專利名稱：制備旋光性氰醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高效制備旋光性氰醇，更具體地說(shuō)是旋光性N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈(下文有時(shí)稱作“旋光性AHPBN”)的方法，能有很高的收率。
按照本發(fā)明的旋光性AHPBN是一種重要的化合物，用作bestatin(一種抗癌藥)、血管緊張肽原酶抑制劑(一種降壓藥物)、HIV-處理藥等的中間體。
背景技術(shù)：
在“四面體快報(bào)”(Tetrahedron Letts.)29卷，3295頁(yè)(1988)中述及的方法能作為選擇性合成旋光性AHPBN的方法。
但是，該方法的缺點(diǎn)是選擇性合成旋光性AHPBN需要昂貴的試劑，且要在-20℃或更低的極低溫反應(yīng)條件下進(jìn)行，因此該方法不適宜工業(yè)化。另一方面，一種包括將N-(被保護(hù))-L-苯丙氨醛與亞硫酸氫鈉和氰化鉀反應(yīng)的方法(EP-A-211580)能在常溫下實(shí)施，但該方法對(duì)旋光性反應(yīng)產(chǎn)物的選擇性卻很差，且未發(fā)現(xiàn)能只將旋光性反應(yīng)產(chǎn)物簡(jiǎn)易分離的工業(yè)方法，因此，只能以極低的收率得到旋光性反應(yīng)產(chǎn)物。作為一種獲得旋光性反應(yīng)產(chǎn)物的方法，該方法也不可避免有費(fèi)用昂貴的缺點(diǎn)。
本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容我們對(duì)這些問(wèn)題做了認(rèn)真的調(diào)查研究，因而發(fā)現(xiàn)了如下情況。通過(guò)在胺和有機(jī)溶劑存在下，對(duì)AHPBN的非對(duì)映異構(gòu)體處理，能夠使2位碳原子的構(gòu)型轉(zhuǎn)變，引起異構(gòu)化反應(yīng)，且通過(guò)將低溶解性的旋光物質(zhì)取出，能使異構(gòu)化反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行，這樣就能以高收率獲得低溶解性旋光物質(zhì)。當(dāng)旋光性物質(zhì)如(2R,3S)型AHPBN從含有AH-PBN非對(duì)映異構(gòu)體的下述溶劑(a)和(b)中析出時(shí)，就能以很高的收率選擇性析出所需的(2R,3S)型(a)一種單一醚溶劑，或一種醚溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑，(b)一種芳烴溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑。此外，還可通過(guò)將上述兩種方法并用，較單獨(dú)使用一種方法，獲得更高收率的旋光性AHPBN。這樣，本發(fā)明得以完成。
也就是說(shuō)，本發(fā)明涉及下述方法(1)到(14):(1)一種制備下列通式(1)所示的旋光性氰醇的方法

其中R1和R2各自是氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán)，且*2位和*3位碳原子的構(gòu)型如下當(dāng)*2位的碳原子為R構(gòu)型時(shí)，*3位碳原子為S構(gòu)型，而當(dāng)*2位碳原子為S構(gòu)型時(shí)，*3位碳原子為R構(gòu)型，該方法包括在胺和有機(jī)溶劑存在下，對(duì)N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行處理。(2)按上述方法(1)的方法，其中胺的用量，基于N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的摩爾數(shù)，為0.1到10mol％，且處理溫度范圍從0℃到回流溫度。(3)按上述方法(1)的方法，其中有機(jī)溶劑為單一醚溶劑，醚溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑，單一芳烴溶劑，或芳烴溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑。(4)按上述方法(3)的方法，其中醚溶劑與脂肪烴溶劑和芳烴與脂肪烴溶劑的混合比各自是1∶0-6。(5)按上述方法(3)的方法，其中醚溶劑是異丙醚，脂肪烴溶劑是正庚烷，芳烴溶劑是甲苯。(6)按上述方法(1)到(3)的方法，其中胺為叔胺。(7)按上述方法(6)的方法，其中胺為三乙胺。(8)按上述方法(1)的方法，其中通式(1)中的R1或R2基團(tuán)是一個(gè)取代的或未取代的芐氧羰基，而另一個(gè)則是氫原子。(9)一種制備旋光性氰醇的方法，包括在胺和有機(jī)溶劑存在下，對(duì)(2S,3S)-或(2R,3R)-N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈進(jìn)行處理，分別得到相應(yīng)的(2R,3S)型或(2S,3R)型。(10)一種制備(2R,3S)-N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的方法，包括在胺和混合比為1∶2-6的芳烴溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑存在下，對(duì)(2RS,3S)-N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈進(jìn)行處理。(11)一種制備(2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸的方法，包括在胺和有機(jī)溶劑存在下，對(duì)(2RS,3S)-N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈進(jìn)行處理，得到(2R,3S)-N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈，然后將此化合物水解。(12)按上述方法(11)的方法，其中的水解反應(yīng)是在50℃到回流溫度下，每份重量(2R,3S)-N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈，用3到20份體積10到40％無(wú)機(jī)酸水溶液來(lái)實(shí)施的。(13)一種制備(2R,3S)-N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的方法，包括從含有N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈非對(duì)映異構(gòu)體的溶劑中，選擇性析淀出(2R,3S)型，所述溶劑(a)是單一醚溶劑或醚溶劑與脂肪烴溶劑的混合溶劑，或(b)芳烴溶劑與脂肪烴溶劑的混合溶劑。(14)按上述方法(13)的方法，包括選擇性析淀出(2R,3S)型后，經(jīng)過(guò)濾收集析淀出的晶體，并在濾液中加入胺，由濾液中進(jìn)一步得到(2R,3S)型。本發(fā)明最佳實(shí)施模式下面進(jìn)一步詳細(xì)解釋本發(fā)明。
按照本發(fā)明，為了以高收率獲得式(1)的旋光性氰醇，即蘇型(2R,3S)-或(2S,3R)-N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈，有效方法是將N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈(下文有時(shí)稱作氰醇)的非對(duì)映異構(gòu)體混合物用胺和有機(jī)溶劑處理。關(guān)于處理方法，如下文所詳述，是將非對(duì)映異構(gòu)體混合物與胺和有機(jī)溶劑接觸，優(yōu)選懸浮于胺和有機(jī)溶劑中。這樣析出的旋光性氰醇晶體可用常規(guī)方法如過(guò)濾來(lái)收集。
(2RS,3R)型或(2RS,3S)型均可用作本發(fā)明所用的氰醇非對(duì)映異構(gòu)體混合物，但優(yōu)選(2RS,3S)型。通過(guò)本文所述方法，(2RS,3R)型和(2RS,3S)型非對(duì)映異構(gòu)體可分別由D-苯丙氨醛和L-苯丙氨醛獲得。可以采用任何比例作為各自對(duì)應(yīng)旋光性物質(zhì)的起始非對(duì)映異構(gòu)體的混合比。只要是通過(guò)常規(guī)氰醇制備方法得到的任何混合物都可作為非對(duì)映異構(gòu)體混合物。非對(duì)映異構(gòu)體可以是濕晶體或干晶體。
不僅可以用上述混合物，在某些場(chǎng)合，也可用純(2S,3S)或(2R,3R)型。(2S,3S)或(2R,3R)型也可分別由L-苯丙氨醛或D-苯丙氨醛制備，萃取后作為所需化合物。
非對(duì)映異構(gòu)體混合物制備方法的實(shí)例如下所述。
(D或L)-N-(被保護(hù))-苯丙氨醛溶解于鹵代溶劑(如二氯甲烷，氯仿等)或酯溶劑(如乙酸乙酯等)，然后，在其中加入亞硫酸氫鈉水溶液。冷卻得到的溶液，然后將水和氫氰酸金屬鹽，如氰化鈉、氰化鉀等加入，從而在室溫下合成出相應(yīng)的氰醇。
反應(yīng)完成后，分出有機(jī)層，用水洗滌，然后濃縮。在這種情況下，合成后的氰醇會(huì)結(jié)晶。若結(jié)晶困難，則可通過(guò)引入氰醇晶體的晶種，使結(jié)晶容易。這樣，結(jié)晶后的氰醇可經(jīng)過(guò)濾分離。氰醇能以濕晶體使用，或可以用常規(guī)方法干燥后，以干晶體使用。
在上述反應(yīng)方法中，亞硫酸氫鈉和氫氰酸金屬鹽的各自用量通常按每摩爾起始(D或L)-N-(被保護(hù))-苯丙氨醛使用約1.0-1.2摩爾。
起始苯丙氨醛按“有機(jī)合成”(Org.Syn.),69,212-219或“四面體快報(bào)”(Tetra.Lett.),33,5029(1992)中所述方法，由苯丙氨醇合成。
在通式(1)中，氨基保護(hù)基團(tuán)R1和R2不做特別限定，可以用所有熟知的氨基保護(hù)基團(tuán)。氨基保護(hù)基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例是?；捅Ｗo(hù)基團(tuán)(包括氨酯型保護(hù)基團(tuán))，例如(1)低碳烷基(1-6個(gè)碳原子)-羰基，可以用1到多個(gè)鹵原子取代，如乙?；?、三氟乙酰基等，(2)芳基羰基，如取代的[取代基硝基、1到6個(gè)碳原子的低碳烷基、鹵原子等]或未取代的苯甲酰基、鄰苯二甲酰基等，和(3)1到12個(gè)碳原子的?；捅Ｗo(hù)基團(tuán)，如取代的(取代基硝基、1到6個(gè)碳原子的低碳烷基、鹵原子等)或未取代的芐氧羰基、1到6個(gè)碳原子的烷氧羰基，成氨酯型?；Ｗo(hù)基團(tuán)[例如環(huán)(5到6個(gè)碳原子)-烷酰氧羰基等]，和類似物。其它保護(hù)基團(tuán)，例如可以是芐基、取代的[取代基硝基，1到6個(gè)碳原子的低碳烷基，鹵原子等]或未取代的芳基磺?；?、鄰硝基苯磺?；⑷郊谆?。氨基保護(hù)基團(tuán)更優(yōu)選的實(shí)例是1到8個(gè)碳原子的氨酯型保護(hù)基團(tuán)，如叔丁氧羰基等。其中特別優(yōu)選的是取代的[取代基硝基，1到6個(gè)碳原子的低碳烷基，鹵原子等]和未取代的芐氧羰基基團(tuán)。
盡管本發(fā)明中進(jìn)行處理的方法可以是液浸法、懸浮法等，只要此方法能將起始氰醇非對(duì)映異構(gòu)體混合物與存在胺的有機(jī)溶劑接觸，但優(yōu)選懸浮法。處理時(shí)間不做特別限定，但優(yōu)選30分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間，因時(shí)間過(guò)短，則旋光性物質(zhì)的純度不能有效改進(jìn)，處理時(shí)間更優(yōu)選為1到10個(gè)小時(shí)。
至于處理溫度，通常是在0℃到回流溫度下進(jìn)行處理，優(yōu)選室溫到70℃。
至于胺的用量，按每摩爾氰醇非對(duì)映異構(gòu)體混合物計(jì)，提供0.1到10mol％，優(yōu)選0.5到8mol％，最優(yōu)選1.0到5mol％的量。
雖然對(duì)所用胺種類不做特別限定，但優(yōu)選有一到三個(gè)1到6個(gè)碳原子的低碳烷基取代基的一、二或三取代胺。胺的具體實(shí)例是伯胺如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺等；仲胺如二甲胺、二乙胺、二丙胺、二異丙胺等；和叔胺如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺等。用三個(gè)1到4個(gè)碳原子烷基取代的叔胺，如三乙胺等，因其易于處理，所以特別優(yōu)選。
醚溶劑或芳烴溶劑可以單獨(dú)用作本發(fā)明處理過(guò)程所用的有機(jī)溶劑，但優(yōu)選使用這類溶劑與另外溶劑組成的混合溶劑。優(yōu)選脂肪烴溶劑作為與其混合的另外溶劑。
醚溶劑的具體優(yōu)選實(shí)例是低碳烷基(C1-C4)醚如異丙醚、乙醚、叔丁基甲基醚等。特別優(yōu)選異丙醚。
脂肪烴溶劑包括C5-C10脂肪烴溶劑，如正己烷、正庚烷、正辛烷等，且特別優(yōu)選正庚烷。芳烴溶劑包括甲苯、二甲苯、苯型溶劑(未取代苯或者C1-C6低碳烷基或鹵取代苯)等，優(yōu)選甲苯。
特別優(yōu)選的混合溶劑是異丙醚與正庚烷的混合溶劑或甲苯與正庚烷的混合溶劑，最優(yōu)選甲苯與正庚烷的混合溶劑。
醚溶劑與脂肪烴溶劑的混合比通常為1∶0-6(體積)，優(yōu)選約1∶1-2(體積)。芳烴溶劑與脂肪烴溶劑的混合比通常為1∶0-6(體積)，優(yōu)選1∶2-6(體積)，更優(yōu)選約1∶4(體積)。單獨(dú)使用醚溶劑、使用它的混合溶劑、單獨(dú)使用芳烴溶劑、或使用它的混合溶劑時(shí)，其用量按每份重量氰醇非對(duì)映異構(gòu)體混合物優(yōu)選用1到10份體積。
在本發(fā)明中，可通過(guò)將氰醇非對(duì)映異構(gòu)體混合物加入到上述醚溶劑、醚溶劑與脂肪烴溶劑的混合溶劑、或芳烴溶劑與脂肪烴溶劑的混合溶劑，不需用胺就能制備式(1)的旋光性氰醇，且能選擇性析出旋光性氰醇，例如(2R,3S)型。這樣的方法可采用與上述使用胺和有機(jī)溶劑方法相同的方式實(shí)施。
此外，也可以是下述方法，在采用前述方法，通過(guò)選擇性析出得到旋光性氰醇后，回收結(jié)晶的旋光性氰醇，再向留下的濾液中加入胺，按前述相同方法實(shí)施，從而自留下的濾液中進(jìn)一步獲得旋光性氰醇晶體。
通過(guò)本發(fā)明方法的處理，能獲得在有機(jī)溶劑如醚溶劑中溶解度較低的旋光性物質(zhì)，其純度比起始氰醇非對(duì)映異構(gòu)體混合物中相應(yīng)非對(duì)映異構(gòu)體的純度要高。例如，當(dāng)起始化合物是(2RS,3S)型時(shí)，可得到高純度(2R,3S)型，按照需要，還可通過(guò)反復(fù)重復(fù)按本發(fā)明的處理過(guò)程，獲得90％或更高純度的(2R,3S)型，優(yōu)選97％或更高，更優(yōu)選99％或更高。
旋光性蘇型(2R,3S)-或(2S,3R)-3-(被保護(hù))-氨基-2-羥基-4苯基丁酸可以通過(guò)將上述方式得到的即蘇型(2R,3S)型或(2S,3R)型式(1)旋光性氰醇例如按GB-A-1510477所述方法進(jìn)行水解來(lái)合成，也就是說(shuō)，在室溫至回流溫度下，優(yōu)選50℃到回流溫度下，按每份重量旋光性氰醇使用1到30份體積，優(yōu)選3到20份體積酸水溶液，優(yōu)選無(wú)機(jī)酸水溶液(例如鹽酸，硫酸等)，可以單獨(dú)使用酸水溶液，也可有有機(jī)溶劑(例如二噁烷，四氫呋喃等)作為混合溶劑，將旋光性氰醇水解的方法。通常，酸水溶液的濃度約為5-50％，優(yōu)選10-40％。
下面將參照參考實(shí)施例和實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作具體說(shuō)明，但并不受其限制。參考實(shí)施例合成芐氧羰基-苯丙氨醛45.6g(160mmol)L-芐氧羰基-苯丙氨醇和10mg TEMPO(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧自由基)溶解于480ml氯甲烷中，向其中加入16.5g溴化鈉于80ml水中的溶液。39.2g碳酸氫鈉和100.64g 12％次氯酸鈉水溶液加入到水中，使其完全溶解，在0-10℃下，將得到的溶液滴加入上述水溶液。在0-10℃下，進(jìn)行反應(yīng)1小時(shí)后，將反應(yīng)溶液靜置，分出有機(jī)層，用208ml 1.33g碘化鉀于10％硫酸氫鉀溶液中的溶液、107ml 10％硫代硫酸鈉溶液和100ml水洗滌，然后濃縮。濃縮液可用于后續(xù)反應(yīng)，或者在濃縮液中加入500ml正庚烷，使芐氧羰基-苯丙氨醛結(jié)晶，得到晶體。
干燥晶體44.66g，收率92％。1H NMR(CDCl3)δ3.15(d,2H),4.52(q,1H),5.12(s,2H),5.24(d,1H),7.12-7.35(m,10H),9.65(S,1H).參考實(shí)施例2合成氰醇非對(duì)映異構(gòu)體混合物47.19(147.2mmol)L-芐氧羰基-苯丙氨醛溶解于520ml乙酸乙酯中，向其加入19.96g亞硫酸氫鈉于160ml水中的溶液。得到的溶液冷卻至0-10℃，然后滴加9.08g氰化鈉于160ml水中的溶液。滴加完畢后，將得到的混合物回溫至室溫，進(jìn)行反應(yīng)6至8小時(shí)。反應(yīng)完成后，分出有機(jī)相，然后用150ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉脫去水份。濾出硫酸鈉，并濃縮濾液。濃縮液可直接用于后續(xù)反應(yīng)。通過(guò)在濃縮液中加300ml異丙醚和100ml正庚烷，將氰醇結(jié)晶。過(guò)濾收集晶體，減壓和室溫下干燥。
干燥晶體41.35g按苯丙氨醛計(jì)的收率90.5％由HPLC分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，得到的晶體是(2R,3S)型(蘇型)和(2S,3S)型(赤型)以65∶35比例的混合物。
20D=-69.9°(C=1,CH3OH)參考實(shí)施例3合成氰醇非對(duì)映異構(gòu)體混合物將11.4g焦亞硫酸氫鈉于100ml水中的溶液，于室溫下加入到28.3gN-芐氧羰基-L-苯丙氨醛于100ml乙酸乙酯中的溶液中，并攪拌1小時(shí)。然后滴加4.9g氰化鈉于40ml水中的溶液，在室溫下進(jìn)行反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完成后，分出有機(jī)層，用60ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾出硫酸鈉，濾液減壓下濃縮，得到濃縮殘留物3-(芐氧羰基)氨基-2-羥基-4-苯基丁腈。由HPLC分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，得到的混合物是(2R,3S)型(蘇型)和(2S,3S)型(赤型)以64∶36比例的混合物。實(shí)施例1合成(2R,3S)旋光性氰醇ⅰ)在37.2g參考實(shí)施例2得到的蘇-赤型混合物(蘇型∶赤型=65∶35)中，加入335g異丙醚，得到的懸浮液于45℃恒溫5小時(shí)。將懸浮液冷卻至室溫，析出的晶體經(jīng)過(guò)濾收集，用異丙醚洗滌。室溫和減壓下干燥晶體。
干燥晶體22.44g(收率55.0％)。
由HPLC分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，得到的晶體是蘇型和赤型以98∶2比例的混合物。
20D=-80.5°(C=1,CH3OH)ⅱ)當(dāng)在濾液中加入0.09g三乙胺且將得到的混合物于50℃下攪拌10小時(shí)時(shí)，有晶體緩慢析出?；旌衔锢鋮s至室溫后，過(guò)濾收集晶體，用異丙醚洗滌，室溫下減壓干燥晶體。
干燥晶體7.85g(按ⅰ)和ⅱ)計(jì)的總收率76.0％由HPLC分析發(fā)現(xiàn)，得到的晶體是93∶7比例的蘇型和赤型混合物。
20D=-79.8°(C=1,CH3OH)實(shí)施例2合成(2R,3S)-旋光性氰醇在13.0g參考實(shí)施例2得到的蘇-赤型混合物(蘇型∶赤型=65∶35)中，加入39g異丙醚和0.11g三乙胺，得到的懸浮液于50℃恒溫5小時(shí)。將懸浮液冷卻至室溫，析出的晶體經(jīng)過(guò)濾收集，用異丙醚洗滌。室溫和減壓下干燥晶體。
干燥晶體10.58g(收率76.8％)。
由HPLC分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，得到的晶體是蘇型和赤型以98∶2比例的混合物。
20D=-80.6°(C=1,CH3OH)實(shí)施例3合成(2R-3S)-旋光性氰醇在5.0g參考實(shí)施例2得到的蘇-赤型混合物(蘇型∶赤型=65∶35)中，加入15g異丙醚、15g正庚烷和0.04g三乙胺，得到的懸浮液于50℃恒溫43小時(shí)。將懸浮液冷卻至室溫，析出的晶體經(jīng)過(guò)濾收集，用異丙醚洗滌。室溫和減壓下干燥晶體。
干燥晶體4.34g(收率86.8％)。
由HPLC分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，得到的晶體是蘇型和赤型以99∶1比例的混合物。
20D=-81.0°(C=1,CH3OH)200 MHz1H NMR (CDCl3)δ3.01(m,2H),4.04(b,1H),4.49(b,1H),4.56(b,1H),5.06(s,2H),5.30(d,1H),7.16-7.35(m,10H).實(shí)施例4合成(2R,3S)-旋光性氰醇在參考實(shí)施例3得到的非對(duì)映異構(gòu)體混合物(蘇型∶赤型=64∶36)中，加入40ml甲苯，再加入160ml正庚烷，并攪拌。然后加入0.5g三乙胺，得到的混合物于45-50℃攪拌下加熱2小時(shí)。析出的晶體經(jīng)過(guò)濾收集，用正庚烷洗滌，然后干燥，得到27.9g(收率90％)所需化合物(2R,3S)-3-(芐氧羰基)氨基-2-羥基-4-苯基丁腈，為白色晶體。由HPLC分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，得到的晶體為95∶5比例的蘇型和赤型混合物。M.p.109-110℃.[α]20D=-80.2°(C=1,CH3OH).
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)3.01(m,2H),4.04(b,1H),4.49(b,1H),4.56(b,1H),5.06(s,2H),5.30(d,1H),7.16-7.35(m,10H).
如上所示，分析結(jié)果與實(shí)施例3得到的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例5合成(2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸在10.0g采用與實(shí)施例3相同步驟得到的(2R,3S)-旋光性氰醇(蘇型∶赤型=99∶1)中，加入85ml二噁烷和85ml 35％鹽酸，然后于80℃下，加熱處理7小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入100ml異丙醚，并攪拌。然后，分出水層，濃縮至干，然后加入55ml水，得到的混合物用28％氨水調(diào)節(jié)至PH6。混合物于室溫下攪拌6小時(shí)后，析出的晶體經(jīng)過(guò)濾收集，用水洗滌。于50℃下減壓干燥晶體。
干燥晶體6.01g(收率95.54％)由HPLC分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，得到的晶體是99.7∶0.3比例的蘇型和赤型混合物。
20D=-31.7°(C=1,AcOH)工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明使高收率高效生產(chǎn)旋光性氰醇成為可能。按本發(fā)明得到的旋光性氰醇是一種重要化合物，用作合成bestatin(一種抗癌藥物)、血管緊張肽原酶抑制劑(一種降壓藥物)、HIV-治療藥等的中間體。
權(quán)利要求
1．一種制備下列通式(1)所示的旋光性氰醇的方法
其中R1和R2各自是氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán)，且*2位和*3位碳原子的構(gòu)型如下當(dāng)*2位的碳原子為R構(gòu)型時(shí)，*3位碳原子為S構(gòu)型，而當(dāng)*2位碳原子為S構(gòu)型時(shí)，*3位碳原子為R構(gòu)型，該方法包括在胺和有機(jī)溶劑存在下，對(duì)N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行處理。
2．按權(quán)利要求1的方法，其中胺的用量，基于N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的摩爾數(shù)，為0.1到10mol％，且處理溫度范圍從0℃到回流溫度。
3．按權(quán)利要求1的方法，其中有機(jī)溶劑為單一醚溶劑，醚溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑，單一芳烴溶劑，或芳烴溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑。
4．按權(quán)利要求3的方法，其中醚溶劑與脂肪烴溶劑和芳烴與脂肪烴溶劑的混合比各自是1∶0-6。
5．按權(quán)利要求3的方法，其中醚溶劑是異丙醚，脂肪烴溶劑是正庚烷，芳烴溶劑是甲苯。
6．按權(quán)利要求1到3任一項(xiàng)的方法，其中胺為叔胺。
7．按權(quán)利要求6的方法，其中胺為三乙胺。
8．按權(quán)利要求1的方法，其中通式(1)中的R1或R2基團(tuán)是一個(gè)取代的或未取代的芐氧羰基，而另一個(gè)則是氫原子。
9．一種制備旋光性氰醇的方法，包括在胺和有機(jī)溶劑存在下，對(duì)(2S,3S)-或(2R,3R)-N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈進(jìn)行處理，分別得到相應(yīng)的(2R,3S)型或(2S,3R)型。
10．一種制備(2R,3S)-N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的方法，包括在胺和混合比為1∶2-6的芳烴溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑存在下，對(duì)(2RS,3S)-N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈進(jìn)行處理。
11．一種制備(2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸的方法，包括在胺和有機(jī)溶劑存在下，對(duì)(2RS,3S)-N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈進(jìn)行處理，得到(2R,3S)-N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈，然后將此化合物水解。
12．按權(quán)利要求11的方法，其中的水解反應(yīng)是在50℃到回流溫度下，每份重量(2R,3S)-N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈，用3到20份體積10到40％無(wú)機(jī)酸水溶液來(lái)進(jìn)行的。
13．一種制備(2R,3S)-N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的方法，包括從含有N-(被保護(hù))-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈非對(duì)映異構(gòu)體的溶劑中，選擇性析淀出(2R,3S)型，所述溶劑(a)是單一醚溶劑或醚溶劑與脂肪烴溶劑的混合溶劑，或(b)芳烴溶劑與脂肪烴溶劑的混合溶劑。
14．按權(quán)利要求13的方法，包括選擇性析淀出(2R,3S)型后，經(jīng)過(guò)濾收集析淀出的晶體，并在濾液中加入胺，由濾液中進(jìn)一步得到(2R,3S)型。
全文摘要
下面通式(1)所示的旋光性氰醇,其中R1和R2各自是氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán),且*2位*3位碳原子的構(gòu)型如下:當(dāng)*2位的碳原子為R構(gòu)型時(shí),*3位碳原子為S構(gòu)型,而當(dāng)*2位碳原子為S構(gòu)型時(shí),*3位碳原子為R構(gòu)型,通過(guò)將其中一種旋光性氰醇結(jié)晶,同時(shí)在胺和有機(jī)溶劑存在下,對(duì)氰醇非對(duì)映異構(gòu)體處理來(lái)改變2位碳原子的構(gòu)型,引起異構(gòu)化反應(yīng)的方法來(lái)高效制備式(1)氰醇。
文檔編號(hào)C07C255/43GK1205003SQ97191386
公開(kāi)日1999年1月13日 申請(qǐng)日期1997年2月7日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月8日
發(fā)明者宮澤嘉延, 腰越太一, 大川幸一, 關(guān)根丈司, 佐伯真一郎 申請(qǐng)人:日本化藥株式會(huì)社