例1在裝有150毫升甲醇的帕爾瓶中加入25克4-羥基苯甲酸甲酯，然后，瓶子用氮氣吹凈。加入2.5克含5%載于三氧化二鋁上的銠，并給反應混合物加18個小時3.74個大氣壓的氫氣，同時保持不斷地振蕩。反應完畢，反應體系用氮氣吹凈并通過硅藻土將催化劑過濾除去，該硅藻土用甲醇洗清，當心不要將催化劑濾干。將濾液合并，在較緩和的溫度(大約40℃)下，通過減壓除去甲醇。剩余產物和三氧化二鋁加到含有3克無水碳酸鉀的200毫升乙醚中，沉淀的三氧化二鋁和碳酸鉀用硅藻土過濾除去，硅藻土用乙醚洗清，濾液合并在一起減壓除去溶劑，便得到粗產品，粗產品經Kugelrohr裝置在80～100℃/約1mm條件下進行球對球蒸餾，得到25.0克的4-羥基環(huán)己烷羧酸甲酯(98%)。1HNMR(CDCl3、60MHz)δ3.85(S、1H)、3.65(S、3H);2.50-1.20(m，10H)。
實施例2將24克烘干的硅藻土，11.4克的乙酸鈉和90.5克的氯鉻酸吡啶鎓在攪拌下，加到400毫升的無水二氯甲烷中，再加入350毫升的二氯甲烷，然后，將溶有44.5克4-羥基環(huán)己烷羧酸甲酯的40毫升二氯甲烷通過加液漏斗注入。三個小時后，在攪拌下，將800毫升的乙醚加入，然后將反應混合物通過250克的硅膠吸濾，得到的固體用乙醚洗四次。將合并在一起的濾液濃縮成綠油后，加入到150毫升的乙醚中，然后再通過50克的硅膠吸濾。用過的硅膠用乙醚洗清，將合并的濾液濃縮成清油，再在大約65-85℃/1mm經Kugelrohr蒸餾，得到42.6克的4-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯(97.5%)。1HMR(CDCl3、60MHz)，δ3.70(S、3H)，2.9-1.8(9H)。
實施例3用冰浴將729毫升的無水四氯呋喃和76.4毫升無水二異丙基胺的混合物冷卻到3℃，在攪拌下，用45分鐘將340。6毫升溶有正丁基鋰的正己烷溶液逐滴加入，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后將溶液冷卻到-75℃。通過加液漏斗，用20分鐘將269克乙醛合叔丁亞胺逐滴加入，繼續(xù)攪拌30分鐘，溫度保持在-75℃，用時將47.0克的氯膦酸二乙酯通過加液漏斗加入。反應維持在-75℃繼續(xù)攪拌1小時，然后升溫到-11℃。二小時后再降到-75℃，此時，用一小時將溶有28.4克4-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯的50毫升四氫呋喃溶液通過滴加漏斗加入，然后使反應升溫到室溫并維持一夜。次日，反應物倒入含有49.0克的草酸、1.8升水和1.8升甲苯的混合物中，劇烈攪拌24小時后，分出水層，用乙醚(2×500毫升)萃取。將合并的甲苯-乙醚萃取液用5%的草酸水溶液(2×500毫升)、500毫升飽和的碳酸氫鈉和500毫升飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后將有機層用無水碳酸鉀干燥，過濾后在抽真空下濃縮，得到的油狀粗產品用制備液相色譜(25%的乙酸乙酯，300毫升/分，2分鐘/Cm，雙柱，Rt＝7.5分鐘)純化，得到18.5克的4-(氧代乙叉)-環(huán)己烷羧酸甲酯。1HNMR(CDCl3、60MHz)δ10.5(d、1H)5.85(d，1H)，3.70(S、3H)，2.8-1.5(9H)。
實施例4將13.0克的4-(氧代乙叉)環(huán)己烷羧酸甲酯溶于77毫升的甲醇中，并用冰浴將液冷卻到3℃，在劇烈攪拌下，將3.1克的硼氫化鈉用30分鐘分批加入，反應物在3℃下攪拌一小時，然后加入冰醋酸(1毫升)，使反應停止。在減壓下除去甲醇，剩余物倒入200毫升的二氯甲烷中，并用400毫升的水使其分層;分出有機層，并用200毫升飽和的氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉干燥后，過濾并在抽真空下濃縮，得到的油狀物用制備液相色譜(30%乙酸乙酯/己烷，250毫升/分，2分鐘/Cm，雙柱，Rt＝13分鐘)提純，得到11.5克相當純的產物。經Kugelrohr裝置，于150～160℃/0.8mm條件下進行球對球蒸餾，得到9.03克的4-(2-羥基乙叉)環(huán)己烷羧酸甲酯(69%)。1HMNR(CDCl3、60MHz)，δ5.40(t、1H)，4.10(d、2H)，3.70(S、3H)，2.9-1.3(10H)。
實施例5用干冰/丙酮浴將300毫升的無水二氯甲烷冷卻到-25℃至-30℃，在攪拌下，將12.9毫升的異丙氧化鈦(Ⅳ)和一個由8-9毫升的(+)-酒石酸二乙酯浴在100毫升二氯甲烷所形成的溶液，依次通過加液漏斗加入。十分鐘后，將溶有8.0克4-(2-羥基乙叉)環(huán)己烷羧酸甲酯的20毫升二氯甲烷溶液加入到反應體系中，用20毫升的二氯甲烷清洗燒杯和加液漏斗，然后將18.4毫升4.7M的叔丁基化過氧氫/甲苯溶液立即加入。此反應燒杯被放置在一個冷藏箱中，在-20℃下，靜置24小時，然后反應物通過硅膠吸濾，用過的硅膠用500毫升25%的乙酸乙脂/二氯甲烷洗清，合并的漏液經真空濃縮，得到黃色的油狀物。粗產品的薄層色譜(20%乙酸乙酯/乙烷)分析表明，產物中順、反非對映體可用色譜法將它們分開，順式非對映體的Rf＝0.14，反式非對映體的Rf＝0.17，經制備液相色譜(10%異丙醇/己烷，250毫升/分，2分鐘/Cm，雙柱，反式Rt＝16分鐘，順式Rt＝23分鐘)分離提純，得到2.7克油狀的反式環(huán)氧化物和2.5克油狀的順式環(huán)氧化物。順式的環(huán)氧化物用3%的乙醚/戊烷至結晶兩次得到0.41克的2-(羥甲基)-〔3(S)-順式)-1-氧雜螺〔2.5〕-辛烷-6-羧酸甲酯。長扁、白色的晶體，熔點67-68℃;〔α〕20D-13.3°(C 1.15，氯仿)%ee＝＞95%，反式環(huán)氧化物用30%的乙醚/戊烷重結晶兩次，得到0.57克長、扁、白色的晶體，熔點31-33℃，〔α〕20D-10.6°(C 1.22氯仿)%ee＝80%，順式環(huán)氧化特1HMNR(CDCl3，300MHz)，δ3.80(m，2H)，3.70(S，3H)，3.10(dd，1H)2.00-1.40(9H)。
實施例60.2毫升的草酸氯加到27毫升的無水二氯甲烷中，形成一個混合物，將其冷卻到-75℃，然后在攪拌下用5分鐘將0.35毫升的二甲基亞礬逐滴加入，過10分鐘將溶有381毫克的2-(羥甲基)-〔3(S)-順式〕-1-氧雜螺〔2、5〕-辛烷-6-羧酸甲酯的3毫升二氯甲烷溶液逐滴加入，攪拌20分鐘后，再將1.54毫升的三乙胺用5分鐘逐滴加入，然后讓反應溫度回升到室溫繼續(xù)反應45分鐘。通過減壓除去溶劑，得到的白色固體剩余物加入到50毫升的乙醚中，并通過燒結玻璃板漏斗過濾，濾液在抽真空條件下濃縮，得到一個黃色油狀物，該粗產品用制備液相色譜(20%乙酸乙酯/己烷，250毫升/分，2分鐘/Cm，單柱，Rt＝4.75分鐘)提純，得到355.5mg油狀的2-甲酰-〔3(S)-順式〕-1-氧雜螺〔2、5〕-辛烷-6-羧酸甲脂。
〔α〕20D+132.0°(C 0.71，氯仿)1HNMR(CDCl3300MHz)，δ9.50(d、1H)，3.70(S，3H)3.20(d、1H)，2.60-1.30(9H)。
實施例7在攪拌下將1.80克正十四烷基三苯基溴化鏻加到20毫升的無水四氫呋喃中，然后將6.4毫升0.5M的叔丁醇鉀/四氫呋喃逐滴加入，溶液變成橙色。五分鐘后將溶有342毫克2-甲酰-〔3(S)-順式〕-1-氧雜螺〔2、5〕辛烷-6-羧酸甲酯的3毫升四氫呋喃溶液逐滴加入，溶液由橙色變成淡黃色，將六等分(每份0.5毫升)的叔丁醇鉀溶液，每隔10分鐘加入一份，使反應趨于完全。加入5毫升的水，然后將反應混合物倒入200毫升的乙醚中，該混合物用飽和氯化鈉溶液(2×100毫升)洗滌，再在抽真空下濃縮到100毫升，然后加入900毫升的己烷，混濁液通過硅膠吸濾。用過的硅膠用500毫升10%乙醚/己烷洗清，合并濾液在抽真空下濃縮成一種黃色的油狀物，它經制備液相色譜(5%乙酸乙酯/己烷，250毫升/分，2分鐘/Cm，單柱，Rt＝5分鐘)分離提純，得到527毫克油狀的2-(1-十五烷基)-〔3(S)-〔32，3(Z)-6α〕〕-1-氧雜螺〔2、5〕辛烷-6-羧酸甲酯，〔α〕20D+25.7%(C 0.92，氯仿)1HNMR(CDCl3，3HMHz)δ5.75(m、1H)，5.25(t、1H)，3.70(S、3H)、3.45(d、1H)，2.45-1.20(34H)。
使用(-)-酒石酸二乙脂，重復實施例5的步驟，得到另外兩種螺環(huán)化合物，這兩種化合物和在實施例5得到的反式螺環(huán)化合物，分別按照上面實施例6和實施例7中所述的步驟進行反應。此外，還用辛基三苯基溴化鏻代替十四烷基三苯基溴化鏻，重復上面實施例7的步驟，在此方法中得到的產物如下2-(1-十五烷基)-〔3(S)-〔3β，3(Z)，6α〕〕-1-氧雜螺〔2、5〕辛烷-6-羧酸甲酯。
2-(1-十五烷基)-〔3(R)-〔3α，3(Z)，6α〕〕-1-氧雜螺〔2、5〕辛烷-6-羧酸甲酯。
2-(1-十五烷基)-〔3(R)-〔3β，3(Z)，6α〕〕-1-氧雜螺〔2、5〕辛烷-6-羧酸甲酯。
2-(1-壬烯基)-〔3(S)-〔3α，3(Z)，6α〕〕-1-氧雜螺〔2、5〕辛烷-6-羧酸甲酯。
實施例8在攪拌下，將0.28毫升的三乙基胺加入到用227毫克2-(1-十五烷基)-〔3(S)-〔3α，3〔Z〕，6α〕〕-1-氧雜螺〔2、5〕辛烷-6-羧酸甲酯與2.7毫升甲醇形成的混合物中，然后再加入0.20毫升的3-巰基丙酸甲脂。24小時后，減壓下除去甲醇，將得到的油加入到100毫升乙醚中，先用50毫升0.5N鹽酸，再用50毫升飽和氯化鈉洗滌，然后經無水硫酸鈉干燥過濾，和在真空下濃縮，得到一種黃色的油。它用制備液相色譜(10%乙酸乙酯/乙烷，250毫升/分，2分鐘/Cm，單柱，Rt＝22分鐘)分離提純，得到278.4毫克油狀的〔4(R)-〔1α，4α，4(Z)〕〕-4-羥基-4-〔1-〔2-甲氧甲酰乙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕環(huán)己烷羧酸甲酯。〔α〕20D+33.5°(C0.88，氯仿)，1HNMR(CDCl3，300MHz)δ5.60(m，1H);5.4(t，1H);3.70(S，3H);3.65(S，3H);3.60(d，1H);2.75(m，2H);2.60(m，2H);2.20-1.20(34H);0.89(t，3H)。
實施例9將〔4(R)-〔1α，4α，4(Z)〕〕-4-羥基-4-〔1-〔2-甲氧甲酰乙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕〕環(huán)己烷羧酸甲酯溶液溶解在4.0毫升的無水乙醇中，然后，在攪拌下，將340毫克的氫氧化鉀片溶在3.3毫升的水中，所形成的溶液加入到混濁的溶液中。4.5小時后，清澈的溶液用75毫升的水沖稀。該含水混合物用75毫升的乙醚洗滌，用15毫升0.5N的鹽酸酸化，再用乙酸乙酯(3×1毫升)萃取。將合并的有機萃取液用無水硫酸鈉干燥，經過濾和真空濃縮得到灰白色的固體。該固體用10%乙醚/己烷重結晶，得到157毫克(64%)白色粉末狀的〔4(R)-〔1α，4α，4(Z)〕〕-4-〔1〔(2-羧乙基)-硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。熔點為121-123℃;〔α〕20D+32.0°(C0.95，氯仿)，1HNMR(CDCl3，300MHz)，δ5.62(m，1H);5.40(t，1H);3.62(d，1H);2.74(m，2H);2.62(m，2H);2.25-1.20(34H);0.89(t，3H)。
該化合物具有下列的結構式
實施例10A-10M當選用適當?shù)难蹼s螺和巰基化合物，按照在實施例8中所敘述的步驟進行反應，生成的酯按實施例9中所述的方法進行皂化，得到如下的化合物A.〔4(S)-〔1α，4α，4(Z)〕〕-4-〔1-〔2-羧乙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。熔點122-123℃;〔α〕20D-38.1°(C0.89，氯仿)。1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ5.61(m，1H);5.39(t，1H);3.62(d，1H);2.68(m，4H);2.23-1.22(33H);0.88(t，3H)。
B.〔4(R)-〔1α，4α，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(羧甲基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。
〔α〕20D+23.9°(C0.66，氯仿)。1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ5.69(m，1H);5.39(t，1H);3.82(d，1H);3.21(m，2H);2.30-1.20(33H);0.88(t，3H)。
C.〔4(S)-〔1α，4α，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(羧甲基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸?！拨痢?0D-11.5°(C1.42，氯仿)。1H NMR(CDCl3，300MH2)δ5.66(m，1H);5.37(m，1H);3.82(d，1H);3.22(m，2H);2.10-1.12(33H);0.88(t，3H)。
D.〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(羧甲基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸?！拨痢?0D+3.3°(C0.73，氯仿)。1H NMR(CDCl3，300MH2)δ5.75(m，1H);5.44(m，1H);4.26(d，1H);3.20(m，2H);2.40-1.18(33H);0.88(t，3H)。
E.〔4(S)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(羧甲基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸;〔α〕20D-11.8°(C0.97，氯仿)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.72(m，1H);5.49(m，1H);4.26(d，1H);3.16(m，2H);2.50-1.17(33H);0.88(t，3H)。
F.〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸;〔α〕20D+34.8°(C0.81，氯仿)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.63(m，1H);5.41(t，1H);3.75(d，1H);2.67(m，5H);2.09-1.26(33H);0.88(t，3H)。
G.〔4(S)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸;〔α〕20D-41.4°(C1.26，氯仿)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.63(m，1H);5.42(t，3H);3.76(d，1H);2.67(m，5H);2.09-1.22(33H);0.88(t，3H)。
H.〔1α，4β，4(Z)-4-〔1-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸;熔點71-78℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.63(m，1H);5.41(t，1H);3.76(d，1H);2.68(m，5H);2.11-1.26(33H);0.88(t，3H)。
I.〔1α，4α，4(Z)〕-4-〔1-〔(3-羧丙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸;熔點71-72℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.61(m，1H);5.36(t，1H);3.59(d，1H);2.49(m，4H);2.25-1.20(35H);0.88(t，3H)。
J.〔1α，4β，4(Z)〕-4-〔1-〔(3-羧丙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸;1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.61(m，1H);5.41(t，1H);3.69(d，1H);2.49(m，4H);2.10-1.22(35H);0.88(t，3H)。
K.〔1α，4α，4(Z)〕-4-〔1-〔〔3-〔(羧甲基)氨基〕-3-氧代丙基〕硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸;1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.85(m，1H);5.57(m，1H);5.39(t，1H);4.27(m，1H);4.00(m，1H);3.60(d，1H);2.90-1.20(37H);0.89(t，3H)。
L.〔1α，4β，4(Z)-4-〔1-〔〔3-〔(羧甲基)氨基〕-3-氧代丙基〕硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸;熔點81.5-82.5℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.80(S，1H);5.63(m，1H);5.42(t，1H);4.08(d，2H);3.70(d，1H);2.85-2.40(m，4H);2.10-1.20(33H);0.89(t，3H)。
M.〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(3-氨基-3-氧代丙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸;熔點108-109℃;〔α〕20D+48.3°(C0.86，氯仿)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.02(S，1H);5.72(S，1H);5.60(m，1H);5.45(t，1H);3.72(d，1H);2.77(m，2H);2.58(m，3H);2.15-1.20(33H);0.89(t，3H)。
N.〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(2-羧乙基〕硫代〕-2-癸烯基〕-4-十六羥基環(huán)己烷羧酸。
實施例11在燒瓶中裝入315毫升的環(huán)己烷，并用氮氣吹凈。在攪拌下，加入397毫克的2-(1-十五烷基)-〔3(S)-〔3α，3(Z)，8α〕〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷-6-羧酸甲酯和241毫克的二苯二硫，用冰浴使攪拌液冷卻。將紫外燈光距焦在反應混合物上，照射3.6小時。減壓下除去溶劑，剩余物通過硅膠(己烷做洗脫劑)過濾除去二苯二硫，再用乙醚洗滌，得到粗烯烴混合物。減壓下除去乙醚得到一種黃色的油(順/反＝0.14)，它經制備液相色譜(15%乙醚/己烷，雙柱，Rt＝8分鐘)分離，得到油狀的120毫克的2-〔(1-十五烷基)-〔3α，(E)，6β〕〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷-6-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MH2)δ5.90(m，1H);5.33(m，1H);Ja、b＝15.1Hz);3.68(S，3H);3.18(d，1H);2.43(m，1H);2.10-1.20(32H);0.89(t，3H)。
上述得到的產物加入到一個裝有一毫升甲醇的五毫升圓底燒瓶中，在攪拌下，加入0.08毫升的三乙基胺，然后再加入0.04毫升的3-巰基丙酸甲酯。兩天后，除去溶劑，粗油經快速色層分離(5%乙酸乙酯/己烷)。得到58.3毫克(84%)油狀的〔1α，4β，4(E)〕-4-羥基-4-〔1-〔(3-甲氧基-3-氧代丙基)硫代-2-十六碳烯基〕-環(huán)己烷羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.45(m，2H);3.69(S，3H);3.67(S，3H);3.30(d，2H);2.80-2.20(m，5H);2.05-1.20(33H);0.89(t，3H)。
當上述的酯根據(jù)在實施例9的步驟用堿水解時，得到產物〔1α，4β，4(E)〕-4-〔1-〔(2-羧乙基)硫代-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸。1H NMR(CDCl3，300MHz，δ5.53(m，2H);Ja，b，3.37(d，1H);2.65(m，4H);2.15-1.20(33H);0.88(t，3H)。
權利要求
1.一種制備下式化合物的方法
式中n是一個從0到2的整數(shù)，R是含有6到15個碳原子的直鏈烷基，X是氫原子(當n是1或2時，X也可是氨基)，Y是羥基、-OR＊(R＊代表低級烷基)、-NH2、-NHR＊、-NR2＊或
(R′是氫原子、1到4個碳原子的烷基或芐基)，Z是羥基、-OR＊、-NH2、-NHR＊或-NR2＊。該制備方法是用下式中的環(huán)氧化物
式中R的定義與前面相同，Z′是-OR＊(R＊代表代級烷基)、-NH2、-NHR＊、或-NR2＊。與下式的巰基鏈烷酸衍生物
式中n是一個從0到2的整數(shù)，X′是氫原子(當n是1或2時，X也可是Q-NH-，Q是氨基保護基團)，Y′是-OR＊、-NH2、-NHR＊、-NR2＊或
(式中R′是氫原子、1到4個碳原子的烷基或芐基)，Y′″是-OR＊，在適當?shù)娜軇┲胁⒂袎A存在的條件下進行反應，也可以再繼續(xù)下述步驟當Y′、Y′″或Z′是-OR＊時，先用強的無機堿處理，然后再用強酸酸化便得到式中Y、Y′″或Z是-OH的那些化合物。
2.根據(jù)權利要求
1制備下式化合物的方法。
式中n是一個從0到2的整數(shù)，R是含有6到15個碳原子的直鏈烷基，X是氫原子(當n是1或2時，X也可是-NH2)，Y是羥基、-OR＊、-NH2、-NHR＊、-NR＊2或
-COOH(R′是氫原子、1到4個碳原子的烷基或芐基)，Z是羥基、-OR＊、-NH2、-NHR＊或-NR2＊。該制備方法是用下式中的環(huán)氧化物
式中R的定義與前面相同，Z′是-OR＊、-NH2、-NHR＊或-NR2＊。與下式的巰基鏈烷酸衍生物
式中n是一個從0到2的整數(shù)，X′是氫原子(當n是1或2時，X′也可是Q-NH-，Q是氨基保護基團)，Y′是-OR＊、-NH2、-NHR＊、-NR2＊或
是氫原子、1到4個碳原子的烷基或芐基，Y′′′是-OR＊)在適當?shù)娜芤褐胁⒂袎A存在的條件下進行反應，也可再續(xù)下述步驟當Y′Y′′′或Z′是-OR＊時，先用強無機堿處理，再用強酸酸化，得到式中Y、Y′′′或Z是-OH的那些化合物。
3.根據(jù)權利要求
1制備下式化合物的方法。
式中n是一個從0到2的整數(shù)，R是含有6到15個碳原子的直鏈烷基，Y是羥基、-NH2、-NHR＊、-NR2＊或
(R′是氫原子、1至4個碳原子的烷基或芐基)。該制備方法是用下式中的環(huán)氧化物
式中R的定義與前面相同與下式的巰基鏈烷酸衍生物
式中n是一個從0到2的整數(shù)，Y′是-OR＊、-NH2、-NHR＊、-NR2＊或
(Y′′′是-OR＊)。在適當?shù)娜軇┲胁⒂袎A存在的條件下進行反應，也可以再續(xù)下述步驟當Y′或Y′′′是-OR＊時，先用強無機堿處理，再用強酸酸化，得到式中Y′或Y′′′是-OH的那些化合物。
4.根據(jù)權利要求
1制備〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔羧甲基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸的方法是用2-(1-十五碳烯基)-〔3(S)-〔3β，3(Z)，6α〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷-6-羧酸甲酯與2-巰基醋酸甲酯反應，反應完后用氫氧化鉀處理，再用鹽酸酸化。
5.根據(jù)權利要求
1制備〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸的方法是用2-(1-十五碳烯基)-〔3β，3(Z)，6α〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷-6-羧酸甲酯與3-巰基丙酸甲酯反應，反應完后用氫氧化鉀處理，再用鹽酸酸化。
6.根據(jù)權利要求
1制備〔4(R)-〔1α，4β，4(Z)〕〕-4-〔1-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-十六碳烯基〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸的方法是用2-(1-十五碳烯基)-〔3(S)-〔3β，3(Z)，6α〕〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷-6-羧酸甲酯與3-巰基丙酸甲酯反應，反應完后用氫氧化鉀處理，再用鹽酸酸化。
7.根據(jù)權利要求
1制備〔1α，4β，4(Z)〕-4-〔1-〔(3-羧丙基)硫代〕-2-十六碳烯〕-4-羥基環(huán)己烷羧酸的方法是用2-(1-十五碳烯基)-〔3(S)-〔3β，3(Z)，6α〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷-6-羧酸甲酯與4-巰基丁酸甲酯反應，反應完后用氫氧化鉀處理，再用鹽酸酸化。
專利摘要
本發(fā)明涉及到具有拮抗白細胞三烯活性的化合物，它們是4-羥基-4-烷烯基環(huán)已烷羧酸衍生物。這些化合物可用于治療變態(tài)反應性疾病，特別是在治療患者的哮喘病方面。它們是通過適當?shù)难蹼s螺環(huán)化合物與巰基鏈烷酸衍生物反應制備得到的。
文檔編號C07D303/38GK87107599SQ87107599
公開日1988年8月3日 申請日期1987年11月6日
發(fā)明者羅伯特·J·克里格, 尼爾森·L·蘭茨 申請人:默里爾多藥物公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan