專利名稱：碘異肽醇制備中的一種中間體的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及根據(jù)路線1，從5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物起始來合成式(III)(S)-N，N′-雙[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的新方法，其以(S)-5-[(2-(乙酰氧基)-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物樹脂層析純化的新步驟為特征，該步驟使式(III)化合物的直接轉(zhuǎn)化成為可能，而無須進行預(yù)備性分離。
式(III)化合物(S)-N，N′-雙[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，其著名的名稱為碘異肽醇，它是在X-射線造影劑領(lǐng)域中全球最廣泛銷售的產(chǎn)品之一，其合成見GB 1472050中所述。
路線1
該合成已知步驟已在路線1中描述，其還包括中間體(II)的分離，由于下列原因，必須對中間體(II)進行純化-存在反應(yīng)副產(chǎn)物鹽酸，鹽酸可在下步中與2-氨基-1，3-丙二醇(serinol)反應(yīng)；-存在有過量的(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酸氯化物，其也與serinol反應(yīng)；-酸消除產(chǎn)生的副產(chǎn)物氨基-2，4，6-三碘苯甲酸。
最近，在專利申請GB2271990中描述了式(II)中間體的另一種制備方法。該專利申請克服了與合成方法有關(guān)的一些問題，該方法排除了以二甲基乙酰胺(DMA)作為溶劑，而在路線1的第一步反應(yīng)中用催化劑量的Lewis酸在非二甲基乙酰胺的有機溶劑中進行反應(yīng)，具體的溶劑是二氯甲烷，甲苯，1，2-二氯乙烷。在這種情況下，也要對式(II)化合物進行分離，然后，如作者所引用的，按專利GB 1472050所述步驟(在此用路線1說明)繼續(xù)反應(yīng)，其需要再次溶解于二甲基乙酰胺中，以便與serinol反應(yīng)，生成式(III)化合物。
相反，在本發(fā)明的反應(yīng)中，保留了二甲基乙酰胺作為系列反應(yīng)中的一種溶劑，在此方式下，無須對其進行消除，因而簡化了合成步驟。
因此，本發(fā)明涉及按上述路線1一步制備式(III)(S)-N，N′-雙[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的方法，其包含下列步驟a)使式(I)化合物5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物與(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酸二氯化物在二甲基乙酰胺中進行反應(yīng)，得到式(II)化合物(S)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧丙基]氨基]2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物的粗溶液，其通過多孔和/或大孔交聯(lián)的陰離子和陽離子樹脂洗脫純化；b)0-10℃下，向步驟a)生成的溶液中加入固體serinol，此溫度保持5-20小時，得到式(III)化合物的二甲基乙酰胺溶液，堿處理，并蒸餾除去大部分溶劑后，用水稀釋。
采用本發(fā)明方法，省略了一個合成步驟，其使得式(III)化合物的制備具有較高的產(chǎn)率，從工業(yè)化的觀點來看，具有更高的效益。事實上，式(II)化合物的分離產(chǎn)率被式(II)化合物96％的化學(xué)轉(zhuǎn)化率所取代。
通過樹脂的純化不產(chǎn)生副反應(yīng)。
另外由于避免了分離和干燥步驟以及反應(yīng)過程中所有的溶劑回收和沉淀，改善了工業(yè)化生產(chǎn)所用時間。
本發(fā)明方法步驟a)中所采用的多孔和/或大孔交聯(lián)樹脂選自帶有較好多聚結(jié)構(gòu)的丙烯酸(二乙烯基苯)DVB，苯乙烯-DVB或間丙烯酸DVB的陰離子交聯(lián)樹脂，上述DVB如果是陰離子型，采用其游離堿形式，如果是陽離子型，采用其鈉鹽形式。
步驟a)中的樹脂可以單獨放置，或系列放置，也可以在混合床或浮動床中放置，洗脫可在低或高壓下進行。陰離子和陽離子樹脂具有下列功能特征，其中R通常為烷基基團，其可根據(jù)所選樹脂類型來變化，所述樹脂有時無法從供應(yīng)商的目錄中找到
而作為實例，下列樹脂在Rhom and Hass處有供應(yīng)強陰離子 AmberlystA-26，A-29；弱陰離子 AmberlystA-21，AmberliteIRA 35；PuroliteA-830；AmberliteIRA 958；AmberliteIRA 904；陽離子 AmberlystA-35；AmberlystA-36；AmberlystXN 1010。
具有同樣特性但由其他制造商(例如，Lewatit，Dow等)所供應(yīng)的樹脂也可用于本發(fā)明的方法。
具體優(yōu)選的是下列樹脂(由Rhom and Hass供應(yīng))和下列用法(每個床的用量請參照實例部分)-分離床含AmberlystA-21的柱；-分離床含AmberlystA-21的柱；隨后用含AmberlystA-26-OH-E的二級柱；-分離床含AmberlystA-21的柱；隨后用含AmberliteIRA 35的二級柱；-混合床AmberlystA-21和A-26-OH；-浮動床AmberlystA-26-OH-E，底部裝載溶液；-浮動床AmberliteIRA 35，底部裝載溶液；-分離床含AmberlystA-21的柱；隨后用含AmberlystA-26-OH-E的二級柱；隨后用含AmberlystA-35鈉的再生柱。
用水水解過量的S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯，得到相應(yīng)的酸和鹽酸以便副產(chǎn)品保留在層析柱中是很重要的。
此操作可利用存在于樹脂中的殘留水份來進行，或通過加入水份觸發(fā)水解過程，該過程將在樹脂中繼續(xù)進行。
事實上盡管有陰離子樹脂脫鹽作用引起的水的生成，在某些情況下，更可取的是在樹脂步驟之前觸發(fā)水解反應(yīng)。
用于此反應(yīng)所需的水量范圍為每100克式(II)化合物的最終反應(yīng)溶液用0-4克水。所需水的摩爾量用加入反應(yīng)中的S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酸的過量摩爾數(shù)來計算，其中已減去了由樹脂保留的殘留水份。
樹脂中殘留水份的量可通過相同條件下所用的溶劑中的水量來計算。
防止過量的水份以避免由于陰離子功能基的堿性所引起的式(II)化合物酰氯的水解發(fā)生是十分重要的。
因此，水量可根據(jù)所用樹脂類型來計算。無論如何層析純化后所得到的最終溶液必須含有0-2％的水份，以避免由于serinol的堿性，在加入serinol后引發(fā)溶劑或部分式(II)化合物發(fā)生水解。
脫水作用可在真空蒸餾下進行，或使溶液保持在已知的水限下。
另外，本發(fā)明方法中所用的樹脂特別適用于兩極性非質(zhì)子性有機溶劑的純化，例如，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙酰胺，二甲基亞砜，乙腈，特別可取的是二甲基乙酰胺或酯衍生物，如乙酸丁酯，乙酸乙酯，乙酸戊酯，乙酸異戊酯。
事實上，由于使用含丙烯酸，間丙烯酸，苯乙烯多聚結(jié)構(gòu)的多孔/大孔樹脂，使得溶劑可由有機或無機碘化雜質(zhì)中純化出來。
該技術(shù)特別適用于下列情況，其中溶劑雜質(zhì)為有機或無機鹽以及同種溶劑的水解產(chǎn)物，該技術(shù)尤其適用于碘造影劑合成中的溶劑回收，其中溶劑殘留副產(chǎn)物可被容易地除去，因而避免了復(fù)雜的提取或濃縮及精餾系統(tǒng)，并且溶劑質(zhì)量極高。
另外此方法特別適用于任何溶劑中殘留物質(zhì)的最終去除，而無需進行精餾。由于重沸氣中最初和末尾冷凝組份的舍棄，精餾將不可避免地降低回收率。
樹脂可以陰離子/陽離子混合床或順序的分離床形式使用。在這種情況下，陽離子以酸形式使用，而陰離子以游離堿形式使用。
特別可取的樹脂及其用法如下-混合床AmberlystA-35和A-26-OH-E；-柱AmberlystA-35，柱AmberlystA-29-OH和柱AmberlystA-35。
在此情況下，可從含有0.1％-4％(w/w)的無機氯化物和其他陰離子雜質(zhì)的溶劑得到不含有殘留物的溶劑。
該樹脂可適用于有機溶劑或水含量為0.5％(w/w)-90％(w/w)的水合有機溶劑。
在使用過程中，通過采用電導(dǎo)儀測定樹脂的活性，可監(jiān)測溶劑的純化。
在此情況下，相對于25℃的電導(dǎo)性為20-25mS/cm至＜2μS/cm之間。
然后，通過蒸除殘留的水份，使所得到的溶劑脫水。
用下列實例來說明實現(xiàn)本發(fā)明的方法時，采用了最佳實驗條件。實例1(S)-N，N′-雙[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺A)制備在DMA中的(S)-5[(2-乙酰氧基)-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物粗溶液在室溫和攪拌下將700克(S)-(-)-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物(根據(jù)GB 1472050中所述的方法制備)溶解于1kg二甲基乙酰胺中。
在3-5℃下，4小時內(nèi)，加入288克(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯(根據(jù)GB 1472050中所述的方法制備)，中止反應(yīng)后，反應(yīng)溫度在6-15℃下保持30-40小時。B))制備(S)-N，N′-雙[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺粗溶液將680克42％(w/w)溶液A)過濾，除去DMA鹽酸鹽沉淀。然后用310克DMA稀釋，裝上3.5克去離子水，用以引發(fā)(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯的水解，混合物保持攪拌30，將所得溶液經(jīng)1200毫升陰離子樹脂AmberlystA-21滲濾，其交換容量為1.25eq/L，預(yù)先脫水。
樹脂用1000ml無水DMA洗滌，徹底除去樹脂殘留產(chǎn)品。70℃并12mmHg下減壓蒸餾DMA從而得到1430克20％(w/w)(S)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物溶液。
加入152.3克固體serinol(商品)，溫度保持在5℃。加入完畢后，混合物于10℃下攪拌8小時。95℃并10mbar下蒸除大部分反應(yīng)溶劑，得到粘稠的殘留物，加熱下，用去離子水將其稀釋。
將所得的溶液(其中含有大于99％的理論產(chǎn)物)的溫度升高至35℃，向其中加入120克30％(w/w)氫氧化鈉，攪拌7小時，得到所需產(chǎn)物的乙酸酯的皂化物，即(S)-N，N′-雙[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-5-[(2-(乙?；?-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。然后加入50克34％(w/w)鹽酸，使pH保持在6.5，從而終止皂化，采用GB 1472050中所述的方法來處理得到的所需粗產(chǎn)物的溶液。
從式(I)化合物起始，生成式(III)化合物的收率為75％。實例2實例1的變換將680克實例1中的粗溶液A)在0℃下保溫1小時，然后在同一溫度下過濾，除去沉淀的DMA鹽酸鹽，加入410克DMA。裝上10.0克去離子水，用以引發(fā)(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯的水解，混合物繼續(xù)攪拌30’。
將所得溶液經(jīng)800毫升陰離子樹脂AmberlystA-21(交換容量為1.25eq/L)和200毫升強陰離子樹脂AmberlystA-26-OH-E(交換容量為0.8eq/L)所組成的陰離子弱/強樹脂混合床滲濾，再經(jīng)50毫升陽離子樹脂AmberlystA-35(交換容量為1.9eq/L，用鈉再生)滲濾，之前要用DMA脫水，得到0.5％殘留水份的洗脫液。
樹脂用1500ml無水DMA洗滌，徹底除去樹脂殘留產(chǎn)品。
按實例1所述步驟，加入152.3克固體serinol。
從式(I)化合物起始，生成式(III)化合物的收率為80％。實例3實例1的變換將680克實例1中的粗溶液A)在-5℃下保溫1小時，然后在同一溫度下過濾，除去沉淀的DMA鹽酸鹽，加入310克DMA。裝上2.5克去離子水，用以引發(fā)(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯的水解，混合物繼續(xù)攪拌30’。
將所得溶液經(jīng)800毫升陰離子樹脂PuroliteA-830滲濾，交換容量為2.7eq/L，之前要用DMA脫水，得到1.5％殘留水份的洗脫液。樹脂用1000ml無水DMA洗滌，徹底除去樹脂殘留產(chǎn)品。70℃并12mmHg下減壓蒸餾DMA，從而得到1430克20％(w/w)(S)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物溶液。
按實例1所述步驟，加入152.3克固體serinol。
從式(I)化合物起始，生成式(III)化合物的收率為65％。實例4實例1的變換將680克實例1中的粗溶液A)在0℃下保溫1小時，然后在同一溫度下過濾，除去沉淀的DMA鹽酸鹽，加入310克DMA。裝上15.0克去離子水，用以引發(fā)(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯的水解，混合物繼續(xù)攪拌30’。
將所得溶液從帶有交換容量為2.7eq/L的1500毫升陰離子樹脂AmberliteIRA-35的流動床的柱的底部裝入，樹脂用1500ml無水DMA洗滌，徹底除去樹脂殘留產(chǎn)品。
按實例1所述步驟，加入152.3克固體serinol。
從式(I)化合物起始，生成式(III)化合物的收率為55％。實例5實例1的變換將680克實例l中的粗溶液A)在0℃下保溫l小時，然后在同一溫度下過濾，除去沉淀的DMA鹽酸鹽，加入310克DMA。
將所得溶液從柱的底部裝入至交換容量為1.2eq/L的1500毫升陰離子樹脂AmberliteIRA-958和交換容量為1.25eq/L的300毫升陰離子樹脂AmberliteIRA-35中。之前要用DMA脫水，得到0.5％殘留水份的洗脫液。樹脂用1500ml無水DMA洗滌，徹底除去樹脂殘留產(chǎn)品。70℃并12mmHg下減壓蒸餾DMA，從而得到1430克20％(w/w)(S)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物溶液。
按實例l所述步驟，加入152.3克固體serinol。
從式(I)化合物起始，生成式(III)化合物的收率為78％。實例6用多孔/大孔交聯(lián)樹脂純化DMA。
5升DMA溶液具有下列分析特性氯化物＝3％5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸和單或二碘化物副產(chǎn)物的混合物＝5％導(dǎo)電性＝24mS/cm水＝65％溶液依次用600毫升陽離子樹脂AmberlystA-35、1400毫升陰離子樹脂AmberlystA-26-OH-E及150毫升樹脂AmberlystA-35滲濾。
得到帶有10μS/cm的洗脫液；無氯化物和三碘苯甲酸存在。經(jīng)減壓蒸餾使溶劑脫水，至殘渣含量＜0.5％?；厥章剩?0％。實例7用多孔/大孔交聯(lián)樹脂純化DMA。
5升DMA溶液具有下列分析特性氯化物＝2％(S)-5-[[2-(羥基)-1-氧丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸＝2％導(dǎo)電性＝14mS/cm水＝5％
生成的溶液經(jīng)含有600毫升陽離子樹脂AmberlystA-35和1500毫升陰離子樹脂AmberlystA-29組成的混合床滲濾。得到帶有2.4μS/cm的殘渣；無氯化物和碘代苯二甲酸存在。經(jīng)減壓蒸餾使溶劑脫水，至殘渣含量＜0.5％?；厥章剩?0％。
權(quán)利要求
1.按路線1制備(S)-N，N′-雙[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的方法，該方法包括以下步驟路線1
a)使式(I)化合物5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物與(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯在二甲基乙酰胺中進行反應(yīng)，得到式(II)化合物(S)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧丙基]氨基]2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物的二甲基乙酰胺溶液；b)用陰離子和陽離子型多孔和/或大孔交聯(lián)樹脂對步驟a)中生成的溶液進行洗脫，陰離子樹脂為游離堿型，陽離子樹脂為鈉鹽型，其前提條件為系統(tǒng)由所述溶液和含一定水量的樹脂組成，其可以水解過量的(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯，但不水解式(II)化合物的二氯化物。c)對步驟b)生成的溶液脫水至0-2％的水份。d)在0-10℃下與serinol的反應(yīng)5-20小時。e)式(III)化合物的分離。
2.權(quán)利要求1中所述方法，其中，在步驟a)中多孔和/或大孔交聯(lián)樹脂的多聚結(jié)構(gòu)選自烯丙基-二乙烯基苯，苯乙烯基-二乙烯基苯，或間烯丙基-二乙烯基苯。
3.權(quán)利要求1-2中所述方法，其中所述樹脂以單一或系列連接或混合床或浮動床的方式放置，并且洗脫在低或高壓下進行。
4.權(quán)利要求3中所述方法，其中所述樹脂為弱陰離子型，其以分離床的方式放置。
5.權(quán)利要求4中所述方法，其中所述樹脂為弱陰離子型，其以分離床的方式放置，后再接一個以分離床方式放置的強陰離子型樹脂。
6.權(quán)利要求4中所述方法，其中所述樹脂為弱陰離子型，其以分離床的方式放置，隨后再接一個以分離床方式放置的不同的弱陰離子型樹脂。
7.權(quán)利要求4中所述方法，其中所述樹脂為弱陰離子型樹脂和陽離子型樹脂，它們以混合床的方式放置。
8.權(quán)利要求4中所述方法，其中所述樹脂為強陰離子型，其以浮動床的方式放置，并且溶液從柱底部填裝。
9.權(quán)利要求4中所述方法，其中所述樹脂為弱陰離子型，其以浮動床的方式放置，并且溶液從柱底部填裝。
10.權(quán)利要求4中所述方法，其中所述樹脂為弱陰離子型，后接一個強陰離子型樹脂，再接一個陽離子型樹脂，所述樹脂以分離床的方式放置。
11.權(quán)利要求1中所述方法，其中用于水解(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯的所需水量可通過在洗脫步驟前加入水來獲得。
12.權(quán)利要求1中所述方法，其中步驟c)中的脫水在真空蒸餾下進行。
13.游離堿型弱陰離子或強陰離子或鈉鹽型陽離子或它們的其它混合物組成的多孔和/或大孔交聯(lián)樹脂用于對選自下列兩極的非質(zhì)子性溶劑進行純化二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙酰胺，二甲基亞砜，乙腈，羧酸酯類。
14.權(quán)利要求13中的用途，其中所述的多孔和/或大孔交聯(lián)樹脂的多聚結(jié)構(gòu)選自烯丙基-二乙烯基苯，苯乙烯基-二乙烯基苯，或間烯丙基-二乙烯基苯。
15.權(quán)利要求13-14中的用途，其中所述樹脂以混合床或順序的分離床的方式放置。
16.權(quán)利要求15中的用途，其中所述樹脂以強陰離子和陽離子樹脂的混合床方式放置。
17.權(quán)利要求16中的用途，其中所述樹脂以陽離子樹脂、強陰離子樹脂、陽離子樹脂的順序放置。
18.除去有機或無機鹽，從而純化二甲基乙酰胺的方法，其包括根據(jù)權(quán)利要求13-17，使用陰離子和/或陽離子樹脂，游離堿型陰離子和/或鈉鹽型陽離子的多孔和/或大孔交聯(lián)樹脂來洗脫之。
19.權(quán)利要求18中的方法，其中二甲基乙酰胺用于制備碘代造影劑。
20.權(quán)利要求1中的方法，其中作為溶劑的二甲基乙酰胺是用權(quán)利要求18中的方法來純化的。
全文摘要
本發(fā)明涉及從5－氨基－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酸二氯化物起始合成式(Ⅲ)(S)－N,N′－雙[(2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]－5－[(2－羥基－1－氧丙基)氨基]－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰胺的新方法,其特征為:通過(S)－5－[(2－(乙酰氧基)－1－氧丙基)氨基]－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酸二氯化物樹脂層析純化的新步驟,該步驟能直接轉(zhuǎn)化為式(Ⅲ)化合物,而無須進行預(yù)備性分離。
文檔編號C07C237/00GK1195338SQ97190690
公開日1998年10月7日 申請日期1997年6月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月13日
發(fā)明者N·德桑蒂斯 申請人:弗魯克泰明公司