專利名稱：磷脂酶抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及各種磷脂酶、特別是磷脂酶A2的活性的化學(xué)抑制劑。
白三烯和前列腺素是炎癥的重要介質(zhì)，它們每一類均導(dǎo)致以不同方式發(fā)生炎癥反應(yīng)。白三烯將炎性細(xì)胞諸如嗜中性粒細(xì)胞募集至發(fā)炎部位，促進(jìn)這些細(xì)胞外滲并刺激損害該組織的過氧化物和蛋白酶的釋放。白三烯在氣喘經(jīng)歷的過敏反應(yīng)中也起病理生理作用[參見B.Samuelson等，Science,237:1171-76(1987)]。前列腺素通過增加血流并因此增強(qiáng)白細(xì)胞浸潤到發(fā)炎部位而加重炎癥。前列腺素也加重由刺激物誘導(dǎo)的疼痛反應(yīng)。
前列腺素和白三烯不穩(wěn)定，并不在細(xì)胞中貯藏，而是對刺激物應(yīng)答而由花生四烯酸合成[W.L.Smith,Biochem.J.,259:315-324(1989)]。前列腺素通過COX-1和COX-2酶的作用由花生四烯酸產(chǎn)生?；ㄉ南┧嵋彩菍?dǎo)致產(chǎn)生白三烯的不同的酶途徑的底物。
磷脂酶A2酶(下文為PLA2)由膜磷脂sn-2位釋放送入這兩種不同炎癥途徑的花生四烯酸。人們認(rèn)為PLA2催化的反應(yīng)代表脂質(zhì)介導(dǎo)的炎性前列腺素和白三烯生物合成和產(chǎn)生過程中的限速步驟。當(dāng)PLA2的磷脂底物屬于sn-1位具有醚鍵的磷脂酰膽堿類時(shí)，所產(chǎn)生的溶血磷脂是血小板激活因子(下文為PAF)的直接前體，這是炎癥的另一種有效介質(zhì)[S.I.Wasserman,Hospital Practice,15:49-58(1988)]。
大多數(shù)抗炎治療的焦點(diǎn)集中于防止由這些不同的途徑產(chǎn)生前列腺素或白三烯，但并不都集中于此。例如，布洛芬、阿斯匹林和吲哚美辛均是抑制COX-1/COX-2產(chǎn)生前列腺素的NSAID，但對其它途徑中由花生四烯酸炎性產(chǎn)生白三烯無效應(yīng)。相反，齊留通僅抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為白三烯的途徑，而不影響前列腺素的產(chǎn)生。這些廣泛使用的抗炎藥中沒有一個(gè)影響PAF的產(chǎn)生。
因此，已經(jīng)提出對PLA2活性的直接抑制為治療劑的有用機(jī)制，即干擾炎癥反應(yīng)。[參見例如J.Chang等，Biochem.Pharmacol.,36:2429-2436(1987)]。
對于特征在于存在已測序的分泌信號(hào)并最終由細(xì)胞分泌的PLA2酶家族已經(jīng)進(jìn)行了測序和結(jié)構(gòu)確定。這些分泌的PLA2的分子量約14kD，含有7個(gè)活性所必需的二硫鍵。在哺乳動(dòng)物胰腺、蜂毒和各種蛇毒中大量發(fā)現(xiàn)這些PLA2[參見例如上述引用的Chang等的參考文獻(xiàn)13-15；和E.A.Dennis,Drug Devel.Res.,10:205-220(1987)]。然而，人們認(rèn)為胰腺酶起消化作用，因此在必須密切調(diào)節(jié)其產(chǎn)生的炎性介質(zhì)的產(chǎn)生中不應(yīng)該是重要的。
已經(jīng)確定了第一種人非胰腺PLA2的一級(jí)結(jié)構(gòu)。這種非胰腺PLA2發(fā)現(xiàn)于血小板、滑液和脾中，也是一種分泌酶。該酶是上述家族的一員。[參見J.J.Seilhamer等，J.Biol.Chem.,264:5335-5338(1989)；R.M.Kramer等，J.Biol.Chem.,264:5768-5775(1989)；和A.Kando等，Biochem.Biophys.Res.Comm.,163:42-48(1989)]。然而，有疑問的是，該酶在前列腺素、白三烯和PAF的合成中是重要的，因?yàn)樗龇且认貾LA2是一種胞外蛋白，難以調(diào)節(jié)，并且這些化合物的生物合成途徑中的下一個(gè)酶是胞內(nèi)蛋白，這是無可置疑的。此外，有證據(jù)表明，PLA2受蛋白激酶C和G蛋白的調(diào)節(jié)[R.Burch和Axelrod,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,84:6374-6378(1989)]，蛋白激酶C和G蛋白是胞質(zhì)蛋白，必須作用于胞內(nèi)蛋白。所述非胰腺PLA2不可能在細(xì)胞溶膠中起作用，因?yàn)樗龈哌€原潛力將還原所述二硫鍵并使所述酶失活。
已經(jīng)在名為RAW264.7的鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞系中鑒定了鼠PLA2?？惯€原條件的2mols/min/mg的比活據(jù)報(bào)道與約60kD的分子有關(guān)。然而，該蛋白未純化至均質(zhì)。[參見C.C.Leslie等，Biochem.Biophys.Acta.,963:476-492(1988)]。以上引用的參考文獻(xiàn)涉及所述磷脂酶、特別是PLA2的功能的資料通過引用結(jié)合到本文中。
也已鑒定并克隆了胞質(zhì)磷脂酶A2(下文為“cPLA2”)。參見美國專利第5,322,776和5,354,677號(hào)，這些專利如同整個(gè)提出一樣通過引用結(jié)合到本文中。這些專利的酶是胞內(nèi)PLA2酶，由其天然來源純化或者以純化形式產(chǎn)生，在胞內(nèi)起作用，對炎性刺激應(yīng)答而產(chǎn)生花生四烯酸。
由于已經(jīng)鑒定了數(shù)種磷脂酶，因此最好是鑒定酶作用的化學(xué)抑制劑，所述抑制劑能用以治療炎癥，特別是前列腺素、白三烯和PAF的產(chǎn)生均需要抑制的病癥。在本領(lǐng)域中仍需要鑒定這類抗炎藥，以用于治療多種疾病狀態(tài)。
發(fā)明概述本發(fā)明的化合物具有以下結(jié)構(gòu)式 其中R1和R1，獨(dú)立選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基(最好是-C1-C6烷基)、-S-C1-C10烷基(最好是-S-C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好是C1-C6烷氧基)、-CN、-NO2、-NH2、-HN(C1-C6)、-N(C1-C6)2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、芐基、-O-芐基、-S-芐基或下式的部分 R6選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基，這些基團(tuán)的苯基和芐基的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R7選自-OH、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基，這些基團(tuán)的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CF3或-OH；R2選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基(最好是-C1-C6烷基)、-C1-C10烷氧基(最好是-C1-C6烷氧基)、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自H、-CF3、C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、-C1-C6烷基-C3-C10環(huán)烷基、-CHO、鹵素或式L2-M2的部分；L2表示下式的連接或橋連基團(tuán)-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)C(O)X；其中X=O、N
M2選自C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、苯基或芐基，所述環(huán)烷基、苯基或芐基的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C10烷基(最好是C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好是C1-C6烷氧基)、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或a)含一個(gè)或兩個(gè)選自N、S或O的環(huán)雜原子的5元雜環(huán)，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯烷或四唑，所述5元雜環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C10烷基(最好是C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好是C1-C6烷氧基)、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含1、2或3個(gè)選自N、S或O的環(huán)雜原子的6元雜環(huán)，包括但不限于吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪或嗎啉，所述6元雜環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C10烷基(最好是C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好是C1-C6烷氧基)、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)含8-10個(gè)環(huán)原子且可任選地含有1-3個(gè)選自N、S或O的環(huán)雜原子的雙環(huán)部分，包括但不限于苯并呋喃、吲哚、二氫吲哚、萘、嘌呤或喹啉，所述雙環(huán)部分可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C10烷基(最好是C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好是C1-C6烷氧基)、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；n為0-3的整數(shù)；R4選自C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基、-(CH2)n-C3-C6-環(huán)烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5環(huán)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5環(huán)烷基或以下基團(tuán)a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n為0-3的整數(shù)，優(yōu)選為1-3，更優(yōu)選為1-2，Y為C3-C5環(huán)烷基、苯基、芐基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基或吡咯基；這些基團(tuán)的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2或含有一個(gè)選自N、S或O、最好選自S或O的雜原子的5元雜環(huán)；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 其中D為H、C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基或-CF3；B和C獨(dú)立選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每個(gè)基團(tuán)可任選地被1-3、最好1-2個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2；或c)下式的部分 其中Z為O或S，而每個(gè)部分的苯基或嘧啶基的環(huán)可任選地且獨(dú)立地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2；R5選自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)n-四唑， 或選自式-L1-M1的部分；其中L1為選自以下的橋連或連接部分一個(gè)化學(xué)鍵、-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；M1選自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 其中R8、R9或R10可以連接所述環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)的任何地方，R8在每種狀態(tài)下，獨(dú)立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9選自H、鹵素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、
R11選自H、C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6環(huán)烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是吲哚或二氫吲哚1位上由R5、R8、R9、R10和/或R11的任何組合產(chǎn)生的整個(gè)部分，含有至少一個(gè)選自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 n為0-3的整數(shù)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
人們會(huì)理解，在以上基團(tuán)中，取代基R3和R4連接至所述吲哚或二氫吲哚環(huán)的2位或3位碳原子上，而R1、R1’和R2基團(tuán)連接至所述吲哚或二氫吲哚環(huán)的4、5、6或7位碳原子上。
本發(fā)明內(nèi)的一組化合物是其中R1’和R3基團(tuán)為氫，而其它吲哚或二氫吲哚位置上的取代基如上定義的化合物。
本發(fā)明的另一組化合物包括其中R1’和R3基團(tuán)為氫，而R1、R4和R5的基團(tuán)如上定義的化合物。在該組內(nèi)有兩個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的組。在第一組中，R1在吲哚或二氫吲哚的5位，在第二組中，R1在吲哚或二氫吲哚的6位。
在本文進(jìn)一步優(yōu)選的一組中，R1在吲哚或二氫吲哚的5位且為芐氧基，R2和R4為氫，而R3和R5如上定義。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選組中，R1在吲哚或二氫吲哚的5或6位，為環(huán)戊基甲酰胺或環(huán)戊氧羰基氨基，R2和R4為氫，而R3和R5如上定義。
在本發(fā)明再一優(yōu)選組中，R1和R2在吲哚或二氫吲哚的5或6位，各自選自C1-C6烷氧基、氰基、磺酰基和鹵代，R2和R4為氫，而R3和R5如上定義。
人們也知道，在本文提出的每一組中有進(jìn)一步優(yōu)選的亞組，其中所述核心分子為吲哚部分，而不是二氫吲哚。人們也理解在每一組中有其中核心分子為二氫吲哚部分的第二組。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-HN(C1-C6)、-N(C1-C6)2、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基或下式的部分 R6選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基，這些基團(tuán)的苯基和芐基的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R7選自-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-CF3、C1-C6烷基、C3-C5環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基、金剛烷基或嗎啉基，這些基團(tuán)的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R2選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基(最好為-C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好為C1-C6烷氧基)、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基、-(CH2)n-C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C6環(huán)烷基或以下的基團(tuán)a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n為0-3的整數(shù)，優(yōu)選1-3，更優(yōu)選1-2，Y為C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基或吡咯基；這些基團(tuán)的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2或含有一個(gè)選自N、S或O、最好選自S或O的雜原子的5元雜環(huán)；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 其中D為H、C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基或-CF3；B和C獨(dú)立選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每個(gè)可任選地被1-3、最好1-2個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2；或c)下式的部分 其中每個(gè)部分的苯基或嘧啶基的環(huán)可任選地并且獨(dú)立地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2；R4選自H、鹵素、-CF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐基、芐氧基、苯基、苯氧基、-C(O)-苯基、-C(O)-芐基、-CH2-(C3-C6環(huán)烷基)、-C(O)-OH、-CH=O、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3、-(CH2)n-S-CH2-(C3-C6環(huán)烷基)、 相關(guān)R3基團(tuán)的苯基或芐基的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；n為0-3的整數(shù)；R5選自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、 R8選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、
R11選自H、C1-C6低級(jí)烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是吲哚或二氫吲哚1位上由R5、R8、R9、R10和/或R11的任何組合產(chǎn)生的整個(gè)部分，含有至少一個(gè)選自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 本發(fā)明的另一組化合物具有下式 其中R1選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基、-S-芐基或下式的部分 R6選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基，這些基團(tuán)的苯基和芐基的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；R7選自-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-CF3、C1-C6烷基、C3-C5環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基、金剛烷基或嗎啉基，這些基團(tuán)的吡啶基、苯基和芐基的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；R2選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基(最好是C1-C6烷氧基)、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自H、鹵素、-CF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐基、芐氧基、苯基、苯氧基、-C(O)-苯基、-C(O)-芐基、-CH2-(C3-C5環(huán)烷基)、-C(O)-OH、-CH=O、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3-、-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5環(huán)烷基)、 相關(guān)R3基團(tuán)的苯基或芐基的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；n為0-3的整數(shù)；R4選自C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基、-(CH2)n-C3-C5環(huán)烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5環(huán)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5環(huán)烷基或以下基團(tuán)a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n為0-3的整數(shù)，優(yōu)選1-3，更優(yōu)選1-2，Y為C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基或吡咯基；這些基團(tuán)的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2或含有-個(gè)選自N、S或O、最好選自S或O的雜原子的5元雜環(huán)；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 其中D為H、C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基或-CF3；B和C獨(dú)立選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每個(gè)可任選地被1-3、最好1-2個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2；或c)下式的部分 其中Z為O或S，并且每個(gè)部分的苯基或嘧啶基的環(huán)可任選地并且獨(dú)立地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2；
R5選自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、 R8選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11選自H、C1-C6低級(jí)烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、或 前提是吲哚或二氫吲哚1位上由R5、R8、R9、R10和/或R11的任何組合產(chǎn)生的整個(gè)部分，含有至少一個(gè)選自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明中的一組化合物是其中吲哚或二氫吲哚的3位(R3)僅被氫取代，而吲哚或二氫吲哚其它位置上的取代基如上定義的化合物。
本發(fā)明的另一組包括其中R2為氫，而R1、R3和R5如上定義的化合物。在該組中，有兩個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的組。第一組中，R1在吲哚或二氫吲哚的5位，在第二組中，R1在吲哚或二氫吲哚的6位。
在本文進(jìn)一步優(yōu)選的一組中，R1在吲哚或二氫吲哚的5位且為芐氧基，R2和R4為氫，而R3和R5如上定義。
人們也知道，在本文提出的每一組中有進(jìn)一步優(yōu)選的亞組，其中所述核心分子為吲哚部分，而不是二氫吲哚。人們也理解在每一組中有其中核心分子為二氫吲哚部分的第二組。
本發(fā)明的另一亞組化合物具有下式 其中
R1選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基或下式的部分 R6選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基，這些基團(tuán)的苯基和芐基的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；R7選自-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-CF3、C1-C6烷基、C3-C5環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基、金剛烷基或嗎啉基，這些基團(tuán)的吡啶基、苯基和芐基的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；R2選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基(最好為-C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好為C1-C6烷氧基)、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基、-(CH2)n-C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5環(huán)烷基或以下基團(tuán)a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n為0-3的整數(shù)，優(yōu)選1-3，更優(yōu)選1-2，Y為C3-C5環(huán)烷基、苯基、芐基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基或吡咯基；這些基團(tuán)的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2或含有一個(gè)選自N、S或O、最好選自S或O的雜原子的5元雜環(huán)；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 其中D為H、C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基或-CF3；B和C獨(dú)立選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每個(gè)基團(tuán)可任選地被1-3、最好1-2個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2；或c)下式的部分 其中Z為O或S，并且每個(gè)部分的苯基或嘧啶基的環(huán)可任選地并且獨(dú)立地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2、-NH2；R4選自H、鹵素、-CF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐基、芐氧基、苯基、苯氧基、-C(O)-苯基、-C(O)-芐基、-CH2-(C3-C5環(huán)烷基)、-C(O)-OH、-CH=O、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3、-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5環(huán)烷基)、 相關(guān)R3基團(tuán)的苯基或芐基的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；n為0-3的整數(shù)；R5選自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、 R8選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11選自H、C1-C6低級(jí)烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH或 前提是吲哚或二氫吲哚1位上由R5、R8、R9、R10和/或R11的任何組合產(chǎn)生的整個(gè)部分，含有至少一個(gè)選自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明化合物中進(jìn)一步優(yōu)選具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自-NH2、-O-苯基、芐基、-O-芐基、-N-芐基、-N-芐基-O-苯基、-S-芐基或下式的部分 R6選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基，這些基團(tuán)的苯基和芐基的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；R7選自-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-CF3、C1-C6烷基、C3-C5環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基、金剛烷基或嗎啉基，這些基團(tuán)的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；n為0-3的整數(shù)；R3選自鹵素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-CF3、-CH=O、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-OH、-C(O)-CF3、-C(O)-苯基、-C(O)-芐基、-C(O)-吡咯基、-C(O)-噻吩基、-C(O)-呋喃基或-C(O)-嗎啉基；
R4選自-(CH2)n-C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)n-S-C1-C6烷基、以下基團(tuán)a)-C(O)-O-(CH2)n-C3-C5環(huán)烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-苯丙、-(CH2)n-S-苯基、-(CH2)n-S-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-芐基、-C(O)-O-吡啶基、-C(O)-O-萘基、-(CH2)n-S-萘基、-(CH2)n-S-吡啶基、-(CH2)n-吡啶基或-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-O-萘基，這些基團(tuán)的苯基、吡啶基和萘基的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2或含有一個(gè)選自N、S或O，最好選自S或O的雜原子的5元雜環(huán)；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 其中D為H、C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基或-CF3；R5選自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、 R8選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11選自H、C1-C6低級(jí)烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH或 前提是吲哚或二氫吲哚1位上由R5、R8、R9、R10和/或R11的任何組合產(chǎn)生的整個(gè)部分，含有至少一個(gè)選自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述本文所用的術(shù)語“芳基”和“取代的芳基”理解為包括單環(huán)，特別包括5元和6元單環(huán)、芳環(huán)和雜芳環(huán)部分以及雙環(huán)芳環(huán)和雜芳環(huán)部分，特別包括9-10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)部分。在這些芳基中，理解為苯基環(huán)，包括在苯氧基、芐基、芐氧基、聯(lián)苯基和其它這類部分中發(fā)現(xiàn)的苯基環(huán)。本發(fā)明的芳基和雜芳基也包括以下a)含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、S或O的環(huán)雜原子的5元雜環(huán)，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑或噁噻唑；或b)含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、S或O的環(huán)雜原子的6元雜環(huán)，包括但不限于吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或嗎啉；或c)可任選地含有1-3個(gè)選自N、S或O的環(huán)雜原子的雙環(huán)，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、二氫異吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮雜萘或1,5-二氮雜萘(napthyridine)。
本發(fā)明的“取代的芳基”包括可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的這類部分鹵素、C1-C10烷基(最好是C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好是C1-C6烷氧基)、-CHO、-COOH或其酯、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH或它們的組合，諸如-CH2CF3、-NH(CH3)等。
一個(gè)優(yōu)選亞組的如剛剛描述的可選取代這些基團(tuán)，包括由苯、吡啶、萘或喹啉環(huán)形成的部分。進(jìn)一步優(yōu)選的基團(tuán)包括呋喃、吡咯、噻吩、嘧啶和嗎啉環(huán)的基團(tuán)。一組優(yōu)選的芳族雙環(huán)基團(tuán)包括苯并呋喃、吲哚、萘和喹啉環(huán)。
本文涉及的烷基、鏈烯基和鏈炔基是指具有1-10個(gè)，最好1-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的這類基團(tuán)。除非另有說明，否則這些基團(tuán)最好是直鏈或支鏈的。本文的鹵素理解為包括F、Cl、Br和I。
本文所用的“磷脂酶酶活性”是指在磷脂代謝測定(最好是以下實(shí)施例86中所述的一個(gè)測定)中的陽性活性。當(dāng)化合物在任何可利用的酶活性測定(最好是以下實(shí)施例86或?qū)嵤├?7中所述的一個(gè)測定)中抑制磷脂酶活性(優(yōu)選cPLA2)，則該化合物具有“磷脂酶抑制活性”。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，一種化合物具有(1)在LysoPC測定中IC50值低于約25μM，最好低于約6μM；(2)在所述囊泡(vesicle)測定中IC50值低于約50μM；(3)在PMN測定中IC50值低于約1μM；(4)在香豆素(Coumarine)測定中IC50值低于約15μM；和/或(5)在大鼠角叉藻聚糖誘導(dǎo)的爪墊水腫實(shí)驗(yàn)中具有可檢測的活性(最好水腫減小至少約5％，更優(yōu)選至少約10％，更優(yōu)選至少約15％，最優(yōu)選20-30％)。
本發(fā)明化合物可用以抑制磷脂酶(最好是cPLA2)活性，并因此可用以“治療”(即治療、預(yù)防或緩解)炎癥或炎癥相關(guān)反應(yīng)或病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘、炎性腸病或由前列腺素、白三烯或PAF介導(dǎo)的其它疾病)和其它病癥，諸如骨質(zhì)疏松、腸炎、髓細(xì)胞白血病、糖尿病、消瘦和動(dòng)脈粥樣硬化。
本發(fā)明包括使用本發(fā)明化合物的藥用組合物以及治療方法或應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物當(dāng)與藥學(xué)上可接受的載體混合時(shí)可以用于藥用組合物中。這種組合物也可以含有(除本發(fā)明化合物和載體外)稀釋劑、填充劑、鹽、緩中劑、穩(wěn)定劑、增溶劑和本領(lǐng)域熟知的其它物質(zhì)。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指不干擾所述活性組分生物活性效力的無毒物質(zhì)。所述載體的特征將取決于給藥途徑。所述藥用組合物還可以含有其它抗炎藥。這類額外的因子和/或藥物可以包括在所述藥用組合物中，以與本發(fā)明化合物一起產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，或減小本發(fā)明化合物引起的副作用。
本發(fā)明的藥用組合物可以為脂質(zhì)體形式，其中本發(fā)明的化合物除與其它藥學(xué)上可接受的載體混合外，還與雙親性試劑諸如以聚集形式如膠束、不溶性單層、液晶或?qū)訝疃鄬哟嬖诘闹|(zhì)在水溶液中混合。用于脂質(zhì)體制劑的合適脂質(zhì)包括但不限于甘油一酯、甘油二酯、硫苷脂類、溶血卵磷脂、磷脂、皂苷、膽汁酸等。這類制劑的制備在本領(lǐng)域技術(shù)人員水平之內(nèi)，如例如公開于美國專利第4,235,871號(hào)、美國專利第4,501,728號(hào)、美國專利第4,837,028號(hào)和美國專利第4,737,323號(hào)，所有這些專利均通過引用結(jié)合到本文中。
本文所用的術(shù)語“治療有效量”是指所述藥用組合物或方法的每種活性組分足以顯示出有意義的患者益處的量，即治療、治愈、預(yù)防或緩解炎癥反應(yīng)或病癥、或提高這類病癥的治療、治愈、預(yù)防或緩解率的量。當(dāng)用于單獨(dú)給予的各個(gè)活性組分時(shí)，該術(shù)語是指所述單獨(dú)組分，當(dāng)用于組合物時(shí)，該術(shù)語是指產(chǎn)生治療效應(yīng)的、順序或同時(shí)聯(lián)合給予的所述活性組分的混合量。
在本發(fā)明治療方法或使用方法的實(shí)施中，將治療有效量的本發(fā)明化合物給予患有待治療病癥的哺乳動(dòng)物。按照本發(fā)明方法單獨(dú)或聯(lián)合其它療法諸如使用其它抗炎藥、細(xì)胞因子、淋巴因子或其它造血因子的治療，給予本發(fā)明的化合物。當(dāng)與一種或多種其它抗炎藥一起共同給予時(shí)，可以與所述其它抗炎藥、細(xì)胞因子、淋巴因子、其它造血因子、或溶栓劑或抗血栓形成因子一起或者同時(shí)或順序給予本發(fā)明的化合物。如果順序給予，則主治醫(yī)師將決定本發(fā)明化合物聯(lián)合其它抗炎藥、細(xì)胞因子、淋巴因子、其它造血因子、或溶栓劑或抗血栓形成因子給藥的合適順序。
在藥用組合物中使用的或?qū)嵤┍景l(fā)明方法的本發(fā)明化合物的給予可以以多種常規(guī)方法進(jìn)行，諸如口服、吸入或皮膚、皮下或靜脈內(nèi)注射。
當(dāng)將治療有效量的本發(fā)明化合物經(jīng)口服給予時(shí)，本發(fā)明化合物為片劑、膠囊、散劑、溶液或酏劑形式。當(dāng)以片劑形式給予時(shí)，本發(fā)明的藥用組合物可以另外含有固體載體，諸如明膠或輔助劑。所述片劑、膠囊和散劑含有約5-95％的本發(fā)明化合物，最好是約25-90％的本發(fā)明化合物。當(dāng)以液體形式給予時(shí)，可以加入液體載體，諸如水、石油、動(dòng)物或植物來源的油諸如花生油、礦物油、豆油或芝麻油、或合成油。液體形式的所述藥用組合物可以還含有生理鹽水溶液、葡萄糖或其它糖溶液、或二醇類諸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。當(dāng)以液體形式給予時(shí)，所述藥用組合物含有約0.5-90％(重量)的本發(fā)明化合物，最好是約1-50％的本發(fā)明化合物。
當(dāng)經(jīng)靜脈內(nèi)、皮膚或皮下注射給予治療有效量的本發(fā)明化合物時(shí)，本發(fā)明的化合物將為無熱原的胃腸外可接受的水溶液形式。這類胃腸外可接受的、具有適當(dāng)pH、等滲性、穩(wěn)定性等的蛋白溶液的制備在本領(lǐng)域技術(shù)范圍在內(nèi)。用于靜脈內(nèi)、皮膚或皮下注射的優(yōu)選的藥用組合物除含有本發(fā)明化合物外，還應(yīng)該含有等滲溶媒，諸如氯化鈉注射液、Ringer氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液、乳酸化Ringer氏注射液或本領(lǐng)域已知的其它溶媒。本發(fā)明的藥用組合物也可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑、緩中劑、抗氧化劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它添加劑。
本發(fā)明藥用組合物中的本發(fā)明化合物的量將取決于待治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、以及所述患者經(jīng)歷的先前療法的性質(zhì)。主治醫(yī)師將最終確定用以治療個(gè)別患者的本發(fā)明化合物的量。最初，主治醫(yī)師將給予低劑量的本發(fā)明化合物并觀察患者的反應(yīng)?？梢越o予更大劑量的本發(fā)明化合物直至獲得對于所述患者的最佳治療效應(yīng)，此時(shí)不再增加劑量。設(shè)想了用以實(shí)施本發(fā)明方法的各種藥用組合物應(yīng)含有約0.1μg至約100mg(優(yōu)選約0.1mg至約50mg，更優(yōu)選約1mg至約2mg)本發(fā)明化合物/kg體重。
采用本發(fā)明藥用組合物的靜脈內(nèi)治療的持續(xù)時(shí)間將隨待治療疾病的嚴(yán)重程度和各個(gè)患者的病癥和潛在的特應(yīng)性反應(yīng)而變化。設(shè)想了本發(fā)明化合物的每次應(yīng)用時(shí)間的范圍為連續(xù)靜脈內(nèi)給藥12-24小時(shí)。主治醫(yī)師最終確定采用本發(fā)明藥用組合物的靜脈內(nèi)治療的合適持續(xù)時(shí)間。
本發(fā)明的化合物可以按照以下描述的方法和實(shí)施例制備。在以下實(shí)施例中描述本發(fā)明優(yōu)選化合物的合成。方法A在40℃-80℃的提高的溫度下，借助于溶劑諸如DMF或DMSO中的N-氯琥珀酰亞胺將5-硝基-2-甲酸乙酯吲哚在3位氯化。然后在三步方法中將該酯還原。首先，在溶劑體系諸如水∶甲醇∶THF中，將該酯在堿性條件下用堿諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀水解。然后通過加入羰基二咪唑的THF溶液將該酸活化，并在醇溶劑體系諸如甲醇或乙醇中用還原劑諸如硼氫化鈉或三乙酸基硼氫化鈉還原。所得的醇在具有堿諸如三乙胺或咪唑的溶劑諸如DMF、二氯甲烷或THF中用TBDMSCl保護(hù)為TBDMS醚。然后在具有堿諸如氫化鈉、n-BuLi或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀的溶劑諸如THF、乙腈或DMF中，用4-溴甲基苯甲酸甲酯將所述吲哚氮烷基化。然后通過在催化劑諸如Pt/C或Pd/C存在下，在溶劑諸如乙酸乙酯、甲醇或THF或兩種或所有三種溶劑的混合物中，通過暴露于H2將所述5-硝基還原。然后，在飽和碳酸氫鈉和二氯甲烷的二相體系中，用環(huán)戊基碳酰氯將所述胺?；Ｈ缓笠詢刹椒椒ㄒ隦1，其中通過暴露于二氯甲烷中的二溴三苯基正膦，將TBDMS醚轉(zhuǎn)化為溴化物，然后在溶劑諸如THF、二氯甲烷或DMF中，在堿諸如碳酸鉀或碳酸銫存在下，用多種硫酚或酚取代粗溴化物。然后通過在溶劑體系諸如水∶甲醇∶THF中，在堿性條件下用氫氧化鈉水解，制備產(chǎn)物酯。方法B用溶劑諸如THF中的溴化乙基鎂，可以完成用酰化劑諸如萘酰氯將吲哚Ⅰ的3位?；?，得到Ⅱ。通過暴露于合適的堿諸如氫化鈉，然后適當(dāng)處理可以完成吲哚氮的烷基化。用四丁基氟化銨將羥基保護(hù)基去保護(hù)，并用合適的氧化劑氧化，得到Ⅳ。在合適的溶劑諸如四氫呋喃中用三甲氧基磷酰基乙酸鹽的Horner-Wittig反應(yīng)得到不飽和酯Ⅴ，用合適的試劑體系諸如乙腈中的氫氟酸將其在吲哚1位上去保護(hù)。將剩余的酸基團(tuán)皂化得到化合物Ⅵ。方法C可以以兩步將吲哚Ⅰ轉(zhuǎn)化為Ⅱ(1)在溶劑諸如THF中用LAH還原，和(2)在溶劑諸如二氯甲烷或DMF中，在堿諸如咪唑存在下用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)甲硅烷基化。在溶劑諸如THF中，于-60℃下用格氏試劑諸如溴化乙基鎂處理Ⅱ，用醚中的合適酰氯諸如乙酰氟將所得的鎂鹽?；詈笤趶?qiáng)堿諸如DMF中的NaH存在下用烷基鹵諸如(4-溴甲基)苯甲酸甲酯在所述氮上烷基化，得到酮Ⅲ。在溶劑諸如THF中用四丁基氟化銨除去Ⅲ上的甲硅烷基，然后在溶劑諸如二氯甲烷中用四溴化碳和雙(二苯基膦基)乙烷將所得的醇轉(zhuǎn)化為溴化物，得到溴化物Ⅳ。在堿諸如碳酸銫存在下用硫醇化合物取代Ⅳ的溴，或在強(qiáng)堿諸如DMF中的NaH存在下用醇取代Ⅳ的溴，得到Ⅴ(分別為硫化物或醚)。方法D在合適的溶劑諸如THF中將保護(hù)的醇去保護(hù)，并用四溴化碳或甲磺酰氯將所得的醇官能化為鹵化物，然后用強(qiáng)堿諸如氫化鈉的去質(zhì)子偶聯(lián)與氧親核體反應(yīng)，或在DMF或THF中的碳酸銫存在下與硫親核體反應(yīng)。然后可以通過Pt/碳?xì)浠桨富蛞宜徙~硼氫化鈉方法將硝基還原為胺。所得的胺可以在THF/MeOH中用氫化鈉標(biāo)準(zhǔn)方法水解，或?qū)⑵渑c多種?；噭┲T如酰氯、氯甲酸酯和異氰酸酯偶合，其中所述反應(yīng)一般在堿存在下在溶劑諸如THF或二氯甲烷中進(jìn)行。也可以通過EDCI偶合方法用多種酸酰化所述胺。也可以通過還原胺化方法用多種醛和三乙酸基硼氫鈉作為還原劑將起始胺烷基化。可以將這些官能化的胺水解得到所需酸，也可以通過與磺酰胺偶合將所需酸轉(zhuǎn)化為酰基磺酰胺?；蛘撸ㄟ^與強(qiáng)堿和烷基鹵反應(yīng)，進(jìn)一步烷基化所述官能化的胺，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解得到所需產(chǎn)物。方法E用DMF/POCl3條件將具有或不具有C2取代的起始吲哚在C3官能化，或用多種酰氯將吲哚的鎂鹽?；纬赏Ｈ缓笸ㄟ^強(qiáng)堿和多種烷基鹵代酯或芳基鹵代酯的作用將這些產(chǎn)物N-烷基化。當(dāng)R’為硝基時(shí)，此時(shí)用Pt/C和H2或乙酸銅和硼氫化鈉將所述硝基還原為胺，然后用多種酰氯、異氰酸酯、氯甲酸酯將所述胺?；?，分別用胺進(jìn)行還原烷基化或與酸偶合。將所得的酯水解為所需酸，可以將所需酸進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為酰基磺酰胺。
方法A
方法B
方法C R=烷氧基、芐氧基、苯氧基、鹵素、CN、NO2、烷基或芳基R’=烷基、芳基R”=烷基酸、芐基酸、鏈烯基、鏈炔基R”’=烷基、芳基X=O、SY=鹵素、甲磺酸酯方法D 實(shí)施例14-({3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(苯乙基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1-將5-硝基吲哚-2-甲酸乙酯(21.1g)溶于DMF(500ml)中。在5分鐘內(nèi)向這種暗褐色的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺溶液(在125ml DMF中12g)。將反應(yīng)混合物加熱至50℃ 1.5小時(shí)。經(jīng)TLC確定反應(yīng)的完成。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水(2L)稀釋并用乙酸乙酯(3×1L)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。結(jié)果為所需的乙酯(濕重96g，具有DMF)，不經(jīng)進(jìn)一步純化而繼續(xù)下一步。
步驟2-將所述乙酯溶于甲醇(400ml)和THF(800ml)中。向該澄清的褐色溶液中加入2N NaOH(450ml)。將黑色混合物于室溫下攪拌過夜。反應(yīng)尚未充分完成(TLC)，因此加入額外的7.2g NaOH片。7小時(shí)后，該反應(yīng)完成。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除約1L溶劑。用乙酸乙酯和水溶解殘留物并用2N HCl酸化至pH2。然后混合物用乙酸乙酯(3×1L)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)氯化鎂干燥、過濾并濃縮，得到所述酸(24.3g，100％)，為褐色固體。
步驟3-將所述羧酸(24g)溶于THF(700ml)中。將CDI(16.2g)加入該澄清的琥珀色溶液中。將混合物于室溫下攪拌1.5小時(shí)，在此期間它變?yōu)闇\褐色懸浮液。將反應(yīng)物在冰浴中冷卻。緩慢加入硼氫化鈉(10.8g)。然后加入乙醇(140ml)。觀察到放出氣體。2小時(shí)后，TLC分析顯示反應(yīng)完成。加入2N HCl以將pH調(diào)至2。然后用乙酸乙酯(3×600mL)提取該反應(yīng)物。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)、過濾并濃縮，得到所需醇(28.5g)，為褐色固體。
步驟4-將以上制備的醇(25.4g)、咪唑(18.6g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(13.3g)溶于DMF(350ml)中。將反應(yīng)物攪拌過夜，發(fā)現(xiàn)尚未完成反應(yīng)。因此加入咪唑(18.7g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(18.6g)。1小時(shí)后反應(yīng)完成。加入水(1.5L)，混合物用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。將合并的有機(jī)層蒸發(fā)至干，得到粗制5-叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)的醇。將粗制物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，吸附至硅膠并蒸發(fā)至干。上樣至硅膠柱并用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫后，分離到亮黃色晶體的所需保護(hù)的醇(18.5g,69％，得自步驟1)。
步驟5-將所述叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)的醇(1.0g)溶于DMF(10ml)中。在冰浴中冷卻黃色溶液。加入氫化鈉(147mg)。15分鐘后，將4-(溴甲基)苯甲酸鹽(807mg)加入所述暗紅色溶液中。15分鐘后，TLC分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)物傾至冷的1N HCl中。加入水(180ml)并用乙酸乙酯萃取溶液。將合并的有機(jī)層蒸發(fā)至干得到橙色固體的粗制N-烷基化吲哚。將粗制固體吸附至硅膠，加入硅膠柱并用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到黃色固體的所需N-烷基化吲哚(1.05g,73％)。
步驟6-將N-烷基化吲哚(3.8g)溶于THF(50ml)中并加入5％Pt/C(1.6g)。通入氫氣并將反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物過濾(C鹽)并濃縮。柱層析(35％乙酸乙酯的己烷溶液)得到灰白色固體的所需胺(1.7g)。
步驟7-向以上胺(1.6g,3.5mmol)在二氯甲烷(10ml)和飽和碳酸氫鈉(10ml)的溶液中加入環(huán)戊基碳酰氯(0.467ml,1.1eq)。將反應(yīng)物攪拌45分鐘，將其溶于乙酸乙酯(100ml)中，用鹽水(3×20ml)洗滌、干燥(硫酸鎂)、過濾并濃縮。層析(20％乙酸乙酯/己烷)得到淺黃色油狀物的所需產(chǎn)物(1.55g,82％)。
步驟8-向0℃的以上酰胺(0.6g,1.1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入二溴三苯基正膦(0.5g,1.1eq)。在2小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)物攪拌至室溫，溶于乙酸乙酯(50ml)中，用鹽水(3×10ml)、干燥(硫酸鎂)、過濾并濃縮，并立即進(jìn)行下一步。
步驟9-向以上制備的粗制溴化物(0.54mmol)的DMF(2ml，脫氣)溶液中加入苯乙基硫醇(0.08g,1.1eq)，然后加入碳酸銫(0.21g,1.2eq)。將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，將其溶于乙酸乙酯(20ml)中，用鹽水(3×5ml)、干燥(硫酸鎂)、過濾并濃縮。層析(25％乙酸乙酯/己烷)得到無色油狀物的所需化合物(0.17g,56％)。
步驟10-向以上酯在THF(1ml)和MeOH(0.5ml)的溶液中加入NaOH(0.28ml,5M,5eq)。將反應(yīng)物攪拌4小時(shí)，用磷酸二氫鈉酸化，傾至乙酸乙酯中，用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。從乙酸乙酯中用己烷研磨出標(biāo)題化合物(0.157,98％)。
通過第一步如實(shí)施例1步驟9中描述、采用合適的硫醇，然后第二步如實(shí)施例1步驟10描述，制備以下實(shí)施例2-11的每種化合物。實(shí)施例24-[(3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-{[(2-呋喃基甲基)硫烷基]甲基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸實(shí)施例34-[(3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-{[(4-羥基-6-苯基-2-嘧啶基)硫烷基]甲基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸實(shí)施例44-{[3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-({[4-(2-噻吩基)-2-嘧啶基]硫烷基}甲基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸實(shí)施例54-({3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(2,4-二溴苯氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸實(shí)施例64-({3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(環(huán)戊基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸實(shí)施例74-({3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(丙基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸實(shí)施例84-({2-{[4-(叔丁基)氧基]甲基}-3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸實(shí)施例94-({3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(2-喹啉基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸實(shí)施例104-[(3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-{[(環(huán)丙基甲基)硫烷基]甲基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸實(shí)施例114-({2-[(二苯甲基硫烷基)甲基]-3-氯-5[(環(huán)戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸以下實(shí)施例12-14的化合物通過以下方法制備
步驟1-用實(shí)施例1步驟7的方案，用合適的?；噭┰?-氨基位?；趯?shí)施例1步驟6中制備的物質(zhì)。
步驟2-按照實(shí)施例1步驟8-10中描述的方法，用合適的硫醇，由步驟1的中間體制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例124-({5-[(3-羧基丙?；?氨基]-3-氯-2-[(苯乙基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸實(shí)施例134-[(5-[(3-羧基丙?；?氨基]-3-氯-2-{[(3-甲基芐基)硫烷基]甲基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸實(shí)施例144-({2-({[4-(叔丁基)芐基]硫烷基}甲基)-5-[(3-羧基丙?；?氨基]-3-氯-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸實(shí)施例154-({3-氯-5-(3-糠?；被?-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸采用合適的酰化劑，如實(shí)施例43所述制備標(biāo)題化合物。
采用合適的?；瘎?，如實(shí)施例43所述制備以下實(shí)施例17-21。實(shí)施例174-({3-氯-5-{[3-(二乙基氨基)丙?；鵠氨基}-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸實(shí)施例184-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(3-噻吩基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸實(shí)施例194-({5-{[(芐基氨基)羰基]氨基}-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸實(shí)施例204-({5-{[(丁基氨基)羰基]氨基}-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸實(shí)施例213-[({1-(4-羧基芐基)-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氨基)羰基]苯甲酸實(shí)施例224-{[5-(芐氧基)-2-[(E)-2-羧基乙烯基]-3-(2-萘甲?；?-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸步驟1將2(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-芐氧基吲哚(2.0g,5.4mmol)的無水乙醚(10ml)溶液冷卻至-78℃，滴加溴化乙基鎂溶液(3.0M的乙醚溶液，4.0ml,12.0mmol)。將混合物于-60℃至-65℃攪拌2小時(shí)，在此期間均一的溶液變?yōu)辄S色淤漿。然后加入萘甲酰氯(2.28g,12.0mmol)的乙醚(8ml)溶液。于-60℃至-40℃攪拌該反應(yīng)物2小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)，并用EtOAc稀釋反應(yīng)物。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥并濃縮。快速層析(己烷/丙酮,6/1)得到2.2g(78％)黃色泡沫狀物的17。步驟2向以上中間體(1.0g,1.9mmol)的DMF(101)冰冷(0℃)溶液中加入氫化鈉(0.12g,2.1mmol)。10分鐘后去除冰浴，將反應(yīng)物于室溫下攪拌30分鐘，此時(shí)滴加溴甲基SEM醚(0.5ml,2.8mmol)。將混合物于室溫下攪拌4小時(shí)，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮?？焖賹游?己烷/丙酮，6/1)得到1.22g(81％)的灰白色泡沫狀的所需中間體。步驟3向以上物質(zhì)(6.6g,8.4mmol)的THF(80ml)溶液中加入四丁基氟化銨(1.0M的THF溶液，21ml)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌2小時(shí)，加入水并用EtOAc萃取混合物。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌、干燥并濃縮?？焖賹游?己烷/EtOAc,4∶1)得到3.8g(67％)稠的無色油狀物的所述醇。將所述醇溶于THF(50ml)中并加入MnO2(5.5g,63.2mmol)。將反應(yīng)物攪拌22小時(shí)并通過C鹽墊過濾。將濾液濃縮得到3.7g(96％)淺黃色泡沫狀的所需中間體。步驟4向三甲基膦?；宜狨?0.12ml,0.7mmol)的DMF(5ml)冰冷(0℃)溶液中加入氫化鈉(0.027g,0.8mmol)。30分鐘后加入以上中間體(0.5g,0.7mmol)的5ml DMF溶液。去除冰浴并將反應(yīng)物攪拌過夜。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮?？焖賹游?己烷/EtOAc,3/2)得到0.2g白色泡沫狀的所需中間體(37％)。步驟54-{[5-(芐氧基)-2-[(E)-2-羧基乙烯基]-3-(2-萘甲酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸向以上中間體(0.5g,0.7mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入48％氫氟酸水溶液(5ml)。2小時(shí)后加入水并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮得到粗制固體，將其溶于THF(2ml)和MeOH(1ml)和1N氫氧化鈉溶液(2ml)中。于室溫下攪拌過夜后，用10％HCl溶液將反應(yīng)物酸化至pH=3并用乙酸乙酯萃取。快速層析(二氯甲烷/MeOH,10/1)得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.2g,50％)。實(shí)施例234-({3-乙酰基-5-(芐氧基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1將5-芐氧基-2-吲哚甲酸乙酯(30g,102mmol)溶于250ml THF中并冷卻至0℃，在40分鐘內(nèi)通過加料漏斗加入氫化鋰鋁(LAH)(255ml 1.0M的THF溶液)。將反應(yīng)物于0℃再攪拌2小時(shí)，然后通過加入4N NaOH(190ml)進(jìn)行處理。將所得的鹽過濾并用乙酸乙酯(3×400ml)洗滌，將濾液合并，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮得到24.8g。步驟2將步驟1中制備的粗制吲哚醇(8.3g,32.6mmol)溶于DMF(10.5ml)中。向該溶液中加入咪唑(5.5g,81.5mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.4g,35.8mmol)。將混合物于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物傾至水中并用乙酸乙酯(3×)萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。粗制物質(zhì)經(jīng)硅膠柱純化，采用19∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到純產(chǎn)物(11.9g,21mmol,94％得率，在甲苯∶乙酸乙酯2∶1中TLC_0.8Rf)。步驟3將步驟2中制備的甲硅烷基保護(hù)的吲哚(2g,6.56mmol)的乙醚(20ml)溶液滴加至溴化乙基鎂(2.4ml 3M乙醚溶液，7.2mmol)的乙醚(10ml)溶液，后者維持于-78℃。將反應(yīng)物于-60℃攪拌2小時(shí)。下一步緩慢加入乙酰氯(0.51ml,7.2mmol)的乙醚(4ml)溶液。再將反應(yīng)物維持在-50℃至-60℃之間2小時(shí)。然后用飽和碳酸氫鈉猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×)萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。粗制物質(zhì)在硅膠柱純化，用19∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到純產(chǎn)物(1.2g,50％)。步驟4于室溫下向所述吲哚(1.2g,2.9mmol，在以上步驟3中制備)的10.5ml DMF溶液中加入氫化鈉(0.13g,60％油分散體，3.23mmol)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘。此時(shí)加入(4-溴甲基)苯甲酸甲酯(0.81g,3.53mmol)并將反應(yīng)物攪拌過夜。反應(yīng)完成時(shí)(經(jīng)TLC監(jiān)測)，將其用水猝滅、用乙酸乙酯(3×)萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥、濃縮并用于下一步。步驟5將以上步驟4中制備的甲硅烷基保護(hù)的吲哚(0.65g,1.2mmol)和四丁基氟化銨(2.9ml 1M四氫呋喃溶液，2.9mmol)的四氫呋喃(6ml)中的混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。此時(shí)反應(yīng)物用乙酸乙酯和水稀釋，用乙酸乙酯(3×)萃取、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。粗制物質(zhì)在硅膠上純化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到純醇(0.47g,91％)。步驟6將所述吲哚醇(0.3g,0.68mmol)、四溴化碳(0.27g,0.81mmol)和1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.21g,0.51mmol)溶于二氯甲烷(8.4ml)中并攪拌16小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)物用二氯甲烷和半飽和氯化銨稀釋。水層用乙酸乙酯(3×)稀釋，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。粗制物質(zhì)在硅膠上純化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到純醇(0.27g,78％)。步驟7將步驟6中制備的吲哚溴化物(0.1g,0.2mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.4ml，強(qiáng)烈推薦使所述溶劑脫氣)，加入碳酸銫(0.2g,0.6mmol)，然后加入乙基2萘硫酚(0.034g,0.22mmol)并將混合物攪拌1小時(shí)，然后將反應(yīng)物傾至1/2飽和氯化銨中，用乙酸乙酯(3×)萃取、干燥、濃縮并層析分離(己烷∶乙酸乙酯3∶1)，得到0.05g(57％)純產(chǎn)物。步驟8∶將以上步驟7中制備的酯(0.2g,0.34mmol)溶于4.0ml 1/1THF/甲醇中，然后加入1N氫氧化鈉(2.5ml)并將所得的混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，處理得到純產(chǎn)物，將其通過層析純化(具有1％乙酸的1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到(0.17g,85％)固體。實(shí)施例244-{[5-(芐氧基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙?；?-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸步驟1按照實(shí)施例23的步驟3中所述方法，由實(shí)施例23步驟2中制備的吲哚和三氟乙酸酐制備該中間體。步驟2按照實(shí)施例23步驟4中所述方法，但使用以上步驟1中制備的吲哚衍生物和(4-溴甲基)苯甲酸甲酯制備該中間體。步驟3于0℃向步驟2中制備的吲哚醇(0.1g,0.2mmol)和三乙胺(0.04ml,0.3mmol)的二氯甲烷(0.4ml)溶液中滴加甲磺酰氯(0.02ml,0.24mmol)。將反應(yīng)物攪拌1.5小時(shí)，然后去除二氯甲烷。于0℃向0.4mlDMF中的所述殘留物中加入萘硫酚(0.034g,0.22mmol)。下一步加入CsCO3(0.96g,0.3mmol)并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜，然后將反應(yīng)物傾至鹽水中，用乙酸乙酯(3×)萃取、干燥、濃縮并層析(己烷∶乙酸乙酯3∶1)，得到0.064g,(50％)純產(chǎn)物。步驟4按照實(shí)施例23步驟8中所述方法，由以上步驟3中制備的酯制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例254-({5-[(4-氨基丁?；?氨基]-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1將實(shí)施例1步驟6中制備的叔丁基甲硅烷基保護(hù)的醇(25g)溶于THF(200ml)中，然后加入四丁基氟化銨(125ml 1.0M溶液)，將混合物于室溫下攪拌10分鐘，然后用水稀釋反應(yīng)物，濃縮THF，加入乙酸乙酯并分離各層，水層用乙酸乙酯萃取3次，將合并的有機(jī)層干燥并濃縮，得到所需醇(21.5g)。
步驟2將得自步驟1的醇(13.1g)懸浮于二氯甲烷(450ml)中，冷卻至0℃并加入三乙胺(10ml)和甲磺酰氯(4.0ml)，讓所得的混合物溫至室溫過夜，此時(shí)加入飽和碳酸氫鈉稀釋，反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，分離各層，水層用二氯甲烷萃取3次，將合并的有機(jī)層干燥、濃縮得到所需氯化物(13.5g)。
步驟3向步驟2中產(chǎn)生的氯化物(13.5g)中加入DMF(150ml)、碳酸銫(33.5g)，然后將氬氣通入該溶液20分鐘使其脫氣，然后加入2-萘硫酚并將反應(yīng)物于室溫下攪拌20分鐘，加入水同時(shí)加入乙酸乙酯，分離各層，將合并的有機(jī)層濃縮至淤漿，將其攪拌過夜，然后過濾淤漿，固體用40％乙酸乙酯的己烷溶液研磨，得到所需二硫化物(12.2g)，得率為69％。
步驟4將得自步驟3的產(chǎn)物(11.25g)溶于THF(500ml)、甲醇(500ml)中，然后加入懸浮于水(300ml)中的乙酸銅Ⅱ(19.2g)，同時(shí)加入更多的THF(100ml)，然后滴加硼氫化鈉(11.2g)。于室溫下攪拌2.5小時(shí)后，該泡沫狀黑色溶液用飽和碳酸氫鈉稀釋并分離各層，水層用乙酸乙酯萃取3次，將合并的有機(jī)層干燥、濃縮并層析得到所需胺(9.0g)，得率為85％。
步驟5按照實(shí)施例43步驟1中概述的方法，將得自以上步驟4的胺偶合至fmoc保護(hù)的4-氨基丁酸，然后用二氯甲烷研磨，得到所述酰胺，得率為43％。
步驟6將得自步驟5的酰胺(1.0eq)溶于甲醇(5mg/ml)和哌啶(0.024ml/mg)中，然后將反應(yīng)物于室溫下攪拌2小時(shí)，濃縮并層析得到定量得率的所需產(chǎn)物。
步驟7采用實(shí)施例43步驟2概述的條件，將得自步驟6的氨基酯水解，得到標(biāo)題化合物，得率為54％。實(shí)施例264-({3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1將得自實(shí)施例25步驟4的胺(1.0eq)溶于二氯甲烷(0.3M)中，然后加入1當(dāng)量的飽和碳酸氫鈉，然后加入合適的酰氯(1.2eq)。將該二相性反應(yīng)混合物劇烈攪拌直至TLC分析顯示反應(yīng)完成(一般數(shù)小時(shí))，然后反應(yīng)物用二氯甲烷和水稀釋，分離各層，水層用二氯甲烷萃取3次，將合并的有機(jī)層干燥、濃縮并層析分離或使用粗產(chǎn)物，得到所需酰胺，得率為50％。
步驟2將得自前一步驟的酯溶于THF/MeOH(3∶1)中，然后加入1N NaOH(3.0eq)，攪拌反應(yīng)物直至TLC分析顯示反應(yīng)完成。然后將反應(yīng)物濃縮，用水稀釋，用濃HCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮并經(jīng)層析純化得到所需酸，得率為69％。實(shí)施例274-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(2-喹喔啉基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1按照實(shí)施例71步驟1的通用方法，用合適的酰氯處理得自實(shí)施例25步驟4的胺，得到所述酰胺，得率為76％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸，得率為53％。實(shí)施例284-({3-氯-5-[(2,2-二甲基丙?；?氨基]-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1按照實(shí)施例71步驟1的通用方法，用合適的酰氯處理得自實(shí)施例25步驟4的胺，得到所述酰胺，得率為100％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸，得率為79％。實(shí)施例294-({5-{[(芐氧基)羰基]氨基}-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1按照實(shí)施例71步驟1的通用方法，用合適的酰氟處理得自實(shí)施例25步驟4的胺，得到所述酰胺，得率為96％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸。實(shí)施例304-({3-氯-5-{[(環(huán)戊氧基)羰基]氨基}-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1按照實(shí)施例71步驟1的通用方法，用乙酸酐處理得自實(shí)施例25步驟4的胺，得到所述酰胺，得率為92％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸。實(shí)施例314-({5-(乙?；被?-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1按照實(shí)施例71步驟1的通用方法，用乙酸酐處理得自實(shí)施例25步驟4的胺，得到所述酰胺，得率為77％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸，得率為29％。實(shí)施例324-({5-{[(丁基氨基)羰基]氨基}-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1將THF(0.12M)加入步驟4中產(chǎn)生的胺(1.0eq)中，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后加入異氰酸丁酯(1.1eq)，讓混合物溫至室溫過夜，反應(yīng)物用1/2飽和氯化銨稀釋并分離各層，水層用乙酸乙酯萃取3次，將合并的有機(jī)層干燥并濃縮，通過層析純化，得到所需脲，得率為57％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸，得率為41％。實(shí)施例334-({5-{[(丁基氨基)羰基]氨基}-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1按照實(shí)施例32步驟1的方法，用異氰酸芐酯處理所述胺，得到標(biāo)題化合物，得率為16％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸，得率為100％。實(shí)施例344-({3-氯-5-[(嗎啉代羰基)氨基]-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1將以上步驟4中產(chǎn)生的胺(1.0eq)與4-二甲基氨基吡啶(1.5eq)一起稱量加入燒瓶中，然后將它們?nèi)苡诙燃淄?0.08M)中，加入4-嗎啉碳酰氯(1.5eq)，將反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜，然后加熱至40℃4小時(shí)，通過加入乙酸乙酯和1/2飽和氯化銨進(jìn)行處理，分離各層，水層用乙酸乙酯萃取3次，將合并的有機(jī)層干燥，濃縮并通過層析純化，得到所需脲，得率為100％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸，得率為79％。實(shí)施例354-({5-(芐基氨基)-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1將得自步驟1的胺(1.0eq)溶于二氯乙烷中，然后加入苯甲醛(1.0eq)，然后加入乙酸(1.0ml/1mmol)，將反應(yīng)物攪拌20分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.3eq)，將反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜，通過加入二乙醇胺和二氯甲烷水溶液將反應(yīng)猝滅，分離各層，水層用二氯甲烷萃取3次，將合并的有機(jī)層干燥，濃縮并通過層析純化，得到所需脲，得率為74％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸，得率為49％。實(shí)施例364-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(3-苯氧基芐基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1按照實(shí)施例35步驟1的方法，用合適的醛處理得自實(shí)施例25步驟4的胺，得到所述仲胺，得率為38％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸，得率為87％。實(shí)施例374-({3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)(甲基)氨基]-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1向?qū)嵤├?7合成的步驟1中產(chǎn)生的酯中加入DMF(0.05M)，將反應(yīng)物冷卻至0℃，然后加入氫化鈉(10eq)并將混合物攪拌30分鐘，然后加入甲基碘(10eq)，將所得的混合物于室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯和1/2飽和氯化銨稀釋，分離各層，水層用乙酸乙酯萃取3次，將合并的有機(jī)層干燥、濃縮并通過層析純化，得到所需甲基化酰胺，得率為56％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸，得率為57％。實(shí)施例384-({5-[乙酰基(芐基)氨基]-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1按照實(shí)施例37步驟1的方法，將實(shí)施例31步驟1中合成的酰胺芐基化，得到所述叔胺，得率為90％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸，得率為41％。實(shí)施例394-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(四氫-3-呋喃基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1向所述吲哚胺(1.0eq)中加入所述酸(1.2eq)、二甲基氨基吡啶(10％(摩爾))、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.5eq)，然后加入DMF(0.3M)，將反應(yīng)物在氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢?4小時(shí)，此時(shí)將其傾至1/2飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯中，然后分離各層，將水層萃取3次，合并的有機(jī)層用水洗滌2次，干燥、濃縮并層析，得到55％標(biāo)題化合物。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸，得率為55％。實(shí)施例404-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(3-噻吩基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1按照實(shí)施例39步驟1的方法，用必需的酸處理得自實(shí)施例25步驟4的胺，得到所述酰胺，得率為100％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸，得率為21％。實(shí)施例414-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(1-金剛烷基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1按照實(shí)施例39步驟1的方法，用必需的酸處理得自實(shí)施例25步驟4的胺，得到所述酰胺，得率為100％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸，得率為35％。實(shí)施例423-[({1-(4-羧基芐基)-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氨基)羰基]苯甲酸步驟1按照實(shí)施例39步驟1的方法，用必需的酸處理得自實(shí)施例25步驟4的胺，得到所述酰胺，得率為100％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸，得率為20％。實(shí)施例434-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(3-苯基丙酰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1按照實(shí)施例39步驟1的方法，用必需的酸處理得自實(shí)施例25步驟4的胺，得到所述酰胺，得率為100％。
步驟2在實(shí)施例26步驟2中概述的條件下水解得自步驟1的酯，得到所需酸，得率為32％。實(shí)施例444-({5-氨基-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1按照實(shí)施例26步驟2的方法水解在步驟4中產(chǎn)生的胺，得率為35％。實(shí)施例45N-{3-氯-1-(4-{[(甲基磺?；?氨基]羰基}芐基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-5-基}環(huán)戊烷甲酰胺步驟1在氮?dú)庀拢驘恐械膶?shí)施例26的產(chǎn)物(1.0eq)、EDCI(1.5eq)、DMAP(1.0eq)、甲磺酰胺(1.0eq)中加入DMF(0.08M)，將反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜，然后通過加入1/2飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯進(jìn)行處理并分離各層，但水層萃取3次，而合并的有機(jī)層用水洗滌2次，干燥、濃縮并層析，得到27％的標(biāo)題化合物。實(shí)施例46N-{3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1-[4-({[(4-硝基苯基)磺?；鵠氨基]羰基}芐基)-1H-吲哚-5-基}環(huán)戊烷甲酰胺步驟1在實(shí)施例45步驟1概述的條件下，向?qū)嵤├?6的產(chǎn)物中加入合適的磺酰胺，得到所需的?；酋０罚寐蕿?3％。實(shí)施例47N-{3-氯-1-[4-({[(2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}羰基)芐基]-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-5-基}環(huán)戊烷甲酰胺步驟1在實(shí)施例45步驟1概述的條件下，向?qū)嵤├?6的產(chǎn)物中加入合適的磺酰胺，得到所需的?；酋０?，得率為40％。實(shí)施例48N-[3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1-(4-{[(苯基磺?；?氨基]羰基}芐基)-1H-吲哚-5-基]環(huán)戊烷甲酰胺步驟1在實(shí)施例45步驟1概述的條件下，向?qū)嵤├?6的產(chǎn)物中加入合適的磺酰胺，得到所需的?；酋０?，得率為40％。實(shí)施例49N-{3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1-[4-({[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}羰基)芐基]-1H-吲哚-5-基}環(huán)戊烷甲酰胺步驟1在實(shí)施例45步驟1概述的條件下，向?qū)嵤├?6的產(chǎn)物中加入合適的磺酰胺，得到所需的?；酋０?，得率為67％。實(shí)施例504-[5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(2-萘氧基)甲基]-3-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚-1-基]丁酸步驟1將5-硝基吲哚-2-甲酸乙酯(1eq)溶于THF/MeOH/水(3∶1∶1 0.21M)中，然后加入LiOH·H2O(1.38eq)，于25℃攪拌過夜。然后用1N HCl溶液將反應(yīng)混合物酸化至pH=1并用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水處理，干燥并濃縮，得到所述粗制產(chǎn)物，得率為99％。
步驟2將得自步驟1的粗制酸溶于THF(0.14M)中，向其中加入羰基二咪唑(1eq)，于25℃攪拌1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。分?jǐn)?shù)份加入硼氫化鈉(2.86eq)，然后加入EtOH(0.71M)，于25℃攪拌過夜。此時(shí)用2N HCl將反應(yīng)混合物酸化至pH=2并用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水處理，干燥并濃縮得到粗制產(chǎn)物，得率為95％。
步驟3在烘箱干燥的燒瓶中加入得自步驟2的粗制吲哚醇(1eq)，然后加入無水DMF(0.135M)。向其中加入咪唑(1.3eq)和TBSCl(1.2eq)，于25℃攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯/水處理后，經(jīng)層析純化得到所需產(chǎn)物，得率為70％。
步驟4將得自步驟3的甲硅烷基保護(hù)的吲哚(1eq)溶于烘箱干燥的燒瓶中的無水DMF(0.13M)中。向其中加入NaH(60％礦物油中的分散體，1.2eq)并于25℃攪拌1小時(shí)，此后加入4-溴丁酸乙酯(1.2eq)和KI(1.2eq)。然后將反應(yīng)混合物于60℃加熱2小時(shí)。用乙酸乙酯/水處理，然后經(jīng)層析純化得到所需產(chǎn)物，得率為93％。
步驟5將得自步驟4的烷基化吲哚(1eq)溶于THF(0.05M)中，于25℃向其中滴加TBAF(1.0M/THF,1.1eq)并攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯/水處理，然后經(jīng)層析純化定量得到所需產(chǎn)物。
步驟6使得自步驟5的吲哚醇(1eq)溶于無水DMF(0.16M)中，然后于0℃滴加POCl3(10eq)。于80℃加熱過夜。用乙酸乙酯/水處理，用1NNaOH、水、鹽水洗滌有機(jī)層，然后濃縮并經(jīng)層析純化得到所需產(chǎn)物，得率為64％。
步驟7將得自步驟6的氯代醛衍生物(1eq)、325目碳酸鉀(2.4eq)、2-萘醇(1.2wq)和KI(1.2eq)的混合物懸浮于無水乙腈(0.2M)中并于70℃加熱1.5小時(shí)。用乙酸乙酯/水處理，然后經(jīng)層析純化得到所需產(chǎn)物，得率為65％。
步驟8將得自步驟7的萘氧基吲哚衍生物(1eq)溶于無水THF(0.023M)中，在氮?dú)庀孪蚱渲屑尤?％Pt/C(40％(重量))并用氫氣罐氫化2.5小時(shí)。然后反應(yīng)混合物通過C鹽過濾并濃縮，得到所述粗制產(chǎn)物，得率為96％。
步驟9將得自步驟8的氨基吲哚衍生物(1eq)溶于無水二氯甲烷(0.07M)中，然后于0℃滴加Et3N(1.4eq)和環(huán)戊碳酰氯(1.2eq)。于25℃攪拌0.5小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅反應(yīng)混合物并攪拌過夜。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌、干燥。從30％乙酸乙酯/己烷中再結(jié)晶后得到產(chǎn)物，得率為66％。
步驟10將得自步驟9的吲哚(1eq)與磷酸二氫鈉(12eq)、叔丁醇(0.13M)、水(0.13M)2-甲基-2-丁烯(46eq)一起稱量加入燒瓶中，于25℃向該混合物中加入NaO2Cl(12eq)。然后將反應(yīng)混合物于65℃加熱過夜。用乙酸乙酯/水處理，然后用二氯甲烷/己烷(4∶6)于0℃研磨1小時(shí)，得到所需產(chǎn)物，得率為63％。
步驟11將得自步驟10的酸(1eq)稱量加入燒瓶中，向其中加入EDCI(3eq)、DMAF(1.2eq)、吡咯烷(1.2eq)，然后加入無水THF(0.018M)，然后將反應(yīng)混合物回流18小時(shí)。用乙酸乙酯/水處理，然后用1N HCl、飽和碳酸氫鹽和鹽水洗滌有機(jī)層。從乙酸乙酯/己烷(3∶7)中再結(jié)晶得到所需產(chǎn)物，得率為89％。
步驟12將得自步驟11的酰胺(1eq)溶于THF/MeOH/水(3∶1∶1,0.025M)，向其中加入LiOH·H2O(1.2eq)，于25℃攪拌過夜。用乙酸乙酯/水處理，然后從二氯甲烷/己烷(1∶1)中再結(jié)晶得到所需產(chǎn)物，得率為98％。實(shí)施例514-{5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-3-(嗎啉代羰基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸步驟1按照實(shí)施例50的步驟11，用嗎啉在再結(jié)晶后得到87％的所需產(chǎn)物。
步驟2按照以上步驟12(實(shí)施例50)，用相應(yīng)的嗎啉代酰胺在再結(jié)晶后得到所需產(chǎn)物，得率為96％。實(shí)施例52N-[2-[(2-萘氧基)甲基]-1-(4-氧代-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}丁基)-3-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚-5-基]環(huán)戊烷甲酰胺將實(shí)施例50的酸(1eq)稱量加入燒瓶中，向其中加入EDCI(3eq)、DMAF(1.2eq)、三氟甲磺酰胺(1.2eq)，然后加入無水THF(0.04M)，然后將反應(yīng)混合物于25℃攪拌過夜。用乙酸乙酯/水處理，然后用1N HCl、飽和碳酸氫鹽和鹽水洗滌有機(jī)層。于0℃用二氯甲烷/己烷(1∶2)研磨粗產(chǎn)物得到所需產(chǎn)物，得率為96％。實(shí)施例53N-[3-(嗎啉代羰基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1-(4-氧代-4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}丁基)-1H-吲哚-5-基]環(huán)戊烷甲酰胺按照以上步驟1(實(shí)施例52)，用相應(yīng)的實(shí)施例51的酸(步驟4，流程4)，得到所需產(chǎn)物，得率為96％。實(shí)施例53A4-{5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-3-甲?；?2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸將得自實(shí)施例50步驟9的吲哚(1eq)溶于THF/MeOH/H2O 3∶1∶1,0.025M)中，向其中加入LiOH·H2O(1.2eq)，于25℃攪拌4小時(shí)。用乙酸乙酯/1N HCl處理，然后用二氯甲烷/己烷研磨得到所需產(chǎn)物，得率為74％。實(shí)施例53BN-[3-甲?；?2-[(2-萘氧基)甲基]-1-(4-氧代-4{[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}丁基)-1H-吲哚-5-基]環(huán)戊烷甲酰胺將得自實(shí)施例53A步驟1的酸(1eq)稱量加入燒瓶中，向其中加入EDCI(1.35eq)、DMAF(1.1eq)、三氟甲磺酰胺(1.05eq)，然后加入無水THF(0.026M)，然后將反應(yīng)混合物于25℃攪拌3小時(shí)。用乙酸乙酯/水處理，然后用0.05N HCl、飽和碳酸氫鹽和鹽水洗滌有機(jī)層。然后層析純化得到所需產(chǎn)物，得率為94％。實(shí)施例545-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(2-萘氧基)甲基]-1-(4-氧代-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}丁基)-1H-吲哚-3-甲酸將得自實(shí)施例53B步驟1的產(chǎn)物(1eq)與磷酸二氫鈉(12eq)、叔丁醇(0.12M)、水(0.12M)、2-甲基-2-丁烯(50eq)一起稱量加入燒瓶中，于25℃向該混合物中加入NaO2Cl(11.8eq)。然后將反應(yīng)混合物于60℃加熱3小時(shí)并于25℃靜置過夜。用乙酸乙酯/水處理，然后經(jīng)層析純化并用二氯甲烷/己烷(1∶1)研磨，得到所需產(chǎn)物，得率為57％。實(shí)施例553-({4-[5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(2-萘氧基)甲基]-3-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚-1-基]丁?；鶀氨基)苯甲酸步驟1將實(shí)施例50的化合物(1eq)稱量加入燒瓶中，向其中加入EDCI(3eq)、DMAF(1.2eq)、3-氨基苯甲酸甲酯(1.2eq)，然后加入無水THF(0.04M)，然后將反應(yīng)混合物于25℃攪拌2天。用乙酸乙酯/水處理，然后用1N HCl、飽和碳酸氫鹽和鹽水洗滌有機(jī)層。從乙酸乙酯/己烷中再結(jié)晶得到所需產(chǎn)物，得率為88％。
步驟2將得自步驟1的酯(1eq)溶于THF/MeOH/水(3∶1∶1,0.024M)，向其中加入LiOH·H2O(1.2eq)，于25℃攪拌過夜，此時(shí)加入1.2eqLiOH·H2O并攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯/1N HCl處理，然后用二氯甲烷/己烷(1∶1)于0℃研磨1小時(shí)得到所需產(chǎn)物，得率為92％。實(shí)施例563-[(4-{5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-3-(嗎啉代羰基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁?；鶀氨基]苯甲酸步驟1按照實(shí)施例55的步驟1，用實(shí)施例51的產(chǎn)物(參見合成的流程4)在層析純化后得到所需產(chǎn)物，得率為85％。
步驟2按照實(shí)施例55的步驟2，用得自步驟1的相應(yīng)嗎啉代得到所需產(chǎn)物，得率為91％。實(shí)施例57N-[2-[(2-萘氧基)甲基]-1-{4-氧代-4-[3-({[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}羰基)苯胺基]丁基}-3-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚-5-基]環(huán)戊烷甲酰胺步驟1將實(shí)施例55的化合物(1eq)稱量加入燒瓶中，向其中加入EDCI(3eq)、DMAF(1.2eq)、三氟甲磺酰胺(1.2eq)，然后加入無水THF(0.04M)，然后將反應(yīng)混合物于25℃攪拌過夜。用乙酸乙酯/水處理，然后用1N HCl、飽和碳酸氫鹽和鹽水洗滌有機(jī)層。用二氯甲烷/己烷(8∶2)研磨得到所需產(chǎn)物，得率為84％。實(shí)施例58N-3-(嗎啉代羰基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1-{4-氧代-4-[3-({[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}羰基)苯胺基]丁基}-1H-吲哚-5-基]環(huán)戊烷甲酰胺按照實(shí)施例57的步驟1，用實(shí)施例56得到所需產(chǎn)物，得率為84％。實(shí)施例592-(4-{[5-(芐氧基)-3-(1-萘甲酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)乙酸步驟1將MeMgBr的丁醚溶液(1M,1.2eq)冰冷卻。加入4-芐氧基吲哚(1eq)的二氯甲烷溶液(0.5M)，并將反應(yīng)混合物溫至25℃。加入1-萘酰氯(1eq)的二氯甲烷溶液(1M)后，將反應(yīng)物加熱至回流3小時(shí)。用氯化銨水溶液猝滅并用氯仿萃取得到粗制酮，將其通過從己烷/氯仿/MeOH中再結(jié)晶純化(53％得率)。
步驟2將得自步驟1的酮(1eq)在DMF中的冰冷溶液(0.2M)用NaH(60％，在礦物油中，2.5eq)處理。15分鐘后加入4-溴苯基乙酸(1.1eq)的DMF溶液(0.4M)并將所得的混合物于25℃攪拌過夜。反應(yīng)物用1N HCl猝滅，用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取液干燥并濃縮。經(jīng)層析純化并從己烷/EtOAc中再結(jié)晶后得到所需產(chǎn)物，得率為68％。實(shí)施例602-(4-{[5-(芐氧基)-3-(2-萘甲?；?-1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)乙酸步驟1按照實(shí)施例59的步驟1，用合適的酰氯在從己烷/氯仿中再結(jié)晶后得到42％的所需酮。
步驟2實(shí)施例59步驟2的類似方法在層析純化和從丙酮/戊烷中再結(jié)晶后得到35％的標(biāo)題化合物。實(shí)施例612-[4-({5-(芐氧基)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-1H-吲哚-1-基}甲基)苯基]乙酸步驟1按照實(shí)施例59的步驟1，用合適的酰氯在從己烷/二氯甲烷/EtOAc中再結(jié)晶后得到30％的所需酮。
步驟2實(shí)施例59步驟2的類似方法在層析純化和從氯仿/MeOH中再結(jié)晶后得到73％的標(biāo)題化合物。實(shí)施例624-({3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1 在氮?dú)庀掠?℃，將原料5-芐氧基吲哚-2-甲酸乙酯(流程21，步驟1)用LAH(1.3eq)的THF溶液(0.27M)處理1小時(shí)。用NaOH和水處理后濃縮，得到粗制產(chǎn)物(100％)。
步驟2 將得自步驟1的粗制醇溶于DMF(0.38M)中，用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.16eq)和咪唑(1.26eq)于25℃處理1小時(shí)。后處理和層析純化得到所述純產(chǎn)物(93％)。
步驟3 將得自步驟2的甲硅烷基醚溶于二氯甲烷(0.26M)中，于25℃用BOC酐(1.24eq)、三乙胺(1.53eq)和DMAF(0.21eq)處理3夭。后處理和層析純化得到所述純產(chǎn)物(99％)。
步驟4 得自步驟3的N-BOC甲硅烷基醚用乙酸/水/THF(3∶1∶1)(0.04M)于25℃處理1天。后處理和層析純化得到所需純產(chǎn)物(100％)。
步驟5 將得自步驟4的醇溶于二氯甲烷(0.2M)中，在氮?dú)庀掠?40℃用三乙胺(1.33eq)和甲磺酰氯(1.23eq)處理1小時(shí)。在單獨(dú)的干燥燒瓶中稱量萘-2-硫酚(1.31eq)，加入THF(1M)，然后加入六甲基二硅氮化物(silazide)(1N的THF溶液，1eq)，將該混合物于25℃攪拌30分鐘。然后在30分鐘內(nèi)于-40℃將所得的溶液滴加至上述甲磺酸酯溶液中。讓反應(yīng)混合物溫至25℃并攪拌4.5小時(shí)。后處理和層析純化得到BOC硫醚。
步驟6 將得自步驟5的純化BOC硫醚在氮?dú)庀掠?60-170℃加熱1.25小時(shí)，從乙酸乙酯和己烷中再結(jié)晶得到游離的吲哚硫醚，得率為64％。
步驟7 將步驟6產(chǎn)物(1eq)的二氯甲烷溶液(0.125M)冰冷卻。加入MeMgBr(1.2eq)的丁醚溶液(1M)并將所得混合物攪拌30分鐘，溫至25℃后滴加苯甲酰氯。將反應(yīng)混合物加熱至回流3小時(shí)，然后于25℃攪拌過夜。用氯化銨猝滅后，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥并濃縮。在層析純化后得到所需酮。得率為55％。
步驟8 步驟1產(chǎn)物(1eq)在干燥DMF(0.1M)中的溶液用NaH(60％，在礦物油中，1.05eq)處理。于25℃ 1小時(shí)后加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(1.2eq)并將所得的混合物攪拌過夜。EtOAc/水處理產(chǎn)生所需粗制物質(zhì)，將其經(jīng)層析純化(得率為56％)。
步驟9 通過THF/MeOH/水(3/1/1,0.07M)中的LiOH·H2O(1.2eq)的作用水解得自步驟2的物質(zhì)(1eq)。于25℃攪拌過夜后，反應(yīng)混合物用AcOH猝滅，蒸發(fā)溶劑。EtOAc/水經(jīng)后處理和層析純化得到標(biāo)題化合物，得率為78％。實(shí)施例634-({5-(芐氧基)-3-異丁?；?2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1按照實(shí)施例62的步驟7，采用異丙基氯在層析后得到所需酮。
步驟2實(shí)施例62步驟8的類似方法在層析純化后得到50％N-烷基化物質(zhì)。
步驟3按照實(shí)施例62的步驟9，水解所述甲酯，在層析后得到標(biāo)題化合物，得率為67％。實(shí)施例642-{3-乙酰基-5-(芐氧基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸步驟2按照實(shí)施例62步驟8的類似方法，用溴乙酸甲酯將實(shí)施例80步驟1的產(chǎn)物烷基化，在從EtOAc中再結(jié)晶后得到所需化合物，得率為65％。
步驟3按照實(shí)施例62的步驟9，將以上甲酯水解，在層析后得到標(biāo)題化合物，得率為84％。實(shí)施例652-{5-(芐氧基)-3-異丁?；?2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸步驟2實(shí)施例63步驟2的類似方法從溴乙酸甲酯和實(shí)施例63步驟1中描述的異丙基酮(步驟1，參見上文)開始。該反應(yīng)在層析純化后得到66％的N-烷基化物質(zhì)。
步驟3按照實(shí)施例63的步驟3，將所述甲酯水解，在層析后得到標(biāo)題化合物，得率為50％。實(shí)施例664-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸步驟1將EtMgBr的乙醚(3N,2.17eq)溶液冷卻至-70℃。加入實(shí)施例62步驟2產(chǎn)物(1eq)的乙醚溶液(0.55M)，將反應(yīng)混合物于-70℃攪拌2小時(shí)。加入苯甲酰氯(3eq)的乙醚溶液(1.5M)后，將反應(yīng)物于-40℃攪拌2小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉于-40℃猝滅，讓其溫至25℃。EtOAc/水處理和從己烷/EtOAc從結(jié)晶得到所需酮，得率為89％。
步驟2得自步驟1的物質(zhì)(1eq)的二氯甲烷溶液(0.25M)用NEt3(2eq)處理，然后用BOC酐(1.24eq)和DMAP(0.21eq)處理。于25℃攪拌20分鐘后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷和水處理。通過用己烷研磨得到純的所需物質(zhì)，得率為97％。
步驟3將以上物質(zhì)(1eq)的THF溶液(0.3M)與吡啶(過量)和HF吡啶(過量)于0℃混合。將反應(yīng)物于25℃攪拌1.5小時(shí)。EtOAc/水處理然后層析純化得到所需醇，得率為86％。
步驟4得自步驟3的醇(1eq)的二氯甲烷溶液(0.4M)用2,6-二甲基吡啶(2.5eq)處理，然后用SOCl2(1.2eq)處理。于25℃30分鐘后，用EtOAc和水處理反應(yīng)物。粗產(chǎn)物經(jīng)層析分離并用己烷研磨而純化，得到相應(yīng)氯化物，得率為75％。
步驟5將以上物質(zhì)(1eq)、325目碳酸鉀(2.4eq)、b-萘醇(1.2eq)和KI(1.2eq)在CH3CN中的混合物加熱至回流2小時(shí)。EtOAc/水處理后在己烷/EtOAc中研磨并層析分離母液得到70％預(yù)期的醚。
步驟6通過將Na(3eq)溶于MeOH(0.2M)中制備NaOMe在MeOH中的溶液。加入步驟5產(chǎn)物(1eq)的THF溶液(0.04M)并將反應(yīng)混合物于25℃攪拌3小時(shí)。EtOAc/水處理后用己烷/EtOAc研磨得到吲哚化合物，得率為93％。
步驟7步驟6產(chǎn)物(1eq)在干燥DMF中的溶液(0.1M)用NaH(60％，在礦物油中，1.1eq)處理。1小時(shí)后加入4-溴丁酸甲酯(1.2eq)和KI(1.2eq)，使反應(yīng)混合物于75℃攪拌3小時(shí)。EtOAc/水處理后層析純化得到96％的所需酯。
步驟8通過LiOH·H2O(1.2eq)的THF/MeOH/水(3/1/1,0.2M)溶液的作用水解得自步驟7的物質(zhì)(1eq)。于25℃攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用1N HCl猝滅，用EtOAc和二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，洗滌，干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物通過在己烷/EtOAc中研磨純化得到標(biāo)題化合物，得率為86％。實(shí)施例673-[(4-{3-苯甲酰基-5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁?；?氨基]苯甲酸步驟1使實(shí)施例66的產(chǎn)物(1eq)與EDCI(1.37eq)和3-氨基苯甲酸甲酯(1.05eq)的DMF溶液(0.09M)溶液在DMAP(0.2eq)存在下反應(yīng)。于25℃攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。EtOAc/水處理然后進(jìn)行快速層析產(chǎn)生所需酰胺，得率為81％。
步驟2實(shí)施例66步驟2的類似方法在通過在己烷/EtOAc中研磨純化后，得到98％的標(biāo)題化合物。實(shí)施例684-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-[3-({[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}羰基)苯基]丁酰胺步驟1按照實(shí)施例67的步驟1，采用實(shí)施例67的酸和合適的磺酰胺，在過夜反應(yīng)和類似處理后得到所需產(chǎn)物。用己烷/EtOAc研磨得到100％標(biāo)題化合物。實(shí)施例694-[(4-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酰基)氨基]苯甲酸步驟1按照實(shí)施例67的步驟1，采用實(shí)施例66的酸和合適的苯胺，得到76％的預(yù)期的酰胺。
步驟2實(shí)施例67步驟2的類似步驟在通過在己烷/EtOAc中研磨純化后得到78％的標(biāo)題化合物。實(shí)施例702-[(4-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁?；?氨基]苯甲酸步驟1按照實(shí)施例67的步驟1，采用實(shí)施例66的酸和合適的苯胺，在層析后得到36％的預(yù)期的酰胺。
步驟2實(shí)施例67步驟2的類似步驟在通過在己烷/EtOAc中研磨純化后得到67％的標(biāo)題化合物。實(shí)施例713-[(4-{3-苯甲酰基-5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁?；?氨基]丙酸步驟1按照實(shí)施例67的步驟1，采用實(shí)施例66的酸和合適的苯胺，在層析后得到96％的預(yù)期的酰胺。
步驟2實(shí)施例67步驟2的類似步驟在通過在己烷/EtOAc中研磨純化后得到90％的標(biāo)題化合物。實(shí)施例723-[(4-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁?；?氨基]丙酸按照實(shí)施例67的步驟1，采用實(shí)施例66的酸和合適的磺酰胺，得到100％的標(biāo)題化合物。實(shí)施例73N-(4-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁?；?-2-甲基苯磺酰胺按照實(shí)施例67的步驟1，采用實(shí)施例66的酸和合適的磺酰胺，在層析后得到80％的標(biāo)題化合物。實(shí)施例745-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}戊酸步驟1用NaH(60％，在礦物油中，1.1eq)處理實(shí)施例66步驟6的產(chǎn)物(1eq)在干燥DMF中的溶液(0.1M)。1小時(shí)后加入4-溴戊酸乙酯(1.2eq)和KI(1.2eq)，將反應(yīng)混合物于75℃攪拌2小時(shí)。EtOAc/水處理后層析純化得到92％的所需酯。
步驟2通過LiOH·H2O(1.3eq)的THF/MeOH/水(3/1/1,0.2M)溶液的作用水解得自步驟1的物質(zhì)(1eq)。于25℃攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用1N HCl猝滅，用EtOAc和二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，洗滌，干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過在己烷/EtOAc中研磨純化得到標(biāo)題化合物，得率為95％。實(shí)施例753-[(5-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}戊?；?氨基]苯甲酸步驟1使實(shí)施例74的酸(1eq)與EDCI(1.37eq)和3-氨基苯甲酸甲酯(1.05eq)的DMF溶液(0.09M)溶液在DMAP(0.2eq)存在下反應(yīng)。于25℃攪拌反應(yīng)物2.5小時(shí)。EtOAc/水處理后進(jìn)行快速層析產(chǎn)生所需酰胺，得率為78％。
步驟2實(shí)施例74步驟2的類似方法在通過在己烷/EtOAc中研磨純化后，得到83％的標(biāo)題化合物。實(shí)施例765-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-[3-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]戊酰胺步驟1按照實(shí)施例68的步驟1，采用實(shí)施例75的酸和合適的磺酰胺，在過夜反應(yīng)和類似處理后得到83％的標(biāo)題化合物。實(shí)施例772-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸步驟1按照實(shí)施例74的步驟1，采用合適的溴化物在層析后得到80％預(yù)期的酰胺。
步驟2實(shí)施例74步驟2的類似方法在于己烷/EtOAc中研磨后得到90％的標(biāo)題化合物。實(shí)施例78(E)-4-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-2-丁酸步驟1按照實(shí)施例74的步驟1，采用合適的溴化物在層析后得到33％預(yù)期的酰胺。
步驟2實(shí)施例74步驟2的類似方法在于己烷/EtOAc中研磨后得到70％的標(biāo)題化合物。實(shí)施例793-({3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步驟1按照實(shí)施例74的步驟1，采用合適的溴化物在層析后得到75％預(yù)期的酰胺。
步驟2實(shí)施例74步驟2的類似方法在于己烷/EtOAc中研磨后得到92％的標(biāo)題化合物。實(shí)施例801-{1-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基羰基)芐基]-5-(芐基硫烷基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1-乙酮步驟1將得自實(shí)施例62步驟6的硫醚溶于二氯甲烷(0.12M)中，在氮?dú)庀掠?℃用溴化甲基鎂(1.1eq)處理并于0-25℃攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻至0℃并加入乙酰氯(1.17eq)。于0℃1小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過加入半飽和氯化銨溶液猝滅，用二氯甲烷處理。層析純化得到所述純產(chǎn)物(37％)。
步驟2按照實(shí)施例81步驟1的方法，用對甲苯甲酰氯得到相應(yīng)的對酰胺。
步驟3按照實(shí)施例81步驟2的方法，采用以上步驟1的產(chǎn)物獲得所需產(chǎn)物。
步驟4按照實(shí)施例81步驟3的方法，采用得自步驟3的物質(zhì)得到所需芐基溴。
步驟5按照實(shí)施例81步驟4的方法，將得自步驟4的物質(zhì)偶合至得自步驟1的物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例811-{1-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基羰基)芐基]-5-(芐基硫烷基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1-乙酮步驟1在20分鐘內(nèi)，于0℃將間甲苯甲酰氯(0.8M)加至溶于二氯甲烷中的三乙胺(2.44eq)和甲氧基甲基胺鹽酸鹽(1.1eq)中。讓反應(yīng)物溫至25℃。于25℃攪拌1天后，用二氯甲烷和水處理得到粗產(chǎn)物，得率約100％。
步驟2在無水條件下將苯并噻唑溶于THF(0.35M)中。于-78℃加入BuLi(1.1eq)。于-78℃1小時(shí)后，在15分鐘內(nèi)加入得自步驟1的酰胺。讓反應(yīng)物溫至25℃。于25℃攪拌1天后，用乙酸乙酯和水處理和層析得到純的甲苯基酮產(chǎn)物(52％)。
步驟3將得自步驟2的甲苯基酮溶于四氯化碳(0.19M)中，加入NBS(1.2eq)和AIBN(0.11eq)。于60℃ 1天后，出現(xiàn)約1∶1的原料和產(chǎn)物。在同樣的條件下再處理(resubmission)，接著過濾，從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到純的溴代芐基酮產(chǎn)物(28％)。
步驟4將得自實(shí)施例80步驟1的吲哚溶于無水DMF(0.04M)中，接著加入氫化鈉(1.25eq)。于25℃45分鐘后，加入得自步驟3的溴代芐基酮(1.25eq)，于25℃攪拌1小時(shí)。經(jīng)過后處理、層析，及從從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到純的標(biāo)題化合物(45％)。實(shí)施例822-[3-({3-乙酰基-5-(芐氧基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲?；鵠-1,3-苯并噻唑-6-甲酸步驟1將4-氨基苯甲酸乙酯溶于95％v/v HOAc/水(0.4M)中，于25℃用硫氰酸鈉(4.1eq)處理并于25℃攪拌20分鐘。將混合物冷卻至5℃并加入95％v/v HOAc/水中的溴(1.17eq)。于0℃ 1小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過加入水猝滅并將其過濾。處理(乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液)得到81％的純硫氰酸酯產(chǎn)物。
步驟2得自步驟1的硫氰酸芳基酯用溶于水中的無水硫化鈉(1.2eq,1.3M)處理，并回流加熱45分鐘。將冷卻的混合物過濾，并用HOAc酸化至pH=6，用乙酸乙酯萃取并濃縮，得到硫酚產(chǎn)物(91％)。
步驟3將得自步驟2的硫酚溶于90％v/v HCCOH/水(3.3M)中并加入鋅粉(催化量)?；亓?小時(shí)后用乙酸乙酯和堿處理得到純的苯并噻唑酯(60％)。
步驟4將苯并噻唑酯(步驟3)溶于THF/甲醇/水(8∶3∶3)(0.34M)中，加入氫氧化鋰(2eq)，將混合物于25℃攪拌2小時(shí)，處理(乙酸乙酯/酸水溶液)得到純的苯并噻唑酸(100％)。
步驟5在無水條件下將苯并噻唑酸(步驟4)溶于THF(0.052M)中。于-78℃加入BuLi(2.2eq)。于-78℃至0℃ 1小時(shí)后，在5分鐘內(nèi)加入得自實(shí)施例81步驟1的酰胺(1.28eq)的THF溶液。于-78℃0.5小時(shí)后，讓反應(yīng)物溫至25℃。于25℃攪拌2小時(shí)后，用乙酸乙酯和水處理并層析得到純的甲苯基酮酸產(chǎn)物(64％)。
步驟6將得自步驟5的甲苯基酮酸懸浮于(1∶1)THF/乙醇(0.075M)中并加入濃硫酸(過量)?；亓?天后，處理(乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液)和層析純化得到純的甲苯基酮酯產(chǎn)物(69％)。
步驟7將得自步驟6的甲苯基酮酯溶于四氯化碳(0.05M)中，加入NBS(1.2eq)和AIBN(0.15eq)?；亓?.25小時(shí)后，加入另一份NBS(0.3eq)和AIBN(0.07eq)。過濾和從乙酸乙酯中再結(jié)晶得到純的溴芐基酮產(chǎn)物(22％)。
步驟8將實(shí)施例80步驟1的吲哚溶于干燥DMF(0.06M)中，然后加入NaH(1.11eq)。于25℃45分鐘后，加入得自以上步驟7的溴芐基酮(1.25eq)，并于25℃攪拌1小時(shí)。處理得到粗制酯，將其用于下一步。
步驟9將得自步驟8的粗制酯溶于THF/甲醇/水(8∶2∶2)(0.013M)中，分次加入氫氧化鋰(4.3eq)，同時(shí)將混合物于25℃攪拌總共3-4天。處理(乙酸乙酯/HCl水溶液)和層析純化得到純的苯并噻唑酸(31％)。實(shí)施例835-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-2-氧代戊酸步驟1將得自實(shí)施例66步驟6的吲哚溶于干燥DMF(0.17M)中，然后加入NaH(1.2eq)。于25℃1.5小時(shí)后，加入3-碘-1-氯丙烷并于25℃攪拌4小時(shí)。處理(乙酸乙酯/碳酸氫鹽溶液)和研磨(乙酸乙酯/己烷)得到所述產(chǎn)物，得率為89％。
步驟2將得自步驟1的烷基氯溶于甲基·乙基酮(0.036M)中，然后加入NaI(1.6eq)。在黑暗中回流攪拌1天后，處理(乙酸乙酯/水)得到所述產(chǎn)物碘化物，得率為97％。
步驟3將NaH(1.0eq)在氮?dú)庀路Q量加入干燥的燒瓶中，加入干燥的苯(0.14M)。于0℃向單獨(dú)的干燥燒瓶中加入干燥的DMF(0.4M)、2-羧基-1,3-二噻烷(1.0eq)和得自步驟2的碘化物(1.0eq)。然后于0℃將該DMF溶液加至苯懸浮液中，讓混合物溫至25℃并于25℃攪拌3小時(shí)。處理(乙酸乙酯/水)和層析得到產(chǎn)物二噻烷基酯，得率為54％。
步驟4將硝酸銀(4.5eq)和NCS(4.0eq)溶于4∶1 v/v 乙腈/水(約0.04M)中，于25℃加入得自步驟3的二噻烷基酯(1eq)的乙腈溶液(0.03M)。于25℃攪拌5分鐘后，加入亞硫酸鈉溶液，然后在1分鐘內(nèi)加入碳酸鈉溶液。處理(乙酸乙酯/水)和層析得到所述產(chǎn)物酮酯，得率為17％。
步驟5將得自步驟4的酮酯溶于THF/水(8∶1)(0.03M)中。加入氫氧化鋰(1.5eq)并將混合物于25℃攪拌2小時(shí)。處理(乙酸乙酯/HCl水溶液)和層析純化得到純的酮酸(64％)。實(shí)施例843-[(5-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-2-氧代戊?；?氨基]苯甲酸步驟1將得自實(shí)施例83步驟3的二噻烷基酯溶于THF/乙醇/水(5∶2∶2)(0.008M)中，加入氫氧化鋰(11eq)并將混合物于50℃攪拌1天。處理(乙酸乙酯/HCl水溶液)和層析得到純的二噻烷酸(90％)。
步驟2將得自步驟1的二噻烷基酸溶于干燥的二氯甲烷(0.08M)和DMF(催化量)中。加入草酰氯(1.2eq)并將反應(yīng)物于25℃攪拌0.5小時(shí)。濃縮后再溶于干燥的二氯甲烷中并于0℃加入3-氨基苯甲酸甲酯(1.05eq)和三乙胺(1.0eq)。將反應(yīng)物溫至25℃并攪拌3小時(shí)。處理(乙酸乙酯/酸水溶液)和層析純化得到產(chǎn)物二噻烷基酯，得率為89％。
步驟3將得自步驟2的二噻烷基酯溶于THF/甲醇/水(6∶4∶3)(0.02M)中，加入氫氧化鋰(4.3eq)并將混合物于25℃攪拌3小時(shí)。處理(乙酸乙酯/HCl水溶液)得到二噻烷酸(R=3-COOH)(91％)。
步驟4將硝酸銀(4.6eq)和NCS(4.0eq)溶于4∶1 v/v 乙腈/水(約0.03M)中，于25℃加入得自步驟3的二噻烷基酸(1eq)的乙腈溶液(0.009M)。于25℃攪拌10分鐘后，加入亞硫酸鈉溶液，然后在1分鐘內(nèi)加入碳酸鈉溶液。處理(乙酸乙酯/酸水溶液)和層析得到所述標(biāo)題化合物，得率為82％。實(shí)施例854-[(5-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-2-氧代戊?；?氨基]苯甲酸步驟1如以上實(shí)施例84步驟2所述處理得自實(shí)施例84步驟1的二噻烷基酸，只是取代4-氨基苯甲酸乙酯。層析純化得到產(chǎn)物二噻烷基酯(R=4-COOC2H5)，得率為30％。
步驟2如以上實(shí)施例84步驟3所述處理得自步驟1的二噻烷基酯。層析純化得到產(chǎn)物二噻烷基酸(R=4-COOH)，得率為89％。
步驟3如以上實(shí)施例84步驟4所述處理得自步驟6的二噻烷基。重復(fù)層析純化然后在戊烷中研磨得到標(biāo)題化合物，得率為30％。實(shí)施例86表Ⅰ報(bào)道了以上實(shí)施例中所述的化合物在cPLA2抑制測定(以下描述的)中的數(shù)據(jù)。在表中各欄的數(shù)據(jù)中，測定結(jié)果以“IC50”值報(bào)道，該值是化合物在這種測定中抑制50％磷脂酶酶活性的濃度。當(dāng)沒有出現(xiàn)IC50值時(shí)，“NA”表示在相應(yīng)的測定中由這種化合物沒有檢測到抑制活性，空白框表示在本申請?zhí)峤粫r(shí)在這種測定中沒有測試該化合物?；钚詼y定(a)囊泡測定將1-棕櫚酰-2-[14C]花生四烯酰磷脂酰膽堿(58mCi/mmol)(終濃度為6M)和1,2-二油酰甘油(終濃度為3M)混合并在氮?dú)饬飨赂稍?。向所述脂質(zhì)中加入50mM Hepes pH7.5(2×終濃度脂質(zhì))，將懸浮液于4℃超聲處理3分鐘。向該懸浮液中加入50mM Hepes pH7.5、300mM NaCl、2mM DTT、2mM CaCl2和2mg/ml牛血清白蛋白(BSA)(Sigma A7511)(1.2×終濃度的脂質(zhì))。典型的測定包括脂質(zhì)混合物(851)，向其中連續(xù)加入所述抑制劑(51的DMSO溶液)和cPLA2，在101BSA緩沖液中對于自動(dòng)系統(tǒng)加入10ng cPLA2，而對于人工測定加入1ng cPLA2。該測定通過以下描述的或者人工測定或者自動(dòng)測定方案進(jìn)行。
(b)可溶性底物測定(LysoPC)在氮?dú)饬飨赂稍?-[14C]-棕櫚酰-2-羥基磷脂酰膽堿(57mCi/mmol)(終濃度為4.4M)。通過渦旋混合將脂質(zhì)再懸浮于80mM Hepes pH7.5、1mM EDTA(1.2×終濃度)中。典型的測定包括脂質(zhì)懸浮液(851)，向其中連續(xù)加入所述抑制劑(51的DMSO溶液)以及80mM HepespH7.5、2mM DTT和1M EDTA中的200ng cPLA2。該測定通過以下描述的或者人工測定或者自動(dòng)測定方案進(jìn)行。
(c)自動(dòng)測定將脂質(zhì)懸浮液和抑制劑于37℃預(yù)溫育7分鐘。加入酶并再繼續(xù)溫育30分鐘。然后通過加入癸烷∶異丙醇∶三氟乙酸(192∶8∶1 w/v,1501)猝滅反應(yīng)。使一份猝滅層(501)通過Rainin Spheric-5硅膠柱(5,30×2.1mm)，用庚烷∶甲醇∶TFA(97∶3∶0.1 v/v)洗脫。用聯(lián)機(jī)Radiomatic Flo-One/Beta計(jì)數(shù)器(Packard)分析[14C]-花生四烯酸的水平。
(d)人工測定將脂質(zhì)、抑制劑和酶的混合物于37℃溫育30分鐘。通過加入庚烷∶異丙醇∶0.5M硫酸(105∶20∶1 v/v,2001)猝滅反應(yīng)。將一半猝滅層上樣至在位于閃爍小瓶上的真空歧管中的一次性硅膠柱(Whatman SIL,1ml)上。通過加入乙醚(1ml)洗脫游離的[14C]-花生四烯酸。通過液閃計(jì)數(shù)器測定放射性水平。
(e)PMN測定按照生產(chǎn)商的說明，用Ficoll-Hypaque分離PMN。通過低滲裂解去除污染PMN的紅細(xì)胞，將PMN沉淀洗滌1次，并再懸浮于Hanks緩沖鹽水中，濃度為2×106細(xì)胞/ml。將細(xì)胞與抑制劑一起于37℃預(yù)溫育，然后用2uM A23187刺激。當(dāng)測定cPLA2抑制來監(jiān)測LTB4產(chǎn)生時(shí)，用等體積冰冷的磷酸緩中鹽水猝滅反應(yīng)。離心去除細(xì)胞，用Amersham提供的LTB4閃爍近似測定，按照生產(chǎn)商的說明，測定細(xì)胞上清液中存在的LTB4。在以上表中報(bào)道的測定中，測定了LTB4。當(dāng)監(jiān)測花生四烯酸產(chǎn)生時(shí)，用含有D8-花生四烯酸作為內(nèi)標(biāo)的甲醇猝滅反應(yīng)。用Bligh等的方法((1959)Can.J.Biochem.Physiol.,37,911-917)萃取脂質(zhì)，并將所述脂肪酸轉(zhuǎn)化為五氟芐酯，并通過GC-MS以類似于Ramesha和Taylor報(bào)道的方法((1991)Anal.Biochem.192,173-180)分析。
(f)RBL測定于37℃，在5％CO2氛圍中，在含有非必需氨基酸和12％胎牛血清的基本必需培養(yǎng)基中常規(guī)培養(yǎng)RBL-2H3細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)前一天，將細(xì)胞以3×105細(xì)胞/ml接種到旋動(dòng)燒瓶中，并加入100ng/ml DNP特異性IgE。20小時(shí)后，通過離心收獲細(xì)胞并在無血清基本必需培養(yǎng)基中洗滌1次，再懸浮于無血清培養(yǎng)基中至2×106細(xì)胞/ml。然后將細(xì)胞與或者抑制劑的DMSO溶液(1％v/v)或DMSO溶液(1％v/v)于37℃預(yù)溫育15分鐘，然后用DNP-BSA(300ng/ml)刺激。6分鐘后，離心去除細(xì)胞，按照已知方法分析上清液的PGD2含量。
(g)香豆素(Coumarine)測定如先前報(bào)道的(Huang,Z等，1994,Nalytical Biochemistry 222,110-115)，將6-庚酸7-羥基香豆素酯用作cPLA2的單體底物。將抑制劑與含有60μM 6-庚酸7-羥基香豆素酯的200μl測定緩中液(80mMHepes,pH7.5,1mM EDTA)混合。通過加入50μl測定緩沖液中的4μgcPLA2誘發(fā)反應(yīng)。在熒光計(jì)中，通過于360nm激發(fā)并于460nm監(jiān)測發(fā)射而監(jiān)測6-庚酸7-香豆素酯的水解。酶活性與每分鐘460nm發(fā)射的增加成比例。在cPLA2抑制劑存在下，增加的速率較小。實(shí)施例87也在大鼠爪墊水腫實(shí)驗(yàn)中，按照以下描述的方法，測試本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性。結(jié)果報(bào)道于表Ⅱ中。大鼠角叉藻聚糖誘導(dǎo)的爪墊水腫實(shí)驗(yàn)將每種化合物懸浮于0.3ml無水乙醇、0.1ml吐溫-80和2.0mlDulbecco的PBS(無鈣或鎂)中。向該混合物中加入0.1ml 1N NaOH。溶解完成后，加入額外量的PBS，將濃度調(diào)至1mg/ml。所有化合物均保持在溶液中。以5ml/kg的體積將化合物靜脈內(nèi)給予雄性SpragueDawley大鼠，同時(shí)通過將0.05ml 1％Ⅳ型角叉藻聚糖注射入后爪墊中誘導(dǎo)水腫。在給予所述化合物之前和給予角叉藻聚糖后3小時(shí)測量爪墊體積。
本文引用的所有專利和參考文獻(xiàn)均如同本文提出的一樣結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1．下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R1’獨(dú)立選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、-S-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-HN(C1-C6)、-N(C1-C6)2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、芐基、-O-芐基、-S-芐基或下式的部分 R6選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基，這些基團(tuán)的苯基和芐基的環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R7選自-OH、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基，這些基團(tuán)的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CF3或-OH；R2選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自H、-CF3、C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、-C1-C6烷基-C3-C10環(huán)烷基、-CHO、鹵素或式L2-M2的部分；L2表示下式的連接或橋連基團(tuán)-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)C(O)X；其中X=O、NM2選自C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、苯基或芐基，所述環(huán)烷基、苯基或芐基的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或a)含一個(gè)或兩個(gè)選自N、S或O的環(huán)雜原子的5元雜環(huán)，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯烷或四唑，所述5元雜環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含1、2或3個(gè)選自N、S或O的環(huán)雜原子的6元雜環(huán)，包括但不限于吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪或嗎啉，所述6元雜環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)含8-10個(gè)環(huán)原子且可選地含有1-3個(gè)選自N、S或O的環(huán)雜原子的雙環(huán)部分，包括但不限于苯并呋喃、吲哚、二氫吲哚、萘、嘌呤或喹啉，所述雙環(huán)部分可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；n為0-3的整數(shù)；R4選自C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基、-(CH2)n-C3-C6-環(huán)烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5環(huán)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5環(huán)烷基或以下基團(tuán)a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n為0-3的整數(shù)，Y為C3-C5環(huán)烷基、苯基、芐基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基或吡咯基；這些基團(tuán)的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2或含有一個(gè)選自N、S或O的雜原子的5元雜環(huán)；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 其中D為H、C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基或-CF3；B和C獨(dú)立選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每個(gè)基團(tuán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2；或c)下式的部分 其中Z為O或S，而每個(gè)部分的苯基或嘧啶基的環(huán)可選地且獨(dú)立地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2；R5選自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)n-四唑， 或選自式-L1-M1的部分；其中L1為選自以下的橋連或連接部分一個(gè)化學(xué)鍵、-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；M1選自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 其中R8、R9或R10可以連接所述環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)的任何地方，R8在每種狀態(tài)下，獨(dú)立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9選自H、鹵素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11選自H、C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6環(huán)烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是吲哚或二氫吲哚1位上由R5、R8、R9、R10和/或R11的任何組合產(chǎn)生的整個(gè)部分，含有至少一個(gè)選自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 n為0-3的整數(shù)。
2．具有下式的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R3為氫，而R1、R2、R4和R5如權(quán)利要求1定義。
3．具有下式的權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求2定義。
4．具有下式的權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求2定義。
5．下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-HN(C1-C6)、-N(C1-C6)2、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基或下式的部分 R6選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基，這些基團(tuán)的苯基和芐基的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R7選自-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-CF3、C1-C6烷基、C3-C5環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基、金剛烷基或嗎啉基，這些基團(tuán)的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R2選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基、-(CH2)n-C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C6環(huán)烷基或以下的基團(tuán)a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n為0-3的整數(shù)，Y為C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基或吡咯基；這些基團(tuán)的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2或含有一個(gè)選自N、S的雜原子的5元雜環(huán)；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 其中D為H、C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基或-CF3；B和C獨(dú)立選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每個(gè)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2；或c)下式的部分 其中每個(gè)部分的苯基或嘧啶基的環(huán)可選地并且獨(dú)立地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2；R4選自H、鹵素、-CF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐基、芐氧基、苯基、苯氧基、-C(O)-苯基、-C(O)-芐基、-CH2-(C3-C6環(huán)烷基)、-C(O)-OH、-CH=O、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3、-(CH2)n-S-CH2-(C3-C6環(huán)烷基)、 相關(guān)R3基團(tuán)的苯基或芐基的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；n為0-3的整數(shù)；R5選自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、 R8選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11選自H、C1-C6低級(jí)烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、或 前提是吲哚或二氫吲哚1位上由R5、R8、R9、R10和/或R11的任何組合產(chǎn)生的整個(gè)部分，含有至少一個(gè)選自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分
6．下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基、-S-芐基或下式的部分 R6選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基，這些基團(tuán)的苯基和芐基的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；R7選自-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-CF3、C1-C6烷基、C3-C5環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基、金剛烷基或嗎啉基，這些基團(tuán)的吡啶、苯基和芐基的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；R2選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自H、鹵素、-CF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐基、芐氧基、苯基、苯氧基、-C(O)-苯基、-C(O)-芐基、-CH2-(C3-C5環(huán)烷基)、-C(O)-OH、-CH=O、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3-、-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5環(huán)烷基)、 相關(guān)R3基團(tuán)的苯基或芐基的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；n為0-3的整數(shù)；R4選自C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基、-(CH2)n-C3-C5環(huán)烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5環(huán)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5環(huán)烷基或以下基團(tuán)a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n為0-3的整數(shù)，Y為C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基或吡咯基；這些基團(tuán)的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2或含有一個(gè)選自N、S的雜原子的5元雜環(huán)；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 其中D為H、C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基或-CF3；B和C獨(dú)立選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每個(gè)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2；或c)下式的部分 其中Z為O或S，并且每個(gè)部分的苯基或嘧啶基的環(huán)可選地并且獨(dú)立地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2；R5選自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、 R8選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11選自H、C1-C6低級(jí)烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、或 前提是吲哚或二氫吲哚1位上由R5、R8、R9、R10和/或R11的任何組合產(chǎn)生的整個(gè)部分，含有至少一個(gè)選自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分
7．下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基或下式的部分 R6選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基，這些基團(tuán)的苯基和芐基的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；R7選自-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-CF3、C1-C6烷基、C3-C5環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基、金剛烷基或嗎啉基，這些基團(tuán)的吡啶基、苯基和芐基的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；R2選自H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基、-(CH2)n-C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5環(huán)烷基或以下基團(tuán)a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n為0-3的整數(shù)，Y為C3-C5環(huán)烷基、苯基、芐基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基或吡咯基；這些基團(tuán)的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2或含有一個(gè)選自N、S的雜原子的5元雜環(huán)；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 其中D為H、C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基或-CF3；B和C獨(dú)立選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每個(gè)基團(tuán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2；或c)下式的部分 其中Z為O或S，并且每個(gè)部分的苯基或嘧啶基的環(huán)可選地并且獨(dú)立地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2、-NH2；R4選自H、鹵素、-CF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐基、芐氧基、苯基、苯氧基、-C(O)-苯基、-C(O)-芐基、-CH2-(C3-C5環(huán)烷基)、-C(O)-OH、-CH=O、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3、-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5環(huán)烷基)、 相關(guān)R3基團(tuán)的苯基或芐基的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；n為0-3的整數(shù)；R5選自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH， R8選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11選自H、C1-C6低級(jí)烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH或 前提是吲哚或二氫吲哚1位上由R5、R8、R9、R10和/或R11的任何組合產(chǎn)生的整個(gè)部分，含有至少一個(gè)選自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分
8．下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自-NH2、-O-苯基、芐基、-O-芐基、-N-芐基、-N-芐基-O-苯基、-S-芐基或下式的部分 R6選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基，這些基團(tuán)的苯基和芐基的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；R7選自-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-CF3、C1-C6烷基、C3-C5環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、芐基、-O-芐基、金剛烷基或嗎啉基，這些基團(tuán)的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；n為0-3的整數(shù)；R3選自鹵素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-CF3、-CH=O、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-OH、-C(O)-CF3、-C(O)-苯基、-C(O)-芐基、-C(O)-吡咯基、-C(O)-噻吩基、-C(O)-呋喃基或-C(O)-嗎啉基；R4選自-(CH2)n-C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)n-S-C1-C6烷基、以下的基團(tuán)a)-C(O)-O-(CH2)n-C3-C5環(huán)烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-苯基、-(CH2)n-S-苯基、-(CH2)n-S-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-芐基、-C(O)-O-吡啶基、-C(O)-O-萘基、-(CH2)n-S-萘基、-(CH2)n-S-吡啶基、-(CH2)n-吡啶基或-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-O-萘基，這些基團(tuán)的苯基、吡啶基和萘基的環(huán)可選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2或含有一個(gè)選自N、S或O的雜原子的5元雜環(huán)；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 其中D為H、C1-C6低級(jí)烷基、C1-C6低級(jí)烷氧基或-CF3；R5選自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、 R8選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、鹵素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11選自H、C1-C6低級(jí)烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH或 前提是吲哚或二氫吲哚1位上由R5、R8、R9、R10和/或R11的任何組合產(chǎn)生的整個(gè)部分，含有至少一個(gè)選自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分
9．藥用組合物，包含藥用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
10．藥用組合物，包含藥用有效量的權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
11．藥用組合物，包含藥用有效量的權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
12．藥用組合物，包含藥用有效量的權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
13．藥用組合物，包含藥用有效量的權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
14．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(苯乙基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-[(3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-{[(2-呋喃基甲基)硫烷基]甲基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-[(3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-{[(4-羥基-6-苯基-2-嘧啶基)硫烷基]甲基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-{[3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-({[4-(2-噻吩基)-2-嘧啶基]硫烷基}甲基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(2,4-二溴苯氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(環(huán)戊基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(丙基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({2-{[4-(叔丁基)苯氧基]甲基}-3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(2-喹啉基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-[(3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-{[(環(huán)丙基甲基)硫烷基]甲基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({2-[(二苯甲基硫烷基)甲基]-3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({5-[(3-羧基丙酰基)氨基]-3-氯-2-[(苯乙基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-[(5-[(3-羧基丙?；?氨基]-3-氯-2-{[(3-甲基芐基)硫烷基]甲基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({2-({[4-(叔丁基)芐基]硫烷基}甲基)-5-[(3-羧基丙?；?氨基]-3-氯-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-5-(3-糠酰基氨基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({5-(乙?；被?-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-5-{[3-(二乙基氨基)丙?；鵠氨基}-2-[(2-蔡基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(3-噻吩基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({5-{[(芐基氨基)羰基]氨基}-3-氯-2-[(2-蔡基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({5-{[(丁基氨基)羰基]氨基}-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-[({1-(4-羧基芐基)-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氨基)羰基]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
35．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-{[5-(芐氧基)-2-[(E)-2-羧基乙烯基]-3-(2-蔡?；?-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
36．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-乙酰基-5-(芐氧基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
37．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-{[5-(芐氧基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙?；?-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
38．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({5-[(4-氨基丁酰基)氨基]-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
39．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
40．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(2-喹喔啉基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
41．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-5-[(2,2-二甲基丙?；?氨基]-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
42．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({5-{[(芐氧基)羰基]氨基}-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
43．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-5-{[(環(huán)戊氧基)羰基]氨基}-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
44．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({5-(乙酰基氨基)-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
45．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({5-{[(丁基氨基)羰基]氨基}-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
46．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({5-{[(丁基氨基)羰基]氨基}-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
47．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-5-[(嗎啉代羰基)氨基]-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
48．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({5-(芐基氨基)-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
49．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(3-苯氧基芐基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
50．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-5-[(環(huán)戊基羰基)(甲基)氨基]-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
51．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({5-[乙?；?芐基)氨基]-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
52．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(四氫-3-呋喃基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
53．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(3-噻吩基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
54．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(1-金剛烷基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
55．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-[({1-(4-羧基芐基)-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氨基)羰基]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
56．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(3-苯基丙?；?氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
57．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({5-氨基-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
58．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為N-{3-氯-1-(4-{[(甲基磺?；?氨基]羰基}芐基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-5-基}環(huán)戊烷甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
59．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為N-{3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1-[4-({[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基]羰基}芐基)-1H-吲哚-5-基}環(huán)戊烷甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
60．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為N-{3-氯-1-[4-({[(2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}羰基)芐基]-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-5-基}環(huán)戊烷甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
61．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為N-[3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1-(4-{[(苯基磺?；?氨基]羰基}芐基)-1H-吲哚-5-基]環(huán)戊烷甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
62．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為N-{3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1-[4-({[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}羰基)芐基]-1H-吲哚-5-基}環(huán)戊烷甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
63．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-[5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(2-萘氧基)甲基]-3-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚-1-基]丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
64．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-{5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-3-(嗎啉代羰基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
65．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為N-[2-[(2-萘氧基)甲基]-1-(4-氧代-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}丁基)-3-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚-5-基]環(huán)戊烷甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
66．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為N-[3-(嗎啉代羰基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1-(4-氧代-4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}丁基)-1H-吲哚-5-基]環(huán)戊烷甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
67．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(2-萘氧基)甲基]-1-(4-氧代-4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}丁基)-1H-吲哚-3-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
68．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為2-(4-{[5-(芐氧基)-3-(1-萘甲酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
69．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為2-(4-{[5-(芐氧基)-3-(2-萘甲?；?-1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
70．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為2-[4-({5-(芐氧基)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-1H-吲哚-1-基}甲基)苯基]乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
71．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({3-苯甲酰基-5-(芐氧基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
72．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-({5-(芐氧基)-3-異丁?；?2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
73．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為2-{3-乙酰基-5-(芐氧基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
74．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為2-{5-(芐氧基)-3-異丁酰基-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
75．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
76．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-[(4-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酰基)氨基]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
77．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-[3-({[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}羰基)苯基]丁酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
78．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-[(4-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁?；?氨基]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
79．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為2-[(4-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁?；?氨基]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
80．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-[(4-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁?；?氨基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
81．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-[(4-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酰基)氨基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
82．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為N-(4-{3-苯甲酰基-5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁?；?-2-甲基苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
83．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為5-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
84．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-[(5-{3-苯甲酰基-5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}戊?；?氨基]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
85．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為5-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-[3-({[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}羰基)苯基]戊酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
86．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為2-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
87．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為(E)-4-{3-苯甲酰基-5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-2-丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
88．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-({3-苯甲酰基-5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
89．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為1-{1-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基羰基)芐基]-5-(芐基硫烷基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1-乙酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
90．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為1-{1-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基羰基)芐基]-5-(芐基硫烷基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1-乙酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
91．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為2-[3-({3-乙?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲?；鵠-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
92．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為5-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-2-氧代戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
93．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-[(5-{3-苯甲酰基-5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-2-氧代戊?；?氨基]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
94．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為4-[(5-{3-苯甲?；?5-(芐氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-2-氧代戊?；?氨基]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
95．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-({4-[5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-[(2-萘氧基)甲基]-3-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚-1-基]丁?；鶀氨基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
96．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-[(4-{5-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-3-(嗎啉代羰基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁?；鶀氨基]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
97．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為N-[2-[(2-萘氧基)甲基]-1-{4-氧代-4-[3-({[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}羰基)苯胺基]丁基}-3-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚-5-基]環(huán)戊烷甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
98．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為N-3-(嗎啉代羰基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1-{4-氧代-4-[3-({[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}羰基)苯胺基]丁基}-1H-吲哚-5-基)環(huán)戊烷甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
99．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為2-(4-{[5-(芐氧基)-3-(1-萘甲酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
100．在有此需要的哺乳動(dòng)物患者中抑制酶的磷脂酶活性的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求9的藥用組合物。
101．在有此需要的哺乳動(dòng)物患者中抑制酶的磷脂酶活性的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求10的藥用組合物。
102．在有此需要的哺乳動(dòng)物患者中抑制酶的磷脂酶活性的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求11的藥用組合物。
103．在有此需要的哺乳動(dòng)物患者中抑制酶的磷脂酶活性的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求12的藥用組合物。
104．在有此需要的哺乳動(dòng)物患者中抑制酶的磷脂酶活性的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求13的藥用組合物。
105．在有此需要的哺乳動(dòng)物患者中治療炎癥反應(yīng)的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求9的藥用組合物。
106．在有此需要的哺乳動(dòng)物患者中治療炎癥反應(yīng)的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求10的藥用組合物。
107．在有此需要的哺乳動(dòng)物患者中治療炎癥反應(yīng)的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求11的藥用組合物。
108．在有此需要的哺乳動(dòng)物患者中治療炎癥反應(yīng)的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求12的藥用組合物。
109．在有此需要其的哺乳動(dòng)物患者中治療炎癥反應(yīng)的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求13的藥用組合物。
全文摘要
公開了抑制磷脂酶、尤其是胞質(zhì)磷脂酶A
文檔編號(hào)C07D417/10GK1299347SQ99805385
公開日2001年6月13日 申請日期1999年2月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月25日
發(fā)明者J·S·賽拉, N·凱拉, J·C·麥庫, F·洛夫林, J·E·貝米斯, Y·B·向 申請人:遺傳研究所有限公司