專利名稱：：環(huán)胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有優(yōu)良的血小板凝聚抑制作用或者動脈硬化發(fā)展抑制作用等的環(huán)胺化合物、及其藥理上可容許的鹽、含有上述化合物的用于預(yù)防或治療栓塞癥、血栓癥或者動脈硬化癥的組合物、在制造為預(yù)防或治療栓塞癥、血栓癥或者動脈硬化癥藥物中上述化合物的使用、將上述化合物或組合物的藥理上有效量給藥于溫血動物的栓塞癥、血栓癥或者動脈硬化癥的預(yù)防方法或治療方法、或者上述化合物的制造方法。
背景技術(shù)：
：具有血小板凝聚抑制作用等的環(huán)胺化合物，例如氫化吡啶衍生物，是已知的?！怖缑绹鴮＠?,051,141號、特開昭59-27895號公報(EP99802)、特開平6-41139號公報(EP542411)、WO98/08811等〕。發(fā)明的公開本發(fā)明者等長年地研究了環(huán)胺化合物的藥理作用。其結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了特異的環(huán)胺化合物具有優(yōu)良的血小板凝聚抑制作用或者動脈硬化進展抑制作用等(特別是血小板凝聚抑制作用)，作為預(yù)防或治療栓塞癥、血栓癥或者動脈硬化癥(特別是栓塞癥或血栓癥)的預(yù)防劑或治療劑(特別是治療劑)是有用的，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供了具有優(yōu)良的血小板凝聚抑制作用或者動脈硬化進展抑制作用等的環(huán)胺化合物、及其藥理上可容許的鹽、含有上述化合物的用于預(yù)防或治療栓塞癥、血栓癥或者動脈硬化癥的組合物、在制造為預(yù)防或治療栓塞癥、血栓癥或者動脈硬化癥藥物中上述化合物的使用、將上述化合物或組合物的藥理上有效量給藥于溫血動物的栓塞癥、血栓癥或者動脈硬化癥的預(yù)防方法或治療方法、或者上述化合物的制造方法。本發(fā)明的環(huán)胺化合物具有通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)。上式中，R1表示可有任意取代的苯基(該取代基是鹵原子、C1-C4烷基、氟取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟取代C1-C4烷氧基、氰基或硝基。)、R2表示可有任意取代的C1-C8脂肪族酰基(該取代基是鹵原子、C1-C4烷氧基或氰基。)；可有任意取代的苯甲?；?該取代基是鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。)；或者(C1-C4烷氧基)羰基、R3是可任意稠環(huán)的、取代3-7元環(huán)狀飽和氨基{該取代基的必須條件是具有通式-S-X-R4的基〔式中，R4是可有任意取代的苯基(該取代基是鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基或氰基。)；可有任意取代的C1-C6烷基〔該取代基是氨基、羥基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、具有通式-NH-A1的基(式中A1表示α-氨基酸殘基。)或者具有通式-CO-A2的基(式中A2表示α-氨基酸殘基。)〕；或者表示C3-C8環(huán)烷基、X表示硫原子、亞磺酰基或者磺?；??！?、希望的是具有通式=CR5R6的基〔式中R5及R6相同或不同地表示氫原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；?、(C1-C4烷基)氨基甲酰基或二(C1-C4烷基)氨基甲?；！场。上述R1的定義中，可有任意取代的苯基中的作為取代基的“鹵原子”，可以是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選的是氟原子、氯原子或溴原子，特別優(yōu)選的是氟原子或氯原子。R1的定義中，可有任意取代的苯基中的作為取代基的“C1-C4烷基”可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基類的直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-4個的烷基，優(yōu)選的是甲基或乙基，特別優(yōu)選的是甲基。R1的定義中，可有任意取代的苯基中的作為取代基的“氟取代C1-C4烷基”可以是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2-氟丁基、3-氟丁基、或4-氟丁基類的直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-4個的氟取代烷基，優(yōu)選的是二氟甲基或三氟甲基，特別優(yōu)選的是三氟甲基。R1的定義中，可有任意取代的苯基中的作為取代基的“C1-C4烷氧基”可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、或叔丁氧基類的直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-4個的烷氧基，優(yōu)選的是甲氧基或乙氧基，特別優(yōu)選的是甲氧基。R1的定義中，可有任意取代的苯基中的作為取代基的“氟取代C1-C4烷氧基”，可以是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2-氟異丙氧基、或4-氟丁氧基類的直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-4個的氟取代烷氧基，優(yōu)選的是二氟甲氧基或三氟甲氧基，特別優(yōu)選的是三氟甲氧基。R1的定義中，可有任意取代的苯基中的取代基，優(yōu)選的是鹵原子、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基，更優(yōu)選的是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基，特別優(yōu)選的是氟原子或氯原子。該取代基的數(shù)優(yōu)選的是1-3，更優(yōu)選的是1或2，特別優(yōu)選的是1。另外取代基的位置優(yōu)選的是2位或4位，特別優(yōu)選的是2位。R2的定義中，可有任意取代的C1-C8脂肪族?；械摹爸咀艴；辈糠?，可以是甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊?；?、異戊?；?、三甲基乙酰基、己酰基、庚酰基或辛?；惖闹辨溁蛑ф湹腃1-C8烷?；?；或者，環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基或環(huán)庚基羰基類的(C3-C7環(huán)烷基)羰基，優(yōu)選的是C2-C4烷?；蛘?C3-C6環(huán)烷基)羰基，更優(yōu)選的是乙?；?、丙?；惗□；?、環(huán)丙基羰基或者環(huán)丁基羰基，最優(yōu)選的是丙?；颦h(huán)丙基羰基，特別優(yōu)選的是環(huán)丙基羰基。脂肪族?；娜〈摹胞u原子”及“C1-C4烷氧基”的定義是與上述的R1的“可有任意取代的苯基”中的取代基的定義相同，脂肪族酰基的取代基，優(yōu)選的是氟原子、氯原子、甲氧基、乙氧基或氰基，更優(yōu)選的是氟原子或氯原子，特別優(yōu)選的是氟原子。該取代基的數(shù)，優(yōu)選的是1-3，更優(yōu)選的是1或2，特別優(yōu)選的是1?！叭〈咀艴；钡木唧w例是，如氟代乙?；?、二氟乙酰基、三氟乙?；?、氯代乙?；?、三氯乙?；?、溴代乙?；?、碘代乙?；?、3-氟丙?；?、3-氯丙酰基、3-溴丙?；?、3-碘丙?；?、4-氟丁?；?、4-氯丁?；?、5-氟戊?；?、甲氧基乙?；?-甲氧基丙?；?-甲氧基丁?；?、5-甲氧基戊?；?、乙氧基乙酰基、3-乙氧基丙?；?-乙氧基丁?；?、5-乙氧基戊?；?、氰基乙酰基、3-氰基丙?；?、4-氰基丁?；?、5-氰基戊?；?-氟環(huán)丙基羰基、2,2-二氟環(huán)丙基羰基、2-氯環(huán)丙基羰基、2-溴環(huán)丙基羰基、2-氟環(huán)丁基羰基、2-氯環(huán)丁基羰基、2-氟環(huán)戊基羰基、2-氯環(huán)戊基羰基、2-氟環(huán)己基羰基、2-氯環(huán)己基羰基、2-甲氧基環(huán)丙基羰基、2-甲氧基環(huán)丁基羰基、2-甲氧基環(huán)戊基羰基、2-甲氧基環(huán)己基羰基、2-乙氧基環(huán)丙基羰基、2-乙氧基環(huán)丁基羰基、2-乙氧基環(huán)戊基羰基、2-乙氧基環(huán)己基羰基、2-氰基環(huán)丙基羰基、2-氰基環(huán)丁基羰基、2-氰基環(huán)戊基羰基、或2-氰基環(huán)己基羰基，優(yōu)選的是，氟代乙?；?、二氟乙?；?、三氟乙酰基、氯代乙?；?、3-氟丙酰基、3-氯丙?；⒓籽趸阴；?-甲氧基丙?；?、乙氧基乙酰基、氰基乙?；?-氰基丙?；?-氟環(huán)丙基羰基、2,2-二氟環(huán)丙基羰基、2-氯環(huán)丙基羰基、2-氟環(huán)丁基羰基、2-氯環(huán)丁基羰基、2-氟環(huán)戊基羰基、2-氟環(huán)己基羰基、2-甲氧基環(huán)丙基羰基、2-乙氧基環(huán)丙基羰基或者2-氰基環(huán)丙基羰基，更優(yōu)選的是，氟代乙?；⒍阴；?、三氟乙酰基、氯代乙?；?-氟丙?；?、2-氟環(huán)丙基羰基、2-氯環(huán)丙基羰基或者2-氟環(huán)丁基羰基，特別優(yōu)選的是，氟代乙?；?、二氟乙?；?、三氟乙?；?、3-氟丙?；蛘?-氟環(huán)丙基羰基。R2的定義中，可有任意取代的苯甲?；械淖鳛槿〈摹胞u原子”、“C1-C4烷基”及“C1-C4烷氧基”的定義是與上述的R1的“可有任意取代的苯基”的取代基定義相同，苯甲?；娜〈瑑?yōu)選的是，氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，更優(yōu)選的是氟原子或氯原子，特別優(yōu)選的是氟原子。該取代基的數(shù)，優(yōu)選的是1-3，更優(yōu)選的是1或2，特別優(yōu)選的是1。R2的定義中的“(C1-C4烷氧基)羰基”，可以是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基，優(yōu)選的是甲氧基羰基或乙氧基羰基，特別優(yōu)選的是甲氧基羰基。R3的定義中的“可以稠環(huán)的、被取代的3-7元環(huán)狀飽和氨基”的“環(huán)狀飽和氨基”部分，可以是1-氮雜環(huán)丙烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2H-六氫氮雜卓-1-基、7-氮雜雙環(huán)〔3.1.1〕庚烷-7-基、8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷-8-基、9-氮雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷-9-基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基或4-哌嗪基類的、可以稠環(huán)的、可以含有氧、氮或硫原子的、碳原子數(shù)2-8個的環(huán)狀飽和氨基，優(yōu)選的是1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、7-氮雜雙環(huán)〔3.1.1〕庚烷-7-基、8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷-8-基、9-氮雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷-9-基、4-嗎啉基或4-硫代嗎啉基，更優(yōu)選的是1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷-8-基或9-氮雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷-9-基，最優(yōu)選的是，1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷-8-基，特別優(yōu)選的是1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基。此外，該基可通過環(huán)上的氮原子與相鄰的碳原子(與R1、R2結(jié)合的碳原子)結(jié)合。R3的定義中的“可以稠環(huán)的、取代3-7元環(huán)狀飽和氨基”，優(yōu)選的是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、3-或4-(-S-X-R4)-1-哌啶基、4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基或8-氮雜-3-(-S-X-R4)-雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷-8-基，特別優(yōu)選的是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、4-(-S-X-R4)-1-哌啶基或4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基。R4的定義中，“可有任意取代的苯基”中的作為取代基的“鹵原子”、“C1-C4烷基”及“C1-C4烷氧基”的定義是與上述R1的“可有任意取代的苯基”中的取代基定義相同，R4的可有任意取代的苯基中的取代基，優(yōu)選的是，鹵原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基或氰基，更優(yōu)選的是氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、硝基或氰基，特別優(yōu)選的是氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或硝基。該取代基的數(shù)，優(yōu)選的是1-3，更優(yōu)選的是1或2，特別優(yōu)選的是1。R4的定義中，“可有任意取代的C1-C6烷基”的“C1-C6烷基”部分，可以是上述R1的“可有任意取代的苯基”中的取代基定義相同的C1-C4烷基或者戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基或2-乙基丁基類的直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1-6個的烷基，優(yōu)選的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基類的直鏈狀的C1-C6烷基，更優(yōu)選的是，甲基、乙基、丙基、丁基類的直鏈狀的C1-C6烷基，特別優(yōu)選的是甲基、乙基或丙基。R4的定義中，“可有任意取代的C1-C6烷基”的作為取代基的“(C1-C4烷氧基)羰基”的定義是與上述R2中的定義相同，優(yōu)選的是甲氧基羰基或乙氧基羰基。R4的定義中，“可有任意取代的C1-C6烷基”的作為取代基的具有通式-NH-A1基中的A1的“α-氨基酸殘基”是甘氨?；?、丙氨?；?、纈氨酰基、亮氨酰基、苯基甘氨酰基、苯基丙氨?；ⅵ?天冬氨?；ⅵ?天冬氨?；ⅵ?谷氨?；颚?谷氨酰基類的從α-氨基酸的羧基除去羥基的具有部分結(jié)構(gòu)的氨基酸殘基，優(yōu)選的是甘氨?；⒈滨；?、β-天冬氨酰基或γ-谷氨?；鼉?yōu)選的是甘氨?；颚?谷氨酰基，特別優(yōu)選的是γ-谷氨酰基。R4的定義中，“可有任意取代的C1-C6烷基”的作為取代基的具有通式-CO-A2基中的A2的“α-氨基酸殘基”可以是甘氨酸子基(glycino)、丙氨酸子基(alanino)、纈氨酸子基(valino)、亮氨酸子基(leucino)、苯基甘氨酸子基、苯基丙氨酸子基、天冬氨酸子基(asparto)或谷氨酸子基(glutamo)類的、從α-氨基酸的氨基除去氫原子的具有部分結(jié)構(gòu)的氨基酸殘基，優(yōu)選的是甘氨酸子基、丙氨酸子基、纈氨酸子基、亮氨酸子基、苯基甘氨酸子基、苯基丙氨酸子基、更優(yōu)選的是甘氨酸子基、丙氨酸子基或纈氨酸子基，最優(yōu)選的是甘氨酸子基。R4的“可有任意取代的C1-C6烷基”的取代基，優(yōu)選的是氨基、羥基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、具有通式-NH-A1a的基(式中，A1a表示甘氨?；?、丙氨?；?、β-天冬氨?；颚?谷氨?；?。)或者具有通式-CO-A2a的基(式中，A2a表示甘氨酸子基、丙氨酸子基、纈氨酸子基、亮氨酸子基、苯基甘氨酸子基、苯基丙氨酸子基。)、更優(yōu)選的是氨基、羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、具有通式-NH-A1b的基(式中，A1b表示甘氨?；颚?谷氨?；?或者具有通式-CO-A2b的基(式中，A2b表示甘氨酸子基、丙氨酸子基或纈氨酸子基。)、最優(yōu)選的是氨基、羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、具有通式-NH-A1c的基(式中，A1c表示γ-谷氨?；?或具有通式-CO-A2c的基(式中，A2c是谷氨酸子基。)、特別優(yōu)選的是氨基、羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、具有通式-NH-A1c的基(式中，A1c表示與上述相同的定義。)或具有通式-CO-A2c的基(式中，A2c表示與上述相同的定義。)。R4的定義中，“可有任意取代的C1-C6烷基”的取代基數(shù)，優(yōu)選的是1或2，取代基的數(shù)是2時，具有氨基、羥基或者通式-NH-A1的基，與結(jié)合著具有羧基或通式-CO-A2基的同一碳原子結(jié)合的是特別優(yōu)選的。R4的定義中，“C3-C8環(huán)烷基”可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，優(yōu)選的是環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或環(huán)庚基，特別優(yōu)選的是環(huán)戊基、環(huán)己基。R5及R6的定義中，“C1-C4烷基”與上述R1的“可有任意取代的苯基”的取代基的定義相同。R5及R6的定義中，“(C1-C4烷基)氨基甲?；笨梢允羌谆被柞；⒁一被柞；⒈被柞；惐被柞；?、丁基氨基甲酰基、異丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲?；蚴宥』被柞；?，優(yōu)選的是甲基氨基甲?；蛞一被柞；?，特別優(yōu)選的是甲基氨基甲?；?。R5及R6的定義中，“二-(C1-C4烷基)氨基甲?；笨梢允荖,N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲?；?、N,N-二丙基氨基甲?；?、N,N-二異丙基氨基甲?；,N-二丁基氨基甲?；?、N,N-二異丁基氨基甲?；,N-二-仲丁基氨基甲?；,N-二-叔丁基氨基甲?；?，優(yōu)選的是N,N-二甲基氨基甲?；騈,N-二乙基氨基甲?；?，特別優(yōu)選的是N,N-二甲基氨基甲?；?。R5及R6的定義中，“(C1-C4烷氧基)羰基”與上述R2中的定義相同。具有通式=CR5R6的基，優(yōu)選的是R5及R6相同或不同地表示氫原子、甲基、乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；⒁一被柞；?、N,N-二甲基氨基甲酰基或N,N-二乙基氨基甲?；?，更優(yōu)選的是，R5是氫原子，R6是氫原子、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；騈,N-二甲基氨基甲?；貏e優(yōu)選的是，R5是氫原子，R6是羧基、甲氧羰基或乙氧羰基。X優(yōu)選的是硫原子或者磺?；?。本發(fā)明化合物(Ⅰ)中，R1結(jié)合的碳原子等可以是不對稱碳原子，所以存在光學異構(gòu)體，其異構(gòu)體及這些混合物也都包括在本發(fā)明的化合物中。另外，化合物(Ⅰ)的分子中含有雙鍵和/或環(huán)烷基或者環(huán)胺基上含有兩個取代基時，則存在基于此的順式/反式幾何異構(gòu)體，其異構(gòu)體及這些混合物也都包括在本發(fā)明的化合物中。本發(fā)明化合物(Ⅰ)中，R5或R6是羧基時，用堿處理可容易地得到藥理上可容許的鹽。作為這些鹽，例如納鹽、鉀鹽、鋰鹽類的堿金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽類的堿土金屬鹽，鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等的金屬鹽；銨鹽類的無機鹽、叔辛基胺鹽、二芐基胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N,N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基-苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基胺鹽、三(羥基甲基)氨基甲烷鹽類的有機鹽等的胺鹽，優(yōu)選的是堿金屬鹽(特別是鈉鹽或鉀鹽)。用酸處理本發(fā)明化合物(Ⅰ)可容易地變換成藥理上可容許的鹽。這些鹽有鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽類的無機鹽，醋酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽類的有機酸鹽，優(yōu)選的是鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽或甲磺酸鹽。進而，化合物(Ⅰ)或者其鹽的水合物也包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的具有上述通式(Ⅰ)的化合物中，優(yōu)選的是，(1)R1是被取代了的苯基(該取代基是鹵原子、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)化合物、(2)R1是被取代了的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基。)化合物、(3)R1是被取代了的苯基(該取代基是氟原子、氯原子)化合物、(4)R1的被取代了苯基的取代基數(shù)是1-3的化合物、(5)R1的被取代了苯基的取代基數(shù)是1或2的化合物、(6)R1的被取代了苯基的取代基的取代位置是2位或4位的化合物、(7)R2是可有任意取代的C2-C4烷?；?C3-C6環(huán)烷基)羰基(該取代基是氟原子、氯原子、甲氧基、乙氧基或氰基)；可有任意取代的苯甲?；?該取代基是氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。)；或是(C1-C4烷氧基)羰基化合物、(8)R2是可有用氟原子或氯原子任意取代的C2-C4烷?；?C3-C6環(huán)烷基)羰基；苯甲?；?C1-C4烷氧基)羰基化合物、(9)R2是可有用氟原子任意取代的乙?；⒈；惗□；?、環(huán)丙羰基、環(huán)丁羰基、甲氧羰基或乙氧羰基化合物、(10)R2是丙?；?、環(huán)丙羰基、甲氧羰基或乙氧羰基化合物、(11)R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、3-或4-(-S-X-R4)-1-哌啶基、4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基或8-氮雜-3-(-S-X-R4)-雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷-8-基、R4是可有任意取代的苯基(該取代基是鹵原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基或氰基)；可有任意取代的直鏈狀的C1-C6烷基[該取代基是氨基、羥基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、具有通式-NH-A1a的基(式中，A1a表示甘氨?；?、丙氨酰基、β-天冬氨?；颚?谷氨酰基。)或者具有通式-CO-A2a的基(式中，A2a表示甘氨酸子基、丙氨酸子基、纈氨酸子基、亮氨酸子基、苯基甘氨酸子基、或苯基丙氨酸子基。)]；或環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、R5及R6相同或不同地表示氫原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；?C1-C4烷基)氨基甲?；蚨?(C1-C4烷基)氨基甲?；?、X是硫原子、磺酰基或亞磺?；幕衔铩?12)R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、4-(-S-X-R4)-1-哌啶基或4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基、R4是可有任意取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、硝基或氰基)；可有任意取代的直鏈狀的C1-C4烷基[該取代基是氨基、羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、具有通式-NH-A1b的基(式中，A1b表示甘氨?；颚?谷氨?；?。)或者具有通式-CO-A2b的基(式中，A2b表示甘氨酸子基、丙氨酸子基或纈氨酸子基。)]；或環(huán)戊基或環(huán)己基、R5及R6相同或不同地表示氫原子、甲基、乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、N,N-二甲基氨基甲酰基或N,N-二乙基氨基甲?；?、X是硫原子、亞磺酰基或磺?；幕衔铩?13)R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、4-(-S-X-R4)-1-哌啶基、4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基、R4是可有任意取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或硝基。)；可有任意取代的甲基、乙基或丙基[該取代基是氨基、羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、具有通式-NH-A1c的基(式中，A1c表示γ-谷氨?；?。)或具有通式-CO-A2c的基(式中，A2c是谷氨酸子基。)〕或環(huán)戊基、環(huán)己基、R5是氫原子、R6是氫原子、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；騈,N-二甲基氨基甲?；是硫原子、亞磺?；蚧酋；幕衔?。(14)R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、4-(-S-X-R4)-1-哌啶基、4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基、R4是可有任意取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或硝基。)；可有任意取代的甲基、乙基或丙基[該取代基是氨基、羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、具有通式-NH-A1c的基(式中，A1c表示γ-谷氨酰基。)或具有通式-CO-A2c的基(式中，A2c是谷氨酸子基。)]；或者環(huán)戊基或環(huán)己基、R5是氫原子、R6是羧基、甲氧羰基或乙氧羰基、X是硫原子或磺酰基化合物。關(guān)于R1的優(yōu)選順序是(1)～(3)及(4)～(6)、R2的優(yōu)選順序是(7)～(10)、R3的優(yōu)選順序是(11)～(14)，分別依次更優(yōu)選。作為具有上述通式(Ⅰ)的環(huán)胺化合物或其藥理上容許的鹽或含有這些的藥劑，可舉出從(1)～(3)、(4)～(6)、(7)～(10)及(11)～(14)群中選出2～4個、將這些任意組合、作為其組合優(yōu)選的是，例如，(15)R1是被取代了的苯基(該取代基是鹵原子、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基。)、R1的被取代了的苯基的取代基數(shù)是1～3、R2是可有任意取代的C2-C4烷酰基或(C3-C6環(huán)烷基)羰基(該取代基是氟原子、氯原子、甲氧基、乙氧基或氰基)；可有任意取代的苯甲酰基(該取代基是氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。)；或是(C1-C4烷氧基)羰基的化合物、(16)R1是被取代了的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基。)、R1的被取代了的苯基的取代基數(shù)是1或2、R2是可有氟原子或氯原子任意取代的C2-C4烷?；?C3-C6環(huán)烷基)羰基；苯甲?；换?C1-C4烷氧基)羰基的化合物、(17)R1是被取代了的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基。)、R1的被取代了的苯基的取代基的位置是2位或4位、R2是可有氟原子或氯原子任意取代的C2-C4烷?；?C3-C6環(huán)烷基)羰基、苯甲?；?、或(C1-C4烷氧基)羰基；R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、3-或4-(-S-X-R4)-1-哌啶基、4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基或8-氮雜-3-(-S-X-R4)-雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷-8-基、R4是可有任意取代的苯基(該取代基是鹵原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基或氰基)；可有任意取代的直鏈狀的C1-C6烷基[該取代基是氨基、羥基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、具有通式-NH-A1a的基(式中，A1a表示甘氨?；?、丙氨?；?、β-天冬氨?；颚?谷氨?；?。)或者具有通式-CO-A2a的基(式中，A2a表示甘氨酸子基、丙氨酸子基、纈氨酸子基、亮氨酸子基、苯基甘氨酸子基或苯基丙氨酸子基。)]；或環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、R5及R6相同或不同地表示氫原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；?、(C1-C4烷基)氨基甲?；蚨?(C1-C4烷基)氨基甲?；?、X是硫原子、亞磺?；蚧酋；幕衔?。(18)R1是被取代了的苯基(該取代基是氟原子、氯原子。)、R1的被取代了苯基的取代基的取代位置是2位或4位、R2是可有氟原子任意取代的乙?；?、丙?；?、異丁?；?、環(huán)丙羰基、環(huán)丁羰基、甲氧羰基或乙氧羰基、R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、4-(-S-X-R4)-1-哌啶基、或4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基、R4是可有任意取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、硝基或氰基)；可有任意取代的直鏈狀的C1-C4烷基[該取代基是氨基、羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、具有通式-NH-A1b的基(式中，A1b表示甘氨?；颚?谷氨?；?或者具有通式-CO-A2b的基(式中，A2b表示甘氨酸子基、丙氨酸子基或纈氨酸子基。)]；或環(huán)戊基或環(huán)己基、R5及R6相同或不同地表示氫原子、甲基、乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲?；騈,N-二乙基氨基甲?；是硫原子、亞磺酰基或磺?；幕衔铩?19)R1是被取代了的苯基(該取代基是氟原子、氯原子)、R1的被取代了苯基的取代基的取代位置是2位或4位、R2是丙?；?、環(huán)丙羰基、甲氧羰基或乙氧羰基、R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、4-(-S-X-R4)-1-哌啶基或4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基、R4是可有任意取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或硝基。)；可有任意取代的甲基、乙基或丙基[該取代基是氨基、羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、具有通式-NH-A1c的基(式中，A1c表示γ-谷氨酰基。)或具有通式-CO-A2c的基(式中，A2c是谷氨酸子基。)]；或者環(huán)戊基或環(huán)己基、R5是氫原子、R6是氫原子、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基或N,N-二甲基氨基甲?；是硫原子、亞磺?；蚧酋；幕衔?、(20)R1是被取代了的苯基(該取代基是氟原子或氯原子)、R1的被取代了苯基的取代基的取代位置是2位或4位、R2是丙?；h(huán)丙羰基、甲氧羰基或乙氧羰基、R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、4-(-S-X-R4)-1-哌啶基或4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基、R4是可有任意取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或硝基。)；可有任意取代的甲基、乙基或丙基[該取代基是氨基、羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、具有通式-NH-A1c的基(式中，A1c表示γ-谷氨?；?。)或具有通式-CO-A2c的基(式中，A2c是谷氨酸子基。)]；或者環(huán)戊基或環(huán)己基、R5是氫原子、R6是羧基、甲氧羰基或乙氧羰基、X是硫原子、或磺酰基的化合物，關(guān)于上述的優(yōu)選順序是(15)～(20)依次更優(yōu)選。作為本發(fā)明的代表化合物如以下表所示，但是本發(fā)明不受這些化合物的限制。表中的略號如下。Ala丙氨?；鵄sp天冬氨?；鵅u丁基c-Bu環(huán)丁基Et乙基Glu谷氨?；鵊ly甘氨酸子基Gly甘氨酰基Hx己基c-Hx環(huán)己基Me甲基Ph苯基Pn戊基c-Pn環(huán)戊基Pr丙基c-Pr環(huán)丙基Prop丙?；?<tablesid="table1"num="001"><table>示例化合物號R1R2-S-X-R41-12-F-PhProp4-S-SO2-(4-Me-Ph)1-22-Cl-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)1-32-NO2-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)1-42-CN-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)1-52-CF3-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)1-62-F-Ph2-F-c-PrCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)1-72-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)1-84-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)1-92,4-diF-Phc-BuCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)1-102-F-PhMeOCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)</table></tables><tablesid="table2"num="002"><table>1-112-F-PhEtOCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)1-122-Cl-PhMeOCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)1-132-Cl-Phc-PrCO4-S-SO-(4-Me-Ph)1-142-F-Phc-PrCO4-S-SO-(4-Me-Ph)1-152-F-PhMeOCO4-S-SO-(4-Me-Ph)1-162-Cl-PhMeOCO4-S-SO-(4-Me-Ph)1-172-F-Phc-PrCO4-S-S-(4-Me-Ph)1-182-Cl-Phc-PrCO4-S-S-(4-Me-Ph)1-192-F-PhMeOCO4-S-S-(4-Me-Ph)1-202-Cl-PhMeOCO4-S-S-(4-Me-Ph)1-212-F-PhProp4-S-SO2-(4-Cl-Ph)1-222-Cl-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Cl-Ph)1-232-NO2-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Cl-Ph)1-242-CN-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Cl-Ph)1-252-CF3-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Cl-Ph)1-262-F-Ph2-F-c-PrCO4-S-SO2-(4-Cl-Ph)1-272-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Cl-Ph)1-284-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Cl-Ph)1-292,4-diF-Phc-BuCO4-S-SO2-(4-Cl-Ph)1-302-F-PhMeOCO4-S-SO2-(4-Cl-Ph)1-312-F-PhEtOCO4-S-SO2-(4-Cl-Ph)1-322-Cl-PhMeOCO4-S-SO2-(4-Cl-Ph)1-332-Cl-Phc-PrCO4-S-SO-(4-Cl-Ph)1-342-F-Phc-PrCO4-S-SO-(4-Cl-Ph)1-352-F-PhMeOCO4-S-SO-(4-Cl-Ph)1-362-Cl-PhMeOCO4-S-SO-(4-Cl-Ph)1-372-F-Phc-PrCO4-S-S-(4-Cl-Ph)1-382-Cl-Phc-PrCO4-S-S-(4-Cl-Ph)1-392-F-PhMeOCO4-S-S-(4-Cl-Ph)1-402-Cl-PhMeOCO4-S-S-(4-Cl-Ph)1-412-F-PhProp4-S-SO2-(4-F-Ph)1-422-Cl-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-F-Ph)1-432-NO2-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-F-Ph)1-442-CN-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-F-Ph)1-452-CF3-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-F-Ph)1-462-F-Ph2-F-c-PrCO4-S-SO2-(4-F-Ph)1-472-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-F-Ph)</table></tables><tablesid="table3"num="003"><table>1-484-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-F-Ph)1-492,4-diF-Phc-BuCO4-S-SO2-(4-F-Ph)1-502-F-PhMeOCO4-S-SO2-(4-F-Ph)1-512-F-PhEtOCO4-S-SO2-(4-F-Ph)1-522-Cl-PhMeOCO4-S-SO2-(4-F-Ph)1-532-Cl-Phc-PrCO4-S-SO-(4-F-Ph)1-542-F-Phc-PrCO4-S-SO-(4-F-Ph)1-552-F-PhMeOCO4-S-SO-(4-F-Ph)1-562-Cl-PhMeOCO4-S-SO-(4-F-Ph)1-572-F-Phc-PrCO4-S-S-(4-F-Ph)1-582-Cl-Phc-PrCO4-S-S-(4-F-Ph)1-592-F-PhMeOCO4-S-S-(4-F-Ph)1-602-Cl-PhMeOCO4-S-S-(4-F-Ph)1-612-F-PhProp4-S-SO2-(4-MeO-Ph)1-622-Cl-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-MeO-Ph01-632-NO2-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-MeO-Ph)1-642-CN-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-MeO-Ph)1-652-CF3-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-MeO-Ph)1-662-F-Ph2-F-c-PrCO4-S-SO2-(4-MeO-Ph)1-672-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-MeO-Ph)1-684-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-MeO-Ph)1-692,4-diF-Phc-BuCO4-S-SO2-(4-MeO-Ph)1-702-F-PhMeOCO4-S-SO2-(4-MeO-Ph)1-712-F-PhEtOCO4-S-SO2-(4-MeO-Ph)1-722-Cl-PhMeOCO4-S-SO2-(4-MeO-Ph)1-732-Cl-Phc-PrCO4-S-SO-(4-MeO-Ph)1-742-F-Phc-PrCO4-S-SO-(4-MeO-Ph)1-752-F-PhMeOCO4-S-SO-(4-MeO-Ph)1-762-Cl-PhMeOCO4-S-SO-(4-MeO-Ph)1-772-F-Phc-PrCO4-S-S-(4-MeO-Ph)1-782-Cl-Phc-PrCO4-S-S-(4-MeO-Ph)1-792-F-PhMeOCO4-S-S-(4-MeO-Ph)1-802-Cl-PhMeOCO4-S-S-(4-MeO-Ph)1-812-Cl-Phc-PrCO4-S-SO2-Ph1-822-F-Phc-PrCO4-S-SO2-Ph1-832-F-PhMeOCO4-S-SO2-Ph1-842-Cl-PhMeOCO4-S-SO2-Ph</table></tables><tablesid="table5"num="005"><table>1-1222-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(2-F-Ph)1-1232-F-PhMeOCO4-S-SO2-(2-F-Ph)1-1242-Cl-PhMeOCO4-S-SO2-(2-F-Ph)1-1252-Cl-Phc-PrCO4-S-SO-(2-F-Ph)1-1262-F-Phc-PrCO4-S-SO-(2-F-Ph)1-1272-Cl-PhMeOCO4-S-SO-(2-F-Ph)1-1282-Cl-Phc-PrCO4-S-S-(2-F-Ph)1-1292-F-Phc-FrCO4-S-S-(2-F-Ph)1-1302-Cl-PhMeOCO4-S-S-(2-F-Ph)1-1312-Cl-Phc-PrCO4-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)1-1322-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)1-1332-F-PhMeOCO4-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)1-1342-Cl-PhMeOCO4-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)1-1352-Cl-Phc-PrCO4-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)1-1362-F-Phc-PrCO4-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)1-1372-Cl-PhMeOCO4-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)1-1382-Cl-Phc-PrCO4-S-S-(2,4-diNO2-Ph)1-1392-F-Phc-PrCO4-S-S-(2,4-diNO2-Ph)1-1402-Cl-PhMeOCO4-S-S-(2,4-diNO2-Ph)1-1412-Cl-Phc-PrCO4-S-SO2-Me1-1422-F-Phc-PrCO4-S-SO2-Me1-1432-F-PhMeOCO4-S-SO2-Me1-1442-Cl-PhMeOCO4-S-SO2-Me1-1452-Cl-Phc-PrCO4-S-SO-Me1-1462-F-Phc-PrCO4-S-SO-Me1-1472-Cl-PhMeOCO4-S-SO-Me1-1482-Cl-Phc-PrCO4-S-S-Me1-1492-F-Phc-PrCO4-S-S-Me1-1502-Cl-PhMeOCO4-S-S-Me1-1512-Cl-Phc-PrCO4-S-SO2-Et1-1522-F-Phc-PrCO4-S-SO2-Et1-1532-F-PhMeOCO4-S-SO2-Et1-1542-Cl-PhMeOCO4-S-SO2-Et1-1552-Cl-Phc-PrCO4-S-SO-Et1-1562-F-Phc-PrCO4-S-SO-Et1-1572-Cl-PhMeOCO4-S-SO-Et1-1582-Cl-Phc-PrCO4-S-S-Et</table></tables><tablesid="table6"num="006"><table>1-1592-F-Phc-PrCO4-S-S-Et1-1602-Cl-PhMeOCO4-S-S-Et1-1612-Cl-Phc-PrCO4-S-SO2-Pr1-1622-F-Phc-PrCO4-S-SO2-Pr1-1632-F-PhMeOCO4-S-SO2-Pr1-1642-Cl-PhMeOCO4-S-SO2-Pr1-1652-Cl-Phc-PrCO4-S-SO-Pr1-1662-F-Phc-PrCO4-S-SO-Pr1-1672-Cl-PhMeOCO4-S-SO-Pr1-1682-Cl-Phc-PrCO4-S-S-Pr1-1692-F-Phc-PrCO4-S-S-Pr1-1702-Cl-PhMeOCO4-S-S-Pr1-1712-Cl-Phc-PrCO4-S-SO2-Bu1-1722-F-Phc-PrCO4-S-SO2-Bu1-1732-F-PhMeOCO4-S-SO2-Bu1-1742-Cl-PhMeOCO4-S-SO2-Bu1-1752-Cl-Phc-PrCO4-S-SO-Bu1-1762-F-Phc-PrCO4-S-SO-Bu1-1772-Cl-PhMeOCO4-S-SO-Bu1-1782-Cl-Phc-PrCO4-S-S-Bu1-1792-F-Phc-PrCO4-S-S-Bu1-1802-Cl-PhMeOCO4-S-S-Bu1-1812-Cl-Phc-PrCO4-S-SO2-c-Pn1-1822-F-Phc-PrCO4-S-SO2-c-Pn1-1832-F-PhMeOCO4-S-SO2-c-Pn1-1842-Cl-PhMeOCO4-S-SO2-c-Pn1-1852-Cl-Phc-PrCO4-S-SO-c-Pn1-1862-F-Phc-PrCO4-S-SO-c-Pn1-1872-Cl-PhMeOCO4-S-SO-c-Pn1-1882-Cl-Phc-PrCO4-S-S-c-Pn1-1892-F-Phc-PrCO4-S-S-c-Pn1-1902-Cl-PhMeOCO4-S-S-c-Pn1-1912-Cl-Phc-PrCO4-S-SO2-c-Hx1-1922-F-Phc-PrCO4-S-SO2-c-Hx1-1932-F-PhMeOCO4-S-SO2-c-Hx1-1942-Cl-PhMeOCO4-S-SO2-c-Hx1-1952-Cl-Phc-PrCO4-S-SO-c-Hx</table></tables><tablesid="table9"num="009"><table>1-2702-Cl-PhMeOCO3-S-SO-(4-MeO-Ph)1-2712-F-Phc-PrCO3-S-S-(4-MeO-Ph)1-2722-Cl-PhMeOCO3-S-S-(4-MeO-Ph)1-2732-Cl-Phc-PrCO3-S-SO2-Ph1-2742-F-Phc-PrCO3-S-SO2-Ph1-2752-F-PhMeOCO3-S-SO2-Ph1-2762-Cl-PhMeOCO3-S-SO2-Ph1-2772-F-Phc-PrCO3-S-SO-Ph1-2782-Cl-PhMeOCO3-S-SO-Ph1-2792-F-Phc-PrCO3-S-S-Ph1-2802-Cl-PhMeOCO3-S-S-Ph1-2812-F-Phc-PrCO3-S-SO2-(4-NO2-Ph)1-2822-Cl-PhMeOCO3-S-SO2-(4-NO2-Ph)1-2832-F-Phc-PrCO3-S-SO-(4-NO2-Ph)1-2842-F-Phc-PrCO3-S-S-(4-NO2-Ph)1-2852-F-Phc-PrCO3-S-SO2-(2-NO2-Ph)1-2862-Cl-PhMeOCO3-S-SO2-(2-NO2-Ph)1-2872-F-Phc-PrCO3-S-SO-(2-NO2-Ph)1-2882-F-Phc-PrCO3-S-S-(2-NO2-Ph)1-2892-F-Phc-PrCO3-S-SO2-(2-Cl-Ph)1-2902-Cl-PhMeOCO3-S-SO2-(2-Cl-Ph)1-2912-F-Phc-PrCO3-S-SO-(2-Cl-Ph)1-2922-F-Phc-PrCO3-S-S-(2-Cl-Ph)1-2932-F-Phc-PrCO3-S-SO2-(2-F-Ph)1-2942-Cl-PhMeOCO3-S-SO2-(2-F-Ph)1-2952-F-Phc-PrCO3-S-SO-(2-F-Ph)1-2962-F-Phc-PrCO3-S-S-(2-F-Ph)1-2972-F-Phc-PrCO3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)1-2982-Cl-PhMeOCO3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)1-2992-F-Phc-PrCO3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)1-3002-F-Phc-PrCO3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)1-3012-F-Phc-PrCO3-S-SO2-Me1-3022-Cl-PhMeOCO3-S-SO2-Me1-3032-F-Phc-PrCO3-S-SO-Me1-3042-F-Phc-PrCO3-S-S-Me1-3052-F-Phc-PrCO3-S-SO2-Et1-3062-Cl-PhMeOCO3-S-SO2-Et</table></tables><tablesid="table11"num="011"><table>1-3442-Cl-PhMeOCO3-S-S-(CH2)2NH21-3452-Cl-Phc-PrCO3-S-S-(CH2)2NHGly1-3462-F-Phc-PrCO3-S-S-(CH2)2NHAla1-3472-F-PhMeOCO3-S-S-(CH2)2NHGly1-3482-Cl-PhMeOCO3-S-S-(CH2)2NHAla1-3492-Cl-Phc-PrCO3-S-S-(CH2)2NH-β-Asp1-3502-F-Phc-PrCO3-S-S-(CH2)2NHGlu1-3512-F-PhMeOCO3-S-S-(CH2)2NH-β-Asp1-3522-Cl-PhMeOCO3-S-S-(CH2)2NHGlu1-3532-Cl-Phc-PrCO3-S-S-CH2CH(NH2)COOH1-3542-F-Phc-PrCO3-S-S-CH2CH(NH2)COOH1-3552-F-PhMeOCO3-S-S-CH2CH(NH2)COOH1-3562-Cl-PhMeOCO3-S-S-CH2CH(NH2)COOH1-3572-Cl-Phc-PrCO3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly1-3582-F-Phc-PrCO3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly1-3592-F-PhMeOCO3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly1-3602-Cl-PhMeOCO3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly1-3612-Cl-Phc-PrCO2-S-SO2-(4-Me-Ph)1-3622-F-Phc-PrCO2-S-SO2-(4-Me-Ph)1-3632-F-PhMeOCO2-S-SO2-(4-Me-Ph)1-3642-Cl-PhMeO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-S-SO2-(CH2)3OH4-3382-F-Phc-PrCO6-S-S-(CH2)2OH</table></tables>表5<tablesid="table52"num="052"><table>5-1172-F-Phc-PrCO4-S-S-CH2CH(NH2)COOH=CHCOOH5-1182-Cl-PhMeOCO4-S-S-CH2CH(NH2)COOH=CHCOOH5-1192-F-Phc-PrCO4-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly=CHCOOH5-1202-Cl-PhMeOCO4-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly=CHCOOH5-1212-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)=CHCONH25-1222-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Cl-Ph)=CHCONH25-1232-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-F-Ph)=CHCONH25-1242-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-MeO-Ph)=CHCONH25-1252-F-Phc-PrCO4-S-SO2-Ph=CHCONH25-1262-F-Phc-PrCO4-S-SO2-Me=CHCONH25-1272-F-Phc-PrCO4-S-S-(CH2)2COOMe=CHCONH25-1282-F-Phc-PrCO4-S-S-CH2CH(NH2)COOH=CHCONH25-1292-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)=CHCONHMe5-1302-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Cl-Ph)=CHCONHMe5-1312-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-F-Ph)=CHCONHMe5-1322-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-MeO-Ph)=CHCONHMe5-1332-F-Phc-PrCO4-S-SO2-Ph=CHCONHMe5-1342-F-Phc-PrCO4-S-SO2-Me=CHCONHMe5-1352-F-Phc-PrCO4-S-S-(CH2)2COOMe=CHCONHMe5-1362-F-Phc-PrCO4-S-S-CH2CH(NH2)COOH=CHCONHMe5-1372-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)=CHCONHEt5-1382-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Cl-Ph)=CHCONHEt5-1392-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-F-Ph)=CHCONHEt5-1402-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-MeO-Ph)=CHCONHEt5-1412-F-Phc-PrCO4-S-SO2-Ph=CHCONHEt5-1422-F-Phc-PrCO4-S-SO2-Me=CHCONHEt5-1432-F-Phc-PrCO4-S-S-(CH2)2COOMe=CHCONHEt5-1442-F-Phc-PrCO4-S-S-CH2CH(NH2)COOH=CHCONHEt5-1452-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)=CHCONMe25-1462-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Cl-Ph)=CHCONMe25-1472-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-F-Ph)=CHCONMe25-1482-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-MeO-Ph)=CHCONMe25-1492-F-Phc-PrCO4-S-SO2-Ph=CHCONMe25-1502-F-Phc-PrCO4-S-SO2-Me=CHCONMe25-1512-F-Phc-PrCO4-S-S-(CH2)2COOMe=CHCONMe25-1522-F-Phc-PrCO4-S-S-CH2CH(NH2)COOH=CHCONMe25-1532-F-Phc-PrCO4-S-SO2-(4-Me-Ph)=CHMe</table></tables>上述表中優(yōu)選的化合物號是1-2、1-6、1-7、1-10、1-12、1-13、1-14、1-16、1-17、1-20、1-22、1-27、1-30、1-32、1-34、1-36、1-37、1-40、1-42、1-47、1-50、1-52、1-54、1-56、1-57、1-60、1-62、1-67、1-70、1-72、1-74、1-76、1-77、1-80、1-81、1-82、1-83、1-84、1-86、1-87、1-89、1-90、1-109、1-110、1-112、1-114、1-122、1-124、1-139、1-140、1-142、1-144、1-145、1-146、1-152、1-154、1-182、1-184、1-189、1-192、1-194、1-199、1-202、1-204、1-206、1-210、1-214、1-216、1-222、1-225、1-230、1-234、1-236、1-238、1-242、1-244、1-250、1-252、1-258、1-260、1-266、1-268、1-274、1-276、1-301、1-305、1-315、1-318、1-354、1-356、2-2、2-7、2-10、2-12、2-14、2-16、2-17、2-20、2-22、2-27、2-30、2-32、2-34、2-36、2-37、2-40、2-42、2-47、2-50、2-52、2-54、2-56、2-57、2-60、2-62、2-67、2-70、2-72、2-74、2-76、2-77、2-80、2-82、2-84、2-86、2-89、2-109、2-112、2-114、2-122、2-124、2-139、2-140、2-142、2-144、2-145、2-152、2-154、2-182、2-192、2-202、2-206、2-210、2-214、2-222、2-230、2-234、2-236、2-238、3-7、3-12、3-17、3-20、3-27、3-32、3-37、3-40、3-47、3-52、3-57、3-60、3-67、3-72、3-77、3-80、3-82、3-84、3-86、3-89、3-109、3-122、3-124、3-139、3-142、3-144、3-145、3-152、3-182、3-192、3-202、3-206、3-210、3-214、3-234、3-236、3-238、4-2、4-4、4-10、4-12、4-18、4-20、4-26、4-28、4-34、4-36、4-61、4-65、4-75、4-78、4-114、4-116、5-1、5-2、5-5、5-6、5-9、5-10、5-13、5-14、5-17、5-25、5-35、5-37、5-39、5-41、5-42、5-45、5-46、5-49、5-50、5-53、5-54、5-57、5-65、5-75、5-77、5-79、5-81、5-82、5-85、5-86、5-89、5-90、5-93、5-94、5-97、5-105、5-115、5-117、5-119、5-121、5-125、5-126、5-129、5-133、5-134、5-137、5-141、5-145、5-149、5-150、5-153、5-157、5-158、5-161、5-162、5-169、5-170、5-171、5-172、5-179、5-180、5-181、5-185、5-186、5-189、5-193或5-194更優(yōu)選的化合物號是1-2、1-7、1-10、1-12、1-14、1-16、1-17、1-20、1-22、1-27、1-30、1-32、1-34、1-36、1-37、1-40、1-42、1-47、1-50、1-52、1-54、1-56、1-57、1-60、1-62、1-67、1-70、1-72、1-74、1-76、1-77、1-80、1-81、1-82、1-83、1-84、1-86、1-87、1-89、1-90、1-109、1-110、1-122、1-124、1-139、1-140、1-142、1-144、1-145、1-146、1-182、1-189、1-192、1-199、1-202、1-206、1-210、1-214、1-216、1-234、2-7、2-14、2-17、2-20、2-27、2-32、2-37、2-40、2-47、2-52、2-57、2-60、2-67、2-72、2-77、2-80、2-82、2-84、2-86、2-89、2-109、2-122、2-124、2-142、2-144、2-145、2-202、2-206、2-210、2-214、2-234、3-7、3-12、3-17、3-20、3-27、3-32、3-37、3-40、3-47、3-52、3-57、3-60、3-67、3-72、3-77、3-80、3-82、3-84、3-86、3-89、3-109、3-122、3-124、3-142、3-144、3-145、3-202、3-206、3-210、3-214、3-234、5-1、5-2、5-5、5-9、5-13、5-17、5-37、5-41、5-42、5-45、5-49、5-53、5-57、5-65、5-77、5-81、5-82、5-85、5-89、5-93、5-97、5-117、5-121、5-129、5-137、5-145、5-153、5-161、5-162、5-171、5-172、5-181或5-189最優(yōu)選的化合物號是1-7、1-10、1-12、1-14、1-17、1-27、1-32、1-34、1-37、1-47、1-52、1-54、1-57、1-67、1-72、1-74、1-77、1-82、1-84、1-86、1-109、1-139、1-142、1-145、1-148、1-189、1-199、1-210、2-7、2-14、2-27、2-32、2-47、2-52、2-67、2-72、2-82、2-142、3-7、3-12、3-27、3-32、3-47、3-52、3-67、3-72、3-82、3-142、5-2、5-5、5-9、5-13、5-17、5-41、5-42、5-45、5-49、5-53、5-57、5-65、5-81、5-82、5-85、5-89、5-93、5-97、5-117、5-129、5-145、5-171、5-172、5-181或5-189特別合適的化合物可以舉出以下的化合物，示例化合物號1-7:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲基苯基磺酰硫基)哌啶、示例化合物號1-10:1-(2-氟-α-甲氧基羰基芐基)-4-(4-甲基苯基磺酰硫基)哌啶、示例化合物號1-12:1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-4-(4-甲基苯基磺酰硫基)哌啶、示例化合物號1-14:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲基苯基亞磺酰硫基)哌啶、示例化合物號1-17:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲基苯基二硫基(sulfanil))哌啶、示例化合物號1-27:4-(4-氯苯基磺酰硫基)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶、示例化合物號1-47:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-氟苯基磺酰硫基)哌啶、示例化合物號1-67:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲氧基苯基磺酰硫基)哌啶、示例化合物號1-82:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-苯基磺酰硫基哌啶、示例化合物號1-109:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(2-硝基苯基二硫基)哌啶、示例化合物號1-139:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(2,4-二硝基苯基二硫基)哌啶、示例化合物號1-142:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-甲基磺酰硫基哌啶、示例化合物號1-146:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-甲基亞磺酰硫基哌啶、示例化合物號1-210:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(2-甲氧基羰基乙基二硫基)哌啶、示例化合物號2-7:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(4-甲基苯基磺酰硫基)吡咯烷、示例化合物號2-14:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(4-甲基苯基亞磺酰硫基)吡咯烷、示例化合物號3-7:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(4-甲基苯基磺酰硫基)氮雜環(huán)丁烷、示例化合物號5-2:(E)-1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-3-甲氧基羰基亞甲基-4-(4-甲基苯基磺酰硫基)哌啶、示例化合物號5-41:(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基亞甲基-4-(4-甲基苯基磺酰硫基)哌啶、示例化合物號5-42:(E)-1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-3-乙氧基羰基亞甲基-4-(4-甲基苯基磺酰硫基)哌啶、或示例化合物號5-117:(Z)-4-〔(R)-2-氨基-2-羧基乙基二硫基〕-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶。具有本發(fā)明通式(Ⅰ)的化合物通過以下的方法制造。A法上述式中，R1、R2、R3及R4表示與上述相同的定義。R3a表示可以稠環(huán)、可取代的3-7元環(huán)狀飽和氨基〔該取代基，作為必須的是羥基，希望的是具有通式=CR5aR6a的基(式中，R5a及R6a，除羧基外，分別表示與R5及R6相同的定義。)。〕、R3b除了包含在R3a的羥基可以變換成鹵原子(合適的是氯原子或溴原子)、可有用鹵素任意取代的C1-C4烷磺酰氧基(合適的是甲磺酰氧基)或者是可有任意取代的苯磺酰氧基(該取代基是鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基，優(yōu)選的是氯原子、甲基、甲氧基或硝基，特別優(yōu)選的是對甲基或者對硝基。)之外，其他與R3a具有相同的定義。R3c除了含在R3a中的羥基可以變換成具有通式-S-COR7的基〔式中，R7表示C1-C4烷基(特別合適的是甲基。)。]之外，其他與R3a具有相同的定義。R3d除了必須的取代基可以變換成巰基之外，其他與R3具有相同的定義。R3e表示可以稠環(huán)、被取代的3-7元環(huán)狀飽和氨基〔該取代基，作為必須的是具有通式-S-SO2-R4的基，希望的是具有通式=CR5aR6a的基(式中，R5a及R6a，與上述的具有相同的定義)〕、M表示堿金屬原子(例如可以是鋰、鈉、鉀，優(yōu)選的是鈉或鉀)。A法是制造化合物(Ⅰ)的方法。第A1工序是制造具有通式(Ⅲ)化合物的工序，是通過將具有通式(Ⅱ)的化合物與鹵化劑或者磺酰化劑反應(yīng)而得到的。使用的鹵化劑，可以是亞硫酰氯、亞硫酰溴類的亞硫酰鹵，三氯化磷、三溴化磷類的三鹵化磷，五氯化磷、五溴化磷類的五鹵化磷，氧氯化磷、氧溴化磷類的氧鹵化磷，三苯基膦-四氯化碳、三甲苯基膦-四氯化碳、三苯基膦-四溴化碳類的三(可有用C1-C4烷基任意取代的苯基)膦-四鹵化碳，優(yōu)選的是亞硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、三苯基膦-四氯化碳、三甲苯基膦-四氯化碳或者三苯基膦-四溴化碳，特別優(yōu)選的是亞硫酰氯、三苯基膦-四氯化碳或者三苯基膦-四溴化碳。使用的磺?；瘎?，可以是可有用鹵素任意取代的C1-C4烷磺酰鹵、可有用鹵素任意取代的C1-C4烷磺酸酐、可有任意取代的苯磺酰鹵，優(yōu)選的是可有用氟任意取代的C1-C4烷磺酰氯、C1-C4烷磺酰溴、可有用氟任意取代的C1-C4烷磺酸酐、可有任意取代的苯磺酰氯或者可有任意取代的苯磺酰溴，更優(yōu)選的是C1-C2烷磺酰氯、三氟甲磺酰氯、C1-C2烷磺酸酐、三氟甲磺酸酐、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯或硝基苯磺酰溴，特別優(yōu)選的是甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯或者對甲苯磺酰氯。化合物(Ⅱ)和鹵化劑的反應(yīng)，是在惰性溶劑的存在下或不存在下進行的(優(yōu)選的是存在下)，所使用的惰性溶劑，只要是與反應(yīng)無關(guān)，就沒有特別的限制。例如，可以是已烷、苯、甲苯類的烴類；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷類的鹵代烴類；乙醚、四氫呋喃、二噁烷類的醚類；丙酮、甲乙酮類的酮類；乙腈類的腈類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺類的酰胺類；二甲基亞砜類的砜類或者這些的混合溶劑，優(yōu)選的是醚類或鹵化烴類。反應(yīng)溫度是根據(jù)原料化合物(Ⅱ)、鹵化劑及溶劑的種類而不同，通常是-10℃～200℃(優(yōu)選的是0℃～100℃)，反應(yīng)時間是依反應(yīng)溫度等而不同，為30分鐘～24小時(優(yōu)選的是1小時～12小時)?；衔?Ⅱ)和磺?；瘎┑姆磻?yīng)，是在惰性溶劑中，堿的存在或不存在下進行的(優(yōu)選的是存在下)，所使用的惰性溶劑，與上述化合物(Ⅱ)和鹵化劑反應(yīng)所使用的相同。使用的堿，優(yōu)選的是氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀類的堿金屬氫氧化物；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀類的堿金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀類的堿金屬碳酸氫鹽；甲醇鋰、甲醇納、乙醇鈉、叔丁醇鈣類的烷氧基堿金屬；三乙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯類的有機胺類、更優(yōu)選的是堿金屬碳酸鹽或有機胺類，特別優(yōu)選的是碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、吡啶或二甲基吡啶。在使用液體的有機胺類時，也可兼有溶劑大大過量地使用。反應(yīng)溫度是根據(jù)原料化合物(Ⅱ)、磺?；瘎┘叭軇┑姆N類而不同，但通常是-10℃～100℃(優(yōu)選的是0℃～50℃)，反應(yīng)時間是依反應(yīng)溫度等而不同，但是為30分鐘～24小時(優(yōu)選的是1小時～10小時)。反應(yīng)終了后，本反應(yīng)的目的化合物，用常法從反應(yīng)混合物中取出。在存在不溶物時，可通過適宜地過濾，減壓蒸出溶劑或者減壓蒸出溶劑后，在殘留物中加入水，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑萃取，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸出溶劑而得到，必要時，可用常法，例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制。第A2工序是制造具有通式(Ⅴ)化合物的工序，是通過在惰性溶劑中，將化合物(Ⅲ)與具有通式(Ⅳ)的化合物反應(yīng)而得到的。所使用的惰性溶劑，只要是與反應(yīng)無關(guān)，就沒有特別的限制。例如，可以是乙醚、四氫呋喃、二噁烷類的醚類；丙酮、甲乙酮類的酮類；醋酸乙酯、醋酸丁酯類的酯類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇類的醇類；乙腈類的腈類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺類的酰胺類；二甲基亞砜類的砜類或者這些的混合溶劑，優(yōu)選的是醇類、酰胺類或亞砜類。反應(yīng)溫度是根據(jù)原料化合物(Ⅲ)、原料化合物(Ⅳ)及溶劑的種類而不同，但通常是0℃～200℃(優(yōu)選的是20℃～150℃)，反應(yīng)時間是依反應(yīng)溫度等而不同，但是為30分鐘～24小時(優(yōu)選的是1小時～12小時)。反應(yīng)終了后，本反應(yīng)的目的化合物，用常法從反應(yīng)混合物中取出。在存在不溶物時，可通過適宜地過濾，減壓蒸出溶劑或者減壓蒸出溶劑后，在殘留物中加入水，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑萃取，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸出溶劑而得到，必要時，可用常法，例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制。第A3工序是制造具有通式(Ⅵ)的化合物的工序，該工序是包括反應(yīng)(a)將包含在R3c中的、具有通式-S-COR7的基(式中，R7表示與上述的具有相同的定義。)變換成巰基的反應(yīng)和，根據(jù)需要，反應(yīng)(b)將含在R3c的烷氧羰基變換成羧基或其他的烷氧羰基的反應(yīng)及反應(yīng)(C)包含基于含在R3c的雙鍵的順/反體異構(gòu)化的反應(yīng)，改變適宜地順序，而進行的。反應(yīng)(a)將反應(yīng)(a)的、具有通式-S-COR7的基(式中，R7表示與上述的具有相同的定義。)變換成巰基的反應(yīng)是使用酸或堿(合適的是酸)，以有機合成化學公知的方法將相應(yīng)的化合物水解或醇解，而進行的。另外，通過適宜選擇本水解的反應(yīng)條件(溫度、酸或堿的種類和使用量及溶劑等)，也可同時進行反應(yīng)(a)和后述的反應(yīng)(b)。所使用的酸，例如可以是氯化氫、硝酸、鹽酸、硫酸類的無機酸、醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸類的有機酸，優(yōu)選的是氯化氫、鹽酸、硫酸或三氟乙酸，特別優(yōu)選的是氯化氫或鹽酸。所使用的堿，例如可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀類的堿金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀類的堿金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀類的堿金屬碳酸氫鹽、優(yōu)選的是堿金屬氫氧化物(特別是氫氧化鈉)。所使用的惰性溶劑，只要是與反應(yīng)無關(guān)，就沒有特別的限制。例如，可以是己烷、苯、甲苯類的烴類；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷類的鹵代烴類；乙醚、四氫呋喃、二噁烷類的醚類；丙酮、甲乙酮類的酮類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇類的醇類；甲酸、乙酸、丙酸、丁酸類的羧酸類；水或這些混合溶劑，優(yōu)選的是，在使用酸的水解時，是醇類、羧酸類、水或這些的混合溶劑，在使用堿的水解時，是醇類或水。反應(yīng)溫度是根據(jù)原料化合物(Ⅴ)、酸、堿及溶劑的種類而不同，但通常是-10℃～70℃(優(yōu)選的是0℃～50℃)，反應(yīng)時間是依反應(yīng)溫度等而不同，但是為30分鐘～20天(優(yōu)選的是1小時～12天)。反應(yīng)終了后，本反應(yīng)的目的化合物，用常法從反應(yīng)混合物中取出。在存在不溶物時，可通過適宜地過濾，在反應(yīng)液是酸性或堿性時，適宜中和，減壓蒸出溶劑或者減壓蒸出溶劑后，在殘留物中加入水，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑萃取，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸出溶劑而得到，必要時，可用常法，例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制。反應(yīng)(b)將反應(yīng)(b)的包含在R3c中的烷氧羰基變換成羧基的反應(yīng)是與將反應(yīng)(a)的具有通式-S-COR7的基(式中，R7表示與上述的具有相同的定義。)變換成巰基的反應(yīng)相同地進行。另外，在R3c和R2中都含有烷氧羰基時，通過適宜地選擇水解條件或者使用兩者烷氧基部分種類不同的化合物(例如，使用R2是甲氧羰基或乙氧羰基，含在R3c的烷氧羰基是叔丁氧羰基的化合物，在酸性條件下進行反應(yīng))，與R2的烷氧羰基區(qū)別，只將含在R3c中的烷氧羰基選擇性地變換成羧基。將含在R3c的烷氧羰基變換成其他的烷氧羰基的反應(yīng)，可通過使用希望的乙醇作為溶劑，在與上述相同條件下(優(yōu)選的是酸性條件下，更優(yōu)選的是氯化氫共存下)反應(yīng)而容易地進行。一般，由于反應(yīng)(b)比反應(yīng)(a)的反應(yīng)條件嚴格，所以在反應(yīng)(b)的條件下使化合物(Ⅴ)反應(yīng)，可使反應(yīng)(a)和反應(yīng)(b)同時進行。反應(yīng)終了后，本反應(yīng)的目的化合物，可用常法從反應(yīng)混合物中取出。在將烷氧羰基變換成羧基的反應(yīng)中，例如在目的化合物析出時或者通過減壓蒸出溶劑析出目的化合物時，將其適宜地過濾或者減壓蒸出溶劑后，在殘留物中加入酸，調(diào)節(jié)溶液的pH為酸性后，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑萃取，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸出溶劑而得到，必要時，可用常法，例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制。另一方面，在將烷氧羰基變換成其他的烷氧羰基的反應(yīng)中，例如在存在不溶物時，可通過適宜地過濾，在反應(yīng)液是酸性或堿性時，適宜地中和，減壓蒸出溶劑或者減壓蒸出溶劑后，在殘留物中加入水，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑萃取，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸出溶劑而得到，必要時，可用常法，例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制。反應(yīng)(C)將反應(yīng)(C)中的基于含在R3c中的雙鍵的順/反體異構(gòu)化的反應(yīng)，是通過在惰性溶劑中，在敏化劑存在或不存在下(優(yōu)選的是不存在下)，光照射相應(yīng)的化合物而進行的。所使用的光照射的光源是低壓水銀燈(20W～100W，優(yōu)選的是32W)，敏化劑，例如是二苯甲酮、芴酮或蒽酮。另外，以促進反應(yīng)和/或抑制付反應(yīng)等目的，添加二甲基二硫化物、二乙基二硫化物、二苯基二硫化物類的有機硫化物，也可進行本反應(yīng)。所使用的惰性溶劑，只要是與反應(yīng)無關(guān)，就沒有特別的限制。例如，可以是乙醚、四氫呋喃、二噁烷類的醚類；醋酸乙酯、醋酸丁酯類的酯類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇類的醇類；乙腈類的腈類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺類的酰胺類；二甲基亞砜類的砜類；水或者這些的混合溶劑，優(yōu)選的是醇類或腈類或者這些的混合溶劑。反應(yīng)溫度是根據(jù)原料化合物、光源及溶劑的種類而不同，但通常是-20℃～100℃(優(yōu)選的是0℃～50℃)，反應(yīng)時間是依反應(yīng)溫度等而不同，但是為5分鐘～8小時(優(yōu)選的是10分鐘～3小時)。反應(yīng)終了后，本反應(yīng)的目的化合物，用常法從反應(yīng)混合物中取出。在存在不溶物時，可通過適宜地過濾，減壓蒸出溶劑或者減壓蒸出溶劑后，在殘留物中加入水，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑萃取，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸出溶劑而得到，必要時，可用常法，例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制。第A4工序是制造具有通式(Ⅰ)的目的化合物的工序，其反應(yīng)大致如下反應(yīng)(d)將含在R3d中的巰基磺酰化，變換成磺酰硫基的反應(yīng)；反應(yīng)(e)將含在R3d中的巰基亞磺?；?，變換成亞磺酰硫基的反應(yīng)及反應(yīng)(f)將含在R3d中的巰基硫化(sulfenylation)，變換成二硫基的反應(yīng)。反應(yīng)(d)反應(yīng)(d)的磺?；磻?yīng)是將化合物(Ⅵ)和具有通式R4SO2Y[式中，R4表示與上述相同定義，Y表示鹵原子(優(yōu)選的是氯或溴原子)。]的化合物，在惰性溶劑中，在堿的存在下或不存在下(優(yōu)選的是存在下)反應(yīng)而進行的。所使用的惰性溶劑，只要是與反應(yīng)無關(guān)，就沒有特別的限制。例如，可以是己烷、苯、甲苯類的烴類；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷類的鹵代烴類；乙醚、四氫呋喃、二噁烷類的醚類；丙酮、甲乙酮類的酮類；乙腈類的腈類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺類的酰胺類；二甲基亞砜類的砜類或者這些的混合溶劑，優(yōu)選的是鹵化烴類、烴類或醚類。所使用的堿可以是碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀類的堿金屬碳酸鹽；甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀類的烷氧基堿金屬；三乙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-(十一)碳烯類的有機胺類、優(yōu)選的是烷氧基堿金屬或有機胺類，更優(yōu)選的是甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、N-甲基嗎啉、吡啶，特別優(yōu)選的是三乙胺、三丁胺或乙基二異丙胺。化合物R4SO2Y的使用量，通常對于化合物(Ⅵ)，是當量摩爾～15倍摩爾，優(yōu)選的是當量摩爾～10倍摩爾。反應(yīng)溫度是根據(jù)化合物R4SO2Y的種類而不同，但通常是-10℃～100℃(優(yōu)選的是0℃～50℃)，反應(yīng)時間是依反應(yīng)溫度等而不同，但是為30分鐘～24小時(優(yōu)選的是1小時～12小時)。反應(yīng)終了后，本反應(yīng)的目的化合物，用常法從反應(yīng)混合物中取出。在存在不溶物時，可通過適宜地過濾，減壓蒸出溶劑或者減壓蒸出溶劑后，在殘留物中加入水，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑萃取，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸出溶劑而得到，必要時，可用常法，例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制。反應(yīng)(e)反應(yīng)(e)的亞磺酰化反應(yīng)是適宜地選擇如下的反應(yīng)方法而進行的，即使化合物(Ⅵ)與具有通式R4SO2H[式中，R4表示與上述的具有相同意義。]的化合物或其堿金屬鹽，在惰性溶劑中，在縮合劑的存在下反應(yīng)的方法或者使化合物(Ⅵ)和具有通式R4SOY[式中，R4及Y表示與上述的具有相同定義。]的化合物，在惰性溶劑中，在堿的存在下反應(yīng)的方法。化合物(Ⅵ)和化合物R4SO2H的反應(yīng)，通常使用對于化合物(Ⅵ)，是當量摩爾～5倍摩爾(優(yōu)選的是當量摩爾～3倍摩爾)的化合物R4SO2H而進行的，作為縮和劑，優(yōu)選的是使用二環(huán)己基碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，其使用量，對于化合物R4SO2H是當量摩爾。所使用的惰性溶劑，只要是與反應(yīng)無關(guān)，就沒有特別的限制。例如，可以是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷類的鹵代烴類；乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷類的醚類；乙腈類的腈類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺類的酰胺類；二甲基亞砜類的亞砜類或者這些的混合溶劑，優(yōu)選的是鹵化烴類、醚類或酰胺類。反應(yīng)溫度通常是-10℃～100℃(優(yōu)選的是0℃～50℃)，反應(yīng)時間是依反應(yīng)溫度等而不同，但是為30分鐘～24小時(優(yōu)選的是1小時～12小時)?；衔?Ⅵ)和化合物R4SOY的反應(yīng)，除了使用化合物R4SOY代替上述反應(yīng)(d)的化合物R4SO2Y之外，其他可在與反應(yīng)(d)相同條件下進行。反應(yīng)終了后，各反應(yīng)的目的化合物，用常法從反應(yīng)混合物中取出。在存在不溶物時，可通過適宜地過濾，減壓蒸出溶劑或者減壓蒸出溶劑后，在殘留物中加入水，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑萃取，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸出溶劑而得到，必要時，可用常法，例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制。反應(yīng)(f)反應(yīng)(f)的硫化反應(yīng)是適宜地選擇如下的反應(yīng)方法而進行的，即使化合物(Ⅵ)與具有通式R4SYa[式中，R4表示與上述的具有相同定義、Ya表示鹵原子(優(yōu)選的是氯或溴原子)、烷基磺?；?優(yōu)選的是甲基磺酰基)、可有任意取代的苯基磺酰基(優(yōu)選的是苯基磺酰基或4-甲基苯基磺?；?或者硝基取代苯硫基(優(yōu)選的是2,4-二硝基苯硫基、4-硝基苯硫基或2-硝基苯硫基)。]的化合物，在惰性溶劑中，在堿的存在下反應(yīng)的方法或者使化合物(Ⅵ)和具有通式R4SH[式中，R4表示與上述的具有相同定義。]的化合物，在惰性溶劑中，在氧化劑的存在下反應(yīng)的方法。化合物(Ⅵ)和化合物R4SYa的反應(yīng)，除了使用化合物R4SYa代替上述反應(yīng)(d)的化合物R4SO2Y之外，其他可在與反應(yīng)(d)相同條件下進行。另外，在Ya是硝基取代苯硫基時，在將化合物(Ⅵ)一旦變換成銀鹽后，與化合物R4SYa反應(yīng)，也可容易進行，反應(yīng)條件等可按照化學集第813頁(1975年)[Chem.Lett.,813(1975).]所述的方法適應(yīng)選擇地進行。化合物(Ⅵ)和化合物R4SH在氧化劑存在下的反應(yīng)，通常使用過量(優(yōu)選的是5～20倍摩爾)的化合物R4SH而進行。所使用的氧化劑，優(yōu)選的是碘、溴、次氯酸、次溴酸、過氧化氫，特別優(yōu)選的是碘。氧化劑的使用量，對于(Ⅵ)，通常是2～10倍摩爾(優(yōu)選的是5～10摩爾)。所使用的惰性溶劑，只要是與反應(yīng)無關(guān)，就沒有特別的限制。例如，可以是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷類的鹵代烴類；乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷類的醚類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇類的醇類；乙腈類的腈類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺類的酰胺類；二甲基亞砜類的亞砜類、水或者這些的混合溶劑，優(yōu)選的是鹵化烴類、醚類、醇類、水或這些的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常是-10℃～100℃(優(yōu)選的是0℃～50℃)，反應(yīng)時間是依反應(yīng)溫度等而不同，但是為30分鐘～24小時(優(yōu)選的是1小時～12小時)。另外，為了抑制付反應(yīng)，也可在堿的共存下進行本反應(yīng)，作為這些的鹽可舉出堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選的是碳酸鈉或碳酸鉀)或者有機胺類(優(yōu)選的是三乙胺、三丁胺或乙基二異丙胺)。反應(yīng)終了后，各反應(yīng)的目的化合物，用常法從反應(yīng)混合物中取出。在存在不溶物時，可通過適宜地過濾，減壓蒸出溶劑或者減壓蒸出溶劑后，在殘留物中加入水，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑萃取，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸出溶劑而得到，必要時，可用常法，例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制。第A5工序，是另一途徑制造在化合物(Ⅰ)中，X是磺?；摹⒕哂型ㄊ?Ⅰa)化合物的方法，是通過在惰性溶劑中，在堿的存在或不存在下(優(yōu)選的是存在下)，將由第A2工序得到的化合物(Ⅲ)與具有通式(ⅩⅦ)的化合物反應(yīng)而得到，除了使用化合物(ⅩⅦ)代替化合物(Ⅳ)之外，其他在與上述第A2工序相同條件下進行。化合物(Ⅰ)有存在光學異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體的場合，在該場合時，可使用光學拆分或分離幾何異構(gòu)體的原料化合物，只得到目的化合物所要求的光學異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體。在制造工序的適宜階段中，通過通常的光學拆分法或分離法處理光學異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體混合物，也可得到各種異構(gòu)體。另外，化合物(1)可通過常法用酸進行處理，變換成藥理上容許的鹽。例如，在惰性溶劑(優(yōu)選的是乙醚、四氫呋喃、二噁烷類的醚類、甲醇、乙醇類的醇類、二氯甲烷、三氯甲烷類的鹵化烴類)中，與相當?shù)乃嵩谑覝叵路磻?yīng)5分鐘～1小時，減壓蒸出溶劑而得到。本發(fā)明的原料化合物(Ⅱ)可按照以下的方法容易地制造。B法C法D法上述式中，R1、R2、R3a、R5a及R6a表示與上述的具有相同的定義，R8是氨基的保護基，在酸性條件下可除去，R9是氨基的保護基，在還原條件下可除去，Yb表示鹵原子(優(yōu)選的是氯或溴原子)，m表示0～3,n表示1～2。在酸性條件下可除去R8的氨基的保護基，例如可以是三苯甲基或叔丁氧羰基，在還原條件下可除去R9的氨基的保護基，例如可以是與上述的羥基的保護基相同的可有任意取代的芐基或可有任意取代的芐氧羰基，優(yōu)選的是芐基、對甲氧基芐基、對氯芐基、芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基、對氯芐氧羰基，特別優(yōu)選的是芐基或?qū)籽趸S基。B法是制造化合物(Ⅱ)的方法。第B1工序是制造化合物(Ⅱ)的工序，是在惰性溶劑中(優(yōu)選的是N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺類的酰胺類或二甲基亞砜類的亞砜類)，在堿的存在或不存在下(優(yōu)選的是在碳酸鈉、碳酸鉀類的堿金屬碳酸鹽的存在下)，在0℃～200℃(優(yōu)選的是20℃～150℃)下使具有通式(Ⅶ)的化合物和具有通式(Ⅷ)的化合物反應(yīng)1小時～24小時(優(yōu)選的是2小時～15小時)而進行的。另外，在化合物(Ⅱ)中，將在R3a中含有烷氧羰基的化合物，與上述A法第A3工序的反應(yīng)(b)相同地進行水解，制造羧酸衍生物，接著，使得到的羧酸衍生物與氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯、溴代碳酸乙酯、氯代碳酸丙酯、氯代碳酸丁酯、氯代碳酸異丁酯類的鹵代碳酸C1-C2烷基酯在三乙胺或者乙基二異丙胺類的堿的存在下進行反應(yīng)，制造活性酯衍生物，最后，使得到的活性酯衍生物與氨或一或者二-C1-C4烷基胺，在惰性溶劑中(優(yōu)選的是在二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷類的鹵代烴類)、-10℃～100℃(優(yōu)選的是10℃～50℃)下，反應(yīng)1小時～24小時(優(yōu)選的是2小時～10小時)，可以制造相應(yīng)的酰胺衍生物。反應(yīng)終了后，本反應(yīng)的目的化合物，用常法從反應(yīng)混合物中取出。在存在不溶物時，可通過適宜地過濾，在反應(yīng)液是酸性或堿性時，適宜地中和，減壓蒸出溶劑或者減壓蒸出溶劑后，在殘留物中加入水，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑萃取，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸出溶劑而得到，必要時，可用常法，例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制。C法是制造在B法原料化合物(Ⅶ)中，具有通式=CR5aR6a取代基的化合物(Ⅶa)的方法(式中，R5a及R6a與上述的具有相同的定義)。第C1工序是制造具有通式(Ⅹ)化合物的工序，是在惰性溶劑中(優(yōu)選的是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷類的鹵代烴類、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺類的酰胺類或二甲基亞砜類的亞砜類)、在堿的存在或不存在下(優(yōu)選的是碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀類的堿金屬碳酸鹽或三乙胺或者乙基二異丙胺類的有機胺類的存在下)，在0℃～150℃(優(yōu)選的是20℃～100℃)下，使三苯甲基氯、三苯甲基溴類的三苯甲基鹵化物、叔丁基羰基氯、叔丁基羰基溴類的叔丁基羰基鹵化物或二碳酸二叔丁酯，與具有通式(Ⅸ)的化合物反應(yīng)1小時～24小時(優(yōu)選的是2小時～10小時)。第C2工序是制造具有通式(Ⅻ)化合物的工序，是在惰性溶劑中(優(yōu)選的是苯、甲苯、二甲苯類的芳香族烴類)，使二-C1-C4烷基胺或3～6元環(huán)胺(優(yōu)選的是二甲胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶或嗎啉，特別優(yōu)選的是吡咯烷、哌啶或嗎啉)和化合物(Ⅹ)一邊進行共沸脫水，一邊在60～200℃(優(yōu)選的是80～150℃)下反應(yīng)30分鐘～15小時(優(yōu)選的是1小時～10小時)，制造烯胺衍生物，接著，將具有通式(Ⅺ)的化合物，與此烯胺衍生物和在惰性溶劑中(優(yōu)選的是苯、甲苯、二甲苯類的芳香族烴類)，一邊進行共沸脫水，一邊在60～200℃(優(yōu)選的是80～150℃)下反應(yīng)30分鐘～10小時(優(yōu)選的是1小時～5小時)而進行的。第C3工序是制造具有通式(Ⅲ)化合物的工序，是在惰性溶劑中(優(yōu)選的是甲醇、乙醇類的醇類)，使化合物(Ⅻ)和還原劑(優(yōu)選的是硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉類的硼氫化合物、在0～100℃(優(yōu)選的是5～50℃)下反應(yīng)10分鐘～6小時(優(yōu)選的是30分鐘～3小時)而進行的。第C4工序是制造具有通式(Ⅶa)化合物的工序，通過除去化合物(ⅩⅢ)的氨基保護基來完成的，本工序中，采用了“有機合成保護基，第2版，第309頁，T.W.格林和P.G.M瓦次著，JuhnWiley&amp;Sons,Inc”中所記載的酸(優(yōu)選的是對甲苯磺酸、三氟乙酸)而進行的。反應(yīng)終了后，本反應(yīng)的各工序的目的化合物，用常法，從反應(yīng)混合物中取出。例如，在存在不溶物時，可通過適宜地過濾，在反應(yīng)液是酸性或堿性時，適宜地中和，減壓蒸出溶劑或減壓蒸出溶劑后，在殘留物中加入水，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑萃取，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸出溶劑而得到，必要時，可用常法，例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制。D法是另外途徑制造C法的中間體(Ⅻ)的方法。第D1工序是制造具有通式(Ⅹa)化合物的工序，是將化合物(Ⅸ)和可有任意取代的芐基鹵或可有任意取代的芐氧羰基鹵(優(yōu)選的是氯)進行與上述C法第C1工序相同的反應(yīng)。第D2工序是制造具有通式(ⅩⅣ)化合物的工序，是將化合物(Ⅹa)和二-C1-C4烷基胺或者3～6元環(huán)胺(優(yōu)選的是二甲胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶或嗎啉，特別優(yōu)選的是吡咯烷、哌啶或嗎啉)進行與C法第2工序的前段相同的反應(yīng)，制造烯胺衍生物，接著此烯胺衍生物和具有通式(Ⅺ)的化合物，在惰性溶劑中(優(yōu)選的是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷類的鹵化烴類)、酸催化劑的存在下(優(yōu)選的是三氟硼-乙醚絡(luò)合物、氯化鋁、四氯化鈦、四氯化錫類的路易斯酸)，在-10℃～100℃(優(yōu)選的是10℃～50℃)下，反應(yīng)1小時～24小時(優(yōu)選的是2小時～20小時)而進行的。第D3工序是制造具有通式(ⅩⅤ)化合物的工序，是通過除去化合物(ⅩⅣ)的氨基保護基而完成的，本工序中，采用了上述文獻“有機合成中的保護基，第2版(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2ndedition)”中所記載氫還原方法。第D4工序是制造具有通式(ⅩⅥ)化合物的工序，是通過除去化合物(ⅩⅤ)的氨基保護基而完成的，本工序進行與上述C法第C1工序相同的反應(yīng)。第D5工序是制造具有通式(Ⅻ)化合物的工序，通過將化合物(ⅩⅥ)與上述A法第A1工序相同的磺?；?，接著，將得到的磺酰氧基體，與堿(優(yōu)選的是三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1,5-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕-5-壬烯、1,8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-7-(十一碳)烯類的有機胺類)在惰性溶劑(優(yōu)選的是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷類的鹵化烴類)中，在-10℃～100℃(優(yōu)選的是10℃～50℃)下，反應(yīng)30分鐘～10小時(優(yōu)選的是1小時～5小時)而進行的。反應(yīng)終了后，本反應(yīng)的各工序的目的化合物，用常法，從反應(yīng)混合物中取出。在存在不溶物時，可通過適宜地過濾，在反應(yīng)液是酸性或堿性時，適宜地中和，減壓蒸出溶劑或減壓蒸出溶劑后，在殘留物中加入水，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑萃取，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸出溶劑而得到，必要時，可用常法，例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制。原料化合物(Ⅷ)是公知的或者用公知的方法來制造的〔例如，特開昭59-27895號公報(EP99802)、特開平6-41139號公報(EP542411)等〕。另外，原料化合物(Ⅶ)是公知的或者用公知的方法來制造的〔例如，有機化學雜志，第37卷、第3953頁(1972年)J.Org.Chem.,37,3953(1972)等〕。實施本發(fā)明的最佳方案以下，用實施例、參考例、試驗例及制劑例進一步詳細地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍不受這些限制。實施例11-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶(示例化合物號1-7)(a)將1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶8.0g(28.9mmol)溶解在二氯甲烷50ml中，加入三乙胺2.92g(28.9mmol)，進而在冰冷下滴入甲磺酰氯3.31g(28.9mmol)的二氯甲烷10ml的溶液，在室溫下攪拌1小時。減壓下蒸餾出溶劑，在得到的殘渣中加入醋酸乙酯，過濾析出的三乙胺鹽酸鹽，減壓下濃縮濾液，得到粗的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-甲基磺酰氧基哌啶。向此粗產(chǎn)物中加入二甲基亞砜(DMSO)50ml及硫代醋酸鉀19.8g(170mmol)，在50℃下攪拌4小時。在反應(yīng)混合物中加入水，用醋酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾出溶劑，將得到的殘渣加在硅膠柱色譜中(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=19/1)，得到紅褐色油狀物。用己烷結(jié)晶化，得到4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶的淺褐色結(jié)晶3.6g(收率37％)。熔點78-8O℃；NMR譜(CDCl3,δ):0.79-0.87(2H,m),0.98-1.04(2H,m),1.66-1.80(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.16-2.22(2H,m),2.28(3H,s),2.32-2.35(1H,m),2.70-2.78(1H,m),2.80-2.88(1H,m),3.38-3.47(1H,m),4.62(1H,s),7.08-7.38(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):336(M++1)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1689.(b)將上述(a)得到的4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶2.00g(5.97mmol)溶解在乙醇50ml中，向此溶液中吹入適當量的氯化氫氣。在室溫下放置一夜。減壓下蒸餾出溶劑，用乙醚使得到的殘渣結(jié)晶，得到1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽的微褐色結(jié)晶1.95g(收率99％)。熔點135-140℃；元素分析值(％)C16H20FNOS·HCl·1/4H2O理論值C,57.48％H,6.48％N,4.19％，分析值C,57.33％H,6.43％N,4.15％；質(zhì)譜(CI,m/z):294(M++1).(c)將(4-甲基苯基)磺酰溴0.92g(3.9mmol)溶解在四氯化碳50ml中，在冰冷下滴入三乙胺0.395g(3.91mmol)。接著，在60分鐘內(nèi)滴入含有上述(b)得到的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽1.29g(3.91mmol)和三乙胺0.49g(4.85mmol)的四氯化碳懸浮液30ml。冰冷下攪拌2小時后，加入水50ml，用氯仿萃取。有機層用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾出溶劑，將得到的殘渣加在硅膠柱色譜中(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=9/1)，得到0.96g的淡黃色油狀物。用二異丙基醚結(jié)晶化，得到白色固體的標題化合物0.85g(收率49％)。熔點63-69℃；NMR譜(CDCl3,δ):0.70-0.93(2H,m),0.93-1.10(2H,m),1.45-2.38(9H,m),2.44(3H,s),2.57-2.85(2H,m),3.20-3.38(1H,m),4.61(1H,s),7.03-7.43(6H,m),7.78(2H,d,J=8.1Hz)；質(zhì)譜(CI,m/z):448(M++1)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1701,1326,1142.實施例21-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶(示例化合物號1-12)(a)使用1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-4-羥基哌啶代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶，與實施例1(a)相同地進行反應(yīng)，得到4-乙酰硫基-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)哌啶的紅褐色油狀物(收率37％)。NMR譜(CDCl3,δ):1.60-1.80(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.10-2.25(1H,m),2.30(3H,s),2.32-2.48(1H,m),2.55-2.75(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.40-3.60(1H,m),3.70(3H,s),4.70(1H,s),7.20-7.65(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):342(M++1).(b)使用由上述(a)得到的4-乙酰硫基-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)哌啶代替4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，與實施例1(b)相同地進行反應(yīng)，定量地得到1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽的微褐色結(jié)晶。熔點134-140℃；質(zhì)譜(CI,m/z):300(M++1).(c)使用由上述(b)得到的1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽，與實施例1(c)相同地進行反應(yīng)，得到淺黃色油狀物的標題化合物(收率62％)。NMR譜(CDCl3,δ):1.59-1.80(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.22-2.41(2H,m),2.44(3H,s),2.57-2.69(1H,m),2.72-2.85(1H,m),3.28-3.42(1H,m),3.67(3H,s),4.67(1H,s),7.21-7.55(6H,m),7.78-7.82(2H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):454(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1743,1326,1142.(d)將由上述(c)得到的淡黃色油狀物，溶解在脫水乙醚中，在水浴中一邊攪拌；一邊加入氯化氫的乙醚溶液。過濾析出的結(jié)晶，用乙醚、己烷洗滌后減壓干燥，得到白色固體的標題化合物鹽酸鹽。熔點100-115℃；質(zhì)譜(CI,m/z):454(M++1).實施例31-(2-氟-α-甲氧羰基芐基)-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶(示例化合物號1-10)(a)使用1-(2-氟-α-甲氧羰基芐基)-4-羥基哌啶代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶，與實施例1(a)相同地進行反應(yīng)，得到4-乙酰硫基-1-(2-氟-α-甲氧羰基芐基)哌啶的淺黃色固體(非晶形)(收率45.6％)。NMR譜(CDCl3,δ):1.65-1.78(2H,m),1.88-1.99(2H,m),2.20-2.33(4H,m),2.39(1H,t,J=9.6Hz),2.75-2.86(2H,m),3.40-3.50(1H,m),3.71(3H,s),453(1H,s),7.04-7.49(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):326(M++1).(b)使用由上述(a)得到的4-乙酰硫基-1-(2-氟-α-甲氧羰基芐基)哌啶代替4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，與實施例1(b)相同地進行反應(yīng)，得到淺黃色固體(非晶形)的1-(2-氟-α-甲氧羰基芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽(收率97.1％)。NMR譜(CDCl3,δ):1.70-2.24(3H,m),2.47-3.13(3.5H,m),3.21-3.36(0.5H,m),3.38-3.72(2.5H,m),3.83,3.84(計3H,各s),3.92-4.02(0.5H,m),5.21,5.24(計1H,各s),7.20-7.93(4H,m),12.91-13.34(1H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):284(M++1).(c)使用由上述(b)得到的1-(2-氟-α-甲氧羰基芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽，以二氯甲烷作為溶劑，與實施例1(c)相同地進行反應(yīng)，得到無色油狀物的標題化合物(收率38％)。NMR譜(CDCl3,δ):1.62-1.82(2H,m),1.85-2.04(2H,m),2.20-2.50(2H,m),2.44(3H,s),2.66-2.83(2H,m),3.25-3.38(2H,m),3.25-3.38(1H,m),3.68(3H,s),4.50(1H,s),7.01-7.45(6H,m),7.80(2H,d,J=8.1Hz)；質(zhì)譜(CI,m/z):438(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1747,1326,1142.(d)使用由上述(c)得到的1-(2-氟-α-甲氧羰基芐基)-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶，與實施例2(d)相同地進行反應(yīng)，得到白色固體的標題化合物的鹽酸鹽。熔點106-109℃；質(zhì)譜(CI,m/z)438(M++1).實施例41-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(4-甲基苯磺酰硫基)吡咯烷(示例化合物號2-7)(a)使用1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基吡咯烷代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶，與實施例1(a)相同地進行反應(yīng)，得到褐色油狀物的3-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)吡咯烷(收率51％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.78-0.85(2H,m),0.97-1.02(2H,m),1.75-1.78(1H,m),2.09-2.15(1H,m),2.28(3H,s),2.32-3.39(1H,m),2.48-2.61(2H,m),2.72-2.80(1H,m),2.97-3.10(1H,m),3.91-3.97(1H,m),4.63,4.65(計1H,各s),7.06-7.48(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):321(M++1)；IR譜(液膜，νmaxcm-1):1692.(b)使用由上述(a)得到的3-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)吡咯烷代替4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，與實施例1(b)相同地進行反應(yīng)，得到微褐色固體(非晶形)的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-巰基吡咯烷鹽酸鹽(收率74％)。質(zhì)譜(CI,m/z):280(M++1)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1710.(c)使用由上述(b)得到的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-巰基吡咯烷鹽酸鹽代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽，以二氯甲烷作為溶劑，與實施例1(c)相同地進行反應(yīng)，得到淺黃色油狀物的標題化合物(收率46％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.71-0.88(2H,m),0.92-1.01(2H,m),1.72-1.82(1H,m),1.99-2.09(1H,m),2.25-2.60(6H,m),2.69-2.78(1H,m),2.87-3.07(1H,m),3.70-3.79(1H,m),4.59-4.65(1H,m),7.05-7.39(6H,m),7.75-7.79(2H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):434(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1705,1326,1142.(d)使用由上述(c)得到的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(4-甲基苯磺酰硫基)吡咯烷，與實施例2(d)相同地進行反應(yīng)，得到微灰棕色固體的標題化合物的鹽酸鹽。熔點98-106℃；質(zhì)譜(CI,m/z):434(M++1).實施例51-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(4-甲基苯磺酰硫基)氮雜環(huán)丁烷(示例化合物號3-7)(a)使用1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶，與實施例1(a)相同地進行反應(yīng)，得到淺黃色結(jié)晶的3-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)氮雜環(huán)丁烷(收率54％)。熔點49-52℃；NMR譜(CDCl3,δ):0.74-0.87(2H,m),0.94-1.01(2H,m),1.92-1.98(1H,m),2.28(3H,s),3.06-3.19(2H,m),3.62(1H,dd,d=7.3Hz,7.9Hz),3.91(1H,dd,J=7.3Hz,7.9Hz),4.13-4.21(1H,m),4.62(1H,s),7.07-7.42(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):308(M++1)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1695.(b)使用由上述(a)得到的3-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)氮雜環(huán)丁烷代替4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，與實施例1(b)相同地進行反應(yīng)，得到白色固體(非晶形)的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-巰基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(收率83％)。質(zhì)譜(CI,m/z):266(M++1)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1709；元素分析值(％)C14H16FNOS·HCl·1/2H2O理論值C,54.10％H,5.84％N,4.51％，分析值C,53.95％H,5.68％N,4.45％.(c)使用由上述(b)得到的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-巰基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽，以二氯甲烷作為溶劑，與實施例1(c)相同地進行反應(yīng)，得到淺黃色油狀物的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):0.70-1.00(4H,m),1.81-1.88(1H,m),2.44(3H,s),3.03-3.14(2H,m),3.46-3.53(1H,m),3.86-3.90(1H,m),3.96-4.03(1H,m),4.59(1H,s),7.07-7.17(2H,m),7.27-7.33(4H,m),7.74-7.77(2H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):420(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1706,1329,1144.(d)使用由上述(c)得到的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(4-甲基苯磺酰硫基)氮雜環(huán)丁烷，與實施例2(d)相同地進行反應(yīng)，得到白色固體的標題化合物的鹽酸鹽。熔點80-86℃；質(zhì)譜(CI,m/z):420(M++1).實施例6(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶(示例化合物號5-41)(a)在無水二氯甲烷50ml中，溶解(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-羥基哌啶3.28g(9.1mmol)，在室溫下加入四溴化碳6.02g(18.2mmol)，接著，一次性地加入三苯基膦2.62g(9.9mmol)，在室溫下攪拌1小時。濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=19/1)精制，得到淺黃色油狀物的(E)-4-溴-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基哌啶2.00g(收率52.1％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.75-0.88(2H,m),0.97-1.11(2H,m),1.22,1.25(計3H,各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz),2.05-3.00(6H,m),4.11,4.13(計2H,各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz),4.45,4.60(計1H,各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz),4.77,4.78(計1H,各s),5.90(1H,s),7.05-7.43(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):424(M++1).在無水乙醇30ml中加入硫代醋酸鉀2.14g(18.7mmol)、由上述得到的(E)-4-溴-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基哌啶1.98g(4.7mmol)，在室溫下攪拌1小時，進而在50℃下攪拌5小時。過濾反應(yīng)液，除去析出的鹽、濃縮。用硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=19/1)精制，得到淺黃色油狀物的(E)-4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基哌啶0.95g(收率48.2％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.78-0.90(2H,m),0.99-1.10(2H,m),1.22,1.25(計3H，各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz),1.82-1.94(1H,m),2.13-2.28(2H,m),2.30,2.31(計3H，各s),2.35-2.90(3H,m),3.40(1H,br.s),4.11,4.13(計2H，各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz),4.25-4.40(1H,m),4.75,4.77(計1H，各s),5.93(1H,s),7.08-7.38(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):420(M++1),350.(b)使用由上述(a)得到的(E)-4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基哌啶0.57g(1.3mmol)，與實施例1(b)相同地進行反應(yīng)，得到淺黃白色結(jié)晶的(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽0.52g(收率92％)。熔點120-125℃；NMR譜(CDCl3,δ):0.80-0.93(1H,m),0.94-1.06(1H,m),1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.70-2.20(5H,m),2.80-3.06,3.11-3.39(計1H，各m),3.45-3.80(1H,m),3.90-4.25(2H,m),4.20(2H,q,J=7.3Hz),4.58,5.05(計1H，各m),5.49(1H,s),6.25(1H,s),7.15-8.10(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):378(M++1),308；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1712.(c)使用由上述(b)得到的(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽，與實施例1(c)相同地進行反應(yīng)，得到淺黃色油狀物的標題化合物(收率74％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.75-0.92(2H,m),0.94.1.10(2H,m),1.13-1.28(3H,m),2.01-2.78(5H,m),2.42(3H,s),3.30(0.5H,d,J=13.5Hz),3.35(0.5H,d,J=13.5Hz),3.92-4.15(4H,m),4.69,4.72(計1H，各s),5.51(1H,s),7.05-7.45(6H,m),7.75(2H,d,J=8.1Hz)；質(zhì)譜(CI,m/z):532(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1712,1327,1142.(d)使用由上述(c)得到的(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶，與實施例2(d)相同地進行反應(yīng)，得到白色固體的標題化合物的鹽酸鹽。熔點94-103℃；質(zhì)譜(CI,m/z):532(M++1).實施例7(ⅰ)(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶(示例化合物號5-42)及(ⅱ)(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-甲氧羰基亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶(示例化合物號5-2)(a)使用(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-羥基哌啶，代替(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-羥基哌啶，與實施例6(a)相同地進行反應(yīng)，得到淺紅褐色油狀物的(E)-4-乙酰硫基-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-乙氧羰基亞甲基哌啶(收率35.3％)。NMR譜(CDCl3,δ):1.21,1.23(計3H，各t,J=7.3Hz),1.75-1.92(1H,m),2.15-2.30(1H,m),2.32(3H,s),2.52-2.85(2H,m),3.48(0.5H,d,J=13.9Hz),3.60(0.5H,d,J=13.9Hz),3.71,3.72(計3H，各s),4.05-4.14(2.5H,m),4.25(0.5H,d,J=13.9Hz),4.31-4.44(1H,m),4.83,4.85(計1H，各s),5.96(1H,s),7.15-7.70(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):426(M++1).(b)將由上述(a)得到的(E)-4-乙酰硫基-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-乙氧羰基亞甲基哌啶1.22g溶解在甲醇50ml中，向此溶液中吹入適當量的氯化氫氣，在室溫下放置一夜。在減壓下蒸餾出溶劑，用乙醚結(jié)晶殘渣、得到(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽和(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-4-巰基-3-甲氧羰基亞甲基哌啶鹽酸鹽的混合物1.25g。(c)使用由上述(b)得到的(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽和(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-4-巰基-3-甲氧羰基亞甲基哌啶鹽酸鹽的混合物1.258，代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶的鹽酸鹽，進行與實施例1(c)相同的反應(yīng)，用硅膠柱色譜分離生成物，得到(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶0.22g(淺黃色油狀物、收率13％)和(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-甲氧羰基亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶0.81g(白色固體、收率48％)。(ⅰ)(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶NMR譜(CDCl3,δ):1.16-1.28(2H,m),2.00-2.06(1H,m),2.14-2.20(1H,m),2.42(3H,s),2.60-2.71(2H,m),3.34(0.5H,d,J=14.8Hz),3.44(0.5H,d,J=14.8Hz),3.68(3H,s),4.02-4.10(3.5H,m),4.17(0.5H,d,J=14.8Hz),4.78,4.79(計1H，各s),5.52(1H,s),7.13-7.55(6H,m),7.75(2H,d,J=8.0Hz)；質(zhì)譜(CI,m/z):538(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1)1715,1326,1141.(ⅱ)(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-甲氧羰基亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶熔點144-146℃；NMR譜(CDCl3,δ):2.00-2.07(2H,m),2.15-2.23(2H,m),2.42(3H,s),2.60-2.70(2H,m),3.34(0.5H,d,J=15.2Hz),3.45(0.5H,d,J=15.2Hz),3.59(3H,s),3.70(3H,s),4.07-4.15(1.5H,m),4.18(0.5H,d,J＝15.2Hz),4.78,4.79(計1H，各s),5.52(1H,s),7.16-7.55(6H,m),7.75(2H,d,J=8.3Hz)；質(zhì)譜(CI,m/z):524(M++1)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1720,1326,1141.(d)使用由上述(c)(ⅰ)得到的(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶，進行與實施例2(d)相同的反應(yīng)，得到淡黃白色固體的(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶鹽酸鹽。熔點73-78℃；質(zhì)譜(CI,m/z):538(M++1).實施例81-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-甲基磺酰硫基哌啶(示例化合物號1-142)使用甲磺酰氯代替4-甲基苯磺酰溴，以二氯甲烷作為溶劑，進行與實施例1(c)相同的反應(yīng)，以26.2％的收率得到白色結(jié)晶的標題化合物。熔點89-91℃；NMR譜(CDCl3,δ):0.73-0.95(2H,m),0.98-1.11(2H,m),1.43-2.45(9H,m),2.75-2.98(2H,m),3.31(3H,s),3.37-3.53(1H,m),4.68(1H,s),7.05-7.40(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):372(M++1)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1701,1322,1131.實施例91-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-苯磺酰硫基哌啶(示例化合物號1-82)(a)使用苯磺酰溴代替4-甲基苯磺酰溴，以二氯甲烷作為溶劑，進行與實施例1(c)相同的反應(yīng)，以51％的收率得到淺黃色油狀物的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):0.73-1.06(4H,m),1.60-2.32(7H,m),2.55-2.80(2H,m),3.25-3.39(1H,m),4.61(1H,s),7.04-7.17(2H,m),7.21-7.35(2H,m),7.38-7.65(3H,m),7.86-7.94(2H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):434(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1701,1325,1144.(b)使用由上述(a)得到的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-苯磺酰硫基哌啶，進行與實施例2(d)相同的反應(yīng)，得到微黃白色固體的標題化合物鹽酸鹽。熔點105-116℃；質(zhì)譜(CI,m/z):434(M++1).實施例104-(4-氯苯磺酰硫基)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶(示例化合物號1-27)(a)使用4-氯苯磺酰溴代替4-甲基苯磺酰溴，以二氯甲烷作為溶劑，進行與實施例1(c)相同的反應(yīng)，以54％的收率得到淺黃色油狀物的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):0.72-1.09(4H,m),1.66-2.38(7H,m),2.63-2.82(2H,m),3.25-3.36(1H,m),4.62(1H,s),7.05-7.36(4H,m),7.45-7.55(2H,m),7.79-7.89(2H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):468(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1701,1329,1145.(b)使用由上述(a)得到的4-(4-氯苯磺酰硫基)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，進行與實施例2(d)相同的反應(yīng)，得到白色固體的標題化合物鹽酸鹽。熔點108-116℃質(zhì)譜(CI,m/z):468(M++1).實施例111-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-氟苯磺酰硫基)哌啶(示例化合物號1-47)(a)在二氯甲烷40ml中，溶解4-氟苯磺酰氯2.34g(12.0mmol)，在冰冷下加入三乙胺0.44g(4.30mmol)，接著，在1小時內(nèi)滴入含有1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽0.57g(2.03mmol)和三乙胺0.22g(2.17mmol)的二氯甲烷10ml的懸浮液。在冰冷下進而攪拌1小時后，加入30ml水，用二氯甲烷50ml萃取二次。用飽和鹽水20ml洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾出溶劑，將得到的殘渣加在硅膠柱色譜中(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=19/1)，得到微黃色油狀物的標題化合物0.42g(收率46％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.71-1.07(4H,m),1.59-2.34(7H,m),2.58-2.81(2H,m),3.21-3.36(1H,m),4.62(1H,s),7.00-7.39(6H,m),7.84-7.99(2H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):452(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1703,1330,1142.(b)使用由上述(a)得到的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-氟苯磺酰硫基)哌啶，進行與實施例2(d)相同的反應(yīng)，得到微黃白色固體的標題化合物的鹽酸鹽。熔點110-121℃；質(zhì)譜(CI,m/z):452(M++1).實施例121-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲氧基苯磺酰硫基)哌啶(示例化合物號1-67)(a)使用4-甲氧基苯磺酰氯代替4-氟苯磺酰氯，進行與實施例11(a)相同的反應(yīng)，以37％的收率得到淺黃色油狀物的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):0.72-1.07(4H,m),1.63-2.34(7H,m),2.60-2.80(2H,m),3.22-3.34(1H,m),3.88(3H,s),4.61(1H,s),6.92-7.35(6H,m),7.77-7.88(2H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):464(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1713,1327,1139.(b)使用由上述(a)得到的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲氧基苯磺酰硫基)哌啶，進行與實施例2(d)相同的反應(yīng)，得到微黃白色固體的標題化合物的鹽酸鹽。熔點113-122℃；質(zhì)譜(CI,m/z):464(M++1).實施例131-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲基苯亞磺酰硫基)哌啶(示例化合物號1-14)(a)在二氯甲烷15ml中，溶解對甲苯亞磺酸0.48g(3.07mmol)，在冰冷下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDC)鹽酸鹽0.59g(3.08mmol)，接著，在20分鐘內(nèi)滴入含有1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽1.00g(3.03mmol)和三乙胺0.34g(3.37mmol)的二氯甲烷20ml的溶液。在冰冷下攪拌1小時后，加入25ml水，用二氯甲烷萃取。用飽和鹽水30ml洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾出溶劑，將得到的殘渣加在硅膠柱色譜中(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=15/1)，得到淺黃色油狀物的標題化合物0.80g(收率61％)。NMR.譜(CDCl3,δ):0.78-0.90(2H,m),0.95-1.08(2H,m),1.85-2.38(7H,m),2.41(3H,s),2.79-2.99(2H,m),3.40-3.50(1H,m),4.63(1H,s),7.05-7.18(3H,m),7.22-7.39(3H,m),7.58-7.62(2H,m)；質(zhì)譜(FAB,m/z):432(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1702,1092.(b)使用由上述(a)得到的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶，進行與實施例2(d)相同的反應(yīng)，得到微黃白色固體的標題化合物的鹽酸鹽。熔點110-118℃；質(zhì)譜(FAB,m/z):432(M++1).實施例141-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(4-甲基苯亞磺酰硫基)吡咯烷(示例化合物號2-14)(a)使用1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基吡咯烷鹽酸鹽代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽，進行與實施例13(a)相同的反應(yīng)，以62％的收率得到淺黃色油狀物的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):0.76-0.85(2H,m),0.96-1.08(2H,m),1.90-1.94(1H,m),2.02-2.17(2H,m),2.40,2.41(計3H，各s),2.53-2.67(2H,m),2.73-2.84(1.5H,m),2.96-3.01(0.25H,m),3.13-3.18(0.5H,m),3.25-3.28(0.25H,m),3.25-4.03(1H,m),4.62,4.64,4.67,4.68(計1H，各s),7.06-7.62(4H,m)；質(zhì)譜(FAB,m/z):418(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1710,1090.(b)使用上述(a)得到的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(4-甲基苯亞磺酰硫基)吡咯烷，進行與實施例2(d)相同的反應(yīng)，得到微黃白色固體的標題化合物的鹽酸鹽。熔點87-100℃；質(zhì)譜(CI,m/z):418(M++1).實施例151-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-甲基亞磺酰硫基哌啶(示例化合物號1-146)(a)使用甲基亞磺酸鈉代替對甲苯亞磺酸，進行與實施例13(a)相同的反應(yīng)，以39％的收率得到淺黃色油狀物的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):0.77-0.92(2H,m),0.95-1.09(2H,m),1.82-2.40(7H,m),2.75-3.02(2H,m),2.98(3H,s),3.30-3.46(1H,m),4.64(1H,s),7.04-7.41(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):356(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1700,1085.(b)使用由上述(a)得到的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-甲基亞磺酰硫基)哌啶，進行與實施例2(d)相同的反應(yīng)，得到白色固體的標題化合物鹽酸鹽。熔點105-111℃；質(zhì)譜(CI,m/z):356(M++1).實施例161-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲基苯二硫基)哌啶(示例化合物號1-17)(a)在對硫甲酚2.98g(24.0mmol)中加入吡啶90ml，接著加入醋酸銀4.01g(24.0mmol)，在室溫下攪拌60分鐘，過濾析出物，通過水洗、減壓干燥，得到灰色粉末的對硫甲酚的銀鹽5.38g(23.3mmol、收率96.9％)。在氮氣氛下，將對硫甲酚的銀鹽3.70g(16.0mm0l)和2,4-二硝基亞磺酰氯3.75g(16.0mm0l)，在冰冷下，乙腈150ml的溶液中攪拌3小時。過濾反應(yīng)液，減壓下濃縮濾液后，將得到的殘渣加在硅膠柱色譜中(洗脫溶劑己烷/醋酸乙酯=5/1)，得到黃色結(jié)晶物的2,4-二硝基苯基-對甲苯二硫1.64g(5.08mmol、收率31.8％)。(b)在1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽0.83g(2.5mmol)的吡啶10ml溶液中，加入三乙胺0.38ml和醋酸銀0.42g(2.5mmol)，在室溫下攪拌5小時。在反應(yīng)液中加入30ml水，過濾析出的固體，接著用醋酸乙酯、己烷洗滌后，減壓干燥，得到黃褐色固體的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶的銀鹽0.67g(收率64％)。(c)在氮氣氛下，將由上述(a)得到的2,4-二硝基苯基-對甲苯二硫化物0.65g(2.02mmol)，溶解在DMF13ml中，接著加入由上述(b)得到的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶的銀鹽0.52g(1.30mmol)，在室溫下攪拌一夜，在反應(yīng)液中加入30ml水，用甲苯100ml萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機層，減壓下蒸餾出溶劑，將得到的殘渣加在硅膠柱色譜中(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=15/1)，得到淺黃色油狀物的標題化合物0.20g(收率30％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.77-0.86(2H,m),0.97-1.04(2H,m),1.70-1.80(2H,m),1.94-2.05(3H,m),2.15-2.25(2H,m),2.32(3H,m),2.74-2.86(2H,m),2.87-2.98(1H,m),4.59(1H,s),7.04-7.16(4H,m),7.25-7.41(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):416(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1702.(d)使用由上述(c)得到的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲基苯二硫基)哌啶，進行與實施例2(d)相同的反應(yīng)，得到微黃白色固體的標題化合物的鹽酸鹽。熔點96-103℃；質(zhì)譜(CI,m/z):416(M++-1).實施例171-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(2,4-二硝基苯基二硫基)哌啶(示例化合物號1-139)(a)在二氯甲烷30ml中，溶解2,4-二硝基苯基亞磺酰氯0.71g(3.03mmol)，在冰冷下在20分鐘內(nèi)滴入含有1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽1.00g(3.03mmol)和三乙胺0.34g(3.36mmol)的二氯甲烷懸浮溶液20ml。在冰冷下攪拌3小時后，加入30ml水，用二氯甲烷50ml萃取3次。用飽和鹽水30ml洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾出溶劑，將得到的殘渣加在硅膠柱色譜中(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=20/1)，得到黃色油狀物的標題化合物0.50g(收率34％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.78-0.90(2H,m),0.95-1.05(2H,m),1.70-2.22(7H,m),2.79-3.01(3H,m),4.63(1H,s),7.05-7.19(2H,m),7.22-7.34(2H,m),8.40-8.53(2H,m),9.08-9.10(1H,m)；質(zhì)譜(FAB,m/z):492(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1700,1592,1339,1304.(b)使用由上述(a)得到的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(2,4-二硝基苯基二硫基)哌啶，進行與實施例2(d)相同的反應(yīng)，得到淺黃色固體的標題化合物的鹽酸鹽。熔點120-127℃；質(zhì)譜(FAB,m/z):492(M++1).實施例181-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(2-硝基苯基二硫基)哌啶(示例化合物號1-109)(a)使用2-二硝基苯基亞磺酰氯代替2,4-二硝基苯基亞磺酰氯，進行與實施例17(a)相同的反應(yīng)，以59％的收率得到黃色泡狀物的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):0.73-0.86(2H,m),0.93-1.08(2H,m),1.63-2.07(5H,m),2.08-2.23(2H,m),2.68-2.99(3H,m),4.61(1H,s),7.03-7.26(2H,m),7.27-7.36(3H,m),7.60-7.68(1H,m),8.21-8.30(2H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):447(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1699,1589,1337,1304.(b)使用由上述(a)得到的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(2-硝基苯基二硫基)哌啶，進行與實施例2(d)相同的反應(yīng)，得到淺黃白色固體的標題化合物鹽酸鹽。熔點110-116℃；質(zhì)譜(CI,m/z):447(M++1).實施例19(Z)-4-[(R)-2-氨基-2-羧乙基二硫基]-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶(示例化合物號5-117)(a)在醋酸15ml及濃鹽酸10ml的混合液溶劑中，溶解(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-巰基哌啶0.44g(1.1mmol)，在室溫暗處放置12天。濃縮干固反應(yīng)液，用乙醚結(jié)晶化，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿/甲醇=30/1)精制過濾了的結(jié)晶，得到淺黃白色結(jié)晶的(E)-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽0.12g(收率27％)。熔點109-111℃；NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.74-0.92(1H,m),1.00-1.14(1H,m),1.62-1.75(1H,m),1.76-1.90(1H,m),1.94-2.08(2H,m),2.20-2.39(1H,m),2.50-2.70(2H,m),2.90-3.03,3.08-3.18(計1H，各m),3.41-3.80(3H,m),4.11-4.28(1H,m),4.90,5.03(計1H，各d,J=17.6Hz),5.98,6.12(計1H，各S),7.10-7.55(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):350(M++1),280；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1712.(b)在水-乙腈(1∶1)混合溶劑60ml中，溶解由上述(a)得到的(E)-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽0.50g(1.3mmol)和二甲基二硫醚0.05ml，冰冷下用32W低壓水銀燈，進行光照射90分鐘。反應(yīng)終了后，減壓濃縮，將殘渣加入到高速液相色譜中[柱TSK-GELODS-80TS、移動相乙腈/水=3/7(含有0.016％三氟醋酸)、溫度室溫]，分別得到白色粉末(無晶形)的(Z)-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶三氟醋酸鹽的二個非對映異構(gòu)體14.0mg(A體)及13.5mg(B體)。異構(gòu)體A及異構(gòu)體B的高速液相色譜的保持時間分別是16.5分鐘及18.5分鐘[柱InertsilODS-2，移動相乙腈/水=20/80(含有0.02％三氟醋酸)、溫度27℃、流速1.5ml/min]。A體NMR譜(CD3CN,δ):0.80-1.10(4H,m),1.82-1.89(1H,m),1.92-2.02(1H,m),2.26-2.46(2H,m),3.11-3.29(2H,m),3.46(1H,d,J=13.6Hz),3.81(1H,d,J=14.2Hz),5.26(1H,s),5.38(1H,s),5.73(1H,s),7.27-7.59(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):350(M++1),280.B體NMR譜(CD3CN,δ):0.80-1.11(4H,m),1.79-1.88(1H,m),1.95-2.04(1H,m),2.28-2.43(2H,m),2.86-3.01(1H,m),3.03-3.12(1H,m),3.52(1H,d,J=12.8Hz),3.87(1H,d,J=12.8Hz),5.24(1H,s),5.29(1H,s),5.68(1H,s),7.25-7.56(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):350(M++1),280.(c)在由上述(a)得到的(E)-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽2.57g(6.67mmol)的水/乙腈(1/2.5)混合溶液中，加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH=2.9后，在冰冷下用32W低壓水銀燈，進行光照射120分鐘。接著加入飽和醋酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH=5.17后，減壓下濃縮。將殘渣加入到高速液相色譜中[柱TSK-GELODS-80TS、移動相乙腈/水=3/7(含有0.012％三氟醋酸)、溫度室溫]，在得到的洗脫液中加入飽和醋酸鈉水溶液中和后，在減壓下濃縮。接著使用固相萃取筒將殘渣進行脫鹽處理、濃縮，得到白色粉末的(Z)-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶的二非對映異構(gòu)體混合物182mg(收率7.8％)。NMR譜(D2O,δ):0.85-1.27(4H,m),1.80-1.94(1H,m),1.99-2.10(1H,m),2.21-2.49(1H,m),2.85-3.02(1H,m),3.10-3.30(1.5H,m),3,35-3.52(0.5H,m),3.62-3.93(1H,m),4.8(1H,m),5.35-5.58(1H,m),5.71,5.80(各各0.5H,合計1H，各々s)，7.20-7.75(4H,m).(d)在水8.8ml中，溶解L-半胱氨酸550.6mg(4.543mmol)，加入由上述(c)得到的(Z)-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶的二非對映異構(gòu)體混合物117.1mg(0.3351mmol)的甲醇8.8ml溶液，接著加入碘到碘的顏色不消失為止后，在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)終了后，過濾析出的胱氨酸，接著在減壓下蒸餾出溶劑后，用高速液相色譜[TSK-GELODS-80TS，21.5×300mm，洗脫液乙腈/水=1/3(含有0.03％三氟醋酸)]分取、精制目的物。從此洗脫液在減壓下蒸去乙腈后，保持在固相萃取筒中(填充劑C18500mg)。水洗固相萃取筒，除去三氟醋酸后，用甲醇洗脫，在減壓下蒸去甲醇，得到淺黃色固體的標題化合物(Z、E的混合物)60.8mg(收率38％)。熔點135-138℃；NMR譜(DMSO-d6,δ):0.60-0.95(4H,m),1.80-1.99(1H,m),2.00-4.20(9H,m),4.21-4.46(0.5H,m),4.52-4.75(1H,m),5.15-5.30(0.5H,m),5.65-5.90(1H,m),7.12-7.28(2H,m),7.30-7.52(2H,m)；質(zhì)譜(FAB,m/z):469(M++1)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1700,1642.(e)在水15ml中，溶解L-半胱氨酸1.00g(8.25mmol)，加入(Z)-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶191mg(0.547mmol)的甲醇16ml溶液，接著加入碘到碘的顏色不消失為止后，在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)終了后，過濾析出的胱氨酸，接著在減壓下蒸餾出溶劑后，保持在固相萃取筒中(填充劑C1810g)。水洗固相萃取筒，接著用乙腈洗滌后，用甲醇洗脫目的物。在減壓下蒸去甲醇，得到白色泡狀物的標題化合物219mg(收率85.4％)。NMR譜(CD3OD,δ):0.79-1.20(4H,m),1.86-2.10(1H,m),2.11-2.49(2.5H,m),2.60-2.98(2.5H,m),3.05-3.46(3H,m),3.80-3.90(1H,m),4.T9-4.88(1H,m),5.35-5.44(1H,m),5.76,5.78,5.86,5.88(計1H，各s),7.10-7.29(2H,m),7.32-7.48(2H,m)；質(zhì)譜(FAB,m/z):469(M++1).實施例201-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(2-甲氧羰基乙基二硫基)哌啶(示例化合物號1-210)(a)在1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶0.50g(1.70mmol)的甲醇溶液中，加入3-巰基丙酸甲酯1.03g(8.53mmol)和三乙胺5.68g(56.09mmol)。在此溶液中，滴入碘的甲醇溶液到碘的顏色不消失為止，反應(yīng)終了后，在減壓下蒸餾出溶劑后，加入甲苯，過濾析出的三乙胺鹽，再次減壓下蒸餾出甲苯。將殘渣加入到硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=50/1-19/1)，得到黃橙色油狀物的標題化合物0.563g(收率80％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.77-0.90(2H,m),0.93-1.08(2H,m),1.65-1.85(2H,m),1.92-2.08(3H,m),2.15-2.29(2H,m),2.64-2.75(3H,m),2.81-2.91(3H,m),2.93-3.03(1H,m),3.69(3H,s),4.61(1H,s),7.05-7.19(2H,m),7.27-7.41(2H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):412(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1740,1702.實施例21(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-甲基磺酰硫基哌啶(示例化合物號5-65)(a)使用甲磺酰氯代替4-甲基苯磺酰氯，進行與實施例6(c)相同的反應(yīng)，得到淺黃色油狀物的標題化合物(收率14％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.75-0.92(2H,m),0.96-1.11(2H,m),1.21-1.30(3H,m),2.04-2.86(5H,m),3.21(3H,s),3.37-3.52(1H,m),4.01-4.33(4H,m),4.78,4.80(計1H，各s),5.98(1H,s),7.11-7.40(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z)456(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1711,1324,1133.(b)使用由上述(a)得到的(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-甲基磺酰硫基哌啶，進行與實施例2(d)相同的反應(yīng)，得到淺黃白色固體的標題化合物鹽酸鹽。熔點98-115℃；質(zhì)譜(CI,m/z):456(M++1).實施例224-環(huán)己基二硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶(示例化合物號1-199)使用環(huán)己烷硫醇代替3-巰基丙酸甲酯，進行與實施例20(a)相同的反應(yīng)，得到橙褐色油狀物的標題化合物(收率86％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.77-0.90(2H,m),0.91-1.08(2H,m),1.12-1.37(5H,m),1.52-1.85(5H,m),1.90-2.10(5H,m),2.13-2.30(2H,m),2.58-2.72(2H,m),2.80-2.90(1H,m),2.91-3.01(1H,m),4.61(1H,s),7.02-7.22(2H,m),7.25-7.41(2H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):408(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):2930,1702.實施例234-環(huán)戊基二硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶(示例化合物號1-189)使用環(huán)戊烷硫醇代替3-巰基丙酸甲酯，進行與實施例20(a)相同的反應(yīng)，得到橙褐色油狀物的標題化合物(收率84％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.75-0.90(2H,m),0.91-1.08(2H,m),1.45-1.84(8H,m),1.86-2.10(5H,m),2.12-2.30(2H,m),2.61-2.75(1H,m),2.79-2.90(1H,m),2.92-3.03(1H,m),3.18-3.29(1H,m),4.61(1H,s),7.01-7.20(2H,m),7.22-7.42(2H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):394(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):2952,1702.實施例24(E)-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶(示例化合物號5-81)(a)使用(E)-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽，以二氯甲烷作為溶劑，進行與實施例1(c)相同的反應(yīng)，得到黃色泡狀物的標題化合物(收率49％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.73-0.92(2H,m),0.95-1.09(2H,m),1.90-2.37(3H,m),2.38-2.63(4H,m),2.73-2.94(1H,m),3.05(0.5H,d,J=14.7Hz),3.50(0.5H,d,J=14.2Hz),3.86(0.5H,d,J=15.6Hz),4.01-4.08(1H,m),4.23(0.5H,d,J=14.7Hz),4.80,4.86(計1H，各s),5.55(1H,s),7.05-7.43(6H,m),7.67-7.80(2H,m).(b)使用由上述(a)得到的(E)-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶，進行與實施例2(d)相同的反應(yīng)，得到淺黃色固體的標題化合物的鹽酸鹽。質(zhì)譜(FAB,m/z):504(M++1)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1713,1329,1143.實施例25(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶(示例化合物號5-145)(a)使用(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-羥基哌啶，代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶，將反應(yīng)溶劑從二甲基亞砜(DMSO)變更成N,N-二甲基甲酰胺(DMF)以外，進行與實施例1(a)相同的反應(yīng)，以27.5％的收率得到紅褐色油狀物的(E)-4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基哌啶。NMR譜(CDCl3,δ):0.76-0.91(2H,m),0.95-1.09(2H,m),1.70-1.94(2H,m),2.15-2.50(5H,m),2.70-3.30(8H,m),3.55-3.80(1H,m),4.28-4.40(1H,m),4.68,4.75(計1H，各s),6.14(1H,s),7.05-7.80(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):419(M++1).(b)使用由上述(a)得到的(E)-4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基哌啶代替4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，進行與實施例1(b)相同的反應(yīng)，以96.3％的收率得到淺褐色結(jié)晶的(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽。熔點106-111℃；NMR譜(CDCl3,δ):0.75-1.55(4H,m),1.60-2.50(4H,m),2.75-3.35(7H,m),3.40-4.80(4H,m),5.53(1H,s),6.31,6.60(計1H，各s),7.10-7.90(4H,m),12.9(1H,br.s)；質(zhì)譜(CI,m/z):377(M++1).(c)使用由上述(b)得到的(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽，進行與實施例1(c)相同的反應(yīng)，以23.2％的收率得到白色結(jié)晶的標題化合物。熔點48-52℃；NMR譜(CDCl3,δ):0.73-0.89(2H,m),0.90-1.05(2H,m),1.94-2.04(1H,m),2.10-2.29(2H,m),2.43(3H,s),2.54-2.78(2H,m),2.83-2.97(6H,m),3.10-3.28(1H,m),3.37-3.65(1H,m),4.06-4.14(1H,m),4.63,4.68(計1H，各s),5.93(1H,s),7.03-7.40(6H,m),7.78(2H,d,J=8.3Hz)；質(zhì)譜(FAB,m/z):531(M++1)IR譜(KBr,νmaxcm-1):1699,1629,1324,1141.實施例26(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N-甲基氨基甲酰)亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶(示例化合物號5-129)(a)使用(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基-3-(N-甲氨基甲酰)亞甲基哌啶，代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶，將反應(yīng)溶劑從二甲基亞砜(DMSO)變更成N,N-二甲基甲酰胺(DMF)以外，進行與實施例1(a)相同的反應(yīng)，以47.8％的收率得到淺褐色結(jié)晶的(E)-4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N-甲基氨基甲酰)亞甲基哌啶。NMR譜(CDCl3,δ):0.75-0.98(2H,m),0.98-1.13(2H,m),1.50.1.72(1H,m),1.72-1.90(1H,m),1.91-2.10(1H,m),2.10-2.45(5H,m),2.55-3.05(5H,m),3.05-3.35(1H,m),3.85-4.10(1H,m),4.26,4.28(計1H，各s),4.79,4.83(計1H，各s),5.90(1H,s),6.05(1H,br.s),7.05-7.50(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):405(M++1).(b)使用由上述(a)得到的(E)-4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N-甲基氨基甲酰)亞甲基哌啶代替4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，進行與實施例1(b)相同的反應(yīng)，以93.3％的收率得到淺褐色結(jié)晶的(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N-甲基氨基甲酰)亞甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽。熔點133-141℃；NMR譜(CDCl3,δ):0.80-1.15(2H,m),1.13-1.40(2H,m),1.60-2.08(5H,m),2.50-3.05(3H,m),3.06-4.50(5H,m),5.41,5.42(計1H，各S),6.09,6.18(計1H，各S),7.15-7.98(4H,m),8.61,8.81(計1H，各br.s),12.90(1H,br.s)；質(zhì)譜(CI,m/z):363(M++1).(c)使用由上述(b)得到的(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N-甲基氨基甲酰)亞甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽，進行與實施例1(c)相同的反應(yīng)，以2.2％的收率得到淺黃色結(jié)晶的標題化合物。熔點69-73℃；NMR譜(CDCl3,δ):0.74-0.90(2H,m),0.94-1.11(2H,m),1.90-2.11(1H,m),2.35-2.50(4H,m),2.53-2.69(1H,m),2.72-2.83(3H,m),3.03-3.27(1H,m),3.67-3.87(1H,m),3.99-4.14(1H,m),4.70,4.75(計1H，各s),5.57(1H,s),5.74,5.90(計1H，各br.s),7.03-7.40(6H,m),7.75(2H,dd,J=2.1,8.1Hz)；質(zhì)譜(FAB,m/z):517(M++1)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1700,1670,1324,1140.實施例27(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶(示例化合物號5-189)(a)將(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-羥基哌啶4.55g(12.4mmol)溶解在二氯甲烷30ml中，加入N-乙基二異丙胺1.76g(13.6mmol)，進而在冰冷下滴入甲磺酰氯1.56g(13.6mmol)的二氯甲烷10ml的溶液，在室溫下攪拌1小時.減壓下蒸餾出溶劑，得到粗的(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-甲磺酰氧基哌啶。向此粗產(chǎn)物中加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)50ml及對甲苯硫磺酸鉀7.02g(31.0mmol)，在60℃下攪拌4小時。在反應(yīng)混合物中加入水，用甲苯萃取后，用無水硫酸鈉干燥萃取液。減壓下蒸餾出溶劑，將得到的殘渣加在硅膠柱色譜中(洗脫溶劑氯仿/甲醇=100/1)，進而(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=6/4)，得到淺黃色結(jié)晶的標題化合物0.58g(收率8.7％)。NMR譜(CDCl3,δ):1.88-2.05(1H,m),2.10-2.27(1H,m),2.43(3H,s),2.55-2.75(2H,m),2.83,2.85(計3H，各s),2.88,2.89(計3H，各s),3.29(0.5H,d,J=13.5Hz),3.31(0.5H,d,J=13.5Hz),3.57(0.5H,d,J=13.5Hz),3.61(0.5H,d,J=13.5Hz),3.67(3H,s),4.09-4.18(1H,m),4.75,4.76(計1H，各s),5.90(1H,s),7.15-7.55(6H,m),7.80(2H,dd,J=2.0,8.0Hz)；質(zhì)譜(FAB,m/z):537(M+)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1741,1630,1325,1140.(b)將上述(a)得到的(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲?；?亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶0.39g(0.73mmol)，溶解在乙醚30ml中，向此溶液中加入預(yù)先吹入氯化氫氣的乙醚溶液，放置30分鐘。過濾析出的結(jié)晶、真空干燥，得到白色粉末的標題化合物的鹽酸鹽0.30g(收率72％)。熔點89-93℃；質(zhì)譜(FAB,m/z):537(M+).實施例28(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-(N-甲基氨基甲酰)亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶(示例化合物號5-181)(a)使用(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-(N-甲基氨基甲酰)亞甲基-4-羥基哌啶代替(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-羥基哌啶，進行與實施例27(a)相同的反應(yīng)，以10％的收率得到淺黃白色結(jié)晶的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):1.88-2.02(1H,m),2.11-2.23(1H,m),2.44(3H,s),2.47-2.81(5H,m),3.31(0.5H,d,J=14.4Hz),3.44(0.5H,d,J=14.4Hz),3.68(3H,s),3.89-4.13(2H,m),4.76,4.81(計1H，各s),5.50(1H,br.s),5.57,5.59(計1H，各s),7.11-7.55(6H,m),7.77(2H,dd,J=1.2,8.3Hz)；質(zhì)譜(FAB,m/z):523(M+)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1740,1670,1324,1140.(b)使用由上述(a)得到的(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-(N-甲基氨基甲?；?亞甲基-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶，進行與實施例27(b)相同的反應(yīng)，得到白色固體的標題化合物鹽酸鹽。熔點108-114℃.實施例29(E)-3-丁氧羰基亞甲基-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶(示例化合物號5-172)(a)使用(E)-3-丁氧羰基亞甲基-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-4-羥基哌啶代替(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-羥基哌啶，進行與實施例27(a)相同的反應(yīng)，以16％的收率得到褐色油狀的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):0.94(3H,t,J=7.1Hz),1.23-1.41(2H,m),1.45-1.64(2H,m),1.95-2.08(1H,m),2.14-2.28(1H,m),2.42,2.44(計3H,各s),2.55-2.77(2H,m),3.33(0.5H,d,J=15.4Hz),3.45(0.5H,d,J=15.4Hz),3.68,3.69(計3H，各s),3.86-4.20(4H,m),4.78,4.79(計1H，各s),5.53,5.55(計1H，各s),7.17-7.58(6H,m),7.75(2H,dd,J=1.8,8.1Hz)；質(zhì)譜(FAB,m/z):566(M+)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1740,1715,1327,1142.(b)使用由上述(a)得到的(E)-3-丁氧羰基亞甲基-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶，進行與實施例27(b)相同的反應(yīng)，得到黃色固體的標題化合物鹽酸鹽。熔點59-63℃.實施例30(E)-3-丁氧羰基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶(示例化合物號5-171)(a)使用(E)-3-丁氧羰基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶代替(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-羥基哌啶，進行與實施例27(a)相同的反應(yīng)，以8.3％的收率得到褐色油狀的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):0.67-1.13(7H,m),1.25-1.46(2H,m),1.50-1.69(2H,m),1.96-2.82(8H,m),3.14(0.5H,d,J=14.3Hz),3.28(0.5H,d,J=14.3Hz),3.88-4.17(4H,m),4.68,4.71(計1H，各s),5.52(1H,s),7.03-7.40(6H,m),7.75(2H,d,J=8.3Hz)；質(zhì)譜(FAB,m/z):560(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1713,1653,1329,1142.(b)使用由上述(a)得到的(E)-3-丁氧羰基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲基苯磺酰硫基)哌啶，進行與實施例27(b)相同的反應(yīng)，得到黃色固體的標題化合物鹽酸鹽。熔點84-87℃.實施例31(E)-4-[(R)-2-氨基-2-羧乙基二硫基]-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶(示例化合物號5-117)在水15ml中，溶解L-半胱氨酸1.00g(8.25mmol)，加入(E)-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶191mg(0.547mmol)的甲醇15ml溶液，加入碘的甲醇溶液到碘的顏色不消失為止后，在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)終了后，過濾析出的胱氨酸，接著在減壓下蒸餾出甲醇后，保持在固相萃取筒中(填充劑C1810g)。水洗固相萃取筒，除去碘化氫，接著用乙腈洗脫雜質(zhì)后，用甲醇洗脫目的物。在減壓下蒸去甲醇，得到微黃色泡狀物的標題化合物0.16g(收率62％)。NMR譜(CD3OD,δ):0.79-1.20(4H,m),1.89-2.10(1H,m),2.15-2.54(2.5H,m),2.65-2.88(2H,m),2.92-3.01(0.5H,m),3.10-3.42(2H,m),3.72-3.89(2H,m),4.47(0.25H,d,J=14.2Hz),4.50(0.25H,d,J=13.7Hz),4.56-4.65(0.5H,m),4.73-4.80(1H,m),5.83,5.85,5.95,5.96(計1H，各s),7.11-7.27(2H,m),7.33-7.50(2H,m)；質(zhì)譜(FAB,m/z):469(M++1).參考例11-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶將4-羥基哌啶3.13g(31mmol)，溶解在二甲基甲酰胺(DMF)30ml中，加入α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴7.94g(31mmol)及碳酸鉀4.7g(34mmol)，在室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)混合物中加入水，用甲苯萃取，用無水硫酸鈉干燥得到的有機層。在減壓下濃縮溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿/甲醇=19/1)精制，得到褐色油狀物的標題化合物8.00g(收率93％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.79-0.87(2H,m),0.98-1.04(2H,m),1.50-1.72(2H,m),1.82-1.98(2H,m),2.02-2.15(1H,m),2.18-2.30(2H,m),2.70-2.90(2H,m),3.60-3.74(1H,m),4.62(1H,s),7.05-7.45(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):278(M++1).參考例21-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-4-羥基哌啶使用2-氯-α-甲氧羰基芐基溴代替α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴，進行與參考例1相同的反應(yīng)，以95％的收率得到無色油狀的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):1.55-1.70(2H,m),1.80-2.00(2H,m),2.22-2.45(2H,m),2.65-2.82(1H,m),2.83-2.98(1H,m),3.70(3H,s),3.72-3.80(1H,m),4.70(1H,s),7.20-7.70(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):284(M++1).參考例31-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基哌啶使用3-羥基哌啶代替4-羥基哌啶，進行與參考例1相同的反應(yīng)，大致定量地得到褐色油狀物的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):0.75-0.95(2H,m),1.00-1.10(2H,m),1.45-1.68(3H,m),1.72-1.95(1H,m),2.02-2.20(1H,m),2.30-2.70(4H,m),3.80-3.90(1H,m),4.72(1H,s),7.05-7.45(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):278(M++1).參考例41-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基吡咯烷使用3-羥基吡咯烷代替4-羥基哌啶，進行與參考例1相同的反應(yīng)，以97％的收率得到黃色油狀物的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):0.79-0.90(2H,m),1.00-1.03(2H,m),1.70-1.90(1H,m),2.02-2.20(2H,m),2.41-3.08(5H,m),4.28-4.40(1H,m),4.71,4.72(計1H，各s),7.07-7.46(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):264(M++1).參考例51-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷使用3-羥基氮雜環(huán)丁烷代替4-羥基哌啶，進行與參考例1相同的反應(yīng)，以66％的收率得到白色結(jié)晶的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):0.69-0.88(2H,m),0.90-1.07(2H,m),1.87-1.96(1H,m),2.94-3.03(2H,m),3.17(1H,br.s),3.44(1H,dd,J=6.1,6.7Hz),3.83(1H,dd,J=6.7,7.3Hz),4.45-4.53(1H,m),4.62(1H,s),7.07-7.38(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):250(M++1).參考例68-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷使用3-羥基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷(外向和內(nèi)向的異構(gòu)體混合物)代替4-羥基哌啶，進行與參考例1相同的反應(yīng)，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=100/3)分離，分別以45.2％及24.6％的收率得到標題化合物的二個異構(gòu)體A-1及異構(gòu)體B-1。將異構(gòu)體A-1及異構(gòu)體B-1，加在高速液相色譜上(柱TSK-GELODS-80TM、移動相乙腈/12mMKH2PO4=45/55、溫度35℃、流速1.0ml/分鐘)，分別顯示保持時間是4.0分鐘及4.3分鐘。異構(gòu)體A-1形狀淺黃色固體；NMR譜(CDCl3,δ):0.68-1.06(4H,m),1.35(1H,8),1.62(1H,d,J=13.9Hz),1.72(1H,d,J=13.9Hz),1.82-2.32(6H,m),2.39-2.54(1H,m),3.05(1H,s),3.22(1H,s),4.13(1H,s),4.64(1H,s),6.95-7.80(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):304(M++1).異構(gòu)體B-1形狀淺黃油狀物；NMR譜(CDCl3,δ):0.68-1.08(4H,m),1.25(1H,s),1.46-2.35(8H,m),2.38-2.54(1H,m),3.18(1H,s),3.26(1H,s),3.89-4.05(1H,m),4.72(1H,s),6.96-7.95(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):304(M++1).參考例7(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-羥基哌啶(a)(E)-3-乙氧羰基亞甲基-1-三苯基甲基-4-哌啶在4-哌啶酮一水合物鹽酸鹽10.0g(65.1mmol)和三乙胺20.0g(198mmol)的二甲基甲酰胺150ml的溶液中，60℃、攪拌下，一點點地加入氯三苯基甲烷18.1g(65.1mmol)后，在該溫度下進而攪拌5小時。冷卻后，過濾析出的三乙胺鹽酸鹽，減壓濃縮濾液。向殘渣內(nèi)加入150ml水，用醋酸乙酯300ml萃取，接著用飽和鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮溶劑，得到1-三苯基甲基-4-哌啶酮23.0g(收率98.3％)。將上述生成物23.0g和吡咯烷4.63g(65.0mmol)的苯溶液300ml，用水分離器，在加熱回流下共沸脫水2小時。接著，加入乙醛酸乙酯(聚合物型)6.63g(65.0mmol)的苯溶液50ml，再次，進行90分鐘的加熱回流共沸脫水。冷卻后加入200ml水，洗滌，用無水硫酸鎂干燥有機層。減壓濃縮溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=19/1)精制，得到淺黃色油狀物的標題化合物16.6g(收率60.2％)。NMR譜(CDCl3,δ):1.15(3H,t,J=6.3Hz),2.57-2.68(2H,m),2.72-2.81(2H,m),3.61-3.79(2H,m),4.08(2H,q,J=6.3Hz),6.55(1H,s),7.15-7.60(15H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):426(M++1).(b)(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-羥基哌啶在(E)-3-乙氧羰基亞甲基-1-三苯基甲基-4-哌啶酮16.6g(39.1mmol)的甲醇溶液150ml中，在冰冷下一點點地加入硼氫化鈉1.48g(39.1mmol)后，在室溫下攪拌1小時。減壓下濃縮反應(yīng)液后，加入水50ml和醋酸乙酯150ml進行萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾出溶劑，得到褐色油狀物的(E)-3-乙氧羰基亞甲基-4-羥基-1-三苯基甲基哌啶16.8g(收率100％)。在上述生成物中加入四氫呋喃200ml和對甲苯磺酸1水合物6.70g(35.2mmol)，在50℃下攪拌1小時。反應(yīng)終了后，減壓下蒸餾出溶劑，用甲苯洗滌得到的殘渣，得到3-乙氧羰基亞甲基-4-羥基哌啶的對甲苯磺酸鹽10.8g(收率86.6％)。接著將上述生成物溶解在二甲基甲酰胺80ml中，進而，加入α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴7.84g(30.5mmol)和碳酸鉀9.27g(67.0mmol)后，室溫下攪拌1小時及50℃下攪拌3小時。反應(yīng)終了后，加入150ml水，用醋酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾出溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=9/1～4/1)精制，得到淺黃色油狀物的標題化合物7.63g(收率69.3％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.74-0.88(2H,m),0.97-1.10(2H,m),1.22,1.25(計3H,各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz),1.75-1.87(1H,m),2.00-2.65(4H,m),2.89-3.09(2H,m),4.11,4.13(計2H，各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz),4.46,4.58(計1H，各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz),4.77,4.78(計1H，各S),6.00(1H,s),7.05-7.43(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):362(M++1),292.參考例8(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-羥基哌啶使用2-氯-α-甲氧羰基芐基溴代替α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴，進行與參考例7(b)相同的反應(yīng)，以62.1％的收率得到黃色油狀物的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):1.10-1.35(3H,m),1.70-1.89(1H,m),1.91-2.10(1H,m),2.41-2.74(2H,m),2.82-2.96(1H,m),3.14(0.5H,d,J=13.9Hz),3.21(0.5H,d,J=13.9Hz),3.70,3.71(計3H，各s),4.00-4.22(2H,m),4.52(0.5H,d,J=13.9Hz),4.61(0.5H,d,J=13.9Hz),4.82,4.87(計1H，各s),5.99,6.01(計1H，各s),7.1-7.7(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):368(M++1).參考例9(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-羥基哌啶在濃鹽酸75ml及醋酸180ml的混酸中溶解(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基亞甲基-4-羥基哌啶9.72g(26.9mmol)，室溫下放置7天。減壓濃縮干固，加在硅膠柱色譜中(洗脫溶劑氯仿/甲醇=100/3～2/1)，得到(E)-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶5.11g(收率57％)。在上述的生成物中加入二氯甲烷50ml及三乙胺3.25g(32.2mmol)，冷卻到-5℃～0℃后，滴入氯碳酸乙酯1.66g(15.3mmol)。反應(yīng)液回到室溫，攪拌30分鐘后，冷卻到10℃，加入二甲胺鹽酸鹽1.25g(15.3mmol)，接著加入三乙胺1.54g(15.3mmol)，室溫下攪拌5小時。加入二氯甲烷-水，分離二氯甲烷層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿/甲醇=10/3)精制，得到淺黃色油狀物的標題化合物3.56g(收率64.4％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.75-0.90(2H,m),0.93-1.06(2H,m),1.62-1.83(1H,m),1.85-2.10(1H,m),2.10-2.59(2H,m),2.75(0.5H,d,J=13.9Hz),2.83(0.5H,d,J=13.9Hz),2.89,2.92,3.04(計5H，各s),3.12-3.40(1H,m),3.66(0.5H,d,J=13.9Hz),3.84(0.5H,d,J=13.9Hz),4.00-4.13(1H,m),4.68,4.71(計1H，各s),6.13(1H,s),7.00-7.48(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):361(M++1).參考例10(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N-甲基氨基甲酰)亞甲基-4-羥基哌啶使用甲胺鹽酸鹽代替二甲胺鹽酸鹽,進行與參考例9相同的反應(yīng),以55.1％的收率得到白色固體的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):0.72-0.93(2H,m),0.94-1.12(2H,m),1.65-1.85(1H,m),1.85-2.12(2H,m),2.15-2.34(0.5H,m),2.4-2.68(1H,m),2.70-3.00(4.5H,m),3.95-4.20(2H,m),4.79(0.5H,8),4.85(0.5H,s),5,96(0.5H,s),5.97(0.5H,s),6.60(0.5H,br.s),6.83(0.5H,br.s),7.05-7.45(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):347(M++1).參考例111-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-亞乙基-4-羥基哌啶(a)1-(叔丁氧羰基)-3-亞乙基-4-哌啶酮將1-芐基-4-哌啶酮10.0g(52.9mmol)和嗎啉4.61g(52.9mmol)的甲苯溶液100ml，用水分離器，在加熱回流下共沸脫水5小時。反應(yīng)終了后，減壓下蒸餾出溶劑，定量地得到1-芐基-4-嗎啉代基-1,2,5,6-四氫吡啶13.7g。在氬氣氛下將乙醛1.52g(34.6mmol)的二氯甲烷20ml溶液冷卻到-40℃，接著滴入三氟化硼-醚絡(luò)合物5.3ml(43mmol)和由上述得到的1-芐基-4-嗎啉代基-1,2,5,6-四氫吡啶7.44g(28.8mmol)。滴下終了后，慢慢地升高溫度，在室溫下放置一夜，加入水，停止反應(yīng)后，用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮，將得到的殘渣加入到硅膠柱色譜中(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=4/1)，得到黃褐色油狀物的1-芐基-3-(1-羥基乙基)-4-哌啶酮4.68g(收率69.7％)。NMR譜(CDCl3,δ):1.11-1.14(3H,d,J=6Hz),2.35-2.95(7H,m),3.54-3.70(2H,m),4.02-4.22(1H,m),7.28-7.36(5H,m).將由上述得到的1-芐基-3-(1-羥基乙基)-4-哌啶酮4.68g(20mmol)，溶解在乙醇100ml中，加入5％的鈀-碳0.5g，在氫氣氛下、60℃下攪拌8小時。反應(yīng)終了后，用硅藻土過濾鈀-碳后，減壓下蒸餾出溶劑，定量地得到無色油狀物的3-(1-羥基乙基)-4-哌啶酮2.98g。接著，將上述生成物溶解到二氯甲烷20ml中，加入15％的碳酸鉀水溶液20ml，進而在攪拌下，加入二碳酸二叔丁酯4.6g(21mmol)后，室溫下攪拌3小時。反應(yīng)終了后，用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮，將得到的殘渣加入到硅膠柱色譜中(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=4/1)，得到無色油狀物的1-(叔丁氧羰基)-3-(1-羥基乙基)-4-哌啶酮1.86g(收率38.3％)。NMR譜(CDCl3,δ):1.21(1.5H,d,J=7Hz),1.25(1.5H,d,J=6Hz),1.50(9H,s),2.40-2.49(3H,m),2.98-3.08(0.5H,m),3.26-3.33(1H,m),3.40-3.90(2.5H,m),3.95-3.98(0.5H,m),4.08-4.28(1.5H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):188,144.在由上述得到的1-(叔-丁氧羰基)-3-(1-羥基乙基)-4-哌啶酮1.86g(7.6mmol)的二氯甲烷20ml溶液中，加入三乙胺0.77g(7.6mmol)，接著在冰冷下，加入甲磺酰氯0.88g(7.6mmol)后，在室溫下攪拌1小時。減壓下蒸餾出溶劑，在殘渣中加入醋酸乙酯，過濾析出的固體后，再次減壓濃縮。接著溶解在氯仿20ml中，在室溫下加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0](十一碳)-7-烯(DBU)1.16g(7.6mmol)，在該溫度下攪拌2小時。反應(yīng)終了后，減壓下濃縮，將殘渣加入到硅膠柱色譜中(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=19/1)，得到無色油狀物的標題化合物1.32g(收率77.2％)。NMR譜(CDCl3,δ):1.49(9H,s),1.80(3H,d,J=7Hz),2.54(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=6Hz),4.35(2H,br.s),6.86(1H,br.q)；質(zhì)譜(CI,m/z):170.(b)1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-亞乙基-4-羥基哌啶在1-(叔-丁氧羰基)-3-亞乙基-4-哌啶酮1.32g(5.9mmol)的甲醇10ml溶液中，在冰冷下加入氯化鈰.7水合物2.19g(5.9mmol)，接著加入硼氫化鈉0.22g(5.9mmol)后，在室溫下攪拌1小時。減壓下蒸餾出溶劑后，加入水，用醋酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層后，減壓下濃縮，將殘渣加入到硅膠柱色譜中(洗脫溶劑氯仿)，定量地得到無色油狀物的1-(叔-丁氧羰基)-3-亞乙基-4-羥基哌啶1.33g。NMR譜(CDCl3,δ):1.46(9H,s),1.60-1.69(1H,m),1.71(3H,d,J=7Hz),1.80-1.90(1H,m),3.50-3.65(2H,m),4.04(1H,br.s),4.23(1H,br.t),5.54(1H,q,J=7Hz)；質(zhì)譜(CI,m/z)172,154.在二氯甲烷20ml溶液中，溶解1-(叔-丁氧羰基)-3-亞乙基-4-羥基哌啶1.51g(6.7mmol)，在冰冷下加入三氟醋酸5ml后，在室溫下攪拌2小時。接著，在冰冷下加入三乙胺11ml和α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴1.70g(6.7mmol)，在室溫下攪拌2小時。減壓下蒸餾出溶劑，在殘渣中加入醋酸乙酯，過濾析出的固體后，再次減壓濃縮。將殘渣加入到硅膠柱色譜中(洗脫溶劑氯仿/甲醇=100/1)，得到黃色油狀物的標題化合物1.52g(收率74.9％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.80-0.88(2H,m),0.96-1.06(2H,m),1.23(3H,d,J=6Hz),2.20-2.27(3H,m),2.40-2.73(2H,m),2.98-3.17(2H,m),4.17-4.19(1H,m),4.73(0.5H,s),4.74(0.5H,s),5.73(1H,br.s),7.08-7.18(2H,m),7.28-7.33(1H,m),7.41-7.48(1H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):304(M++1).參考例121-(2-氟-α-甲氧羰基芐基)-4-羥基哌啶使用2-氟-α-甲氧羰基芐基溴代替α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴，進行與參考例1相同的反應(yīng)，以91.7％的收率得到無色油狀物的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):1.54-1.74(2H,m),1.83-1.97(2H,m),2.16-2.35(2H,m),2.73-2.88(2H,m),3.55-3.78(1H,m),3.70(3H,s),4.53(1H,s),7.02-7.53(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):268(M++1).參考例13(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-羥基哌啶(a)(E)-3-羧基亞甲基-4-羥基-1-三苯基甲基哌啶將(E)-3-乙氧羰基亞甲基-4-羥基-1-三苯基甲基哌啶1.0g(2.3mmol)溶解在乙醇15ml中，加入16.7％的氫氧化鈉水溶液6.0g(25mmol)，在室溫下攪拌15小時。在反應(yīng)溶液中加入醋酸1.8g(30mmol)，中和后，加入水，用氯仿萃取，用飽和鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾出溶劑，得到白色粉末的(E)-3-羧基亞甲基-4-羥基-1-三苯基甲基哌啶0.92g(收率98％)。NMR譜(CDCl3,δ):1.69-1.99(2H,m),2.03-2.23(2H,m),3.01(1H,d,J=10.0Hz),3.93-4.05(1H,m),4.61(1H,d,J=10.0Hz),6.11(1H,s),7.05-7.56(15H,m)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1695.(b)(E)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-羥基-1-哌啶的對甲苯磺酸鹽在上述生成物中加入二氯甲烷20ml及三乙胺0.35g(3.5mmol)，冷卻到-5℃～0℃后，滴入氯碳酸乙酯0.28g(2.6mmol)。反應(yīng)液回到室溫，攪拌30分鐘后，加入二甲胺鹽酸鹽0.21g(2.6mmol)，接著加入三乙胺0.28g(2.8mmol)，室溫下攪拌5小時。加入氯仿及水，用無水硫酸鎂干燥分離了的有機層。減壓下蒸餾出溶劑，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿/甲醇=100/3)精制，得到白色粉末的(E)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-羥基-1-三苯基甲基哌啶0.56g(收率57％)。NMR譜(CDCl3,δ):1.68-1.93(2H,m),1.95-2.20(2H,m),2.90(3H,s),2.91-3.03(1H,m),3.13(3H,s),3.68-3.84(1H,m),3.87-4.00(1H,m),6.18(1H,s),7.06-7.53(15H,m)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1613.在上述生成物中加入四氫呋喃50ml和對甲苯磺酸1水合物0.25g(1.3mmol)，在50℃下攪拌1小時后，放置一夜。反應(yīng)終了后，減壓下蒸餾出溶劑，用甲苯洗滌得到的殘渣，得到白色固體的(E)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-羥基哌啶的對甲苯磺酸鹽0.55g(收率100％)。NMR譜(CD3OD,δ):1.78-1.93(1H,m),2.11-2.24(1H,m),2.37(3H,s),2.98(3H,s),3.07(3H,s),3.17-3.33(1H,m),3.41-3.52(1H,m),3.81(1H,d,J=13.8Hz),4.32-4.40(2H,m),6.59(1H,s),7.22(2H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.70(2H,dd,J=1.8,8.4Hz)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1616.(c)(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-羥基哌啶將(E)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰)亞甲基-4-羥基哌啶的對甲苯磺酸鹽7.95g(22.3mmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)50ml中，加入2-氯-α-甲氧羰基芐基溴7.35g(純度80.0％，22.3mmol)及碳酸鉀7.40g(53.5mmol)，在室溫下攪拌15小時。反應(yīng)終了后，加入水150ml，用甲苯及醋酸乙酯萃取，減壓下蒸餾出溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿/甲醇=9/1～4/1)精制，得到黃褐色油狀物的標題化合物6.38g(收率77.9％)。NMR譜(CDCl3,δ):1.58-1.77(1H,m),1.89-2.04(1H,m),2.41-2.62(1H,m),2.77-3.06(7H,m),3.61-3.75(4H,m),3.92-4.19(2H,m),4.74,4.79(計1H，各s),6.06,6.13(計1H，各s),7.17-7.60(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):367(M++1)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1743,1667,1612.參考例14(E)-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-(N-甲基氨基甲酰)亞甲基-4-羥基哌啶除了使用甲胺鹽酸鹽代替參考例13(b)的二甲胺鹽酸鹽之外，進行與參考例13相同的反應(yīng)，以57.7％的收率得到淺黃褐色粉末物的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):1.58-1.81(1H,m),1.91-2.06(1H,m),2.33-2.46(0.5H,m),2.52-2.61(0.5H,m),2.77(1.5H,d,J=4.9Hz),2.80(1.5H,d,J=4.9Hz),2.87-3.15(2H,m),3.70(3H,s),4.05-4.30(2H,m),4.77,4.87(計1H，各s),5.95(1H,s),6.22(1H,br.s),7.19-7.61(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):353(M++1)；IR譜(KBr,νmaxcm-1):1740,1670,1635.參考例15(E)-3-丁氧羰基亞甲基-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-4-羥基哌啶在(E)-3-羧基亞甲基-4-羥基-1-三苯基甲基哌啶5.44g(13.6mmol)中,加入1-丁醇50ml，吹入鹽酸氣后，在60℃下加熱攪拌1小時。反應(yīng)終了后，減壓下蒸餾出溶劑，將得到的殘渣用甲苯洗滌，得到白色固體的(E)-3-丁氧羰基亞甲基-4-羥基哌啶的鹽酸鹽3.43g(收率100％)。NMR譜(CD3OD,δ):0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.33-1.49(2H,m),1.58-1.71(2H,m),1.81-1.95(1H,m),2.11-2.27(1H,m),3.17-3.33(1H,m),3.40-3.56(1H,m),4.05(1H,d,J=13.9Hz),4.16(2H,d,J=6.6Hz),4.30-4.43(1H,m),4.92(1H,d,J=13.9Hz),6.25(1H,s),7.04-7.24(1H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):214(M++1).使用上述鹽酸鹽，進行與參考例13(c)相同的反應(yīng)，得到淺黃色油狀物的標題化合物(收率61.7％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.29-1.43(2H,m),1.50-1.64(2H,m),1.71-1.87(1H,m),1.96-2.08(1H,m),2.48-2.69(1H,m),2.83-2.96(1H,m),3.16(0.5H,d,J=13.9Hz),3.24(0.5H,d,J=13.9Hz),3.70,3.72(計3H，各s),4.00-4.08(2H,m),4.10-4.21(1H,m),4.52(0.5H,d,J=13.9Hz),4.61(0.5H,d,J=13.9Hz),4.83,4.87(計1H，各s),5.99,6.00(計1H，各s),7.15-7.61(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):396(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1741,1715,1662.參考例16(E)-3-丁氧羰基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶在(E)-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶3.19g(9.58mmol)中，加入1-丁醇150ml，接著吹入鹽酸氣直到溶液呈酸性。在室溫下放置2小時后，加入苯100ml，共沸脫水2小時。反應(yīng)終了后，減壓下蒸餾出溶劑，在得到的殘渣中，加入甲苯及碳酸氫鈉水溶液，用無水硫酸鎂干燥分離了的甲苯層后，在減壓下蒸餾出溶劑，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=4/1)精制，得到淺黃色油狀物的標題化合物2.75g(收率73.7％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.74-1.11(7H,m),1.30-1.46(2H,m),1.50-1.64(2H,m),1.74-1.90(1H,m),1.96-2.08(1H,m),2.11-2.24(1H,m),2.82-3.05(2H,m),3.98-4.16(4H,m),4.46(0.5H,d,J=12.2Hz),4.60(0.5H,d,J=12.2Hz),4.76,4.77(計1H，各s),6.00(1H,s),7.05-7.39(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):390(M++1)；IR譜(液膜法，νmaxcm-1):1713,1663.試驗例1人的血小板凝聚抑制作用血小板凝聚是使用部分地修改G.V.R.Born的方法[Nature,194,927-929(1962)]的自動血小板凝聚測定裝置(PAM-8C、Mebanix)測定的。以3.8％檸檬酸鈉溶液作為抗凝劑(添加采血量的1/9的量)，從前2周不服藥劑的健康成人的正肘部靜脈采血。使用離心機(CR5DL、日立)，在室溫下離心(200xg)得到的加入檸檬酸鹽的血15分鐘，分離上層的富血小板血漿(Platelet-richPlasma、PEP)。進而在室溫下離心(2,000xg)下層10分鐘，分離貧血小板血漿(Platelet-PoorPlasma、PPP)。用自動血球測定裝置(K-1000、東亞醫(yī)用電子)測定PRP中的血小板數(shù)后，使用PPP將PRP中的血小板數(shù)調(diào)節(jié)成3×108/ml，用于血小板凝聚試驗。將添加了被檢藥物的PRP(0.24ml)，分別注入到比色杯中，放在自動血小板凝聚測定裝置中。預(yù)熱1.5分鐘(37℃)后，添加0.01ml的腺苷二磷酸(ADP)溶液(0.25mM)，引起血小板凝聚。測定血小板凝聚10分鐘。被檢測藥物的血小板的凝聚抑制作用，是以相對于空白(未添加被檢測藥物)的抑制率(％)而求出的，其結(jié)果表示在表6中。表6試驗例2大鼠的血小板凝聚抑制作用血小板凝聚是使用部分地修改G．V．R．Born的方法[Nature，194，927-929(1962)]的自動血小板凝固測定裝置(PAM-8C、Mebanix)測定的．作為試驗動物，使用SD系雄性大鼠(日本SLC)。將被檢測藥物從靜脈注射到大鼠體內(nèi)1小時后，在麻醉下，以3.8％的檸檬酸鈉溶液作為抗凝劑(添加采血量的1/9的量)從腹部大動脈采血。使用離心機(CR5DL、日立)，在室溫下離心(230xg)得到的加入檸檬酸鹽的血15分鐘，分離上層的PRP。進而在室溫下離心(2,000xg)下層10分鐘，分離PPP。用自動血球測定裝置(K-1000、東亞醫(yī)用電子)測定PRP中的血小板數(shù)后，使用PPP將PRP中的血小板數(shù)調(diào)節(jié)成5×108／ml，用于血小板凝聚試驗．將PRP(O．24m1)，分別注入到比色杯中，放在自動血小板凝聚測定裝置中。預(yù)熱1.5分鐘(37℃)后，添加0.01ml的ADP溶液(0.075mM)，引起血小板凝聚。測定血小板凝聚8分鐘。被檢測藥物的血小板的凝聚抑制作用(％抑制)，是與對照組大鼠(未給與被檢測藥物)的最大凝聚率比較而求出的，其結(jié)果表示在表7中。表7制劑例1硬膠囊劑將50mg的粉末狀的實施例7(d)的化合物、128.7mg的乳糖、70mg的纖維素及1.3g的硬脂酸鎂進行混合，通過60目的篩后，將此粉末加入到250mg的3號明膠膠囊中作成膠囊劑。制劑例2片劑將50mg的粉末狀的實施例7(d)的化合物、124mg的乳糖、25mg的纖維素及1mg的硬脂酸鎂進行混合，用壓片機進行壓片，制成1片是200mg的片。必要時在此片劑上加上糖衣。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的具有上述通式(1)的化合物，具有優(yōu)良的血小板凝聚抑制作用或動脈硬化進展抑制作用等(特別是血小板凝聚抑制作用)，由于毒性小，作為栓塞癥、血栓癥或者動脈硬化癥(特別是栓塞癥或血栓癥)的預(yù)防藥或治療藥(特別是治療藥)是有用的。在將本發(fā)明的化合物(Ⅰ)及其藥理上容許的鹽類作為上述疾病的治療或預(yù)防藥使用時，可混合其本身或者適宜的藥理學容許的賦形劑、稀釋劑等，作成片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或者糖漿制劑的經(jīng)口或注射或者栓劑的非經(jīng)口的給藥。這些制劑可使用賦形劑(例如可舉出乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇類的糖衍生物；玉米淀粉、土豆淀粉、α淀粉、糊精淀粉類的淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素類的纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；茁霉多糖類的有機系賦形劑及輕質(zhì)無水硅酸、合成硅酸鋁、硅酸鈣、偏硅鋁酸鎂類的硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣類的磷酸鹽；碳酸鈣類的碳酸鹽；硫酸鈣類的硫酸鹽等的無機類賦形劑。)、潤滑劑(例如可舉出硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂類的硬脂酸金屬鹽；滑石；膠體硅；蜂臘、鯨臘類的臘；硼酸；己二酸；硫酸鈉類的硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL亮氨酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂類的月桂基硫酸鹽；無水硅酸、硅酸水合物類的硅酸類及上述淀粉衍生物。)、結(jié)合劑(例如可舉出羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及與上述賦形劑相同的化合物。)、崩解劑(如低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉類的纖維素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮類的化學修飾了的淀粉.纖維素類。)、乳化劑(如膨潤土、蜂膠類粘性土；氫氧化鎂、氫氧化鋁類的金屬氫氧化物；月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈣類的陰離子表面活性劑；氯化芐烷銨類的陽離子表面活性劑；及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯類的非表表面活性劑)、穩(wěn)定劑(如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯類的對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇類的醇類；二甲基芐基氯化銨；苯酚、甲酚類的酚類；乙基汞硫代水楊酸鈉；脫氫醋酸；及山梨酸。)、矯味矯臭劑(如通常使用的甜味料、酸味料、香料等)、稀釋劑等的添加劑，用公知的方法制造。其使用量依癥狀、年齡等而不同，但是對于成人，口服時，每次的下限量為1mg(合適的是10mg)、上限量為1000mg(合適的是500mg)，靜脈給藥時，每次的下限量為0.5mg(合適的是5mg)、上限量為500mg(合適的是250mg)，根據(jù)癥狀每日1～6次進行給藥。權(quán)利要求1．具有通式(1)結(jié)構(gòu)的環(huán)胺化合物，{式中，R1表示可有任意取代的苯基(該取代基是鹵原子、C1-C4烷基、氟取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟取代C1-C4烷氧基、氰基或硝基)、R2表示可有任意取代的C1-C8脂肪族?；?該取代基是鹵原子、C1-C4烷氧基或氰基)；可有任意取代的苯甲酰基(該取代基是鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基)；或者(C1-C4烷氧基)羰基、R3是可任意稠環(huán)的、取代3-7元環(huán)狀飽和氨基｛該取代基的必須條件是具有通式-S-X-R4的基〔式中，R4是可有任意取代的苯基(該取代基是鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基或氰基)；可有任意取代的C1-C6烷基〔該取代基是氨基、羥基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、具有通式-NH-A1的基(式中A1表示α-氨基酸殘基)或者具有通式-CO-A2的基(式中A2表示α-氨基酸殘基)〕；或者表示C3-C8環(huán)烷基、X表示硫原子、亞磺?；蛘呋酋；?、優(yōu)選的是具有通式=CR5R6的基〔式中R5及R6相同或不同地表示氫原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(C1-C4烷基)氨基甲?；蚨?(C1-C4烷基)氨基甲酰基〕}}。2．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1是取代苯基(該取代基是鹵原子、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)。3．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1是取代苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)。4．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1是取代苯基(該取代基是氟原子、氯原子)。5．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1的取代苯基的取代基個數(shù)是1～3。6．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1的取代苯基的取代基個數(shù)是1或2。7．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1的取代苯基的取代位置是2位或4位。8．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R2是可有任意取代的C2-C4烷?；蛘?C3-C6環(huán)烷基)羰基(該取代基是氟原子、氯原子、甲氧基、乙氧基或氰基)；可有任意取代的苯甲?；?該取代基是氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基)；或(C1-C4烷氧基)羰基。9．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R2是可被氟原子或氯原子取代的C2-C4烷?；蛘?C3-C6環(huán)烷基)羰基；苯甲?；?；或(C1-C4烷氧基)羰基。10．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R2是可被氟原子取代的乙?；?、丙?；惗□；h(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基。11．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R2是丙?；h(huán)丙基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基。12．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、3-或4-(-S-X-R4)-1-哌啶基、4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基或8-氮雜-3-(-S-X-R4)-雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷-8-基，R4是可有任意取代的苯基(該取代基是鹵原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基或氰基)；可有任意取代的直鏈C1-C6烷基〔該取代基是氨基、羥基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、具有通式-NH-A1a的基(式中A1a表示甘氨?；?、丙氨?；?、β-天冬氨?；颚?谷氨酰基)或者具有通式-CO-A2a的基(式中，A2a表示甘氨酸子基、丙氨酸子基、纈氨酸子基、亮氨酸子基、苯基甘氨酸子基或苯基丙氨酸子基)〕；或環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或環(huán)庚基、R5及R6相同或不同地表示氫原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；?、(C1-C4烷基)氨基甲?；蚨?(C1-C4烷基)氨基甲?；?、X是硫原子、亞磺?；蛘呋酋；?3．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、4-(-S-X-R4)-1-哌啶基或4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基、R4是可有任意取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、硝基或氰基)；可有任意取代的直鏈C1-C4烷基〔該取代基是氨基、羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、具有通式-NH-A1b的基(式中A1b表示甘氨?；颚?谷氨?；?或者具有通式-CO-A2b的基(式中，A2b表示甘氨酸子基、丙氨酸子基或纈氨酸子基)〕；或環(huán)戊基或環(huán)己基、R5及R6相同或不同地表示氫原子、甲基、乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；,N-二甲基氨基甲?；騈,N-二乙基氨基甲?；?、X是硫原子、亞磺酰基或者磺?；?。14．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、4-(-S-X-R4)-1-哌啶基或4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基、R4是可有任意取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、硝基)；可有任意取代的甲基、乙基或丙基〔該取代基是氨基、羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、具有通式-NH-A1c的基(式中A1c表示γ-谷氨酰基)或者具有通式-CO-A2c的基(式中，A2c表示甘氨酸子基)〕；或環(huán)戊基或環(huán)己基、R5是氫原子、R6表示氫原子、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基或N,N-二甲基氨基甲?；?、X是硫原子、亞磺?；蛘呋酋；?。15．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、4-(-S-X-R4)-1-哌啶基或4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基、R4是可有任意取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或硝基。)；可有任意取代的甲基、乙基或丙基〔該取代基是氨基、羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、具有通式-NH-A1c的基(式中，A1c表示γ-谷氨?；?或者具有通式-CO-A2c的基(式中，A2c表示甘氨酸子基)〕；或環(huán)戊基或環(huán)己基、R5是氫原子、R6表示羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、X是硫原子或磺?；?。16．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1表示取代苯基(該取代基是鹵原子、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)、R1的取代的苯基的取代基的數(shù)是1～3，R2表示可有任意取代的C2-C4烷?；蛘?C3-C6環(huán)烷基)羰基(該取代基是氟原子、氯原子、甲氧基、乙氧基或氰基)；可有任意取代的苯甲?；?該取代基是氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基)；或者(C1-C4烷氧基)羰基。17．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1表示取代苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)、R1的取代苯基的取代基的個數(shù)是1或2，R2表示可被氟原子或氯原子取代的C1-C4烷酰基或者(C3-C6環(huán)烷基)羰基、苯甲酰基；或者(C1-C4烷氧基)羰基。18．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1表示取代苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)、R1的取代苯基的取代基的位置是2位或4位、R2表示可被氟原子或氯原子取代的C2-C4烷?；蛘?C3-C6環(huán)烷基)羰基、苯甲?；?；或者(C1-C4烷氧基)羰基、R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、3-或4-(-S-X-R4)-1-哌啶基、4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基或8-氮雜-3-(-S-X-R4)-雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷-8-基、R4是可有任意取代的苯基(該取代基是鹵原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基或氰基)；可有任意取代的直鏈C1-C6烷基〔該取代基是氨基、羥基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、具有通式-NH-A1a的基(式中A1a表示甘氨?；?、丙氨酰基、β-天冬氨?；颚?谷氨酰基)或者具有通式-CO-A2a的基(式中，A2a表示甘氨酸子基、丙氨酸子基、纈氨酸子基、亮氨酸子基、苯基甘氨酸子基或苯基丙氨酸子基)〕；或環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、R5及R6相同或不同地表示氫原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；?、(C1-C4烷基)氨基甲?；蚨?(C1-C4烷基)氨基甲酰基、X是硫原子、亞磺?；蛘呋酋；?。19．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1表示取代苯基(該取代基是氟原子或氯原子)、R1的取代苯基的取代基的位置是2位或4位、R2表示可被氟原子取代的乙?；?、丙?；?、異丁?；?、環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、甲氧羰基或者乙氧羰基、R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、4-(-S-X-R4)-1-哌啶基或4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基、R4是可有任意取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、硝基或氰基)；可有任意取代的直鏈C1-C4烷基〔該取代基是氨基、羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、具有通式-NH-A1b的基(式中A1b表示甘氨酰基或γ-谷氨?；?或者具有通式-CO-A2b的基(式中，A2b表示甘氨酸子基、丙氨酸子基、纈氨酸子基)〕；或環(huán)戊基、或環(huán)己基、R5及R6相同或不同地表示氫原子、甲基、乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、N,N-二甲基氨基甲?；騈,N-二乙基氨基甲?；?、X是硫原子、亞磺?；蛘呋酋；?。20．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1表示取代苯基(該取代基是氟原子或氯原子)、R1的取代苯基的取代基的位置是2位或4位、R2表示丙?；?、環(huán)丙基羰基、甲氧羰基、或者乙氧羰基、R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、4-(-S-X-R4)-1-哌啶基或4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基、R4是可有任意取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或硝基)；可有任意取代的甲基、乙基或丙基〔該取代基是氨基、羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、具有通式-NH-A1c基(式中A1c表示γ-谷氨酰基)或者具有通式-CO-A2c的基(式中，A2c表示甘氨酸子基)〕；或環(huán)戊基或環(huán)己基、R5是氫原子、R6是氫原子、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；騈,N-二甲基氨基甲?；?、X是硫原子、亞磺酰基或者磺?；?1．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1表示取代苯基(該取代基是氟原子或氯原子)、R1的取代苯基的取代基的位置是2位或4位、R2表示丙?；h(huán)丙基羰基、甲氧羰基、或者乙氧羰基、R3是3-(-S-X-R4)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(-S-X-R4)-1-吡咯烷基、4-(-S-X-R4)-1-哌啶基或4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-哌啶基、R4是可有任意取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或硝基)；可有任意取代的甲基、乙基或丙基〔該取代基是氨基、羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、具有通式-NH-A1c的基(式中A1c表示γ-谷氨?；?或者具有通式-CO-A2c的基(式中，A2c表示甘氨酸子基)〕；或環(huán)戊基或環(huán)己基、R5是氫原子、R6是羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、X是硫原子或者磺?；?。22．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽，其選自下述化合物，1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲基苯基磺酰硫基)哌啶、1-(2-氟-α-甲氧基羰基芐基)-4-(4-甲基苯基磺酰硫基)哌啶、1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-4-(4-甲基苯基磺酰硫基)哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲基苯基亞磺酰硫基)哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲基苯基二硫基)哌啶、4-(4-氯苯基磺酰硫基)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-氟苯基磺酰硫基)哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(4-甲氧基苯基磺酰硫基)哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-苯基磺酰硫基哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(2-硝基苯基二硫基)哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(2,4-二硝基苯基二硫基)哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-甲基磺酰硫基哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-甲基亞磺酰硫基哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-(2-甲氧基羰基乙基二硫基)哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(4-甲基苯基磺酰硫基)吡咯烷、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(4-甲基苯基亞磺酰硫基)吡咯烷、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(4-甲基苯基磺酰硫基)氮雜環(huán)丁烷、(E)-1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-3-甲氧基羰基亞甲基-4-(4-甲基苯基磺酰硫基)哌啶、(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基亞甲基-4-(4-甲基苯基磺酰硫基)哌啶、(E)-1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-3-乙氧基羰基亞甲基-4-(4-甲基苯基磺酰硫基)哌啶、(Z)-4-〔(R)-2-氨基-2-羧基乙基二硫基〕-3-羧基亞甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶。23．醫(yī)藥組合物，其含有由權(quán)利要求1～22中任何一項所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽。24．權(quán)利要求1～22中任何一項所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽在制造預(yù)防或治療栓塞癥的藥物中的應(yīng)用。25．權(quán)利要求1～22中任何一項所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽在制造預(yù)防或治療血栓癥的藥物中的應(yīng)用。26．權(quán)利要求1～22中任何一項所述的環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽在制造預(yù)防或治療動脈硬化栓塞癥的藥物中的應(yīng)用。全文摘要具有通式(1)結(jié)構(gòu)的環(huán)胺化合物環(huán)胺化合物或其藥理上可容許的鹽[式中,R文檔編號C07D211/54GK1298389SQ99805578公開日2001年6月6日申請日期1999年2月26日優(yōu)先權(quán)日1998年2月27日發(fā)明者淺井史敏,杉立收寬,池田敏彥,巖渕晴男,黑木良明,井上輝比古,巖村亮,柴川信彥申請人:三共株式會社,宇部興產(chǎn)株式會社