專利名稱：2h－1－苯并吡喃化合物制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2H-1-苯并吡喃化合物的制備方法，該方法是第一階段，在脫水化合物和氧化鋁／氧化硅催化劑的存在下，將脂族醛與脂族醇轉(zhuǎn)化成脂族縮醛；第二階段在惰性有機(jī)溶劑中的堿存在下，進(jìn)一步將縮醛與酚反應(yīng)。2H-1-苯并吡喃類化合物是制備藥物(North etal．，J．O．C．，60．3397，1995；Bell et al．，Synthesis，707，1995)，例如制備用于治療癲癇和偏頭痛的吡喃基氰基胍(EP-A0629619)的重要中間體或最終產(chǎn)物。
本發(fā)明制得的2H-1-苯并吡喃化合物通式如下
其中R1是氫，(C1-C4)烷基，R2是氫，(C1-C6)烷基和R3是氫，(C1-C4)烷基，(C1-C4)鹵代烷基，(C2-C4)烯基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷酰基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺?；?，鹵素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，硝基或羥基。
用氧化鋁／氧化硅催化劑制備縮醛的技術(shù)在文獻(xiàn)中已有記載，其中包括以酮為基礎(chǔ)進(jìn)行制備(Thuy et Maite，Bull．Soc．Chim．Fr．11，2558；1975)和以仲甲醛為基礎(chǔ)進(jìn)行制備(Deshmukh et al．，Synth．Commun．25，3939；1995)的文獻(xiàn)中。文獻(xiàn)已知的這些合成方法的缺點(diǎn)是與用于合成的起始產(chǎn)物相比較，催化劑的比例太高。
通式(Ⅰ)化合物及其制備方法已在歐洲專利申請(qǐng)EP-A0629619中進(jìn)行了說明。例如，該申請(qǐng)?zhí)岢鰧?-甲基-巴豆醛與脂族醇，脫水劑及另一方面作為催化劑的硫酸氫鈉，硫酸氫鉀或硫酸氫季銨鹽反應(yīng)，然后在惰性有機(jī)溶劑中的叔胺存在下將得到的純化過的縮醛與酚縮合。這種方法的缺點(diǎn)是需要大量的碳酸鉀來處理縮醛，并且在第二階段，相對(duì)于離析物要使用大量的叔胺催化劑。
本發(fā)明目的是提供可經(jīng)濟(jì)地制成通式Ⅰ化合物的改進(jìn)方法。
按照本發(fā)明可采用后附權(quán)利要求1所述方法解決這一難題。該方法的第一階段是在式HC(OR5)3脫水化合物，式中R5是(C1-C4)烷基，和氧化鋁／氧化硅催化劑存在下，將下式脂族醛
式中R1和R2定義同上，與式R4OH或HOR4OH脂族醇，式中R4是(C1-C4)烷基或(C2-C4)烷二基，一起轉(zhuǎn)化成下式脂族縮醛
其中R1和R2定義同上，而R4如上所述是(C1-C4)烷基或兩個(gè)R4一起表示(C2-C4)環(huán)烷二基。
R1表示氫或1-4碳直鏈或支鏈烷基，可以是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正、異、叔丁基，特別優(yōu)選氫和甲基。R2表示氫或1-6碳直鏈或支鏈烷基，可以是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正、異、叔丁基，戊基及其異構(gòu)體以及己基及其異構(gòu)體，特別優(yōu)選氫和甲基。R4表示1-4碳直鏈或支鏈烷基，可以是甲基，乙基，正丙基、異丙基，正、異、叔丁基，特別優(yōu)選甲基和乙基。兩個(gè)R4可一起表示2-4碳環(huán)烷二基，可以是1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，2-丙二基，1，4-丁二基，1，3-丁二基，1，2-丁二基，特別優(yōu)選1，2-乙二基和1，3-丙二基。R5表示1-4碳直鏈或支鏈烷基，可以是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正、異、叔丁基，特別優(yōu)選甲基和乙基。
脂族醛可方便地按照例如US-A3994936和EP-A0240431中所述異構(gòu)化方法用2-甲基-3-丁炔-2-醇制成。
上述轉(zhuǎn)化過程可有效地用脂族醇R4OH或HOR4OH來進(jìn)行，其中R4定義同上。優(yōu)選使用甲醇，乙醇，乙二醇或丙二醇。
優(yōu)選用原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯作為脫水化合物HC(OR5)3，其中R5定義同上。
可有效地采用比表面為100和270m2／g(按照BET測量)之間并且微孔體積(7．5-80nm)大于0．15ml／g的(采用Hg孔率計(jì)測量)的蒙脫土作為氧化鋁／氧化硅催化劑。這類蒙脫土商名為K系列催化劑如KP10，K10，KO，KS(Sued-Chemie)。特別優(yōu)選的催化劑是表面積為150-200m2／g和微孔體積(7．5-80nm)為0．18ml／g的蒙脫土，其商名為KP10(Sued-Chemie)。就所用脂族醛而言，催化劑有效用量為0．05-30wt％(重量百分比)，優(yōu)選0．1-1wt％。
上述反應(yīng)可有效地在-40℃-40℃，優(yōu)選5℃-20℃下進(jìn)行。經(jīng)3-6小時(shí)轉(zhuǎn)化后通常可得到式Ⅲ化合物粗產(chǎn)物。
后處理過程如下過濾分離出洗滌和干燥后可重復(fù)使用的催化劑，加碳酸鉀和最后將產(chǎn)物蒸餾。另一方面亦可在蒸餾前將加入的碳酸鉀濾出后用乙醇洗滌。
第二階段在惰性有機(jī)溶劑中的堿存在下將脂族縮醛(式Ⅲ)與下式酚縮合成式Ⅰ最終產(chǎn)物
其中R3定義同上。
R3表示氫或1-4碳直鏈或支鏈烷基，烷基為1-4碳直鏈或支鏈烷基的鹵代烷基，2-4碳直鏈或支鏈烯基，烷基為1-4碳直鏈或支鏈烷基的烷氧羰基，烷基為1-4碳直鏈或支鏈烷基的烷氧甲基，1-4碳烷?；?，1-4碳烷氧基，1-4碳直鏈或支鏈烷基磺?；?，鹵素，氨基，1-2碳烷基氨基，烷基為1-2碳烷基的二烷基氨基，氰基，硝基或羥基。例子可舉出甲基，乙基，正丙基，異丙基，正、異、叔丁基，鹵代甲基，鹵代乙基，1-鹵代丙基，2-鹵代丙基，鹵代異丙基，1-鹵代丁基，2-鹵代丁基，3-鹵代丁基，1-鹵代-2-甲基丙基，2-鹵代-2-甲基丙基，鹵代叔丁基，乙烯基，烯丙基，丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-異丁烯基，2-異丁烯基，甲氧羰基，乙氧羰基，正、異丙氧羰基，正、異、叔丁氧羰基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，正、異丙氧基甲基，正、異、叔丁氧基甲基，甲酰基，乙?；?，正、異丙酰基，正、異、叔丁?；?，甲氧基，乙氧基，正、異丙氧基、正、異、叔丁氧基，甲磺?；一酋；?，3-丙磺?；?，2-丙磺酰基，4-丁磺?；?，3-丁磺酰基，2-丁磺?；?，甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基。鹵素或鹵素取代基應(yīng)理解為氟、氯和溴。R3特別優(yōu)選表示甲酰基，乙?；?，甲氧羰基和乙氧羰基。
可有效地在催化量無機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行轉(zhuǎn)化?？捎行У赜锰妓徕?，優(yōu)選無水碳酸鉀，或氫氧化鈉作為無機(jī)堿，并可有效地用吡啶或3-甲基吡啶作為有機(jī)堿。特別優(yōu)選用無水碳酸鉀。相對(duì)于所用的4-羥基-苯乙酮，堿的有效用量為0．001-5wt％，優(yōu)選0．005-0．1wt％。
可有效地用非極性有機(jī)溶劑如混合二甲苯或甲苯作為惰性有機(jī)溶劑，特別優(yōu)選混合二甲苯。
第二階段反應(yīng)可有效地在90℃-180℃，優(yōu)選130℃-150℃下進(jìn)行?？偣策M(jìn)行24小時(shí)轉(zhuǎn)化后，通?？傻玫绞舰窕衔锎之a(chǎn)物。
簡單的后處理過程如下有機(jī)相冷卻后用5％NaOH洗滌并將溶劑全部蒸發(fā)，再通過高真空蒸餾分離最終產(chǎn)物。
另一方面也可在不分離中間產(chǎn)物(式Ⅲ)的情況下轉(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物(式Ⅰ)。
實(shí)施例1(本發(fā)明)制備1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯將1．25g未干燥的催化劑KP-10(Sued-Chemie)和189．25g原甲酸三乙酯加入氮?dú)庀卵b有225ml無水乙醇的燒瓶中。冷卻并同時(shí)在30分鐘內(nèi)于5℃下滴加110．5g 3-甲基巴豆醛。停止冷卻后將反應(yīng)混合物緩慢加熱到20℃并在加入3-甲基-巴豆醛后共攪拌3．5小時(shí)。反應(yīng)過程用氣相色譜跟蹤。
催化劑用吸濾器濾出用20ml乙醇洗滌，然后向?yàn)V液中加入2．6g碳酸鉀并真空蒸餾除去乙醇(230mbar／50℃／0．5小時(shí)和182mbar／52℃／1小時(shí))。碳酸鉀濾出后用20ml乙醇洗滌后，產(chǎn)物在187mbar／114℃下蒸餾。得到1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯餾出物(143．4g，產(chǎn)率86．4％)，含量為97．1％(沸點(diǎn)187mbar下114℃)。
實(shí)施例2(按照Thuy和Maiite，Bull．Soc．Chim．Fr．11，2558；1975進(jìn)行的比較例)制備1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯操作過程同于實(shí)施例1，但用4g未干燥的催化劑KSF(Aldrich)而不是1．25g未干燥的催化劑KP-10(Sued-Chemie)，用37．78g而不是189．25g原甲酸乙〔sic〕酯，用90ml而不是225ml乙醇，用21．9g而不是110．5g 3-甲基巴豆醛，用4g而不是2．6g碳酸鉀。產(chǎn)物(29．82g，產(chǎn)率70．3％)含量為94．1％。
實(shí)施例3(按照Thuy和Maite，Bull．Soc．Chim．Fr．11，2558；1975進(jìn)行的比較例)制備1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯操作過程同于實(shí)施例1，但用4g未干燥的催化劑KSF(Aldrch)而不是1．25g未干燥的催化劑KP-10(Sued-Chemie)，用37．65g而不是189．25g原甲酸乙〔sic〕酯，用90ml而不是225ml乙醇，用22．25g而不是110．5g 3-甲基巴豆醛，用4g而不是2．6g碳酸鉀。產(chǎn)物(29．65g，產(chǎn)率69．5％)含量為95％。
實(shí)施例4(本發(fā)明)制備3-甲基-2-丁基-1，3-二氧戊環(huán)將0．5g未干燥的催化劑KP-10(Sued-Chemie)，79．6g原甲酸三乙酯和48．2g3-甲基巴豆醛加入氮?dú)庀卵b有34．3g乙二醇的燒瓶中，并在4℃下攪拌1．5小時(shí)。催化劑用吸濾器將濾出后用20ml乙醇洗滌。產(chǎn)物分餾(204mbar／107℃下2個(gè)餾分)濃縮和分離。得到的3-甲基-2-丁烯-1，3-二氧戊環(huán)餾分含量為81％(39．2g)和86．9％(3g)(產(chǎn)率47％)。
實(shí)施例5(本發(fā)明)制備6-乙酰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃將83．8g4-羥基苯乙酮和0．576g無水碳酸鉀加入氬氣下的600ml混合二甲苯中并加熱到140℃。5小時(shí)內(nèi)將162．3g 1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯(乙醇中77．9％)滴加到沸騰溶液中并同時(shí)連續(xù)蒸餾生成的乙醇。該溶液在140℃下攪拌18小時(shí)后冷卻到20℃，有機(jī)相用200mlNaOH(5％)洗滌并真空濃縮。粗產(chǎn)物(桔黃色油狀)高真空(2．8mbar／143℃)蒸餾。得到的6-乙?；?2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃餾出物(90．2g，產(chǎn)率71．3％)含量為94．9％。
實(shí)施例6(本發(fā)明)制備6-乙?；?2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃將60mg未干燥的催化劑KP-10(Sued-Chemie)和35．8g原甲酸三乙酯加入氬氣下裝有45ml無水乙醇的燒瓶中。5℃下30分鐘內(nèi)滴加19．56g3-甲基巴豆醛并同時(shí)進(jìn)行冷卻。然后在5℃下再將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加入195mg碳酸鉀，100ml混合二甲苯和20．95g4-羥基苯乙酮后將反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)至140℃并將生成的乙醇連續(xù)蒸餾除去。該溶液在140℃下再攪拌4小時(shí)。冷卻后有機(jī)相用NaOH(5％)洗滌并濃縮。粗產(chǎn)物高真空(0．5mbar／98℃)蒸餾。得到的所述化合物餾分含量為76．4％(0．91g)和94．3％(15．8g)(產(chǎn)率51．8％)。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)2H-1-苯并吡喃化合物制備方法
其中R1是氫，(C1-C4)烷基，R2是氫，(C1-C6)烷基和R3是氫，(C1-C4)烷基，(C1-C4)鹵代烷基，(C2-C4)烯基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷?；?C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺?；?，鹵素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，硝基或羥基，該方法的特征在于第一階段，在式HC(OR5)3脫水化合物，式中R5是(C1-C4)烷基，和氧化鋁／氧化硅催化劑存在下，將下式脂族醛
式中R1和R2定義同上，與式R4OH或HOR4OH脂族醇，式中R4是(C1-C4)烷基或(C2-C4)烷二基，一起轉(zhuǎn)化成下式脂族縮醛
其中R1和R2定義同上，而R4如上所述是(C1-C4)烷基或兩個(gè)R4一起表示(C2-C4)環(huán)烷二基，然后第二階段在惰性有機(jī)溶劑中的堿存在下將脂族縮醛(式Ⅲ)與下式酚縮合成式Ⅰ最終產(chǎn)物
其中R3定義同上。
2．權(quán)利要求1的方法，其特征在于第一階段所用氧化鋁／氧化硅催化劑是表面積為100-170m2／g和微孔體積(7．5-80nm)大于0．15ml／g的蒙脫土。
3．權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于相對(duì)于所用的脂族醛，第一階段的氧化鋁／氧化硅催化劑用量為0．05-30wt％。
4．權(quán)利要求1，2或3的方法，其特征在于第一階段所用脂族醇R4OH中的R4和第一階段所用脫水化合物HC(OR5)3中的R5是乙基。
5．權(quán)利要求1-4中至少一項(xiàng)的方法，其特征在于第一階段所用脂族醇HOR4OH中的R4是1，2-乙二基，而第一階段所用脫水化合物HC(OR5)3中的R5是乙基。
6．權(quán)利要求1-5中至少一項(xiàng)的方法，其特征在于第一階段反應(yīng)溫度為-40℃-40℃。
7．權(quán)利要求1-6中至少一項(xiàng)的方法，其特征在于第二階段所用堿是無機(jī)堿。
8．權(quán)利要求7的方法，其特征在于第二階段所用無機(jī)堿是碳酸鉀。
9．權(quán)利要求1-8中至少一項(xiàng)的方法，其特征在于第二階段反應(yīng)溫度為90-180℃。
10．權(quán)利要求1-9中至少一項(xiàng)的方法，其特征在于在不分離式Ⅲ中間產(chǎn)物的情況下進(jìn)行轉(zhuǎn)化。
全文摘要
本發(fā)明提出式(Ⅰ)2H－1－苯并吡喃化合物的制備方法,其特征在于第一階段在式HC(OR
文檔編號(hào)C07D311/58GK1205007SQ97191398
公開日1999年1月13日 申請(qǐng)日期1997年8月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月13日
發(fā)明者P·博薩德, F·芬尼, M·戈特斯蓬爾 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司