光學(xué)活性二胺化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于產(chǎn)生化合物的中間體的方法，所述化合物顯示對(duì)激活的凝血因子 X(FXa)的抑制作用和可用作血栓性疾病的預(yù)防和/或治療藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 顯示對(duì)激活的凝血因子X[其亦稱為〃FXa(激活的因子X)〃]的抑制作用的化合 物是已知的，例如由下式（X)表示的N1- (5-氯吡啶-2-基）-N2- ((IS, 2R，4S) -4-[(二甲基 氨基）羰基]-2-{[(5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}環(huán) 己基）乙二酰胺[下文亦稱為〃化合物（X) 〃]或其鹽或其水合物：
(參見例如專利文獻(xiàn)1-4)。
[0003] 例如，專利文獻(xiàn)6公開了用于制備FXa抑制劑化合物（X)或其藥理學(xué)上可接受的 鹽或其水合物的方法。如下文[方案A]中所示，專利文獻(xiàn)6公開的用于制備化合物（X和 X-a)的方法包括：自化合物（A-5)經(jīng)過(guò)呈甲磺?；趸问降幕衔铮ˋ-6)制備呈疊氮化 物形式的化合物（A-7);然后將化合物（A-7)還原以得到呈氨基形式的化合物（Ia);然后 用草酸處理化合物（Ia)以得到化合物（1);然后用2-[(5-氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧代 乙酸乙酯一鹽酸鹽（A-8)在堿的存在下處理化合物（1)以制備化合物（A-9)，和在制備化合 物（A-9)后進(jìn)一步進(jìn)行數(shù)個(gè)步驟。專利文獻(xiàn)6公開了化合物（Ia)和為化合物（Ia)的草酸 鹽的化合物（1)在制備為FXa抑制劑的化合物（X)中作為制備中間體是重要的。
[0004] 其中Boc表示叔丁氧羰基；和Ms表示甲磺?；?br>[0005] 然而，在專利文獻(xiàn)6中公開的用于制備化合物（1或la)的方法具有以下問(wèn)題（a) 和（b) 〇
[0006] (a):具有潛在有害的疊氮基的化合物（A-7)用作中間體。具體而言，化合物（A-7) 用作中間體的問(wèn)題在于呈疊氮化物形式的化合物（A-7)的大規(guī)模生產(chǎn)需要使用大量的疊 氮化物（其為危險(xiǎn)的試劑）作為反應(yīng)試劑，在于呈氨基形式的化合物（1)的大規(guī)模生產(chǎn)需 要在重金屬催化劑例如Pd的存在下在在耐壓設(shè)備等中還原大量的呈疊氮化物形式的化合 物（A-7)，和在于有必要控制重金屬與產(chǎn)物的混合。
[0007] (b):在制備呈疊氮化物形式的化合物（A-7)的疊氮化反應(yīng)（疊氮基的親核取代反 應(yīng)）中，除了需要的化合物（A-7)之外，還生成作為大約10%-15%的比例的立體異構(gòu)體的由 下式（A-7-反式）表示的化合物，其是相對(duì)于鄰近的叔丁氧羰基氨基以反式-構(gòu)型取代的 反式-異構(gòu)體：
隨后的還原反應(yīng)在保持此構(gòu)型的同時(shí)進(jìn)行，和作為還原反應(yīng)的結(jié)果，呈疊氮化物形式 的化合物（A-7-反式）產(chǎn)生呈氨基形式的化合物（la-反式）。因此，為了獲得高純度的 呈順式-構(gòu)型的目標(biāo)化合物（Ia)，有必要在疊氮化物形式的階段分離和純化所需的化合物 (A-7)，和因此，需要使用硅膠柱色譜等的純化步驟（參見例如專利文獻(xiàn)1-5)。另一方面， 在專利文獻(xiàn)6中，將呈氨基形式的化合物（la)和為化合物（la)的反式-異構(gòu)體的化合物 (la-反式）的混合物用草酸處理以獲得為與草酸的酸加成鹽的化合物（1)，使得所述化合 物基本上以單一順式-異構(gòu)體的形式獲得。
[0008] 然而，作為用于制備化合物（1)和化合物（Ia)(它們是在制備為FXa抑制劑的化 合物（X)和（X-a)中的重要的中間體）的方法，迄今僅已知前述經(jīng)過(guò)呈疊氮化物形式的化 合物（A-7)的方法，所述方法引起上文所述的許多問(wèn)題[(a)和（b)](參見例如專利文獻(xiàn) 1-6) 〇
[0009] 引用列表 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1 :國(guó)際公布號(hào)WO2003/000657 專利文獻(xiàn)2 :國(guó)際公布號(hào)WO2003/000680 專利文獻(xiàn)3:國(guó)際公布號(hào)WO2003/016302 專利文獻(xiàn)4:國(guó)際公布號(hào)WO2004/058715 專利文獻(xiàn)5:國(guó)際公布號(hào)WO2001/074774 專利文獻(xiàn)6:國(guó)際公布號(hào)WO2007/032498。
[0010] 發(fā)明簡(jiǎn)述 技術(shù)問(wèn)題 本發(fā)明的目的是提供用于有效制備化合物（1)或化合物（Ia)的方法，所述化合物是在 制備FXa抑制劑（X)和（X-a)中的重要的中間體。
[0011] 解決問(wèn)題的方法 為了實(shí)現(xiàn)前述目的，本發(fā)明人已進(jìn)行深入的研究。結(jié)果，本發(fā)明人成功獲得用于制備化 合物（Ia)和化合物（1)的新的方法，其不經(jīng)過(guò)用作制備化合物（Ia)和化合物（1)中的中間 體的呈疊氮化物形式的化合物（A-7)而進(jìn)行。具體而言，本發(fā)明人通過(guò)構(gòu)建立體選擇性的 (3aR，7aS)_八氫-2, 1，3苯并噻二唑環(huán)，利用分子內(nèi)環(huán)化取代反應(yīng)，和還通過(guò)進(jìn)行脫磺?；?以從氨磺?；糠纸Y(jié)構(gòu)除去磺?；?，使直接引入呈順式-構(gòu)型的二氨基骨架成為可能。此 外，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，分子內(nèi)環(huán)化取代反應(yīng)區(qū)域選擇性地進(jìn)行。換句話說(shuō)，發(fā)明人已經(jīng)發(fā) 現(xiàn)，有可能產(chǎn)生區(qū)域選擇性的氨基-保護(hù)形式，從而完成涉及立體選擇性地、區(qū)域選擇性地 和高收率地制備化合物（Ia)和化合物（1)的本發(fā)明。
[0012] 發(fā)明的有益效果 本發(fā)明可用作用于工業(yè)制備FXa抑制劑（X)和（X-a)的新方法。
[0013] 實(shí)施方案的描述 本發(fā)明提供以下[1]-[27]。
[0014] [1]用于制備由下式（Id)表示的化合物或其鹽或其水合物的方法：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基；和 R4表示C1-C6烷基或芐基（其中所述芐基可在苯環(huán)上具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)）， 所述方法包括： 用以下[溶液A]處理由下式⑷表示的化合物：
其中儼如上文所定義，
[溶液A]通過(guò)在溶劑中用氯磺?；惽杷狨ズ褪灏诽幚碛上率剑↖)表示的化合物制 備： R4-OH(I) 其中R4如上文所定義；或 用以下[試劑B]處理由式⑷表示的化合物：
[試劑B]為由下式（II)表示的化合物：
其中R4表示C1-C6烷基或芐基（其中所述芐基可在苯環(huán)上具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)）；和 R21和R22表示以下（a)、（b)或（c): (a) R21和R22是相同的或不同的，和各自表示C1-C6烷基； (b) R22表示C1-C6烷基，和兩個(gè)R21連同R21連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán) 或1，4-嗎啉環(huán)；或 (c)兩個(gè)R21和R22連同R22和R21連接的氮原子一起形成1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛 烷環(huán)或奎寧環(huán)， 以獲得由下式（5)表示的化合物：
其中儼和R4如上文所定義， 在堿的存在下用由下式（III)表示的化合物處理由式（5)表示的化合物： R6SO2X(III) 其中R6表示C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基或苯基（其中所述苯基可具有一個(gè)或兩個(gè) 選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)）；和 X表不鹵素原子， 以獲得由下式^a)表示的化合物：
其中Rla、R4和R6如上文所定義， 用堿處理由式（6a)表示的化合物以獲得由下式（8c)表示的化合物：
其中儼和R4如上文所定義，和 進(jìn)行由式（8c)表示的化合物的脫磺?；?br>[0015] [2]根據(jù)[1]的制備方法，其中通過(guò)用水和堿處理化合物進(jìn)行脫磺酰化。
[0016] [3]根據(jù)[2]的制備方法，其中所述堿是吡啶。
[0017] [4]用于制備由下式（5)表示的化合物的方法：
其中R4表示C1-C6烷基或芐基（其中所述芐基可在苯環(huán)上具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)）；和 Rla表示二（C1-C6烷基）氨基， 所述方法包括用以下[溶液A]處理由下式（4)表示的化合物：
其中儼如上文所定義，
[溶液A]通過(guò)在溶劑中用氯磺?；惽杷狨ズ褪灏诽幚碛上率剑↖)表示的化合物制 備： R4-OH(I) 其中R4如上文所定義。
[0018] [5]用于制備由下式（5)表示的化合物的方法：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基；和 R4表示C1-C6烷基或芐基（其中所述芐基可在苯環(huán)上具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)）， 所述方法包括用以下[試劑B]處理由下式（4)表示的化合物：
其中R4如上文所定義；和 R21和R22表示以下（a)、（b)或（c): (a) R21和R22是相同的或不同的，和各自表示C1-C6烷基； (b)R22表示C1-C6烷基，和兩個(gè)R21連同R21連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán) 或1，4_嗎啉環(huán)；或 (c) 兩個(gè)R21和R22連同R22和R21連接的氮原子一起形成1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛 烷環(huán)或奎寧環(huán)。
[0019] [6]根據(jù)[1]或[5]的制備方法，其中R21和R22各自表示乙基。
[0020] [7]用于制備由下式（6a)表示的化合物的方法：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基； R4表示C1-C6烷基或芐基（其中所述芐基可在苯環(huán)上具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)）；和 R6表示C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基或苯基（其中所述苯基可具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)）， 所述方法包括在堿的存在下用由下式（III)表示的化合物處理由下式（5)表示的化合 物：
其中儼和R4如上文所定義， R6SO2X(III) 其中R6如上文所定義；和X表不鹵素原子。
[0021] [8]根據(jù)[1]或[7]的制備方法，其中R6表示C1-C6烷基。
[0022] [9]根據(jù)[1]或[7]的制備方法，其中R6表示甲基。
[0023] [10]用于制備由下式（8c)表示的化合物的方法：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基；和 R4表示C1-C6烷基或芐基（其中所述芐基可在苯環(huán)上具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)）， 所述方法包括用堿處理由下式（6a)表示的化合物：
其中儼和R4如上文所定義；和 R6表示C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基或苯基（其中所述苯基可具有一個(gè)或兩個(gè)選自 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)）。
[0024] [11]用于制備由下式（Id)表示的化合物或其鹽或其水合物的方法：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基；和 R4表示C1-C6烷基或芐基（其中所述芐基可在苯環(huán)上具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)）， 所述方法包括由下式（8c)表示的化合物的脫磺酰化：
其中儼和R4如上文所定義。
[0025] [12]根據(jù)[11]的制備方法，其中通過(guò)用水和堿處理所述化合物進(jìn)行脫磺酰化。
[0026] [13]根據(jù)[12]的制備方法，其中所述堿是吡啶。
[0027] [14]根據(jù)[1]_[13]的任一項(xiàng)的制備方法，其中Rla是二（甲基）氨基。
[0028] [15]根據(jù)[1]_[14]的任一項(xiàng)的制備方法，其中R4是叔丁基或芐基。
[0029] [16]根據(jù)[14]或[15]的制備方法，其中由式（Id)表示的化合物或其鹽或其水 合物是由式（Id)表示的化合物的硫酸鹽、由式（Id)表示的化合物的草酸鹽一水合物或由 式（Id)表示的化合物的草酸鹽。
[0030] [17]用于制備由下式（Ib)表示的化合物或其鹽或其水合物的方法：
其中R1表示C1-C6烷氧基或二（C1-C6烷基）氨基；和 R2和R3各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷氧基羰基或芐基氧基羰基（其中所述芐基可 在苯環(huán)上具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的 基團(tuán)）， 所述方法包括由下式（8a)表示的化合物的脫磺?；?br>其中R1、R2和R3如上文所定義。
[0031] [18]用于制備由下式（Ic)表示的化合物或其鹽或其水合物的方法：
其中R1表示C1-C6烷氧基或二（C1-C6烷基）氨基；和 R4表示C1-C6烷基或芐基（其中所述芐基可在苯環(huán)上具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)）， 所述方法包括由下式（8b)表示的化合物的脫磺?；?br>其中R1和R4如上文所定義。
[0032] [19]由下式（5)表示的化合物：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基；和 R4表示C1-C6烷基或芐基（其中所述芐基可在苯環(huán)上具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)）。
[0033] [20]由下式（6a)表示的化合物：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基； R4表示C1-C6烷基或芐基（其中所述芐基可在苯環(huán)上具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)）；和 R6表示C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基或苯基（其中所述苯基可具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)）。
[0034] [21]根據(jù)[20]的化合物，其中R6表示C1-C6烷基。
[0035] [22]根據(jù)[20]的化合物，其中R6表示甲基。
[0036] [23]由下式（8c)表示的化合物：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基；和 R4表示C1-C6烷基或芐基（其中所述芐基可在苯環(huán)上具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)）。
[0037] [24]根據(jù)[19]_[23]的任一項(xiàng)的化合物，其中Rla表示二（甲基）氨基。
[0038] [25]根據(jù)[19]-[23]的任一項(xiàng)的化合物，其中R4表示叔丁基或芐基。
[0039] [26]用于制備由下式（X-a)表示的化合物的方法：
其中R4a表示C1-C6烷基或芐基（其中所述芐基可在苯環(huán)上具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、硝基和鹵素原子的作為取代基的基團(tuán)），以獲得由下式（If)表示的化 合物：
其中儼如上文所定義， 在堿的存在下用由下式（A-8)表示的化合物處理由式（If)表示的化合物的草酸鹽或 硫酸鹽：
在含水乙醇中用對(duì)甲苯磺酸一水合物處理由式（X)表示的化合物的步驟。
[0040] [27]根據(jù)[26]的制備方法，其中R4a表示叔丁基。
[0041] 在下文中將詳細(xì)描述本發(fā)明。
[0042] 在本說(shuō)明書中的〃鹵素原子〃意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0043] 在本說(shuō)明書中的〃C1-C6烷基〃意指具有1-6個(gè)碳原子的線性或分支的單價(jià)基團(tuán)， 其為飽和烴。C1-C6烷基的實(shí)例可包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基 和正己基。
[0044] 在本說(shuō)明書中的〃鹵代-C1-C6烷基〃意指上述C1-C6烷基，其被1-5個(gè)相同或 不同的鹵素原子取代。鹵代-C1-C6烷基的實(shí)例可包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲 基、二氯甲基、三氯甲基、氟乙基（其意指1-氟乙基和2-氟乙基兩者）、2, 2-二氟乙基、 2, 2, 2-三氟乙基、2, 2, 3, 3, 3-五氟乙基和氟丙基（其包括3-氟丙基、2-氟丙基和1-氟丙 基全部）。
[0045] 在本說(shuō)明書中的"C1-C6烷氧基〃意指由C1-C6烷基和氧原子形成的C1-C6烷基 氧基。C1-C6烷基如上文所述。C1-C6烷氧基的實(shí)例可包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基