專利名稱：二氟斯塔酮抗病毒劑的制作方法
逆轉(zhuǎn)錄病毒是可將其遺傳物質(zhì)以核糖核酸而非脫氧核糖核酸形式轉(zhuǎn)運(yùn)的一組病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒是與人類許多疾病有關(guān)的，其中之一即AIDS。雖然已經(jīng)公開了治療AIDS的其它抗病毒劑，例如參見專利申請(qǐng)EP0218688，EP0352000和PCT/US91/09741，但本發(fā)明化合物以前沒有被公開。PCT/US91/09741這里作為參考文獻(xiàn)包括在內(nèi)。
本發(fā)明涉及下述通式(I)化合物及其立體異構(gòu)體、水合物、(電子)等排物和其可藥用鹽
式I其中P1表示
其中T是[(O)b-W-R]和T’是[(O)b’-W’-R’]或氫，其中各個(gè)W和W’獨(dú)立地表示C1-6亞烷基或不存在，條件是當(dāng)W直接連接于R中氮原子時(shí)W是C2-6亞烷基，條件是當(dāng)W’直接連接于R’中氮原子時(shí)W’是C2-6亞烷基，條件是當(dāng)R或R’獨(dú)立地表示芳基時(shí)，W或W’各自獨(dú)立地表示C1-6亞烷基；P2表示C1-6烷基，環(huán)戊基，羥基C1-6烷基，苯基，芐基或3-四氫呋喃基；R和R’各自獨(dú)立地表示-CH2CHO，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-烷基，
C1-6亞鏈烯基，哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，這里取代的哌嗪基是在它的一個(gè)氮原子上由CHO，C(O)NHR’4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R1表示
R3表示C1-6鏈烯基C1-6烷氧基，C1-6亞烷基，羥基C1-6烷基，C1-6烷基或OH；R4表示C1-6烷基，苯基或芐基；R’4表示羥基或C1-6烷基；R5表示氫，C1-15烷基，OH，羥基C1-15烷基，C1-6烷氧基，-CH([(CH2)d-O-CH2]x-R’8)2，-CH2Si(CH3)2(R3)，PDL，-(C1-6亞烷基)-OR4，-CH(Y)(Z)，
其中PDL是-(CH2)a-2-，3-或4-吡啶基，或?qū)ξ蝗〈钠S氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羥基，羥基C1-6亞烷基或鹵素；Y表示C1-15烷基，羥基C1-15烷基，C1-6烷基或-(CH2)e-C6H4-(V)e’；Z表示-(CH2)d-O-CHO，C1-6亞烷基-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6烷基，CHO，CO2R4，CO2NHR4，-(CH2)d-O-(CH2)d’-R’7，-(CH2)e-OR4或
其中V表示OR4或羥基C1-6亞烷基；條件是當(dāng)R’7是哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基或嗎啉基時(shí)，d’＝2；R6的定義同R5，條件是當(dāng)R5是氫時(shí)R6不是氫，或者R5和R6與它們相連的氮原子一起形成選自下述的基團(tuán)
R7表示CH2OR4，C(O)NHR4或CHO；R’7表示哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是在它的一個(gè)氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R8是(H，OH)或＝O；R’8表示嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是0，1，2或3；b和b’各自獨(dú)立地表示0或1；d和d’各自獨(dú)立地表示1或2；e和e’各自獨(dú)立地表示0，1或2x是0或1。
術(shù)語“鹵”，“鹵素”或“鹵化物”是指氯，溴或碘原子。
式I化合物的等排物包括(a)以非天然構(gòu)型(當(dāng)存在天然構(gòu)型時(shí))存在的P1和P2取代基的α-氨基酸殘基或(b)當(dāng)正常肽酰胺鍵被改性生成，例如-CH2NH-(還原后)，
(N-甲酰胺)，-COCH2-(酮)，-CH(OH)CH2-(羥基)，-CH(NH2)CH2-(氨基)，-CH2-CH2-(烴)。優(yōu)選的，本發(fā)明化合物不以等排物的形式存在。除非另外說明，L-構(gòu)型的α-氨基酸是優(yōu)選的。
本發(fā)明化合物可以游離形式存在，例如其兩性形式或鹽的形式存在，例如酸加成鹽或陰離子鹽形式。通過本領(lǐng)域已知的方法可將化合物的游離形式轉(zhuǎn)化為其鹽，反過來也是這樣。
式I肽化合物的可藥用鹽(以溶于水或溶于油或分散的形式的產(chǎn)物)包括這些肽的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽，這些鹽是由例如無機(jī)酸或有機(jī)酸或堿生成的。酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、paemoate、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽以及十一烷酸鹽。堿的實(shí)例包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽，與有機(jī)堿形成的鹽如二環(huán)己基胺鹽，N-甲基-D-葡糖胺鹽，以及與氨基酸如精氨酸和賴氨酸等形成的鹽。而且，堿性的含氮原子基團(tuán)也可與下面的試劑季銨化，這些試劑如低級(jí)烷基鹵化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物，溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁基酯；和硫酸二戊基酯，長(zhǎng)鏈鹵化物如癸烷、月桂基、肉豆蔻基和硬脂?；穆然铮寤锖偷饣?，芳烷基鹵化物如芐基溴和苯乙基溴等。
式I化合物的水合物是具有下述部分結(jié)構(gòu)的水合化合物
并且它們最終的施用通常是以活性形式進(jìn)行的。
總的來說，這里所用的術(shù)語“烷基”除非另外定義，包括直鏈，支鏈和環(huán)狀的定義，具體的這樣的基團(tuán)是指甲基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基、-CH2-叔丁基、環(huán)丙基、正丙基、戊基、環(huán)戊基、正己基、環(huán)己基和環(huán)己基甲基。這里所用的術(shù)語“芳烷基”包括那些芳基部分與亞烷基橋部分(優(yōu)選甲基或乙基)相連的基團(tuán)。
“芳基”包括碳環(huán)和雜環(huán)部分，其中苯基、吡啶基、嘧啶基，吡嗪基、吲哚基、吲唑基、呋喃基和噻吩基是特別令人感興趣的；上述基團(tuán)中包括它們的位置異構(gòu)體，例如2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基和噻吩基，1-，2-或3-吲哚基或1-和3-吲唑基，以及呋喃基和噻吩基的二氫和四氫類似物。在術(shù)語“芳基”中也包括下述稠合的碳環(huán)部分，如戊搭烯，茚基，萘基，萸基，庚搭烯，苊烯基，芴基，非那烯基，菲基，蒽基，醋菲烯基，醋蒽基，三亞苯基，芘基，基，并四苯。在術(shù)語“芳基”中也包括雜環(huán)基如2-或3-苯并[b]噻吩基，2-或3-萘并[2，3-b]噻吩基，2-或3-噻蒽基，2H-吡喃-3-(或4-或5-基)基，1-異苯并-呋咱基，2H-色烯基-3-基，2-或3-phenoxathiinyl，2-或3-吡咯基，4-或3-吡唑基，2-吡嗪基，2-嘧啶基，3-噠嗪基，2-中氮茚基，1-異氮雜茚基，4H-喹嗪-2-基，3-異喹啉基，2-喹啉基，1-2，3-二氮雜萘基，1，8-1，5二氮雜萘，2-喹喔啉基，2-喹唑啉基，3-噌啉基，2-蝶啶基，4aH-咔唑-2-基，2-咔唑基，β-咔啉-3-基，3-菲啶基，2-吖啶基，2-啶基，1-吩嗪基，3-異噻唑基，2-吩噻嗪基，3-異噁唑基，2-吩噁嗪基，3-異苯并二氫吡喃基，7-苯并二氫吡喃基，2-吡咯啉-3-基，2-咪唑烷基，2-咪唑啉-4-基，2-吡唑烷基，3-吡唑啉-3-基，2-哌啶基，2-哌嗪基，1-二氫吲哚基，1-異二氮雜茚基，3-嗎啉基，苯并[b]異喹啉基和苯并[b]呋咱基，包括它們的位置異構(gòu)體。
類似的，術(shù)語“亞烷基”包括直鏈或支鏈基團(tuán)。一些支鏈亞烷基的實(shí)例包括乙基亞乙基，2-甲基三亞甲基，2，2-二甲基三亞甲基等。例如C3亞烷基是指-CH2-CH2-CH2-或
或
或
所有的(C1-6)基團(tuán)如C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6烷氧基和羥基C1-6烷基中優(yōu)選是C1-3的基團(tuán)(含有1-3個(gè)碳原子而非1-6個(gè)碳原子的基團(tuán))。
所有的芴基甲氧基部分是常稱其縮寫為FMOC的部分，而且該芴基部分具有-CH2O連接于芴基的9-位。這里定義的其它的術(shù)語是哌嗪基
或取代哌嗪基
，僅在不與分子的其余部分連接的氮原子上取代(★)(通過氮原子連接)。取代基是CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4。
術(shù)語“Bn”是指下式的芐基官能基
哌啶基和嗎啉基均通過其各自的氮原子連接于分子的其余部分
而嘧啶基，吡啶基和吡嗪基可連接于除它們各自的氮原子外分子其余任意的位置
更具體的，其中P2是C1-6烷基或羥基C1-6烷基如-C(CH3)3，-CH(CH3)2，-CH(CH3)(C2H5)，-C(OH)(CH3)2和-CH(OH)CH3的情況是優(yōu)選的?！傲u基C1-6烷基”可通過一個(gè)實(shí)例-CH2-OH說明，“C1-6烷氧基C1-6烷基”可通過一個(gè)實(shí)例-CH2-OCH3說明(雖然在各種情況下，C1-6亞烷基可以是直鏈或支鏈以及羥基局限于烷基部分的末端碳原子)。
由于以氨基保護(hù)基(Pg)結(jié)束是十分優(yōu)選的，因此這些式I化合物的范圍包括那些化合物，即其R1部分與其相鄰的羰基以及Rz一起形成下述基團(tuán)乙?；?Ac)，琥珀?；?Suc)，苯甲酰基(Bz)，叔丁氧羰基(Boe)，芐氧羰基(CBZ)，甲苯甲?；?Ts)，丹酰基(DNS)，異戊?；?Iva)，甲氧基琥珀?；?MeOSuc)，1-金剛烷磺?；?AdSO2)，1-金剛烷乙酰基(AdAc)，苯乙?；?，叔丁基乙酰基(Tba)，二[(1-萘基)甲基]乙?；?BNMA)，其中Rz是被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基適當(dāng)取代的如上定義的芳基氟，氯，溴，碘，三氟甲基，羥基，含有1-6個(gè)碳原子的烷基，含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，羧基，其中烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的烷基羰基羰基，5-四唑基和含有1-15個(gè)碳原子的?；酋０被?即酰氨基磺酰基和磺?；被驶?，條件是當(dāng)?；酋０被蟹蓟鶗r(shí)，芳基可被選自氟，氯，溴，碘和硝基的取代基進(jìn)一步取代。
氨基保護(hù)基包括(1)?；捅Ｗo(hù)基如甲酰基、三氟乙酰基、鄰苯二甲?；?、對(duì)甲苯磺?；?tosyl)、苯磺?；?、硝基苯基亞磺?；?、三苯甲基、鄰硝基芐氧基乙?；挺?氯丁?；?；(2)芳香尿烷型保護(hù)基如芐氧羰基和取代的芐氧羰基如對(duì)-氯芐氧羰基、對(duì)-甲氧基芐氧羰基、對(duì)-硝基芐氧羰基、對(duì)-溴芐氧羰基、1-(對(duì)-聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基芐氧羰基和二苯甲基氧基羰基；(3)脂族尿烷型保護(hù)基如叔丁氧基羰基(Boc)、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧羰基和烯丙氧基羰基；(4)環(huán)烷基尿烷型保護(hù)基如環(huán)戊氧基羰基、金剛烷氧基羰基和環(huán)己氧基羰基；(5)硫代尿烷型保護(hù)基如苯基硫代羰基；(6)烷基型保護(hù)基如三苯基甲基(三苯甲基)和芐基(Bn)；(7)三烷基硅烷保護(hù)基如三甲基硅烷(如果相配伍的話)。優(yōu)選的α-氨基保護(hù)基是叔丁氧基羰基(Boc)或芐氧羰基(CMZ)。Boc作為α-氨基保護(hù)基的應(yīng)用如下文所述The Practice of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag，Berlin(1984)，p.20。
術(shù)語“立體異構(gòu)體”是單一分子所有異構(gòu)體的通用術(shù)語，這些異構(gòu)體僅原子的空間取向不同。它包括鏡象異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體)，幾何(順式/反式)異構(gòu)體以及具有多于一個(gè)手性中心化合物的彼此非鏡象的異構(gòu)體(非對(duì)映異構(gòu)體)。例如對(duì)氨基酸來說，可如IUPAC-IUB Joint Commission onBiochemicahal Nomenclature，Eur.J.Biochem.1389-37(1984)所述采用L/D或R/S。
總的來說，本發(fā)明化合物可以采用與本領(lǐng)域已知方法類似的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)反應(yīng)來制備。更具體的，結(jié)構(gòu)(3)化合物的制備是本領(lǐng)域公知的，如下文所述Schirlin，D.和Van Dorsselaer，V.PCT/US91/09741，公開于1992年7月23日，其國(guó)際公開號(hào)是WO92/12123。
式(I)化合物可根據(jù)反應(yīng)路線A，A’，A”，B，C和D制備。除非另外說明，所有的取代基的定義如上所述。對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說反應(yīng)試劑和原料是容易得到的。
反應(yīng)路線A
反應(yīng)路線A’
反應(yīng)路線A”
在反應(yīng)路線A步驟(a)中，在Reformatski條件下在鋅存在下和在無水非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃，乙醚，二甲氧基乙烷等中，在氮?dú)饣驓鍤舛栊詺夥罩校故?3)醛與溴代二氟乙酸的酯進(jìn)行縮合反應(yīng)。反應(yīng)在大約60℃溫和加熱1-12小時(shí)或進(jìn)行超聲得到化合物(4)。
或者，在反應(yīng)路線A步驟(a)中，制備化合物(4)的縮合反應(yīng)可采用下述一般方法在較低溫度獲得較高產(chǎn)率。在惰性氣氛如氮?dú)鈿夥罩?，將?3)溶于合適的無水有機(jī)溶劑中。合適的無水有機(jī)溶劑的實(shí)例包括四氫呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚等。將溶液冷卻到大約0℃，向溶液中加入大約0.3當(dāng)量的乙酸銀，大約2.1當(dāng)量的鋅粉和大約2當(dāng)量的溴代二氟乙酸乙酯。保持反應(yīng)溫度低于12℃條件下向反應(yīng)中緩慢加入大約0.34當(dāng)量的二乙基氯化鋁(以甲苯溶液形式加入)。在約0℃攪拌反應(yīng)1-3小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?-12小時(shí)，然后將反應(yīng)冷卻到大約10℃并用飽和氯化銨溶液使反應(yīng)驟冷。分離化合物(4)并通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)純化。例如加入酒石酸氫鈉溶液并使反應(yīng)從0℃溫?zé)岬绞覝?。過濾混合物，用合適的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯洗滌固體并分離濾液層。用乙酸乙酯提取水層，合并有機(jī)層和提取液，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速色譜法純化殘留物，采用合適的洗脫劑如環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫得到化合物(4)。
在反應(yīng)路線A步驟(b)中，化合物(5)或(14)可以直接或間接生成。在一個(gè)方法中，采用合適的堿如LiOH，KOH，NaOH等，在水和與水部分溶混的溶劑(如四氫呋喃，二甲氧基乙烷和二噁烷)中和在大約室溫下，使式(4)和(13)化合物脫酯化。在標(biāo)準(zhǔn)的有利于肽形成的偶合條件下，采用合適的R5R6-取代的胺將前面得到的酸酰胺化。合適的偶合反應(yīng)方法的選擇是在本領(lǐng)域的范圍內(nèi)的。偶合反應(yīng)可采用標(biāo)準(zhǔn)的偶合方法進(jìn)行，這些方法如疊氮化物法、混合碳酸酐(氯代甲酸異丁基酯)法、碳化二亞胺[二環(huán)己基碳化二亞胺，二異丙基碳化二亞胺，或水-溶的碳化二亞胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)]法、活性酯(對(duì)硝基苯基酯，N-羥基-琥珀酰亞氨基酯)法、Woodward reagent K法、羰基二咪唑法、磷試劑如BOP-Cl法、或氧化還原法。通過加入羥基苯并三唑可使上述的某些方法改進(jìn)(特別是碳化二亞胺法)，例如在室溫在溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，采用混合酸酐，采用DCC和羥基苯并三唑進(jìn)行。
或者在有或沒有溶劑(四氫呋喃)的情況下在0-80℃溫度下，使酯(4)或(13)與合適的R5R6-取代的胺直接進(jìn)行反應(yīng)。
或者在惰性氣氛如氮?dú)鈿夥罩?，將按需要保護(hù)的合適的R5R6-取代的胺溶于合適的有機(jī)溶劑如二氯甲烷中。向所得的溶液中加入相當(dāng)?shù)?M三甲基鋁的甲苯溶液，大約15分鐘后將此溶液加到大約0.3當(dāng)量溶于合適有機(jī)溶劑中的(4)或(13)的酯中，合適的有機(jī)溶劑如二氯甲烷。在大約室溫至40℃攪拌反應(yīng)大約15-24小時(shí)，然后采用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)分離產(chǎn)物。例如加入冷的稀鹽酸水溶液和乙酸乙酯。分離有機(jī)層并用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到化合物(5)或(14)。
在步驟(c)中化合物(6)，(8)或(11)可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法，通過除去P’1保護(hù)基制備[參見T.H.Green，”Protective Groupsin Organic Synthesis”，John wiley和Sons，1981]，例如氫化。然后在惰性溶劑(優(yōu)選無水二惡烷、無水丙酮或無水二甲基甲酰胺)中在堿(碳酸鉀或碳酸銫)存在下，在有或沒有碘化鉀的情況下在室溫或回流溫度下，使游離的苯酚官能基與合適烷基鹵化物反應(yīng)。
在步驟(c1)中化合物(13)是根據(jù)本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法，通過除去P’1保護(hù)基制備的[參見T.H.Green，”Protective Groups in OrganicSynthesis”，John wiley和Sons，1981]，例如氫化，POH是得到的化合物。POH是游離的苯酚。
在步驟(c2)中化合物(6)，(8)或(11)是在惰性溶劑中在堿存在下，通過POH衍生物與合適的烷基鹵化物的反應(yīng)制備的。例如將POH衍生物溶于合適的有機(jī)溶劑如丙酮中，加入大約1.2當(dāng)量合適的堿如碳酸鉀，接著加入1.15當(dāng)量的烷基鹵化物。然后加入催化量的碘化鉀并攪拌反應(yīng)1-3天。通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)如提取法和重結(jié)晶分離產(chǎn)物。例如將反應(yīng)混合物傾入到合適的溶劑混合物如乙酸乙酯/稀的氯化鈉水溶液中并分離有機(jī)層。然后用稀氫氧化鉀水溶液、鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用合適的溶劑混合物如環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶殘留物使其純化，得到化合物(6)，(8)或(11)。
在步驟(d)中為了制備化合物(7)，(9)和(15)，根據(jù)本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法，可以很容易除去Pg保護(hù)基[參見T.H.Green，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John wiley和Sons，1981]，優(yōu)選酸/堿水解(例如在室溫下用甲酸水解，用碳酸鈉處理后接著用游離堿提取)。
在步驟(e)中，采用這里描述的方法(或通過本領(lǐng)域熟知的其它任何的方法，或EP專利申請(qǐng)?zhí)?3 401 785.6中描述的方法)，使化合物(7)，(9)或(15)與合適的式R’1CONHCH(P2)CO2H或R’1CO2H的被保護(hù)的酸，進(jìn)行肽偶合反應(yīng)，得到化合物(8)和(11)(從化合物(7))；(10)和(12)(從化合物(9))；和(16)和(17)(從化合物(15))。除了本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為需要對(duì)R1采取保護(hù)的情況外，R’1的定義同R1。例如R1基團(tuán)烷基部分的羥基官能基在進(jìn)行步驟(f)的氧化前必須保護(hù)。
在步驟(f)中，化合物(8)和(11)的氧化可以通過本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行，例如Swern氧化方法或與1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并吲哚醇(benziondolxol)-3(1H)-酮反應(yīng)得到式IA和IB化合物。
總的來說，Swern氧化反應(yīng)[參見Synthesis，(1981)，165]是通過約2-20當(dāng)量的二甲亞砜(DMSO)與約1-10當(dāng)量的三氟乙酸酐[(CF3CO)2O]或草酰氯[(COCl)2]進(jìn)行反應(yīng)的，將所說的反應(yīng)物溶于惰性溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)中，所說的反應(yīng)是在惰性氣氛(例如氮?dú)鈿夥栈蛲瑯悠鹱饔玫臍怏w)中在無水條件下在約-70℃至-30℃溫度下就地生成锍加成物，即向它加合約1當(dāng)量合適的醇，即化合物(8)和(11)。優(yōu)選的，將醇溶于惰性溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或少量DMSO中并使反應(yīng)混合物溫?zé)岬郊s-50℃或-20℃(在約2--60分鐘內(nèi))，然后通過加入約3-30當(dāng)量的叔胺如三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉等使反應(yīng)完成。
或者可用Dess-Martin periodinane(即1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并吲哚醇-3(1H)-酮[參見Dess-Martin，J.Org.Chem.，48，4155，(1983)]進(jìn)行氧化反應(yīng)。這一氧化反應(yīng)是通過使約1當(dāng)量醇與1-10當(dāng)量periodinane(優(yōu)選大于5當(dāng)量)接觸進(jìn)行的，在0℃至50℃(優(yōu)選室溫)無水條件下惰性氣氛(優(yōu)選氮?dú)鈿夥?中使所說的試劑懸浮于惰性溶劑(例如二氯甲烷)中，并使反應(yīng)物反應(yīng)約1-48小時(shí)。分離酮后按需要任選進(jìn)行胺保護(hù)基的脫保護(hù)。
總之，改進(jìn)的瓊斯(Jones)氧化反應(yīng)通過醇與重鉻酸鹽吡啶鎓的反應(yīng)很方便進(jìn)行，該反應(yīng)是使反應(yīng)物在捕捉水的分子篩粉例如研磨過的3Angstrom分子篩中共同接觸，所說的接觸是在冰乙酸存在下在約0℃-50℃，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行的，接著分離，然后任選除去胺保護(hù)基。
或者，然后在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中在惰性氣氛在無水條件下在0-50℃，用1當(dāng)量的醇處理1-5當(dāng)量鉻酸酐-吡啶復(fù)合物(即就地生成的Sarett制劑[Fieser和Fieser“Reagents for Organic Synthesis”Vol-1，pp.145和Sarett，et al.，J.A.C.S.25，422，(1953)]。攪拌反應(yīng)約1-15小時(shí)，分離產(chǎn)物并通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)純化，接著任選除去胺保護(hù)基。
在步驟(g)中，在本領(lǐng)域熟知的條件下使其中R’1是按需要被保護(hù)的式IA化合物和IB化合物脫保護(hù)[參見T.H.Green，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，John wiley和Sons，1981]，得到式IA’和IB’化合物，其中R”1是需要被保護(hù)的那些取代基。例如將被保護(hù)的化合物溶于合適的有機(jī)溶劑如二氯甲烷中并用TFA/H2O處理。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)約4-10小時(shí)，然后真空濃縮。通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取法純化殘留物，接著通過快速色譜法純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯洗脫)得到脫保護(hù)的化合物。
為了制備將與化合物(7)，(9)或(15)偶合的必要的式(3)醛或酸，根據(jù)P1和/或P2部分是否為天然氨基酸殘基，采用另一烷基化步驟。對(duì)于其中P1或P2部分為天然氨基酸殘基(或其微小變型，例如P1或P2是酪氨酸的芐基醚或甲基醚)的這些中間體的制備，化合物或者是已知的或者可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備。
為了制備下式中間體
其中Pg是氨基保護(hù)基，P3或者是P’1或者是P’2部分，除了它們不是天然氨基酸的殘基外，P’1和P’2的定義分別與P1和P2相同，以及R9部分表示烷基，當(dāng)P3是P’1時(shí)，優(yōu)選是甲基，和當(dāng)P3是P’2時(shí)，優(yōu)選是乙基，可以采用其它的方法。
為了制備下式中間體
可以采用下面的反應(yīng)路線反應(yīng)路線B
其中P3的定義如上和X表示離去基團(tuán)，優(yōu)選表示鹵素或三氟甲磺酸基，當(dāng)P3是P’1時(shí)，R9表示甲基，和當(dāng)P3是P’2時(shí)，R9表示乙基。
必要的話，化合物(19)的制備是采用Krapcho法[TetrahedronLetters，26，2205(1976)]進(jìn)行烷基化，其中用堿如LDA(二異丙基氨基鋰)處理化合物(18)，接著按照標(biāo)準(zhǔn)的Krapcho條件，在TMEDA(即四甲基乙二胺)存在下在溶劑(四氫呋喃)中在有或沒有HMPA(即七甲基磷酰胺)的情況下，與所需的P3X反應(yīng)。烷基化后，在-78℃采用溶于溶劑(如乙醚、甲苯、己烷、四氫呋喃)混合物中的二異丁基氫化鋁(Dibal)將得到的化合物氫化約1小時(shí)。制備式(10B)醛后，可將其用于反應(yīng)路線A，A’和/或A”的制備方法中。
或者可通過Malonate/Curtius型反應(yīng)序列制備化合物(19)[參見Yamada，et al.，J.Amer.Chem.Soc.，(1972)94，6203]，該方法如下面的反應(yīng)路線所示反應(yīng)路線C
其中t-Bu表示叔丁基，雖然也可以采用其它可選擇性除去的保護(hù)基，和P3X的定義如上。該反應(yīng)包括丙二酸酯(20)的烷基化，接著選擇性除去叔丁基保護(hù)基得到化合物(22)。然后采用Curtius型重排將它們轉(zhuǎn)化為化合物(19)，Curtius型重排可使得它們通過瞬間生成的?；B氮化物和異氰酸酯轉(zhuǎn)化為被保護(hù)的胺。然后用標(biāo)準(zhǔn)的氨基保護(hù)基保護(hù)得到的胺，優(yōu)選就地進(jìn)行保護(hù)。
在其中P3表示P’1部分的情況下，特別是在這種情況下(其中P1不是天然氨基酸的殘基)，采用標(biāo)準(zhǔn)的二異丁基氫化鋁還原技術(shù)將酯轉(zhuǎn)化為所需的醛(3)?；蛘?，(當(dāng)P1是天然氨基酸殘基時(shí)是優(yōu)選的)，將酯脫酯化得到其相應(yīng)的酸，轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的異羥肟酸，并且通過用氫化鋁鋰處理該異羥肟酸將其轉(zhuǎn)化為其醛。在其中P3表示P’2部分的情況下，除去化合物(19)的乙酯，所得的化合物可如反應(yīng)路線A’所示進(jìn)行偶合反應(yīng)路線D提供了制備式IA化合物的另一方法。
反應(yīng)路線D
在反應(yīng)路線D步驟(a)中，按反應(yīng)路線A’步驟(e)所述的類似的方式，使式(7)化合物與合適的酸保護(hù)的式PgNHCH(P2)CO2H化合物的進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到式(23)化合物。
在反應(yīng)路線D步驟(b)中，按反應(yīng)路線A步驟(d)所述的類似的方法，使式(23)化合物脫保護(hù)得到化合物(24)。
在反應(yīng)路線D步驟(c)和(d)中，按反應(yīng)路線A’步驟(e)所述的類似的方法，使式(24)化合物與式R’1CO2H酸首先進(jìn)行偶合反應(yīng)，然后按照反應(yīng)路線A，步驟(f)所述的類似的方式，將偶合產(chǎn)物氧化得到化合物IA。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，式(9)和(15)化合物可按與反應(yīng)路線D式(7)化合物，以及反應(yīng)路線A’和A”所述的類似的方法操作，得到式IA，IA’，IB和IB’。
綜述了制備本發(fā)明化合物的方法，下面的具體實(shí)施例說明了進(jìn)行合成所采用的化學(xué)和技術(shù)。
下面的實(shí)施例提供了如反應(yīng)路線A，A’，A”和D所述的典型的合成過程。應(yīng)當(dāng)理解這些實(shí)施例只是說明性的并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。下面所用的術(shù)語具有指定的意義“g”是指克；“mmol”是指毫摩爾；“ml”是指毫升；“bp”是指沸點(diǎn)；“mp”是指熔點(diǎn)；“℃”是指攝氏度；“mmHg”是指毫米汞柱；“μl”是指微升；“μg”是指微克；以及“μM”是指微摩爾；“Cbz”是指芐氧羰基；“DMF”是指二甲亞砜；“THF”是指四氫呋喃；“TBAF”是指四丁基氯化銨；“MMM”是指N-甲基嗎啉；“DMSO”是指二甲亞砜；“HOBT”是指羥基苯并三唑和“EDC”是指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。
實(shí)施例1制備α，α-二氟-γ-[[(2-(R)-[[(羥基)苯基乙?；鵠氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺
步驟A制備O-芐基-N-(叔丁氧基羰基)-L酪氨酸醛；反應(yīng)路線A的起始原料，[根據(jù)Schir]in，D.和Van Dorsselaer，V.在PCT/US09741中于1992年7月23日公開的的方法制備，其國(guó)際公開號(hào)是WO/12123]在0℃攪拌N-叔丁氧基羰基-L-O-芐基酪氨酸(37.1g，100mmol)，二環(huán)己基碳化二亞胺(20.6g，100mmol)和N-羥基苯并三唑水合物(15.3g，100mmol)混合物的無水二氯甲烷(350ml)溶液10分鐘，在0℃相其中加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(9.75g，100mmol)和N-甲基嗎啉(10.1g，100mmol)。使其溫?zé)岬绞覝夭⒗^續(xù)攪拌15小時(shí)，然后濾除白色沉淀并用二氯甲烷漂洗。真空濃縮濾液并通過快速色譜法純化(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷，2∶8)殘留物得到N-叔丁氧基羰基-L-O-芐基酪氨酸-N，O-二甲基-異羥肟酸酯(34.3g)，為白色固體(RF＝0.36，乙酸乙酯/環(huán)己烷，1∶1)。
將N-叔丁氧基羰基-L-O-芐基酪氨酸-N，On-二甲基-異羥肟酸酯(18.2g，44mmol)溶于無水二乙醚/二甲氧基乙烷的混合物(300ml，4∶1)中并冷卻到0℃，向其中分批添加氫化鋁鋰(1.82g，48mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，然后在攪拌下向反應(yīng)中滴加入1M的硫酸氫鉀(55ml)溶液，添加完后傾析掉水相并用乙酸乙酯(2×200ml)提取。用3N鹽酸(250ml)，水(200ml)，飽和碳酸氫鈉(150ml)溶液洗滌合并的有機(jī)層，然后用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。用乙酸乙酯/戊烷將殘留物重結(jié)晶得到N-叔丁氧基羰基-L-O-芐基酪氨酸醛(13g)。步驟B制備4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-芐氧基)苯基戊酸乙酯反應(yīng)路線A步驟(a)；在0℃20分鐘內(nèi)，向攪拌下的N-叔丁氧基羰基-L-O-芐基酪氨酸醛(13.0g，36.6mmol)，乙酸銀(1.82g，10.9mmol)，活化鋅粉(5.02g，76.8mg-原子，用3N鹽酸，水，丙酮和乙醚洗滌)和溴代二氟乙酸乙酯(14.8g，72.9mmol(在無水四氫呋喃(120ml)中的混合物中，加入二乙基氯化鋁(22.4ml的1.8M的甲苯溶液)。在加入過程中保持溫度低于12℃，然后使反應(yīng)在0℃攪拌90分鐘和在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將反應(yīng)冷卻到10℃并用飽和氯化銨水溶液(200ml)驟冷。加入1M的酒石酸氫鈉溶液(200ml)并使反應(yīng)溫?zé)岬绞覝?，過濾反應(yīng)并用乙酸乙酯漂洗固體。分離濾液層并用乙酸乙酯提取水層。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)殘留物，得到標(biāo)題化合物(8.34g)，非對(duì)映體的比值大約是1∶1。步驟C制備4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-芐氧基)苯基-N-(苯基甲基)戊酰胺反應(yīng)路線A步驟(b)在0℃向4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-芐氧基)苯基戊酸乙酯(5.5g，11.5mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液中加入芐基胺(6.15g，57.5mmol)，在0℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)然后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15小時(shí)。然后用乙酸乙酯(100ml)稀釋反應(yīng)，用0.1N鹽酸水溶液(2×50ml)，水(50ml)，鹽水(50ml)洗滌并用無水硫酸鎂干燥。然后過濾并真空濃縮，用乙酸乙酯/戊烷將殘留物重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(5.17g)，為白色固體。步驟D制備4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-芐氧基)苯基-N-(苯基甲基)戊酰胺反應(yīng)路線A步驟(d)在0℃攪拌4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-芐氧基)苯基-N-(苯基甲基)戊酰胺(5.1g，9.4mmol)的三氟乙酸(100ml)溶液1小時(shí)，真空除去溶劑并將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)中。用飽和碳酸氫鈉溶液(3×50ml)，鹽水洗滌有機(jī)溶液，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體；Rf＝0.62(硅膠，丁醇/乙酸/水6∶2∶2)。步驟E制備N-(R)-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基乙?；鵠-L-纈氨酸用冷水浴使反應(yīng)混合物溫度維持在接近25℃情況下，在15分鐘內(nèi)分批向攪拌中的(R)-(-)扁桃酸(5.6g，37mmol)和叔丁基氯二甲基甲硅烷(15.0g，99.5mmol)的DMF(100ml)溶液中加入咪唑(16.7g，245mmol)。17小時(shí)后，用水稀釋混合物接著用兩部分乙醚提取。將合并的提取物冷卻到-10℃并用冷(-10℃)1N鹽酸快速洗滌，用冷水洗滌兩次，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到15.0g黃色油狀物，將其溶于甲醇(250ml)和THF(80ml)中，在劇烈攪拌下加入碳酸鉀(14g，100mmol)的水(140ml)溶液，1小時(shí)后，真空部分濃縮混合物并用鹽水(300ml)稀釋剩余的澄清黃色溶液。將所得的渾濁混合物冷卻到-10℃并用1M硫酸氫鉀酸化到PH5。用冷(-10℃)乙醚提取并用鹽水洗滌兩次提取物，在用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮后得到6.6g(67％)(R)-O-叔丁基二甲基-甲硅烷基扁桃酸，為黃色油狀物。將此甲硅烷基化的酸(25mmol)溶于CH3CN(80ml)并將所得的溶液冷卻到-10℃。向攪拌下的此溶液中加入NMM(2.52g，24.9mmol)，然后加入二異丁基氯甲酸酯(3.72g，27.2mmol)，10分鐘后加入L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(7.32g，43.7mmol)和NMM(4.08g，40.3mmol)的水(20ml)溶液并在-10℃繼續(xù)攪拌20分鐘，將反應(yīng)混合物傾入到含有一些氯化鈉的冰冷的稀鹽酸中，并用乙酸乙酯提取兩次。用水，飽和碳酸氫鈉水溶液，鹽水洗滌合并的提取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過兩次快速色譜(純化)(12乙酸乙酯/環(huán)己烷)得到4.4g偶合的甲硅烷基化的酯(Rf＝0.4，4/1環(huán)己烷/乙酸乙酯)，其中有N-異丁氧基羰基-L-纈氨酸甲酯雜質(zhì)。在攪拌下將甲硅烷基化的酯(4.4g，12mmol)溶于THF(15ml)中并加入1M四丁基氟化胺(TBAF)的THF(11.6ml)溶液。1.25小時(shí)后，真空濃縮溶液并通過快速色譜純化殘留物(4/1環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到2.4g(對(duì)O-叔丁基二甲基甲硅烷基扁桃酸而言共37％)的N-[(R)-扁桃?；鵠-L-纈氨酸甲酯，為油狀物。根據(jù)與上述的類似的方法，通過快速色譜純化后(12％乙酸乙酯/環(huán)己烷)，該物質(zhì)以其O-叔丁基二甲基甲硅烷基醚的形式以82％的產(chǎn)率回收。向攪拌下的該酯(13.5mmol)的甲醇(125ml)和水(5ml)溶液中加入LiOH·H2O(0.06g)并繼續(xù)攪拌？小時(shí)。真空濃縮溶液并用水(100ml)稀釋殘留物和用乙醚洗滌。用冰冷的6N鹽酸酸化水層并用乙醚提取兩次，用水洗滌合并的提取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率48％，為白色固體mp146-148℃；IR(CHCl3)νmax2957，2932，1718，1678，1516，1096，863，840cm-1；1H NMR(CDCl3)δ9.17(bs，1H)，7.51(d，1H，J＝9.0Hz)，7.43-7.40(m，2H)，7.32-7.25(m，3H)，5.15(s，1H)，4.51(dd，1H，J＝9.0，4.3Hz)，2.34-2.28(m，1H)，1.00(d，3H，J＝6.9Hz)，0.97(d，3H，J＝7.0Hz)，0.94(s，9H)，0.11(s，3H)，-0.08(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ175.49，172.65，139.36，128.32，128.21，126.68，75.66，56.60，31.04，25.66，19.01，18.02，17.44，-4.83，-5.31；質(zhì)譜，m/z 394(M+＋29)，366(M+＋1，100)，350，308；質(zhì)譜理論值 C19H32NO4Si366.2101，實(shí)測(cè)值366.2099；[α]20D-56.6°(c 1.00，CH3OH)。元素分析理論值C19H31NO4SiC，62.43；H，8.55；N，3.83。實(shí)測(cè)值C，62.22；H，8.61；N，3.65。步驟F制備[3ε，4(S，R)]-2，4，5-三脫氧-4-[[2-[[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基乙?；鵠氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-2，2-二氟-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線A’步驟(e)將上述制備的制備N-(R)-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基乙?；鵠-L-纈氨酸(25mmol)溶于CH3CN(80ml)中并將所得的溶液冷卻到-10℃，向此攪拌的溶液中加入N-甲基嗎啉(2.52g，24.9mmol，NMM)，接著加入異丁基氯甲酸酯(3.72g，27.2mmol)。10分鐘后加入4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-芐氧基)苯基-N-(苯基甲基)戊酰胺(43.7mmol，如前步驟(d)制備)和NMM(4，08g，40.3mmol)的水(20ml)溶液并在-10℃繼續(xù)攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物傾入到含有一些氯化鈉的冰冷稀鹽酸中并用兩批乙酸乙酯提取。用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的提取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率76％，為澄清無色油狀物，快速色譜純化后(6％丙酮/二氯甲烷)靜置重結(jié)晶mp117-120℃IR(KBr)νmax3418，1704，1677，1653，1540，1513，1246，1095，839cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.18(m，16H)，6.96(d，3H，J＝8.7Hz)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，6.10(d，1H，J＝8.1Hz)，5.10(s，1H)，5.01(s，2H)，4.69(d，1H，J＝6.9Hz)，4.43(dd，1H，J＝14.7，6.0Hz)，4.34(dd，1H，J＝14.7，6.0Hz)，3.96(dd，1H，J＝8.5，6.9Hz)，3.91-3.82(m，2H)，2.76(dd，1H，J＝13.8，7.8Hz)，2.66(dd，1H，J＝13.8，7.8Hz)，2.22-2.11(m，1H)，0.94(s，9H)，0.88(d，3H，J＝6.6Hz)，0.86(d，3H，J＝6.9Hz)，0.09(s，3H)，-0.06(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ173.37，171.91，163.92(t，J＝35Hz)，159.01，139.62，137.40，137.31，130.47，129.60，129.16，128.94，128.80，128.70，128.37，128.31，128.22，127.83，126.63，115.50(t，J＝257Hz)，115.36，76.21，70.67(t，J＝25Hz)，70.37，58.79，51.93，43.76，36.52，29.97，26.08，19.80，18.47，17.96，-4.41，-4.89；19F NMR(CDCl3)δ-118.40(s)，-118.45(s)；質(zhì)譜，m/z 816(M+＋29)，788(M+＋1)，573，469，441，423(100)；質(zhì)譜理論值C44H56F2N3O6Si788.3906，實(shí)測(cè)值788.3932；[α]20D-74.6°(c1.02，CH3OH)。元素分析理論值C44H55F2N3O6SiC，67.06；H，7.04；N，5.33。 實(shí)測(cè)值C，67.07；H，7.14；N，5.18。步驟G制備最后的標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)和(g)在下述Swern條件下氧化前面制備的醇在-60℃氮?dú)鈿夥罩校驍嚢柘碌?M草酰氯/二氯甲烷(2.0ml)中滴加入無水DMSO(0.42ml，5.9mmol)。10分鐘后，加入[3 ε，4(S，R)]-2，4，5-三脫氧-4-[[2-[[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基乙?；鵠氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-2，2-二氟-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊酰胺(0.50mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液并加入無水DMSO(1.5ml)。使溶液在-65℃至-55℃攪拌5小時(shí)，然后溫?zé)岬?20℃，接著在5分鐘內(nèi)加入三乙胺(1.39ml，10.0mmol)，然后過夜使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?。然后用乙酸乙?60ml)稀釋并過濾，用乙酸乙酯洗滌固體。用0.1M鹽酸(3×15ml)，鹽水洗滌濾液，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到375mg酮粗產(chǎn)物。將其溶于4/1乙酸/水(50ml)中，在80℃加熱攪拌溶液19小時(shí)，使其冷卻到室溫，之后用水稀釋和用二氯甲烷提取兩次。用水，鹽水洗滌合并的提取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法純化殘留物(10％丙酮/二氯甲烷)得到180mg其中含有殘余甲硅烷基化合物的標(biāo)題化合物。將得到的物質(zhì)再置于反應(yīng)條件下和通過快速色譜純化得到121mg最后的標(biāo)題化合物。用乙酸乙酯/戊烷兩次重結(jié)晶得到30mg(8.8％)的最后標(biāo)題化合物，為淺黃色固體mp144-145℃；IR(KBr)νmax3398，3300，1683，1656，1540，1513，1454，1244，698cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.77-9.72(m，1H)，8.69(d，1H，J＝7.6Hz)，7.80和7.73(2d，1H總，J＝9.3Hz)，7.45-7.21(m，15H)，7.12和7.10(2d，2H總，J＝8.7Hz)，6.89和6.87(2d，2H總，J＝8.8，8.4Hz)，6.21和6.20(2d，1H總，J＝5.1Hz)，5.05(s，2H)，5.02和5.00(2s，1H總)，5.03-4.90(m，1H)，4.38(d，2H，J＝5.7Hz)，4.23-4.17(m，1H)，3.14-3.07和2.65-2.57(m，2H total)，1.97-1.88和1.78-1.73(m，1H total)，0.73和0.71(2d，3H總，J＝6.7Hz)，0.57和0.49(2d，3Ht總，J＝6.9，6.7Hz)；19FNMR(DMSO-d6)δ-110.31(d，J＝268Hz)，-110.54(d，J＝268Hz)，-112.21(d，J＝268Hz)，-112.25(d，J＝269Hz)；質(zhì)譜，m/z 700(M+＋29)，672(M+＋1，100)，652，439，421，402；質(zhì)譜理論值C38H40F2N3O6672.2885，實(shí)測(cè)值67 2.2842。
實(shí)施例2制備[6S-(6R★，9R★，13S★)]-4，4-二氟-9-(1-甲基乙基)-3，5，8，11-四氧代-1，13-二苯基-6-[[4-(苯基甲氧基)苯基甲基]-12-氧雜-2，7，10-三氮雜十四碳-14-酸甲酯
步驟A制備[3ε，4(S)]-2，4，5-三脫氧-4-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線D步驟(a)向冰冷的攪拌下的4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-芐氧基)苯基-N-(苯基甲基)戊酰胺(556mg，1.23mmol，在實(shí)施例1步驟D制備)的2∶1無水二氯甲烷/DMF(13.5ml)溶液中加入HOBT(0.19g，1.2mmol)，DCC(0.26g，1.3mmol)和N-叔丁基-L-纈氨酸(0.27g，1.2mmol)。過夜使反應(yīng)混合物溫?zé)岬?5℃然后用乙酸乙酯/環(huán)己烷稀釋，用稀碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到膠狀固體。用二氯甲烷研制并過濾以除去一些二環(huán)己基脲。真空濃縮濾液并通過快速色譜法純化殘留物(3∶2環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到694mg(88％)的標(biāo)題化合物，為象牙色固體。分離主要的非對(duì)映體，通過乙醚/二氯甲烷重結(jié)晶，產(chǎn)率69％。步驟B制備下式氯甲酸酯
在氮?dú)鈿夥罩邢驍嚢柘碌娜届?6.65g，22.4mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入(R)-(-)-扁桃酸甲酯(5.36g，32.3mmol)，接著快速加入吡啶(2.66ml，32.9mmol)的二氯甲烷(2.5ml)溶液，將反應(yīng)混合物加熱到回流并分離吡啶翁氯化物。室溫17小時(shí)后，真空濃縮部分的反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并過濾。真空濃縮濾液并再將殘留物溶于乙酸乙酯中和過濾。真空濃縮得到7.25g淺黃色油狀物，其組成為約20∶1∶1的氯甲酸酯∶碳酸酯∶扁桃酸甲酯的混合物。對(duì)氯甲酸酯而言
IR (凈相)νmax1772，1750cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.5-7.37(m，5H)，5.98(s，1H)，3.78(s，3H)。步驟C[5ε，6S-(6R★，9R★，135★)]-4，4-二氟-5-羥基-9-(1-甲基乙基)-3，8，1 1-三氧代-1，13-二苯基-6-[[4-(苯基甲氧基)苯基甲基]-12-氧雜-2，7，10-三氮雜十四碳-14-酸甲酯反應(yīng)路線D步驟(b)和(c)，將含有[3ζ，4(S)]-2，4，5-三脫氧-4-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊酰胺(403mg，0.630mmol)作為主要非對(duì)映體的燒瓶浸入冰浴中，并在攪拌下加入冰冷的三氟乙酸(TFA)(5ml)。30分鐘后，在25℃真空濃縮溶液并小心地使殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到334mg(98％)脫保護(hù)的胺，于0℃立刻將其懸浮于二氯甲烷(5ml)中并用NMM(77μ1，0.70mmol)處理，并將上述制備的氯甲酸酯(160mg，0.70mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中。攪拌1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入到乙酸乙酯/稀氯化銨水溶液中。分離有機(jī)層，用稀碳酸氫鈉水溶液，鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜純化殘留物(4∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到332mg(72％)標(biāo)題化合物單一的非對(duì)映體，為白色泡沫狀物1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.26(m，15H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，6.53(d，1H，J＝8.4Hz)，5.89(s，1H)，5.40(d，1H，J＝7.9Hz)，5.02(s，2H)，4.70(d，1H，J＝7.0Hz)，4.49(明顯d，2H，J＝5.8Hz)，4.3-4.1(m，2H)，3.85(dd，1H，J＝7.8，5.5Hz)，3.63(s，3H)，3.05-2.87(m，2H)，2.2-2.04(m，1H)，1.90(s，1H)，0.83(d，3H，J＝6.7Hz)，0.71(d，3H，J＝6.8Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-116.60(dd，1F，J＝259，9Hz)，-118.73(dd，1F，J＝259，15Hz)。步驟D制備標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)按與實(shí)施例1步驟G所述的類似的方式，將上述制備的醇置于Swern氧化條件下。通過快速色譜法純化殘留物(4∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到52％最終產(chǎn)物。用戊烷從乙酸乙酯溶液中沉淀得到29％最終標(biāo)題化合物，為白色粉末IR(KBr)νmax3399，3316，1745，1699，1668，1534，1513，1241cm-1；1H NMR(CDCl3)δ5.89，5.87，和5.82(3sin 6.0∶1.8∶1.0比值，1H)；5.05和5.03(2s in 1∶1.6ratio，2H)；3.69，3.67，和3.65(3s in 2.5∶1.0∶1.9ratio，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-112.53(s)，-112.60(s)，-116.25(d，J＝256Hz)，-117.00(d，J＝256Hz)，-120.21(d，J＝256Hz)，-120.78(d，J＝256Hz)，(sd ratio 4∶1)；質(zhì)譜，m/z 770(M+＋41)，758(M+＋29)，731，730(M+＋1，100)；質(zhì)譜理論值C40H42F2N3O8730.2940，實(shí)測(cè)值730.2925；[α]20D-48.3°(c1.22，CH3OH)。元素分析理論值C40H41F2N3O8C，65.83；H，5.66；N，5.76。實(shí)測(cè)值C，65.16；H，5.69；N，5.79。
實(shí)施例3制備α，α-二氟-γ-[[3-甲基-1-氧代-2-[[(1-氧代-反式-3-苯基-2-丙烯基)氨基]丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺
步驟A制備N-(反式-肉桂?；?-L-纈氨酸向攪拌下的L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(1.97g，11.8mmol)和NMM(1.10g，10.8mmol)的二氯甲烷(15ml)和DMF(20ml)溶液中加入1-反式肉桂酰基咪唑(2.15g，10.8mmol)的二氯甲烷(28ml)溶液。18小時(shí)后，加入另外的L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(0.36g，2.1mmol)并攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，之后用水(100ml)稀釋和有氯仿提取。用水洗滌有機(jī)提取物三次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，通過短的硅膠柱過濾(1/1乙酸乙酯/環(huán)己烷)得到2.0g(71％的N-(反式-肉桂?；?-L-纈氨酸甲酯。向攪拌下的該酯(13.5mmol)的甲醇(125ml)和水(5ml)溶液中加入LiOH·H2O(0.06g)。17小時(shí)后加入另外的LiOH·H2O(0.06g)并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。真空濃縮溶液并用水(100ml)稀釋殘留物和用乙醚洗滌。用冰冷的6N鹽酸酸化水層并用乙醚提取兩次，用水洗滌合并的提取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率67％，為白色固體mp63-68℃；IR(CHCl3)νmax3008，2970，1718，1670，1629，1512，1196，667cM-1；1H NMR(CDCl3)δ9.94(bs，1H)，7.65(d，1H，J＝15.6Hz)，7.50-7.46(m，2H)，7.35-7.31(m，3H)，6.56(d，1H，J＝8.7Hz)，6.52(d，1H，J＝15.6Hz)，4.75(dd，1H，J＝8.7，4.8Hz)，2.34-2.28(m，1H)，1.02(d，3H，J＝6.9Hz)，0.99(d，3H，J＝6.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ175.31，166.66，142.42，134.50，129.93，128.79，127.94，119.75，57.47，31.19，19.00，17.78；質(zhì)譜，m/z 276(M+＋29)，248(M+＋1)，203，131(100)；質(zhì)譜理論值 C14H18NO3248.1287，實(shí)測(cè)值248.1290；[α]20D+24.1°(c1.02，CH3OH)。元素分析理論值C14H17NO3·0.1H2OC，67.51；H，6.96；N，5.62。實(shí)測(cè)值C，67.30；H，7.10；N，5.57。步驟B制備[3ε，4(S)]-2，4，5-三脫氧-2，2-二氟-4-[[1-甲基-1-氧代-2-[(1-氧代-反式-3-苯基-2-丙烯基)氨基]丁基]氨基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線A’步驟(e)將上述制備的制備N-(反式-肉桂?；?-L-纈氨酸(25mmol)溶于CH3CN(80ml)中并將所得的溶液冷卻到-10℃，向此攪拌的溶液中加入N-甲基嗎啉(2.52g，24.9mmol，NMM)，接著加入異丁基氯甲酸酯(3.72g，27.2mmol)。10分鐘后加入4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-芐氧基)苯基-N-(苯基甲基)戊酰胺(43.7mmol，如前步驟D制備)和NMM(4，08g，40.3mmol)的水(20ml)溶液并在-10℃繼續(xù)攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物傾入到含有一些氯化鈉的冰冷稀鹽酸中并用乙酸乙酯提取兩次。用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的提取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用乙酸乙酯/戊烷將殘留物重結(jié)晶得到產(chǎn)率61％的標(biāo)題化合物非對(duì)映體的2∶1混合物，為褐色固體mp222-227℃；
IR(KBr)νmax3410，3287，1682，1652，1620，1540，1512，1243，1217，697cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.17-9.11(m，1H)，8.05 and 8.01(2d，1H total，J＝9.1，9.1Hz)，7.85和7.71(2d，1Htotal，J＝9.1，9.0Hz)，7.59-7.22(m，16H)，7.12(d，2H，J＝8.5Hz)，6.94-6.85(m，3H)，6.26(d，1H，J＝7.6Hz)，5.04 and 4.96(2s，2H total)，4.42-3.99(m，5H)，2.79-2.63(m，2H)，2.09-1.98和1.92-1.85(2m，1H total)，0.86和0.74(2d，3H total，J＝6.9Hz)，0.83 and 0.64(2d，3H total，J＝6.9Hz)；19F NMR(DMSO-d6)δ-111.11(dd，J＝255，6Hz)，-112.12(dd，J＝254，8Hz)，-120.35(dd，J＝254，19Hz)，-122.04(dd，J＝255，20Hz)；質(zhì)譜，m/z 698(M+＋29)，670(M+＋1，100)，650，441，423。計(jì)算值C39H41F2N3O5C，69.94；H，6.17；N，6.27。實(shí)測(cè)值C，68.59；H，6.32；N，5.90。步驟C制備最后的標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)在下述Swern條件下氧化前面制備的醇在-60℃氮?dú)鈿夥罩校驍嚢柘碌?M草酰氯/二氯甲烷(2.0ml)中滴加入無水DMSO(0.42ml，5.9mmol)。10分鐘后，加入上述制備的醇(0.50mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液并加入無水DMSO(1.5ml)。使溶液在-65℃至-55℃攪拌5小時(shí)，然后溫?zé)岬?20℃，接著在5分鐘內(nèi)加入三乙胺(1.39ml，10.0mmol)，然后過夜使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝亍Ｈ缓笥靡宜嵋阴?60ml)稀釋并過濾，用乙酸乙酯洗滌固體。用0.1M鹽酸(3×15ml)，鹽水洗滌濾液，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜純化(6％丙酮/二氯甲烷)，接著用乙酸乙酯/戊烷重結(jié)晶得到產(chǎn)率34％的標(biāo)題化合物，為白色固體mp187-194℃；P42數(shù)據(jù)1IR(KBr)νmax3403，3285，1691，1654，1623，1540，1513，1454，1243，1219，1178，697cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.77-9.68(m，1H)，8.67-8.62(m 1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.56(d，2H，J＝7.0Hz)，7.50-7.21(m，14H)，7.14(d，2H，J＝8.5Hz)，6.91-6.83(m，3H)，5.04-4.95(m，3H)，4.42-4.33(m，3H)，3.14-3.05(m，1H)，2.74-2.61(m，1H)，2.02-1.76(m，1H)，0.84 and 0.81(2d，3H total，J＝7.0，6.9Hz)，0.64 and 0.59(2d，3H total，J＝7.1，6.9Hz)；19FNMR(DMSO-d6)δ-110.26 (d，J＝269Hz)，-110.53 (d，J＝268Hz)，-112.03(d，J＝269Hz)，-112.04(d，J＝268Hz)-major主要非對(duì)映體對(duì)；-105.07(d，J＝265Hz)，-105.08(d，J＝266Hz)，-110.59(d，J＝265Hz)，-110.61(d，J＝266Hz)-次要非對(duì)映體對(duì)；質(zhì)譜，m/z 696(M+＋29)，668(M+＋1)，439，230，202，131，124，91(100)；質(zhì)譜理論值C39H40F2N3O5668.2936，found 668.2953；[α]20D+7.23°(c0.622，DMSO-d6)。元素分析理論值C39H39F2N3O5C，70.15；H，5.89；N，6.29。實(shí)測(cè)值C，69.63；H，5.85；N，6.01。
實(shí)施例4制備α，α-二氟-γ-[[2-羥基-1-氧代-4-(苯基丁基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺
步驟A(R)-[[2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-4-苯基丁基]-L-纈氨酸在與前述(例如實(shí)施例2步驟A)類似的反應(yīng)條件下，使(R)-(-)-2-羥基-4-苯基丁酸與L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽偶合，得到(R)-(2-羥基-4-苯基丁?；?-L-纈氨酸甲酯，為黃色固體，產(chǎn)率89％。按與實(shí)施例1制備N-(R)-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基乙?；鵠-L-纈氨酸所述的類似的方式，用叔丁基二甲基甲硅烷基氯處理，經(jīng)過快速色譜法純化(9/1環(huán)己烷/乙酸乙酯)后得到標(biāo)題化合物的酯，為無色油狀物，產(chǎn)率83％。按與實(shí)施例1制備N-(R)-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基乙酰基]-L-纈氨酸所述的類似的方式，用LiOH·H2O水解酯得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率58％，為白色固體mp110-113℃；IR(KBr)νmax3387，2958，2932，2897，2860，1719，1626，1531，1251，1097，839cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.24-7.12(m，7H)，4.54(dd，1H，J＝8.7，4.5Hz)，4.32(t，1-H，J＝4.8Hz)，2.76-2.55(m，2H)，2.36-2.25(m，1H)，2.19-2.07(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，1.00(d，3H，J＝7.2Hz)，0.97(d，3H J＝6.9Hz)，0.97(s，9H)，0.13(s，3H)，0.10(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ175.64，174.08，141.69，128.42，128.30，125.77，72.73，59.64，36.98，30.75，30.02，25.67，19.05，17.93，17.54，-4.79，-5.15；質(zhì)譜，m/z 394(M+＋1)，393(M+)，378，336(100)，289，117，91，73；[α]20D+13.7°(c1.00，CH3OH)。元素分析理論值C21H35NO4SiC，64.08；H，8.96；N，3.56。實(shí)測(cè)值C，63.87；H，9.07；N，3.45.步驟B制備[3ε，4(S，R)]-2，4，5-三脫氧-4-[[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1-氧代-4-苯基丁基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線A’步驟(e)在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下，按照與上述類似的方法，例如實(shí)施例2步驟A所述的方法，使(R)-[[2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-4-苯基丁?；鵠-L-纈氨酸與實(shí)施例1步驟D制備的4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-芐氧基)苯基-N-(苯基甲基)戊酰胺偶合，通過快速色譜純化后得到標(biāo)題化合物(6％丙酮/二氯甲烷)，為褐色泡沫狀物，產(chǎn)率61％，mp62-67℃1H NMR(CDCl3)δ7.4 4-7.11(m，17H)，7.04(d，2H，J＝8.7Hz)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，6.11(d，1H，J＝8.1Hz)，5.01(s，2H)，4.71(d，1H，J＝6.9Hz)，4.52(dd，1H，J＝14.6，6.5Hz)，4.35(dd，1H，J＝14.4，5.4Hz)，4.28(t，1H，J＝4.8Hz)，4.15-3.93(m，3H)，2.91(d，2H，J＝7.8Hz)，2.72(ddd，1H，J＝13.2，12.0，4.8Hz)，2.57(ddd，1H，J＝13.5，12.3，5.4Hz)，2.15-1.90(m，3H)，0.98
(s，9H)，0.87(d，3H，J＝2.4Hz)，0.85(d，3H，J＝2.1Hz)，0.14(s，3H)，0.10(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-117.17(dd，J＝259，15Hz)，-118.62(dd，J＝259，10Hz)；譜質(zhì)譜，m/z 844(M+＋29)，816(M+＋1)，758，469，441，423(100)，91；[α]20D-30.6°(c0.547，CH3OH)。元素分析理論值C46H59F2N3O6SiC，67.70；H，7.29；N，5.15。實(shí)測(cè)值C，67.32；H，7.22；N，5.15。步驟C制備標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)和(g)按照與前面實(shí)施例1步驟G所述的類似的方式，在Swern條件下氧化前面制備的醇，通過快速色譜純化后得到被保護(hù)的酮(6％丙酮/二氯甲烷)，為淺棕色油狀物，產(chǎn)率72％。按照與前面實(shí)施例1步驟G所述的類似的方式將酮(217mg)脫保護(hù)，通過快速色譜純化后得到標(biāo)題化合物(6，10和最后15％丙酮/二氯甲烷)104mg(58％)，為淺黃色玻璃狀物。用二氯甲烷/乙醚結(jié)晶和用乙酸乙酯/戊烷重結(jié)晶三次得到34mg(19％)標(biāo)題化合物，為白色固體IR(KBr)νmax3394，3300，1686，1651，1534，1513，1498，1243，698cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.76-9.69(m，1H)8.70-8.66(m，1H)，7.52-7.11(m，19H)，6.88和6.87(2d，2Htotal，J＝8.7Hz)，5.73(t，1H，J＝5.8Hz)，5.03和5.00(2s重疊m，3H總，J＝8.3Hz)，4.35(明顯d，2H，J＝6.1Hz)，4.26-4.20(m，1H)，3.94-3.87(m，1H)，3.15-3.06(m，1H)，2.73-2.58(m，2H)，1.96-1.66(m，3H)，0.77和0.76(2d，3H total，J＝6.7Hz)，0.63和0.53(2d，3Htotal，J＝6.8，6.6Hz)；19F NMR (DMSO-d6)δ-110.35(d，J＝268Hz)，-110.47(d，J＝268Hz)，-112.14(d，J＝268Hz)，-112.20(d，J＝268Hz)；質(zhì)譜，m/z 700(M++1)，680，622，439(100)，421，254，91。
實(shí)施例5制備N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-β-氧代-4-嗎啉丙酰胺
步驟A制備[1R，3ε，4(S)]-2，4，5-三脫氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]氨基]-2，2-二氟-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線A步驟(b)在20分鐘內(nèi)向O-芐基-D-纈氨醇(5.42g，28.0mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入2M(CH3)3Al/甲苯(14.0ml，28.0mmol)溶液，在添加過程中加入更多的二氯甲烷(10ml)以將所得的相轉(zhuǎn)化為稀漿狀物。在添加過程中，隨著溫?zé)岬交亓靼殡S著大量氣體產(chǎn)生又形成溶液。添加完后，隨著氣體減少在回流下攪拌溶液15分鐘。使溶液冷卻到室溫并在15分鐘內(nèi)加入4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-芐氧基)苯基戊酸乙酯(5.38g，11.2mmol，在實(shí)施例1制備)的二氯甲烷(20ml)溶液，此時(shí)伴隨著中等程度氣體產(chǎn)生。加熱回流所得的溶液過夜。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并用過量甲醇小心驟冷。用1N Hcl洗滌所得的溶液，用乙醚提取水層，用水洗滌合并的有機(jī)提取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，通過快速色譜純化后得到標(biāo)題化合物(4∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)5.5g(78％)，為灰色粉末。步驟B制備[1(R)，3ε，4(S)]-4-氨基-2，4，5-三脫氧-2，2-二氟-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線A步驟(d)在室溫?cái)嚢枭鲜鲋苽涞拇?3.6g，5.7mmol)的甲酸(50ml)溶液3小時(shí)，然后在35℃真空濃縮溶液。將殘留物溶于乙酸乙酯并在劇烈攪拌下加入碳酸氫鈉水溶液。分離各層并用水洗滌有機(jī)層。然后用乙酸乙酯提取水層。用無水硫酸鎂干燥合并的提取物，過濾并真空濃縮得到3.0g標(biāo)題化合物(99％)，為橙色油狀物。步驟C制備[1R，3ε，4(S)]-2，4，5-三脫氧-4-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-2，2-二氟-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線D步驟(a)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，按照與前面，如實(shí)施例2步驟A所述的類似的方式，使前面制備的胺與N-(叔丁氧基羰基)-L-纈氨酸(1.21g，5.61mmol)偶合，通過快速色譜法純化后(9∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物2.3g(60％)，為黃色粉末。步驟D制備[1R，3ε，4(S)]-4-[[2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基-2，4，5-三脫氧-2，2-二氟-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]-丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線D步驟(b)在室溫?cái)嚢枭鲜鲋苽涞孽０?2.0g，2.8mmol)的甲酸(25ml)溶液6小時(shí)，在30℃真空濃縮溶液并將殘留物溶于乙酸乙酯。劇烈攪拌下加入碳酸氫鈉水溶液。濾出的白色固體沉淀發(fā)現(xiàn)是(S)-氨基醇的甲酸鹽。分離濾液的有機(jī)層，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到含有一些白色固體的琥珀色油狀物；(R)-和(S)-氨基醇和內(nèi)酰胺副產(chǎn)物均存在。使殘留物在氯仿中制漿1小時(shí)并收集固體，然后收集(S)-氨基醇的甲酸鹽。真空濃縮濾液并將殘留物溶于二氯甲烷中并收集其余的(S)-氨基醇的甲酸鹽。通過快速色譜純化殘余的油狀物(5∶1二氯甲烷/乙酸乙酯以除去內(nèi)酰胺，然后9∶1二氯甲烷/甲醇)得到黃色半固體，它是被5％(S)-氨基醇的甲酸鹽污染的(R)-氨基醇，產(chǎn)率800mg(43％)(S)-氨基醇的甲酸鹽和640mg(37％)(R)-氨基醇。向攪拌下(S)-氨基醇(800mg，1.19mmol)的乙酸乙酯懸浮液中加入10％碳酸氫鈉水溶液，室溫2小時(shí)后固體溶解。分離有機(jī)層，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到712mg(95％)的標(biāo)題化合物，為白色粉末mp160-164℃IR(KBr)umax 3383，33 27，1676，1632，1530，1514，1244，1109cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，1H，J＝6.9Hz)，7.43-7.29(m，10H)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，6.78(d，1H，J＝9.0Hz)，5.56(bs，1H)，5.04(s，2H)，4.55(d，1H，J＝12.0Hz)，4.47(d，1H，J＝12.0Hz)，4.33-4.18(m，2H)，3.92-3.83(m，1H)，3.60(dd，1H，J＝9.6，3.6Hz)，3.45(dd，1H，J＝9.6，3.6Hz)，3.16(d，1H，J＝3.9Hz)，3.03-3.00(m，2H)，2.18-1.93(m，2H)，1.44(bs，2H)，0.94(d，6H，J＝6.9Hz)，0.85(d，3H，J＝6.9Hz)，0.53(d，3H，J＝6.9Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-110.67(dd，J＝259，5Hz)，-121.74(dd，J＝258，18Hz)；質(zhì)譜，m/z 654(M+＋29)，626(M+＋1)，325，92，91(100)，72。計(jì)算值C35H45F2N3O5C，67.18；H，7.25；N，6.72。實(shí)測(cè)值C，67.34；H，7.21；N，6.66。步驟E制備[1R，3ζ，4(S)]-2，4，5-三脫氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-2-[[3-(4-嗎啉基)-1，3二氧丙基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線D步驟(c)在前述的標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下，使前面(如實(shí)施例2步驟A)制備的(R)-氨基醇(169mg，0.270mmol)與2-(4-嗎啉基羰基)乙醇酸(49mg，0.28mmol，實(shí)施例5a制備的化合物(B))偶合，通過快速色譜純化后(3％甲醇/氯仿)得到185mg標(biāo)題化合物，為褐色粉末mp87-94℃；IR(KBr)νmax3428，3325，1651，1535，1512，1454，1238，1115cm-1；19F NMR(CDCl3)δ-116.11(d，J＝259Hz)，-119.49(dd，J＝259，15Hz)；質(zhì)譜，m/z 809(M+＋29)，781(M+＋1)509，255，243，227，88(100)。步驟F制備標(biāo)題化合物反應(yīng)路線D步驟(d)按照與前面實(shí)施例1步驟G所述的類似的方式，在Swern條件下氧化前面制備的醇(177mg，0.283mmol)，通過快速色譜純化后(3％甲醇/氯仿)得到170mg(100％)最終標(biāo)題化合物。用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到49mg(28％)的最終標(biāo)題化合物，為淺褐色粉末mp119-128℃；IR(KBr)νmax3306，1661，1638，1539，1514，1454，1238，1117cm-1；1H NMR(CDCl3)δ 7.77和7.75和7.61和7.47(4d，1H總，J＝7.1，7.1，8.7，8.9Hz分別的)，7.43-7.29(m，10H)，7.16-7.03(m，3H)，6.91-6.72和16.38-6.35(2m，3H總)，5.74和5.53-5.46和5.24-5.17(bs和2m，1H總)5.02(s，2H)，4.56和d4.48(2d，1H總，J＝12.1Hz)，4.55和4.47(2d，1H總，J＝12.0Hz)，4.27和4.23和4.12(3dd，1H total，J＝8.8，5.3和8.7，5.7和7.3，5.1Hz分別的)，3.89-3.80(m，1H)，3.69-3.59(m，7H)，3.52-3.40(m，3H)，3.32-3.21(m，3H)，2.94-2.75(m，1H)，2.29-1.87(m，2H)，0.94和0.93和0.92和0.91和0.89和0.88和0.84和0.81和30.80和0.76和0.59和0.55(12d，12H總，J＝6.8和7.0和7.0和6.9和6.9和7.0和7.0和7.0和6.8和6.8和6.9和d6.8Hz分別的)；19F NMR(CDCl3)δ-114.46(d，J＝274Hz)，-112.74(s)，-113.47(d，J＝274Hz)，水合物-114.43(d，J＝253Hz)，-116.47(d，J＝254Hz)，-120.63(d，J＝253Hz)，-122.73(d，J＝253Hz)；質(zhì)譜，m/z 807(M+＋29)，779(M+＋1)，401，361，243(100)，227；質(zhì)譜理論值C42H53F2N4O8779.3831，實(shí)測(cè)值779.3878。
實(shí)施例5a制備4-嗎啉乙酸，三氟乙酸鹽(A)和2-(4-嗎啉羰基)乙醇酸(B)
制備4-嗎啉乙酸，1，1-二甲基乙酯向攪拌下的溴乙酸叔丁基酯(1.61ml，10.0mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液中加入嗎啉(1.74ml，20.0mmol)。攪拌懸浮液1.5小時(shí)然后真空濃縮。將殘留物與飽和碳酸鈉(50ml)一起溶于二氯甲烷(50ml)中。分離各層并用二氯甲烷(2×25ml)提取水層。用飽和碳酸鈉(20ml)，鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)提取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用乙酸乙酯(15ml)研制殘留物，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物(2.01g)，為無色油狀物；TLC Rf＝0.45(乙酸乙酯，硅膠)。制備最后標(biāo)題化合物(A)將三氟乙酸(15ml)加到上述制備的酯(1.00g，4.97mmol)中，攪拌溶液5小時(shí)然后真空濃縮得到黃色油狀物。用二乙醚(25ml)研制得到最終標(biāo)題化合物(A)(1.06g，82％)，為灰白色固體；mp118-121℃。制備2-(4-嗎啉基羰基)乙醇酸甲酯在0℃向甲基丙二酰氯(10.0g，73.2mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中快速滴加入嗎啉(16.0g，0.183mmol，16.0ml)的二氯甲烷(50ml)溶液，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4小時(shí)。然后過濾反應(yīng)并用另外的二氯甲烷(200ml)稀釋濾液，然后用1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。然后真空濃縮有機(jī)層得到黃色油狀物，通過快速色譜將其純化(乙酸乙酯，硅膠)得到標(biāo)題化合物(9.7g，71％)，為淺黃色油狀物；Rf＝0.28(乙酸乙酯)。制備最終標(biāo)題化合物(B)向上述制備的酰胺(1.70g，9.08mmol)的甲醇(45ml)溶液中，加入1N氫氧化鋰(10ml，9.89mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2.5小時(shí)，用？鹽酸將PH調(diào)至3并真空濃縮反應(yīng)。用丙腈將殘留物重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(B)(0.216g，14％)，為白色固體。
實(shí)施例6制備[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[(2-(R)-[[(羥基)苯基乙?；鵠-氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺
步驟A制備[1(R)，3ζ，4(S)]-2，4，5-三脫氧-4-[[2-[[4-[[2-[[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基乙?；鵠氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-2，2-二氟-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線A’步驟(e)在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下，按照與前面(如實(shí)施例2步驟A)所述的類似的方式，使[1(R)，3ζ，4(S)]-4-氨基-2，4，5-三脫氧-2，2-二氟-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺與實(shí)施例1制備的(R)-O-叔丁基二甲基-甲硅烷基扁桃酸(0.44g，1.2mmol)偶合，通過快速色譜法純化后(3∶2，然后1∶1己烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物0.36g(35％)，為黃色油狀物IR(film)νmax3405，3325，2959，2932，2895，2876，2861，1684，1657，1512，1470，1454，1244，1221，1179，1098，864cm-1；19F NMR(CDCl3)δ-117.20(d，J＝258Hz)，-118.99(s)，-120.55(d，J＝262Hz)；質(zhì)譜(CI，70eV)，m/z 874(M+＋1)，509，221(100)；質(zhì)譜理論值 C49H66F2N3O7Si874.4638，實(shí)測(cè)值874.4651。步驟B制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)和(g)按照與前面實(shí)施例1所述的類似的方式，在Swern條件下氧化前面制備的醇(345mg，0.39mmol)，通過快速色譜純化后(3∶2己烷/乙酸乙酯)得到酮154mg(45％)，為淺黃色玻璃狀物IR(薄膜)νmax3408，3298，2961，2932，2861，1655，1613，1514，1470，1454，1246，1179，1098，1072，839cm-1；19F NMR(CDCl3)δ-112.68(s)，-117.29(d，J＝253Hz)，-120.03(d，J＝253Hz)；質(zhì)譜(CI，70eV)，m/z 872(M+＋1)，221(100)，197；質(zhì)譜理論值C49H64F2N3O7Si 872.4482，實(shí)測(cè)值872.4500。
向攪拌下的酮的二氯甲烷(4ml)溶液中加入TFA/水(9∶1，1ml)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物7小時(shí)，然后真空濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷中并用飽和碳酸氫鈉水溶液，鹽水洗滌溶液，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜純化殘留物(1∶1己烷/乙酸乙酯)得到85mg(64％)最終標(biāo)題化合物，為白色粉末
IR(薄膜)νmax3397，3314，2965，2934，2874，1750，1688，1663，1532，1514，1468，1454，1242，1179，1113，826cm-1；19F NMR(CDCl3)δ-112.30(d，J＝271Hz)，-113.50(d，J＝271Hz)，-117.54(d，J＝254Hz)，-119.32(d，J＝254Hz)；質(zhì)譜(CI，70eV)，m/z 758(M+＋1)，107(100)，91.Anal.Calcd forC43H49F2N3O7·0.6H2OC，67.19；H，6.58；N，5.47。 實(shí)測(cè)值C，67.11；H，6.55；N，5.39。
實(shí)施例7制備N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-6-(4-嗎啉基-羰基)-3-吡啶甲酰胺
步驟A制備6-(4-嗎啉基羰基)-3-吡啶羧酸在5℃氮?dú)鈿夥罩校?分鐘內(nèi)向攪拌下1M O-叔丁基-N，N’-二環(huán)己基異脲[制備參見Mathias，L.，Synthesis，570，1979]的二氯甲烷溶液中分批加入1.49g(8.24mmol)2-甲基異肉桂酸[制備參見Isagawa，K.，et al.，NipponKaqaku Zasshi，88，553，1967]。15分鐘后，移去冷水浴。在二環(huán)己基脲開始沉淀時(shí)，又將反應(yīng)混合物置于15-20℃冷水浴上，用二氯甲烷(5ml)稀釋反應(yīng)混合物并在室溫?cái)嚢柽^夜。然后用二氯甲烷(30ml)稀釋混合物，過濾并用乙醚洗滌所得的藍(lán)綠色固體。用乙醚稀釋濾液和洗液并用稀碳酸氫鈉水溶液，水，鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到1.36g淺藍(lán)色固體。通過快速色譜法純化(55∶45環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到1.01g(52％)下述二酯，為白色晶體。
用乙醚/戊烷重結(jié)晶后得到上述二酯，為無光澤白色針狀晶體mp111-112℃；IR(KBr)νmax3420，2984，1711，1379，1310，1290，1246，1134，1126，746 cm-1；1H NMR(CDCl3)δ9.26(d，1 H，J＝2.1Hz)，8.39(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，8.19(dd，1H，J＝8.1，0.7Hz)，4.04(s，3H)，1.63(s，9H)；質(zhì)譜(EI)，m/z 238(M+＋1)，237(M+)，182，179，164，57，(100)；CI m/z 238(M+＋1)，210，182(100)。元素分析理論值C12H15NO4C，60.75；H，6.37；N，5.90。實(shí)測(cè)值C，60.80；H，6.31；N，5.75。在氮?dú)鈿夥罩袛嚢枭鲜龆?935mg，3.94mmol)和嗎啉(2.0ml，23mmol)的THF(6ml)溶液24小時(shí)，加入另外的嗎啉(2.0ml，23mmol)并繼續(xù)加熱。再過3天后，真空濃縮溶液并將殘留物溶于乙酸乙酯中合用水洗滌溶液兩次。真空濃縮有機(jī)層得到1.01g淺黃色固體，用乙基/戊烷重結(jié)晶，通過漏斗過濾得到542mg(47％)下述的酰胺酯
為細(xì)微奶油色晶體mp91-93℃；IR(KBr)νmax2984，2965，1707，1634，1370，1317，1287，1169，1132，1117cm-1；1H NMR(CDCl3)δ9.13(dd，1H，J＝2.1，1.0Hz)，8.36(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，7.75(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，3.83(s，4H)，3.73-3.55(m，4H)，1.62(s，9H)；質(zhì)譜，m/z 293(M+＋1)，292，123，86(100)。元素分析理論值C15H20N2O4C，61.63；H，6.90；N，9.58。實(shí)測(cè)值C，61.62；H，6.91；N，9.64.HCl氣通過上述酰胺酯(103.5mg，0.354mmol)溶液鼓入到CH3NO2(4-5ml)中。在20-25分鐘內(nèi)將HCl氣體通入到上述酰胺酯(103.5mg，0.354mmol)的CH3NO2溶液(4-5ml)中，再另外靜置20分鐘后，真空濃縮溶液并用丙酮研制殘留物得到標(biāo)題化合物(酸)，為淺黃色固體。將該物質(zhì)與類似試驗(yàn)制得的酸粗產(chǎn)物(由504mg14)混合并用丙酮重結(jié)晶得到335mg(69％)標(biāo)題化合物，為粗短針狀晶體mp181-183℃；IR(KBr)νmax2928，2872，1717，1601，1285，1262，1111cm-1；1H NMR(CD3OD)δ9.26(d，1H，J＝1.1Hz)，8.78(dd，1H，J＝8.1，2.0Hz)，8.0(d，1H，J＝8.1，Hz)，3.80(s，4H)，3.67(nm，2H)，3.51(nm，2H)；質(zhì)譜，m/z277(M+＋41)，265(M+＋29)，238，237(M++1，100)。元素分析理論值C11H12N2O4C，55.93；H，5.13；N，11.86。實(shí)測(cè)值C，56.15；H，5.32；N，11.46。步驟B制備[1R，3ζ，4(S)]-2，4，5-三脫氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-2-[[6-(4-嗎啉基羰基)-3-吡啶基]羰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線D步驟(c)在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下，根據(jù)與前述(例如實(shí)施例2步驟A)類似的方式，使實(shí)施例5步驟D制備的(S)-氨基醇(185mg，0.296mmol)與前面制備的酸(77mg，0.33mmol)偶合，通過快速色譜純化后(5％甲醇/氯仿)得到標(biāo)題化合物227mg(91％)，為白色粉末mp218-220℃IR(KBr)νmax3287，1674，1663，1636，1557，1539，1514，1244，1115cm-1；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ9.05(d，1H，J＝1.8Hz)，8.29(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，8.03(d，1H，J＝9.3Hz)7.70(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37-7.22(m，11H)，7.09(d，2H，J＝8.1Hz)，6.67(d，2H，J＝8.4Hz)，5.89-5.85(m，1H)，4.88(d，1H，J＝11.7Hz)，4.83(d，1H，J＝11.7Hz)，4.54(d，1H，J＝12.0Hz)，4.47(d，1H，J＝12.0Hz)，4.45-4.35(m，1H)，4.31(t，1H，J＝9.0Hz)，4.24-4.13(m，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.77(s，4H)，3.64-3.48(m，6H)，3.08-3.02(m，1H)，2.76(dd，1H，J＝14.4，10.5Hz)，2.15-1.92(m，2H)，0.94(d，6H，J＝6.9Hz)，0.88(d，6H，J＝6.6Hz)；19F NMR(CDCl3＋DMSO－d6)δ-109.78(d，J＝256Hz)，-122.05(dd，J＝256，19Hz)；質(zhì)譜，m/z 872(M+＋29)，844(M+＋1)，509(100)，418，318，290，219。 元素分析理論值C46H55F2N5O8C，65.47；H，6.57；N，8.30。實(shí)測(cè)值C，65.07；H，6.65；N，9.12。步驟C制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線D步驟(d)按照與前面實(shí)施例1所述的類似的方式，在Swern條件下氧化前面制備的醇(196mg，0.232mmol)，通過快速色譜純化后(3％甲醇/氯仿)得到196mg(100％)最終標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物，為橙色油狀物。用二氯甲烷/戊烷，然后用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到100mg(51％)純的最終標(biāo)題化合物，為奶油色顆粒mp108-135℃IR(KBr)νmax3422，3306，1638，1535，1514，1454，1115cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.95-8.87(m，1H)，8.16和8.13和8.12-8.08(2dd和m，1H總，J＝2.2，1.1Hz)，7.74和7.71和7.68-7.67(2dd和m，1H總，J＝5.8，0.7Hz)，7.43-7.27(m，10H)，7.14-7.04和d7.13和d7.09 and 7.06(m和3d，2H總，J＝8.5，8.8，8.8Hz分別的)，6.95-6.77和6.88和6.85(m和2d，4H總，J＝8.7Hz)，6.49和6.39和6.23(3d，1H總，J＝7.2，6.7，9.0Hz分別的)，5.60-5.56和5.46和5.33-5.21(m和bs和m，1H總)，5.02和4.98和4.93(3s，2H總)4.57-4.40(m，3H)，3.81(bs，5H)，3.67-3.59(m，5H)，3.50-3.43(m，1H)，3.36-3.27(m，1H)，2.95-2.76(m，1H)，2.17-1.91(m，2H)，0.96-0.88和d0.83和10.82和0.71和0.59(m和4d，12H總，J＝6.8Hz)；19F和R(CDCl3)d-111.54(d，J＝270Hz)，-112.47(d，J＝269Hz)，-113.76(d，J＝270Hz)，-114.62(d，J＝270Hz)，水合物-114.80(d，J＝253Hz)，-118.53(s)，-118.68(s)，-122.82(d，J＝254 Hz)；質(zhì)譜，m/z 870(M+＋29)，842(M+＋1)，197，194，91(100)；質(zhì)譜理論值C46H54F2N5O8842.3940，實(shí)測(cè)值842.3994。計(jì)算值C46H53F2N5O8C，65.62；H，6.35；N，8.32。實(shí)測(cè)值C，64.80；H，6.46；N，8.27。
實(shí)施例8制備7，7-二氟-4，12-二(1-甲基乙基)-6，8，11-三氧代-1-苯基-9-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-2-氧雜-5，10，13-三氮雜十四碳-14-酸，3-吡啶基甲酯
步驟A制備N-[(3-吡啶基甲氧基)羰基]-L-纈氨酸向攪拌下的L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(2.0g，12mmol)的甲苯(15ml)懸浮液中，加入三苯膦(1.78g，6mmol)和DMF(0.15ml，2mmol)，在室溫?cái)嚢璺蔷嗷旌衔?0分鐘，在2分鐘內(nèi)向此混合物中滴加入三丁基胺(0.1ml，0.4mmol)，加熱回流反應(yīng)混合物1小時(shí)。IR波譜分析在2250cm-1處表現(xiàn)一強(qiáng)的信號(hào)，標(biāo)志著異氰酸酯的存在。將現(xiàn)已均相的溶液冷卻到0℃并在10分鐘內(nèi)滴加入3-吡啶基甲醇(0.9ml，9mmol)，在此加入過程中形成白色沉淀。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?6小時(shí)，加入另外的3-吡啶基甲醇(1.8ml，18mmol)并攪拌所得的渾濁混合物3小時(shí)。真空濃縮溶液，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌三次。用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到油狀物，通過快速色譜純化油狀物(8∶1二氯甲烷/乙醇)得到1.46g(60％)的N-[(3-吡啶基甲氧基)羰基]-L-纈氨酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.56(d，1H，J＝6.5Hz)，7.71(d，1H，J＝10.2Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.1，6.6Hz)，5.38(bs，1H)，5.13(s，2H)，4.29(dd，1H，J＝8.2，5.9Hz)，2.12(m，1H)，0.92(d，3H，J＝6.3Hz)，0.88(d，3H，J＝6.3Hz)；[α]20D＋9.25°(c 0.85，CHCl3)。
計(jì)算值 C13H18N2O4C，58.65；H，6.77；N，10.53。實(shí)測(cè)值C，57.62；H，7.03；N，10.47。
或者N-[(3-吡啶基甲氧基)羰基]-L-纈氨酸甲酯可以如下制備在15分鐘內(nèi)將L-纈氨酸甲酯(4.25g，34mmol，通過加入50％氫氧化鈉水溶液中和由其鹽酸鹽新制)加到攪拌下的1，1’-羰基二甲基咪唑(4.86g，30mmol)的二氯甲烷(30ml)混合物中，再過15分鐘后，向此均相溶液中加入3-吡啶甲醇溶液。在45℃加熱所得的溶液3小時(shí)并在室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去二氯甲烷，將殘留物溶于甲苯(70ml)中，在70℃加熱溶液6小時(shí)，然后真空濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷中并用水洗滌所得的溶液三次，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到油狀物，通過快速色譜純化得到4.6g(51％)的N-[(3-吡啶基甲氧基)羰基]-L-纈氨酸甲酯，為黃色油狀物。
向攪拌下的N-[(3-吡啶基甲氧基)羰基]-L-纈氨酸甲酯(1.4g，5.3mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入LiOH·H2O(0.24g，5.8mmol)，在室溫?cái)嚢璺蔷嗷旌衔?6小時(shí)，用水稀釋反應(yīng)混合物直到變得基本上均相，用0.5N鹽酸酸化(11.6ml，5.8mmol)并真空濃縮得到白色固體，將其用8∶1二氯甲烷/乙醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物0.53g(40％)，為白色晶狀固體mp242-244℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.9(m，2H)，8.5(d，1H，J＝8Hz)，8.05(m，1H)，7.7(d，1H，J＝9Hz)，5.22(s，2H)，3.9(m，1H)，2.05(m，1H)，0.85(m，6H)。步驟B制備[1(R)，3ε，4(S)]-2，4，5-三脫氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-1-氧代-2-[[3-吡啶基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺在前述標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下(如實(shí)施例2步驟A)，使實(shí)施例5步驟D制備的氨基醇(0.28g，0.53mmol)與前面制備的酸(0.19g，0.74mmol)偶合，用乙酸乙酯結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物0.20g(50％)，為白色粉末mp187-191℃；
IR(KBr)νmax3426，3300，2960，1698，1674，1657，1541，1512，1246，1177，1151，1105，1028，698cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(d，1H，J＝1.6Hz)，8.49(dd，1H，J＝4.7，1.4Hz)，7.76(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46-7.24(m，13H)，7.13-7.07(2d，2H total，J＝8.8Hz)，6.88和6.81(2d，2H total，J＝8.8，8.3Hz)，8.34，7.97，和6.18(3d，1H total)，5.08和5.03(dand s，2H total，J＝5.7Hz)，4.99(d，2H，J＝2.2Hz)，4.46(d，2H，J＝3.8Hz)，4.21(m，1H)，4.06-3.92(m，1H)，3.87-3.73(m，2H)，3.52(d，2H，J＝6.9Hz)，2.93(d，1H，J＝12.2Hz)，2.6(m，1H)，1.93-1.75(m，2H)，0.87(明顯t，8H，J＝6.6Hz)，0.68(dd，4H，J＝6.8，6.6Hz)；19F NMR(DMSO-d6)δ主要非對(duì)映體對(duì)-108.9(dd，J＝251，7Hz)，-119.8(dd，J＝245，19Hz)，次要非對(duì)映體對(duì)-111.6(dd，J＝252，8Hz)，-117.1(dd，J＝250，18Hz)；質(zhì)譜，m/z 761(M+＋1)，555，138，121，110，92。計(jì)算值C42H50F2N4O7C，66.32；H，6.58；N，7.37。實(shí)測(cè)值C，62.43；H，6.36；N，6.79。步驟C制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線D步驟(d)按照與前面實(shí)施例1所述的類似的方式，在Swern條件下氧化前面制備的醇，通過快速色譜純化后(8∶1二氯甲烷/乙醇)得到100mg(50％)最終標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物，為白色粉末mp108-111℃；IR(KBr)νmax3416，3308，2963，1696，1660，1537，1514，1246，1115，1028cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(d，1H，J＝8.8Hz)，8.58-8.51(m，2H)，7.75(d，1H，J＝7.7Hz)，7.45-7.23(m，12H)，7.16(d，1H，J＝8.6Hz)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，5.06-4.99(m，5H)，4.45(d，2H，J＝3.1Hz)，3.92-3.8(m，2H)，3.52(m，2H)，3.10(dd，1H，J＝14.9，3.1Hz)，2.69(dd，1H，J＝14.1，9.9Hz)，1.87(m，2H)，0.84 and 0.78(2dd，10H總，J＝10.8，7.1Hz and J＝6.4，4.8Hz分別的)，0.60(dd，2H，J＝8.7，6.9Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ171.2 157.15，155.8，149.0，148.95，148.9，138.3，137.1，135.5，132.6，130.2，130.07，128.8，128.7，128.37，128.16，127.75，127.67，127.6，127.5，127.44，127.36，123.43，114.5，71.9，69.5，69.45，69.1，69.0，63.16，59.6，55.25，54.76，54.67，33.8，33.75，30.35，28.8，28.77，19.4，19.33，18.98，18.59，17.86；19F NMR(DMSO-d6)δ-111.36(d，J＝272Hz)，-114.36(d，J＝270Hz)，-112.96(s)，-117.06(d，J＝255Hz)，-120.00(d，J＝250Hz)；質(zhì)譜，m/z 759(M+＋1)，460，110，91。
C42H48F2N4O7·H2OC，64.9 4；H，6.44；N，7.22。實(shí)測(cè)值C，64.70；H，6.36；N，7.24。
實(shí)施例9制備[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[3-甲基-2-[[4-(4-嗎啉基磺?；?苯甲?；鵠氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-14(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺
步驟A制備[1(R)，3ζ，4(S)]-2，4，5-三脫氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-2-[[4-(4-嗎啉基磺?；?苯甲?；鵠氨基]-1-氧代丁基]-氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線D步驟(c)在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下，根據(jù)與前述(例如實(shí)施例2步驟A)類似的方式，使實(shí)施例5步驟D制備的(S)-氨基醇(161mg，0.26mmol)與下述結(jié)構(gòu)的酸(77mg，0.28mmol)偶合 ，通過快速色譜純化后(1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物140mg(62％)，為白色固體。用乙酸乙酯/環(huán)己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色粉末mp172.5-190.5℃(172.5-174，然后189.5-190.5℃)；IR(KBr)νmax3420，3322，2965，1643，1534，1514，1171，1113cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，2H，J＝8.4Hz)，7.79(d，2H，J＝8.3Hz)，7.4-7.25(m，10H)，7.08(d，2H，J＝8.6Hz)，6.78(d overlapping m，4H，J＝8.5Hz)，6.65(d，1H，J＝8.6Hz)，4.93(s，2H)，4.53(d，1H，J＝12.0Hz)，4.47(d，1H，J＝12.0Hz)，4.45-4.24(m，4H)，3.82(m，1H)，3.73-3.65(nm，4H)，3.62(dd，1H，J＝9.7，4.1Hz)，3.46(dd，1H，J＝10.0，3.9Hz)，3.1-2.85(m，6H)，2.12(m，1H)，1.98(m，1H)，0.97-0.89(m，12H)；19F NMR(CDCl3)δ-110.18(dd，J＝261，4Hz)，-121.09(dd，J＝261，18Hz)；質(zhì)譜，m/z 879(M+＋1，100)，527，325，254。計(jì)算值C46H56F2N4O9SC，62.85；H，6.42；N，6.37。實(shí)測(cè)值C，62.65；H，6.43；N，6.26。步驟B制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線D步驟(d)按照與前面實(shí)施例1所述的類似的方式，在Swern條件下氧化前面制備的醇(133mg，0.151mmol)，通過快速色譜純化后(3∶2乙酸乙酯/環(huán)己烷)得到最終標(biāo)題化合物非對(duì)映體的混合物82mg，蒸除溶劑后用環(huán)己烷/乙酸乙酯將混合物部分結(jié)晶，用乙醚研制黏性淺黃色固體得到59mg(44％)最終產(chǎn)物的單一非對(duì)映體，為白色粉末mp114-116℃；IR(KBr)νmax3426，2971，1686，1663，1512，1171，1115cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.92(d，2H，J＝8，3Hz)，7.81(d，2H，J＝8.3Hz)，7.41-7.29(m，10H)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，6.78(d，2H，J＝8.6Hz)，6.29(d，1H，J＝6.7Hz)，5.26(m，1H)，4.99(s，2H，主峰)，4.55(d，1H，J＝12.0Hz)，4.48(d，1H，J＝12.0Hz)，4.43(dd，1H，J＝8.4，6.4Hz)，3.84(m，1H)，3.72(窄m，4H)，3.63(dd，1H，J＝9.8，3.8Hz)，3.47(dd，1H，J＝9.7，3.8Hz)，3.31(dd，1H，J＝14.4，5.0Hz)，3.00-2.87(m，5H)，2.14 (m，1H)，2.00(m，1H)，0.96(d，3H，J＝6.7Hz)，0.95(d，3H，J＝6.7Hz)，0.94(d，3H，J＝6.7Hz)，0.92(d，3H，J＝6.7Hz)；19F NMR(CDCl3)d-112.45(d，J＝270Hz)，-113.69(d，J＝270Hz)，-117.94(d，J＝255Hz)，-119.29(d，J＝255Hz)；質(zhì)譜(CI)，m/z 905(M+＋29)，877(M+＋1)，525，507，401，353(100)，197，107. 元素分析理論值C46H54F2N4O9S·0.5H2OC，62.36；H，6.26；N，6.32。實(shí)測(cè)值C，62.24；H，6.30；N，6.27。
實(shí)施例10制備[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[3-甲基-2-[[4-(4-嗎啉基羰基)苯甲?；鵠氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺
步驟A制備[1(R)，3ε，4(S)]-2，4，5-三脫氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-2-[[4-(4-嗎啉基羰基)苯甲酰基]氨基]-1-氧代丁基]-氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線D步驟(c)在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下，根據(jù)與前述(例如實(shí)施例2步驟A)類似的方式，使實(shí)施例5步驟D制備的(R)-氨基醇(161mg，0.26mmol)與4-(4-嗎啉基羰基)苯甲酸(68mg，0.29mmol，實(shí)施例10a制備)，通過快速色譜純化后(3％甲醇/氨仿)得到標(biāo)題化合物217mg(94％)，為黃色粉末
IR(KBr)νmax3428，3322，1636，1534，1512，1456，1279，1258，1244，1115cm-1；19F NMR (CDCl3)δ-110.19(d，J＝259Hz)，-117.26(d，J＝259Hz)，-120.14(d，J＝259Hz)，-121.40(dd，J＝259，20Hz)＋雜質(zhì)；質(zhì)譜，m/z 871(M+＋29)，843(M+＋1)，527，509，329，317(100)，289，250，218。步驟B制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線D步驟(d)在下述Swern條件下氧化前面制備的醇在-45℃，5分鐘內(nèi)向攪拌下的上述制備的醇(215mg，0.255mmol)的無水二氯甲烷(3ml)和無水DMSO(0.36ml，5.1mmol)的溶液中，加入2M草酰氯/無水二氯甲烷(1.0ml)。使溶液在-40℃至-30℃攪拌2.5小時(shí)，然后將溶液冷卻到-70℃并在5分鐘內(nèi)加入三乙胺(0.67ml，3.8mmolmmol)，然后溶液溫?zé)岬绞覝?，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜純化殘留物(3％甲醇/氯仿)，得到210mg(98％)最終標(biāo)題化合物，為琥珀色油狀物。用二氯甲烷/戊烷重結(jié)晶得到80m(37％)最終標(biāo)題化合物，為琥珀色粉末mp87-92℃；IR(KBr)νmax3306，1636，1534，1514，1454，1279，1258，1244，1115cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.82-7.75(m，2H)，7.48-7.30(m，12H)，7.11-7.04(m，2H)，6.91-6.82(m，2H)，6.78(d，1H，J＝8.7Hz)，6.68(d，1H，J＝8.7Hz)，6.44和6.33(2d，1H，J＝6.9Hz)，5.31-5.22(m，1H)，5.05-4.94(m，2H)，4.57-4.38(m，3H)，3.88-3.28(m，12H)，2.94-2.81(m，1H)，2.16-1.93(m，2H)，0.96-0.58(m，12H)；19F NMR(CDCl3)δ-111.56(d，J＝270Hz)，-112.56(d，J＝270Hz)，-113.63(d，J＝270Hz)，-114.54(d，J＝270Hz)，水合物-113.53(d，J＝292Hz)，-114.85(d，J＝252Hz)，-118.71(d，J＝292Hz)，-122.88(d，J＝252Hz)；質(zhì)譜，m/z 869(M+＋29)，841(M+＋1)，525，317，279，218，197，157(100)；質(zhì)譜理論值C47H55F2N4O8841.3988，實(shí)測(cè)值841.4043。 元素分析理論值C47H54F2N4O8C，67.13；H，6.47；N，6.66。實(shí)測(cè)值C，65.80；H，6.60；N，6.69。
實(shí)施例10a制備4-(4-嗎啉基羰基)苯甲酸
制備4-(4-嗎啉基羰基)苯甲酸甲酯向攪拌中的對(duì)苯二酸一甲酯(25.0g，0.14mmol)的二氯甲烷(500ml)和二甲基甲酰胺(4ml)溶液中滴加入草酰氨(12.1ml，0.14mmol)，此時(shí)伴隨著氣體的劇烈產(chǎn)生。氣體產(chǎn)生停止后，攪拌反應(yīng)15分鐘，然后在冰-水浴中冷卻，然后加入導(dǎo)致放熱的嗎啉(48.4ml，0.56mmol)。添加完后使反應(yīng)溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時(shí)，然后用0.5N鹽酸(2×500ml)，半飽和的硫酸氫鈉(2×500ml)，水(2×500ml)和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物(33.8g，98％)，為白色固體；mp74-76℃制備最后標(biāo)題化合物向攪拌下的上述酯(50.1g，0.20mmol)的甲醇(800ml)溶液中加入1N氫氧化鋰(24ml，0.24mmol)，接著加入水(160ml)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入另外的水(100ml)，然后再攪拌反應(yīng)另外的24小時(shí)并濃縮除去甲醇。用二氯甲烷(2×100ml)和二乙醚(200ml)提取水層，然后在冰-水浴中冷卻水層并用12N鹽酸(ca.20ml)酸化至PH1。過濾得到白色固體粗產(chǎn)物，將固體物質(zhì)懸浮于二氯甲烷(2L)中并加熱回流，然后冷卻到室溫，用無水硫酸鎂處理并干燥。真空濃縮濾液得到最后標(biāo)題化合物(42.2g，89％)，為白色固體；mp194-196℃。
實(shí)施例11制備N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-4-嗎啉乙酰胺
步驟A制備[1(R)，3ζ，4(S)]-2，4，5-三脫氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-2-[[(4-嗎啉基)乙酰基]氨基-1-氧代丁基]-氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線D步驟(c)在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下，根據(jù)與前述[加入1.1當(dāng)量的NMM]類似的方式，使實(shí)施例5a步驟D制備的(R，S)-氨基醇(201mg，0.321mmol)與4-嗎啉乙酸三氟乙酸鹽偶合(92mg，0.35mmol，實(shí)施例5a制備的化合物(A))，通過快速色譜純化后(4％甲醇/氯仿)得到標(biāo)題化合物224mg(94％)，為褐色粉末mp110-117℃IR(KBr)νmax3298，2963，1674，1649，1545，1512，1238，1115，698cm-1；19F NMR(CDCl3)δ主要非對(duì)映體對(duì)110.56(dd，J＝260，5Hz)，-120.79(dd，J＝260，18Hz)；質(zhì)譜，m/z781(M+＋29)，753(M+＋1，100)，752(M+)，291，100，91。步驟B制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線D步驟(d)根據(jù)與上述實(shí)施例1所述的類似的方式，在Swern條件下氧化前面制備的醇(206mg，0.274mmol)，通過快速色譜純化后(3％甲醇/氯仿)得到170mg(83％)橙色玻璃狀物。用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到70mg(34％)最后標(biāo)題化合物，為黏性琥珀色晶體mp48-53℃；
IR(CHCl3)νmax2969，1686，1512，1242，1117，760，750，731cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.50(m，1H)，7.43-7.29(m，10H)，7.14-7.07(m，2H)，6.92-6.78(m，3H)，6.52-6.49和6.40-6.37(2m，1H總)，5.33-5.19(m，1H)，5.03(明顯d，J＝3.6Hz)，4.55(d，1H，J＝11.9Hz)，4.48和4.47(2d，1H total，J＝11.9Hz)，3.88-3.80(m，1H)，3.74-3.61(m，5H)，3.50-3.44(m，1H)，3.32-3.25(m，1H)，2.99-2.81(m，3H)，2.49-2.46(m，4H)，2.14-1.95(m，2H)，1.28-1.24和0.95-0.70和0.50(2m和d，12H total，J＝6.7Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-111.32(d，J＝273Hz)，-112.96(s)，-114.64(d，J＝272Hz)；質(zhì)譜，m/z 779(M+＋29)，751(M+＋1)，226，100(100)，86；質(zhì)譜理論值C41H53F2N4O7751.3882，實(shí)測(cè)值751.3892。計(jì)算值C41H52F2N4O7·1.3H2OC，63.60；H，6.77；N，7.24。實(shí)測(cè)值C，63.64；H，6.80；N，6.84。
實(shí)施例12制備N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-1H-咪唑-1-乙酰胺
步驟A制備1H-咪唑-1-乙酸·HCl在0℃氮?dú)鈿夥罩?，向攪拌下的咪?1.50g，22.0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中滴加入溴乙酸叔丁基酯(1.62ml，10.0mmol)，移去冰浴并在室溫?cái)嚢枞芤?2小時(shí)。真空濃縮溶液并使殘留物在乙酸乙酯/水之間分配，用水洗滌有機(jī)層并真空濃縮得到1.22g(67％)1H-咪唑-1-乙酸叔丁基酯，為白色固體結(jié)晶mp110-113℃；1H NMR(CDCl3)δ7.49(s，1H)，6.95(s，1H)，4.59(s，2H)，1.47(s，9H)。在20-25分鐘內(nèi)將HCl氣體通入到上述1H-咪唑-1-乙酸叔丁基酯的CH3NO2溶液(4-5ml)中，再另外靜置20分鐘后，真空濃縮溶液并用CH3CN/CH3OH重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率70％mp206-209℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(d，1H，J＝1.4Hz)，7.73(窄rrow m，1H)，7.68(d，1H，J＝1.4Hz)，5.15(s，2H)。計(jì)算值C5H6N2O2·HClC，36.94；H，4.34；N，17.23。實(shí)測(cè)值C，37.21；H，4.36；N，17.39。步驟B制備[1(R)，3ζ，4(S)]-2，4，5-三脫氧-2，2-二氟-4-[[2-[(1H-咪唑-1-基乙?；?氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]-氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線D步驟(c)向?qū)嵤├?步驟D制備的(R)-氨基醇(205mg，0.328mmol)的無水二氯甲烷(4ml)和無水DMF(7ml)溶液中，加入上述制備的1H-咪唑-1-乙酸·HCl(56mg，0.34mmol)和NMM(35μl，0.32mmol)。并非所有的1H-咪唑-1-乙酸均溶解。然后加入HOBT(53mg，0.34mmol)和EDC(66mg，0.34mmol)并在室溫?cái)嚢杷玫幕旌衔镞^夜。真空濃縮混合物并將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水，10％碳酸氫鈉水溶液，鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到黃色固體，TLC表明其含有兩個(gè)主要的點(diǎn)(10％甲醇/氯仿).通過色譜分離兩個(gè)化合物(用4％甲醇/氯仿洗脫第一化合物，用1∶1甲醇/氯仿洗脫第二化合物)。極性較低的物質(zhì)是起始原料的甲酰胺和極性較高的物質(zhì)是標(biāo)題化合物(110mg，45％)，它分離后為白色粉末mp190-193℃；IR(KBr)νmax3430，3297，1678，1647，1549，1512，1240，1082cm-1；19F NMR(CDCl3＋DMSO－d6)δ主要非對(duì)映體對(duì)-115.66(dd，J＝259，7Hz)，-120.48(dd，J＝259，18Hz)；質(zhì)譜，m/z762(M+＋29)，734(M+＋1)，91(100)。步驟C制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線D步驟(d)根據(jù)實(shí)施例1所述的類似的方式，在Swern條件下氧化前面制備的醇(101mg，0.138mmol)，通過快速色譜純化后(2∶1氯仿/甲醇)得到101mg(100％)橙色油狀物。用二氯甲烷/戊烷重結(jié)晶得到50mg(50％)最后標(biāo)題化合物，為灰色固體mp112-116℃；IR(KBr)νmax3428，3295，2963，1647，1551，1512，1240，1113，698 cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.00和8.93和8.66和8.64(4d，1H total，J＝9.0，9.0，7.2，7.2Hz分別的)，8.16(明顯ttriplet，1H，J＝8.4Hz)，7.59(bs，1H)，7.46-7.26(m，11H)，7.15和7.14(2d，1H total，J＝8.6Hz)，7.06(bs，1H)，6.90和6.89(明顯t 2d，3H，J＝8.7Hz)，5.05(s，2H)，5.01(dd，1H，J＝7.5，3.4Hz)，4.79-4.61(m，2H)，4.50-4.39(m，2H)，4.30-4.20(m，1H)，3.85-3.76(m，1H)，3.54-3.50(m，2H)，3.20-3.08(m，1H)，2.72-2.57(m，1H)，2.00-1.72(m，2H)，1.27-1.21和0.87-0.69和0.61-0.52(m，12H總)；19F NMR(DMSO-d6)δ-108.87(d，J＝267Hz)，-109.82(d，J＝268Hz)，-111.37(d，J＝268Hz)，-112.32(d，J＝254Hz)，112.58(d，J＝268Hz)，-117.61(d，J＝254Hz)；質(zhì)譜，m/z760 (M+＋29)，732 (M+＋1)，712，180，91(100)，69；質(zhì)譜理論值C40H48F2N5O6732.3573，實(shí)測(cè)值732.3541. 計(jì)算值C40H47F2N5O6·2H2OC，62.57；H，6.69；N，9.12。實(shí)測(cè)值C，62.07；H，6.49；N，9.05。
實(shí)施例13制備[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-4-[(2-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，3-吡啶基甲酯
步驟A制備[1(R)，3ε，4(S)]-2，4，5-三脫氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-2，2-二氟-5-[4-(苯基甲氧基)-苯基]-N-(2-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線A步驟(b)向攪拌下實(shí)施例1步驟B制備的4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-芐氧基)苯基戊酸乙酯(1.5g，3.1mmol)的無水四氫呋喃(16ml)溶液中加入2-(氨基乙基)吡啶(0.38ml，3.8mmol)，加熱回流所得的均相溶液4小時(shí)，然后使其冷到室溫，在冷卻時(shí)形成厚的白色沉淀，將其過濾并用乙醚洗滌得到0.80g(48％)的標(biāo)題化合物，為白色粉末mp166-170℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.23(bs，1H)，8.51(m，1H)，7.78(t，1H，J＝7.5Hz)，7.5-7.25(m，8H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，6.91(d，2H，J＝8.4Hz)，6.69(d，1H，J＝10.4Hz)，6.19(d，1H，J＝8.9Hz)，5.08(s，2H)，4.58-4.32(m，2H)，4.15-3.91(m，1H)，3.82(m，1H)，2.95(d，1H，J＝10.9Hz)，1.15(s，9H)；19F NMR(DMSO-d6)δ主要非對(duì)映體對(duì)-103.30(dd，J＝253，9Hz)，-117.67(dd，J＝252，17Hz)，minor次要非對(duì)映體對(duì)-111.37(dd，J＝254，8Hz)，-121.27(dd，J＝256，18Hz)。步驟B制備[3ε，4(S)]-2，4，5-三脫氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-1-氧代-2-[[(3-吡啶基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(2-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線A和A’步驟(d)和(e)根據(jù)與實(shí)施例5步驟B所述的類似的方法，用甲酸處理使上述制備的酰胺(0.2g，0.4mmol)脫保護(hù)，然后按與前述類似的方式在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下，使游離胺與實(shí)施例8制備的N-[(3-吡啶基甲基)羰基]-L-纈氨酸(0.38g，1.5mmol)進(jìn)行偶合，用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到0.09g標(biāo)題化合物(40％)，為白色粉末mp201-210℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.48(bs，1H)，8.79(m，1H)，8.65(m，2H)，8.02-7.85(m，3H)，7.39-7.65(m，9H)，7.24(d，2H，J＝8.5Hz)，6.96(d，2H，J＝8.5Hz)，6.48(d，1H，J＝10.4Hz)，5.25(d，2H，J＝3.8Hz)，5.14(s，2H)，4.63-4.55(m，2H)，4.36(m，1H)，4.17(m，1H)，3.91(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)3.14-3.03(m，1H)，2.81-2.55(m，1H)，1.95(m，1H)，0.81(dd，6H，J＝9.1，7.0Hz)；19F NMR(DMSO-d6)δ-110.17(dd，J＝254，11Hz)，-119.79(dd，J＝247，16Hz)。步驟C制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)根據(jù)前面(例如實(shí)施例1步驟G)所述的類似的方式，在Swern條件下，以2M草酰氯/二氯甲烷(0.6ml，1mmol)，DMSO(0.19ml，2.6mmol)和二異丙基胺(0.41ml，2.4mmol)氧化前面制備的醇(0.08g，0.1mmol)，得到最后標(biāo)題化合物0.04g(50％)，為褐色粉末mp90-95℃；IR(KBr)νmax3401，3306，1699，1599，1437，1298，1242，1178，1113，1026cm-1；1H NMR (CDCl3)δ8.63-8.52(m，2H)，8.42和8.19，和8.05(3m，2H total)，7.77-7.62(m，2H)，7.46-7.22(m，9H)，7.18(t，1H，J＝5.5Hz)，7.05(d，2H，J＝8.2Hz)，6.89(d，2H，J＝8.2Hz)，5.35和5.22(2d，1H total，J＝8.5Hz)，5.10(s，2H)，5.05(s，2H)，4.87-4.66(m，1H)，4.60-4.48(m，1H)，3.81(dd，1H，J＝9.2，6.7Hz)，3.32和3.27(2d，1H總，J＝5.2和4.8Hz)，3.18和3.13(2d，1H總，J＝9.2和8.4Hz)1.91(m，1H)，1.31(d，1H，J＝6.8Hz)，0.73和0.78和0.82(3d，5H total，J＝6.8Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-110.48(d，J＝276Hz)，-113.38(s)，-113.51(d，J＝276Hz)，水合物-118.75(d，J＝254Hz)，-120.75(d，J＝255Hz)；質(zhì)譜，m/z 674(M+＋1)，460，348，280，272，252，207，138，110(100)，92。
實(shí)施例14制備[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，3-吡啶基甲酯
步驟A制備[1(R)，3ε，4(S)]-2，4，5-三脫氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-2，2-二氟-5-[4-(苯基甲氧基)-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線A步驟(b)根據(jù)實(shí)施例1步驟A所述的類似的方式，通過實(shí)施例1步驟B制備的4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-芐氧基)苯基戊酸乙酯(1.5g，3.1mmol)和2-(氨基乙基)吡啶(0.38ml，3.8mmol)制備標(biāo)題化合物，用乙醚洗滌所得的白色沉淀并用乙酸乙酯重結(jié)晶得到0.80g(45％)標(biāo)題化合物，為白色粉末mp158-160℃；
1H NMR(CDCl3)δ8.55(bs，2H)，7.7(d，1H，J＝7.2Hz)，7.5-7.2(m，8H)，7.1(d，2H，J＝8.4Hz)，6.9(d，2H，J＝8.3Hz)，5.0(s，2H)，4.9(d，1H，J＝9.8Hz)，4.5(d，2H，J＝2.6Hz)，4.1-3.9(m，2H)，3.0-2.8(m，2H)，1.4(s，9H)；19F NMR(DMSO-d6)δ-110.84(d，J＝272Hz)，-122.56(dd，J＝273，21Hz)；質(zhì)譜，m/z 542(M+＋1)，486，442，424，344，244，224，197，109，91。步驟B制備[3ε，4(S)]-2，4，5-三脫氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-1-氧代-2-[[(3-吡啶基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線A和A’步驟(d)和(e)用97％甲酸處理使上述制備的酰胺(0.27g，0.49mmol)，在室溫?cái)嚢杷玫娜芤?小時(shí)，然后真空濃縮。然后將黃色油狀物溶于乙酸乙酯中，用1N碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到相應(yīng)的游離胺，為黃色固體(0.18g，0.41mmol)。將其溶于1∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物(6ml)中，在室溫下按下述順序向此攪拌的溶液中加入HOBT(0.07g，0.5mmol)，NMM(0.05ml，0.5mmol)，實(shí)施例8制備的N-[(3-吡啶基甲氧基)羰基]-L-纈氨酸(0.13g，0.52mmol)和EDC(0.1g，0.5mmol)。6小時(shí)后，用二氯甲烷稀釋混合物并用水洗滌，分離白色沉淀，用乙醚洗滌數(shù)次并用乙酸乙酯重結(jié)晶得到0.12g(45％)標(biāo)題化合物，為白色粉末mp195-196℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ8.7-8.4(m，4H)，7.75(d，1H，J＝10.4Hz)，7.65(d，1H，J＝11.2Hz)，7.5-7.3(m 7H)，7.15(d，2H，J＝8.4Hz)，6.9(d，2H，J＝8.4Hz)，5.12(s，2H)，5.08(s，2H)，4.5-4.2(m，3H)，4.1-3.9(m，2H)，2.8-2.6(m，2H)，2.0(m，1H)，0.8(m，6H)；19F NMR(DMSO-d6)δ-111.2(d，J＝257Hz)，-122.05(dd，J＝250，20Hz)；質(zhì)譜，m/z 676(M+＋1)，567，424，150，138，110(100)，92.計(jì)算值C36H39F2N5O6C，63.31；H，5.87；N，10.25。實(shí)測(cè)值C，63.07；H，5.90；N，10.23。步驟C制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)根據(jù)與實(shí)施例1所述的類似的方式如下所述在Swern條件下氧化上述制備的醇在5分鐘內(nèi)-45℃向微微渾濁的上述制備的醇(0.08g，0.12mmol)的二氯甲烷(2ml)和DMSO(0.21ml)溶液中，加入2M草酰氯/二氯甲烷(0.6ml，1mmol)，在-35℃至-45℃攪拌所得的溶液2.5小時(shí)，然后冷卻到-78℃。在5分鐘內(nèi)加入二異丙基胺(0.42ml，2.4mmol)，在1.5小時(shí)內(nèi)使溶液溫?zé)岬绞覝?，用二氯甲烷稀釋并用乙醚洗滌。通過形成的黃色沉淀并用乙醚洗滌三次得到0.04g(50％)最后標(biāo)題化合物，為褐色粉末mp103-105℃；IR(KBr)νmax3422，3295，2965，1697，1649，1537，1512，1244cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.19(bs，1H)，8.61-8.43(m，4H)，7.75-7.59(m，2H)，7.45-7.28(m，7H)，7.09(d，2H，J＝8.5Hz)，6.81(d，2H，J＝8.5Hz)，5.09-4.98(m，4H)，4.50-4.26(m，3H)，3.90-3.61(m，2H)，3.12(m，2H)，2.55(m，1H)，1.79(m，1H)，1.27(t，5H，J＝8.6Hz)，0.77(t，1H，J＝6.2Hz)；19F NMR(DMSO-d6)δ次要非對(duì)映體對(duì)-111.34(明顯雙峰，J＝184Hz)，major主要非對(duì)映體對(duì)-113.24(d，J＝254Hz)，-117.56(d，J＝254Hz)；質(zhì)譜，m/z 674(M+＋1)，565，460，252，207，143，138，110(100)，92。
計(jì)算值C36H37F2N5O6·2H2OC，60.93；H，5.78；N，9.87。實(shí)測(cè)值C，60.00；H，6.15；N，9.56。
實(shí)施例15制備[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧代-1-[[4-[(苯基甲氧基)-苯基]-甲基]-4-[(2-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，2-吡啶基甲酯
步驟A制備N-[(2-吡啶基甲氧基)羰基]-L-纈氨酸甲酯按實(shí)施例8制備N-[(3-吡啶基甲氧基)羰基]-L-纈氨酸的類似的方式，從L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(5.0g，30mmol)，三苯膦(4.66g，15.？mmol)和(n-Bu)3N(0.05ml，0.4mmol)制備標(biāo)題化合物；但是將2-吡啶基甲醇(10.0ml，100mmol，3.3當(dāng)量)滴加入中間體異氰酸酯中，如實(shí)施例8通過快速色譜純化得到2.63g標(biāo)題化合物，為黃色油狀物IR(凈相)νmax3345，2965，1726，1533，1439，1314，1271，1236，1213，1105cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.61(d，1H，J＝4.6Hz)，7.7(td，1H，J＝7.6，1.8Hz)，7.38(d，1H，J＝7.7Hz)，7.27(dd，1H，J＝7.3，4.6Hz)，5.45(d，1H，J＝8.9Hz)，5.25(s，2H)，4.35(dd，1H，J＝9.2，4.7Hz)，3.75(s，3H)，2.24(m，1H)，1.0(d，3H，J＝6.8Hz)，0.9d，3H，J＝6.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ172.4，156.2，155.9，149.4，136.7，122.7，121.6，67.4，59.1，52.1，31.2，18.9，17.5；質(zhì)譜，m/z 267(M+＋1，100)，136，110。
計(jì)算值C13H18N2O4C，58.65；H，6.77；N，10.53。
實(shí)測(cè)值C，58.25；H，6.86；N，10.46。步驟B制備N-[(2-吡啶基甲氧基)羰基]-L-纈氨酸按與實(shí)施例8所述的類似的方式，用LiOH·H2O(0.79g，18.8mmol)的甲醇溶液水解上述得到的酯(2.5g，9.4mmol)得到2.0g(85％)標(biāo)題化合物，為白色固體IR(KBr)νmax3366，3065，2963，2936，1722，1616，1602，1577，1526，1433，1279，1250，1219，1109，764，627cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(d，1H，J＝4.7Hz)，7.96(t，1H，J＝8.0Hz)，7.6(d，1H，J＝8.0Hz)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz)，7.4(dd，1H，J＝7.5，5.2Hz)，5.15(s，2H)，3.9(dd，1H，J＝8.5，5.9Hz)，2.1(m，1H)，0.92(dd，6H，J＝6.6，3.7Hz)；13CNMR(DMSO-d6)δ173.1，156.3，156.2，148.6，137.4，123.0，121.4，65.9，59.6，29.5，19.1，18.0；質(zhì)譜，m/z253(M+＋1)，237，209，136(100)，109，92，65。步驟C制備[3ζ，4(S)]-2，4，5-三脫氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-1-氧代-2-[[(2-吡啶基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(2-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線A和A’步驟(d)和(e)根據(jù)與實(shí)施例13步驟(d)所述的類似的方法，使[1(R)，3ζ]-2，4，5-三脫氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-2，2-二氟-5-[4-(苯基甲氧基)-苯基]-N-(2-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺(0.34g，0.63mmol)脫保護(hù)，然后按與前述類似的方式在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下，使其與前面制備的酸(0.21g，0.82mmol)偶合，得到0.14g(30％)標(biāo)題化合物，為白色粉末mp224-225.5℃；IR(KBr)νmax3291，1697，1680，1657，1618，1599，1572，1537，1512，1454，1439，1398，1341，1300，1244，700cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.31(bs，1H)，7.82-7.71(m，3H)，7.48-7.23(m，10H)，7.10(d，2H，J＝8.6Hz)，6.82(d，2H，J＝8.6Hz)，5.05-4.95(m，4H)，4.47(d，2H，J＝5.8Hz)，4.23(m，1H)，4.04(m，1H)，3.79(t，1H，J＝6.0Hz)，4.40和3.69and 3.14(3m，1H總)，2.94(d，1H，J＝13.0Hz)，2.63(dd，1H，J＝14.6，10.8Hz)，1.83(m，1H)，0.70(dd，5H，J＝9.2，7.1Hz)，0.57和0.47(2d，1H總，J＝6.9Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ170.1，157.4，156.7，156.6，155.7，148.97，148.8，137.2，136.8，130.76，130.21，128.4，127.7，127.5，122.75，122.25，121.0，120.8，114.2，69.0，66.2，60.38，49.9，44.1，44.0，34.0，30.3，19.2，17.95；19F NMR(DMSO-d6)δ主要非對(duì)映體對(duì)-110.07(d，J＝248Hz)，-119.9((d，J＝252Hz)，次要非對(duì)映體對(duì)-110.03(dm，J＝250Hz)，-118.34(dm，J＝250Hz)，-111.72(dm，J＝250Hz)，-123.5(dm，J＝250Hz)；質(zhì)譜，m/z 676(M+＋1)，595，567，110，92(100)。步驟D制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)根據(jù)前面實(shí)施例1所述的類似的方式，在Swern條件下，氧化前面制備的醇(0.13g，0.19mmol)，通過快速色譜純化后(8∶1二氯甲烷/乙醇)得到最后標(biāo)題化合物的1∶1混合物0.04g(30％)，為褐色粉末mp140-142℃；IR(KBr)νmax3304，1695，1668，1537，1514，1439，1296，1244，1109，1042cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.09和8.85和8.09(d，m，d，1H total)，8.56(m，1H)，8.17(m，1H)，7.78-7.65(m，2H)，7.45-7.15(m，10H)，7.05(d，2H，J＝8.6Hz)，6.89(d，2H，J＝8.6Hz)，5.56和5.43(2d，1H總，J＝9.2，9.2Hz)，5.30-4.95(m，5H)，4.84-4.45(m，2H)，3.85-3.7(m，1H)，3.32-3.27(2d，1H，J＝4.9，4.0Hz)，3.16-2.80(2m，1H)，1.90-1.70(m，1H)，0.83-0.75(m，5H)，0.56(d，1H，J＝6.8Hz)；19FNMR(DMSO-d6)δ-110.07(d，J＝275Hz)，-113.25 (明顯d，J＝9Hz)，-113.45(d，J＝276Hz)，水合物-118.5(d，J＝257Hz)，-121.00(d，J＝253Hz)；質(zhì)譜，m/z674(M+1)，460，143，110，92。
實(shí)施例16制備[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧代-1-[[4-[(苯基甲氧基)-苯基]-甲基]-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]丁基]-氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，2-吡啶基甲酯
步驟A制備[3ε，4(S)]-2，4，5-三脫氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-1-氧代-2-[[(2-吡啶基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺反應(yīng)路線A和A’步驟(d)和(e)根據(jù)與實(shí)施例14步驟(d)所述的類似的方法，使[1(R)，3ε]-2，4，5-三脫氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-2，2-二氟-5-[4-(苯基甲氧基)-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺(0.357g，0.709mmol)脫保護(hù)，然后按與前述類似的方式在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下，使其與實(shí)施例15制備的N-[(2-吡啶基甲氧基)羰基]-L-纈氨酸(0.157g，0.620mmol)偶合，用熱甲醇處理所得的粗產(chǎn)物，過濾并真空濃縮后得到180mg(54％)的標(biāo)題化合物，為白色粉末IR(KBr)νmax3298，1697，1680，1659，1537，1512，1298，1244，1103cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36-9.32(m，1H)，8.52-8.46(m，3H)，7.82-7.68(m，3H)，7.41-7.26(m，7H)，7.19(d，1H，J＝9.6Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.27(d，1H，J＝7.2Hz)，5.12(d，1H，J＝13.5Hz)，5.06(d，1H，J＝13.5Hz)，5.02(d，1H，J＝12.0Hz)，4.97(d，1H，J＝12.0Hz)，4.44(dd，1H，J＝15.3，6.0Hz)，4.35(dd，1H，J＝15.3，5.7Hz)，4.24-4.15(m，1H)，4.11(dd，1H，J＝10.5，5.1Hz)，4.06-3.95(m，1H)，3.79(dd，1H，J＝9.3，6.9Hz)，2.93-2.88(m，1H)，2.60(dd，1H，J＝13.8，11.1Hz)，1.82-1.77(m，1H)，0.71(d，3H，J＝6.9Hz)，0.68(d，3H，J＝6.9Hz)；19F NMR(DMSO-d6)δ-109.87(dd，J＝252，8Hz)，-120.07(dd，J＝253，17Hz)；質(zhì)譜，m/z 704(M+＋29)，676(M+＋1)，424，241，138，110，92(100)。元素分析理論值C36H39F2N5O6C，63.99；H，5.82；N，10.36。實(shí)測(cè)值C，60.62；H，5.97；N，9.83。步驟B制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)根據(jù)前面實(shí)施例1所述的類似的方式，在Swern條件下，氧化前面制備的醇(152mg，0.225mmol)，通過快速色譜純化后(19∶1氯仿/甲醇)，用二氯甲烷/戊烷重結(jié)晶兩次，得到最后標(biāo)題化合物34mg(22％)，為奶油色固體mp97-102℃；
IR(KBr)νmax3405，3324，1699，1534，1512，1437，1242，1178，1113cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.56-8.51(m，3H)，7.71-7.62(m，2H)，7.43-7.19(m，10H)，7.10-7.05(m，2H)，6.91-6.83(m，2H)，6.48-6.37(m，1H)，5.48-5.10(m，3H)，5.02和5.00(2s，2H total)，4.61-4.46(m，2H)，3.90和3.87-3.81(dd and m，1H total，J＝8.7，6.1Hz)，3.36-3.23(m，1H)，2.91-2.73(m，1H total)，2.07-1.88(m，1H)，0.86和0.79和0.76 and 0.75和0.61和0.59(6d，6H total，J＝6.6Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-111.65(d，J＝277Hz)，-111.73(d，J＝276Hz)，-113.15(d，J＝276Hz)，-113.20(d，J＝277Hz)，Hydrate-115.64(d，J＝257Hz)，-116.55(d，J＝256Hz)，-120.42(d，J＝256Hz)，-121.55(d，J＝256Hz)；質(zhì)譜，m/z702(M+＋29)，674(M+＋1)，138，110，92(100)。元素分析理論值C36H37F2N5O6C，64.18；H，5.54；N，11.87。 實(shí)測(cè)值C，61.96；H，5.80；N，10.38。
實(shí)施例17制備N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇
步驟A制備N-三苯甲基-D-纈氨醇在室溫?cái)嚢鐳-纈氨醇(4.95g，48.06mmol)，三苯膦(7.4ml，52.87mmol)和三苯甲基氯(14.74g，52.87mmol)的無水二氯甲烷(75ml)溶液17小時(shí)，用水(2×75ml)洗滌有機(jī)溶液，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，通過快速色譜純化所得的油狀物(硅膠，乙酸乙酯/石油醚，15/85)得到標(biāo)題化合物(13.5g，81％)；Rf＝0.45(乙酸乙酯石油醚，15/85)。步驟B制備N-三苯甲基-O-3-吡啶基甲基-D-纈氨醇在氮?dú)鈿夥罩袛嚢柘?，向氫化鈉(1.3g，30mmol，55％油懸浮液，預(yù)先用戊烷洗滌兩次)的無水DMF(3ml)懸浮液中加入N-三苯甲基-D-纈氨醇(3.45g，10mmol)的DMF溶液，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分鐘，然后冷卻到0℃并加入四丁基碘化銨(0.37g，1mmol)，然后在5分鐘內(nèi)向反應(yīng)中分批加入3-甲基吡啶HCl(1.81g，11mmol)，添加完后，移去冷卻浴并在室溫?cái)嚢杌旌衔?7小時(shí)，然后用冰浴冷卻反應(yīng)混合物和用水(100ml)水解，然后用乙酸乙酯(2×100ml)提取混合物，用水(2×50ml)洗滌有機(jī)提取物，合并用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，通過快速色譜純化所得的黃色油狀物(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯，9/1，Rf＝0.42)，得到標(biāo)題化合物(3.4g，78％)，為油狀物。步驟C制備O-3-吡啶基甲基-D-纈氨醇在室溫保持N-三苯甲基-O-3-吡啶基甲基-D-纈氨醇(3.63g，8.3mmol)的甲酸(30ml)溶液5.5小時(shí)，真空除去甲酸并將殘留物溶于水(100ml)中，用乙酸乙酯(100ml，50ml)提取混合物以除去三苯甲基醇。用飽和碳酸鈉(50ml)和4N氫氧化鈉(3ml)將水相調(diào)至堿性，然后用乙酸乙酯(4×50ml)提取含水混合物，用鹽水(2×50ml)漂洗有機(jī)提取物，合并用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物(1.32g，82％)，Rf＝0.12(硅膠，二氯甲烷/甲醇，8/2)。步驟D制備N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇反應(yīng)路線A步驟(b)；加熱回流酯(1.14g，2.38mmol，實(shí)施例1步驟B制備)和O-3-吡啶基甲基-D-纈氨醇(1.32g，6.8mmol，上述步驟C制備)的無水四氫呋喃(1.5ml)溶液2天，冷卻后用乙酸乙酯(5ml)，戊烷(10ml)稀釋反應(yīng)混合物并通過過濾收集沉淀，用戊烷漂洗濾液并用二氯甲烷/甲醇/戊烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.8g，54％)，為白色固體，Rf＝0.5(硅膠，乙酸乙酯)；質(zhì)譜，m/z628(MH+)。步驟E制備N-[4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(N-(芐氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇反應(yīng)路線A步驟(d)根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟C所述的脫保護(hù)步驟可以得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率91％，質(zhì)譜m/z 528(MH+)。步驟FN-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇反應(yīng)路線A’步驟(e)；在氮?dú)鈿夥罩?，向N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-纈氨酸(0.101g，0.4mmol，在實(shí)施例15步驟B制備)的無水DMF(2ml)溶液中，加入N-苯并三唑水合物(0.115g，0.4mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(0.085g，0.44mmol)和DMF(1ml)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物30分鐘并加入上述制備的N-[4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(N-(芐氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇(0.211g，0.4mmol，上述制備)的DMF(1ml)溶液。攪拌反應(yīng)15小時(shí)，然后用乙酸乙酯(80ml)稀釋和用水(2×80ml)洗滌，用乙酸乙酯(80ml)提取水漂洗物，用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)提取物，過濾并真空濃縮，通過快速色譜純化殘留物(2×，硅膠，二氯甲烷/乙醇，95/5，Rf＝0.15)得到標(biāo)題化合物(0.170g，56％)；質(zhì)譜m/z 762(MH+)。步驟G制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)；在氮?dú)鈿夥罩?60℃向草酰氯(0.195ml，2.23mmol)的無水二氯甲烷(0.5ml)溶液中，緩慢加入新蒸二甲亞砜(0.316ml，4.46mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液，在-60℃攪拌10分鐘后，使之升溫到-15℃。將上述制備的醇(0.170g，0.223mmol)溶液在二氯甲烷(7ml)和二甲亞砜(0.5ml)中的混合物，滴加到反應(yīng)中，然后在-15℃攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，然后冷卻到-78℃。加入二異丙基胺(0.93ml，6.69mmol)并另外攪拌反應(yīng)10分鐘，然后使反應(yīng)溫?zé)岬绞覝夭⒂枚燃淄?25ml)稀釋，用水(2×25ml)洗滌反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(25ml)提取含水洗液，用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)提取物，過濾并真空濃縮，通過快速色譜純化殘留物(硅膠，乙酸乙酯，Rf＝0.17)，接著用二氯甲烷/戊烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.120g，71％)；質(zhì)譜spectrum，m/z 760(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.12-8.96(m，1H)，8.66-8.55(m，2H)，7.96-7.85(m，1H)，7.85-7.75(m，1H)，7.60-7.35(m，7H)，7.30-7.19(m，2H)，7.08-6.83(m，2H)，5.20(s，2H)，5.17-5.05(m，3H)，4.65-4.53(m，2H)，4.07-3.87(2m，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.28-3.14 and 2.86-2.78(m，2H)，2.09-1.83(m，2H)，1.27-0.67(m，12H)；19F NMR(DMSO-d6，T＝60℃)δ(C6F6)52.94(d，J＝269Hz)，52.30(d，J＝270Hz)，51.25(d，J＝270Hz)，50.35(d，J＝269Hz)。元素分析理論值C41H47N5O7F2，0.25H2OC，64.43；H，6.26；N，9.16；計(jì)算值C，64.24；H，6.25；N，9.01。
實(shí)施例18制備N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇
步驟AN-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇反應(yīng)路線A’步驟(e)；根據(jù)實(shí)施例17步驟F所述的偶合步驟，采用實(shí)施例17步驟E制備的胺和實(shí)施例8步驟A制備的酸，可以制備標(biāo)題化合物，得到的標(biāo)題化合物的產(chǎn)率是84％，Rf＝0.43(硅膠，二氯甲烷/乙醇，95/5)；質(zhì)譜m/z 762(MH+)元素分析理論值。C41H49N5O7F2O·0.5H2OC63.88；H6.54；N9.08；實(shí)測(cè)值C63.87；H6.47；N9.06。步驟B制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)；根據(jù)與實(shí)施例17反應(yīng)路線A’步驟(f)所述Swern氧化反應(yīng)類似的方法，采用上述的醇制備得到標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物的產(chǎn)率是50％，Rf＝0.1(硅膠，乙酸乙酯)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.04-8.90(m，1H)，8.71-8.50(m，3H)，7.90-7.70(m，2H)，7.60-6.85(m，12H)，5.27-5.02(m，5H)，4.50-4.66(m，2H)，3.85-4.07(m，2H)，3.72-3.57(m，2H)，3.30-3.12 and 2.85-2.65(m，2H)，2.05-1.8(m，2H)，1.20-0.59(m，12H)；19F NMR(DMSO-d6)δ(C6F6)52.93(d，J＝268Hz)，52.15(d，J＝269Hz)，50.92(d，J＝269Hz)，49.68(d，J＝268Hz)；水合物，49.31(d，J＝254Hz)，48.31(d，J＝254Hz)，46.22(d，J＝254Hz)，44.68(d，J＝254Hz)。
計(jì)算值C41H47N5O7F2，H2OC，63.31；H，6.35；N，9.00；計(jì)算值C，62.56；H，6.26；N，8.66。實(shí)施例19制備N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇
步驟A制備N-叔丁氧基羰基-D-纈氨醇在室溫?cái)嚢鐳-纈氨醇(5.1g，49.4mmol)和二碳酸二叔丁基酯(10.9g，50mmol)的甲醇(60ml)溶液17小時(shí)，真空濃縮反應(yīng)并通過快速色譜法純化殘留物(硅膠，乙酸乙酯/石油醚，3？7，Rf＝0.37)定量得到標(biāo)題化合物(10.07g)，為無色油狀物；質(zhì)譜m/z 204(MH+)。步驟B制備N-叔丁氧基羰基-O-甲基-D-纈氨醇在氮?dú)鈿夥罩?℃攪拌下下，分三批向N-叔丁氧基羰基-D-纈氨醇(5.075g，25mmol)和碘化鉀(27.5ml 1M的四氫呋喃溶液，27.5mmol)的無水四氫呋喃(45ml)溶液中，加入叔丁醇鉀(3.086g，27.5mmol)。在室溫保持反應(yīng)混合物5.5小時(shí)，然后用飽和氯化鈉溶液水解并用乙酸乙酯(2×300ml)提取。用鹽水(2×300ml)洗滌有機(jī)提取物，合并，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，通過快速色譜純化殘留物(硅膠，乙酸乙酯/石油醚，1/9，Rf＝0.25)得到標(biāo)題化合物(2.93g，54％)，為油狀物。步驟C制備O-甲基-D-纈氨醇在室溫?cái)嚢鐽-叔丁氧基羰基-O-甲基-D-纈氨醇(2.93g，13.5mmol)的無水乙醚溶液[用氯化氫(11ml)飽和]3.5小時(shí)，然后真空濃縮反應(yīng)，向殘留物(50ml)中加入戊烷，接著加入二乙胺(7ml)。然后攪拌反應(yīng)混合物10分鐘并通過改正除去固體，在室溫真空濃縮濾液(150巴)得到標(biāo)題化合物(1.30g，82％)，為無色油狀物。步驟D制備N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇反應(yīng)路線A步驟(b)根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟D所述的方法，從實(shí)施例1步驟B制備的酯和上述制備的O-甲基-D-纈氨醇，接著通過快速色譜法純化(產(chǎn)率78％)；Rf＝0.19(少量)和0.09(大量)(硅膠，乙酸乙酯/石油醚，35/65)；質(zhì)譜m/z 551(MH+)，568(MNH4+)。步驟E制備N-[4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇反應(yīng)路線A步驟(d)根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟C所述的脫保護(hù)步驟，由前面制備的N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇(定量得到)得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/z451(MH+)。步驟F制備N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇反應(yīng)路線A’步驟(e)；根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟F所述的偶合方法，由前面制備的N-[4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇和實(shí)施例8步驟A制備的酸制備標(biāo)題化合物，通過重結(jié)晶純化(乙酸乙酯加上10％乙醇/戊烷)得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率58％，質(zhì)譜m/z685(MH+)。步驟G制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)；根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟G所述的Swern氧化方法，由前面制備的N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇(產(chǎn)率15％，Rf＝0.1，硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯，4/6)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.07-8.93(m，1H)，8.87-8.50(m，2H)，8.40-8.31(m，1H)，7.94-7.81(m，1H)，7.60-6.59(幾個(gè)m，11H)，5.29-5.01(m，5H)，4.10-3.78(m，2H)，3.58-3.43(m，2H)，3.35-3.25(幾個(gè)s，3H)，3.30-3.08和2.85-2.63(m，2H)，2.11-1.72(m，2H)，1.04-0.48(m，12H)；19F NMR(DMSO-d6)δ(C6F6)53.27(d，J＝267Hz)，52.60(d，J＝269Hz)，51.32(d，J＝269Hz)，49.76(d，J＝267Hz)，49.89(d，J＝254Hz)，48.61(d，J＝254Hz)，46.49(d，J＝254Hz)，44.73(J＝254Hz)；質(zhì)譜，m/z 683(MH+)。
計(jì)算值C36H44N4O7F2，H2OC，61.70；H，6.62；N，7.99；實(shí)測(cè)值C，62.07；H，6.46；N，7.84。
實(shí)施例20制備N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-纈氨醇
步驟A制備N-三苯甲基-O-2-吡啶基甲基-D-纈氨醇根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟B所述的方法，由實(shí)施例17步驟A的醇和2-甲基吡啶氯化物HCl制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率81％，Rf＝0.52(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯，9/1)。步驟BO-2-吡啶基甲基-D-纈氨醇根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟C所述的方法，由前面制備的N-三苯甲基-O-2-吡啶基甲基-D-纈氨醇制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率80％。步驟C制備N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-纈氨醇反應(yīng)路線A步驟(b)；根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟D所述的方法，由實(shí)施例1步驟B的酯和前面制備的O-2-吡啶基甲基-D-纈氨醇制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率63％，Rf＝0.65(硅膠，乙酸乙酯)。步驟D制備N-[4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-纈氨醇反應(yīng)路線A步驟(d)；根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟C所述的脫保護(hù)步驟，由前面制備的N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-纈氨醇得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率91％，它可直接用于下一步驟；質(zhì)譜m/z 628(MH+)。步驟E制備N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-纈氨醇反應(yīng)路線A’步驟(e)；根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟F所述的偶合方法，由前面制備的胺和實(shí)施例8步驟A制備的酸制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率53％，Rf＝0.14(主要)和0.08(次要)(硅膠，二氯甲烷/乙醇，95/5)；質(zhì)譜m/z762(MH+)。步驟F制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)；根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟G所述的Swern氧化方法，由前面制備的醇(產(chǎn)率72％，Rf＝0.09，硅膠，乙酸乙酯)制備標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)δ8.65-8.53(m，1H)，7.79-7.64(m，2H)，7.53-6.80(幾個(gè)m，14H)，6.60-6.10(幾個(gè)m，2H)，5.57-5.33(m，1H)，5.30-5.10(m，3H)，4.99(s，2H)，4.68-4.56(m，2H)，4.03-3.85(m，2H)，3.85-3.34(m，2H)，3.42-3.24 and 2.97-2.75(m，2H)，2.13-1.88(m，2H)，1.05-0.57(m，12H)；19F NMR(CDCl3)δ(C6F6)50.26(d，J＝271Hz)，49.97(d，J＝263Hz)，49.18(d，J＝261Hz)，48.60(d，J＝271Hz)，45.17(d，J＝252Hz)，45.10(d，J＝251Hz)，41.77(d，J＝252Hz)，40.91(d，J＝251Hz)；質(zhì)譜，m/z 760(MH+)。元素分析理論值C41H47N5O7F2C，64.81；H，6.23；N，9.22；實(shí)測(cè)值C，62.91；H，6.16；N，8.66。
實(shí)施例21制備N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{3-吡啶基甲基}氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇
步驟A制備4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-羥基)苯基戊酸乙酯反應(yīng)路線A步驟(c1)；在氫氣氣氛中在10％鈀/炭(0.074g)存在下保持4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-[(4-芐氧基)苯基戊酸乙酯(0.719g，1.5mmol)的乙醇(50ml)溶液7.5小時(shí)，然后將氫氣氣氛轉(zhuǎn)變?yōu)榈獨(dú)鈿夥?，過濾懸浮液并真空濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(0.500g，83％)，Rf＝0.51(硅膠，石油醚/乙酸乙酯，1/1)步驟B制備N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-羥基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇反應(yīng)路線A步驟(b)；根據(jù)類似于實(shí)施例19步驟D所述的方法，從上述制備的酯和實(shí)施例17步驟C制備的胺制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率82％，Rf＝0.46(硅膠，乙酸乙酯)。步驟CN-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-羥基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇反應(yīng)路線A步驟(c2)；在氮?dú)鈿夥罩袛嚢鐽-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-羥基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇(0.376g，0.7mmol，上步制備)，3-甲基吡啶氯化物Hcl(0.161g，0.9mmol)，碳酸銫(0.775g，2.38mmol)和碘化鉀(0.016g，0.098mmol)的無水DMF(7ml)溶液66小時(shí)，用乙酸乙酯(50ml)稀釋反應(yīng)混合物并用水(2×50ml)洗滌。含水漂洗物用乙酸乙酯(50ml)提取，用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)提取物，過濾并真空濃縮，通過快速色譜純化殘留物(硅膠，乙酸乙酯/甲醇，95/5，Rf＝0.25)得到標(biāo)題化合物(0.245g，56％)；質(zhì)譜m/z629(MH+)。步驟DN-[4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-{3-吡啶基甲基}氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇反應(yīng)路線A步驟(d)；根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟C所述的脫保護(hù)步驟，由前面制備的N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-羥基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率84％，；質(zhì)譜m/z 529(MH+)。步驟E制備N-[4-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨酰基)氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-{3-吡啶基甲基}氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇反應(yīng)路線A’步驟(e)；根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟F所述的偶合方法，由前面制備的胺和實(shí)施例15步驟B制備的酸制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率56％，Rf＝0.20(硅膠，二氯甲烷/乙醇，95/5)；質(zhì)譜m/z763(MH+)。步驟F制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)；根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟G所述的Swern氧化方法，由前面制備的醇(產(chǎn)率72％，Rf＝0.19，硅膠，乙酸乙酯/丙酮，1/1)制備標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/z762 1MH+)；1H NMR；(DMSO-d6)δ9.11-8.97(m，1H)，8.80-8.50(m，5H)，8.50-8.30(m，1H)，8.13-7.70(m，4H)，7.69-6.60(m，8H)，5.40-5.00(m，5H)，4.71-4.49(m，2H)，4.10-3.80(m，2H)，3.80-3.51(m，2H)，3.51-3.30和2.86-2.60(m，2H)，2.12-1.72(m，2H)，1.17-0.47(m，12H)；19F NMR(DMSO-d6)δ(C6F6)52.91(d，J＝268Hz)，52.11(d，J＝269Hz)，50.86(d，J＝269Hz)，50.42(d，J＝268Hz)，49.34(d，J＝254Hz)，48.39(d，J＝254Hz)，46.17(d，J＝254Hz)，44.63(d，J＝254Hz)。
計(jì)算值for C40H46N6O7F2C，63.15；H，6.09；N，11.05；實(shí)測(cè)值C，62.26；H，6.24；N，10.76。
實(shí)施例22制備N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-纈氨醇
步驟AN-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-纈氨醇反應(yīng)路線A’步驟(e)；根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟F所述的偶合步驟，采用實(shí)施例20反應(yīng)路線A步驟(d)制備的胺和實(shí)施例15步驟B制備的酸，可以制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率是57％，Rf＝0.17(主要)和0.12(次要)(硅膠，二氯甲烷/乙醇，95/5)；質(zhì)譜m/z 762(MH+)。步驟B制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)；根據(jù)類似于實(shí)施例17反應(yīng)路線G所述的Swern氧化的方法，采用上述的醇制備得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率是50％，Rf＝0.22(硅膠，乙酸乙酯)；質(zhì)譜m/z 760(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ8.63-8.48(m，2H)，7.77-7.60(m，2H)，7.55-6.80(幾個(gè)m，13H)，6.49-6.02(幾個(gè)m，2H)，5.55-5.30(m，1H)，5.30-4.95(幾個(gè)m，5H)，4.72-4.52(m，2H)，4.05-3.82(m，2H)，3.82-3.35(m，2H)，3.42-3.23 and 2.97-2.77(m，2H)，2.13-1.83(m，2H)，1.05-0.54(m，12H)；19F NMR(CDCl3)δ(C6F6)50.18(d，J＝271Hz)，49.87(d，J＝277Hz)，49.02(d，J＝271Hz)，48.41(d，J＝271Hz)，44.97(d，J＝252Hz)，44.78(d，J＝252Hz)，41.85(d，J＝252Hz)，41.12(d，J＝252Hz)。
計(jì)算值cd for C41H47N5O7F2，H2O；C，63.31；H，6.35；N，9.00；實(shí)測(cè)值C，63.37；H，6.19；N，8.85。
實(shí)施例23制備N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇
步驟AN-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨酰基)氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇反應(yīng)路線A’步驟(e)；根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟F所述的偶合步驟，采用實(shí)施例19反應(yīng)路線A步驟(d)制備的胺和實(shí)施例15步驟B制備的酸，可以制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率是55％，Rf＝0.23(硅膠，二氯甲烷/乙醇)；質(zhì)譜m/z685(MH+)。元素分析C36H46N4O7F2O·0.5H2O的理論值C，62.32；H，6.83；N，0.08；實(shí)測(cè)值C，62.36；H，6.64；N，7.91。步驟B制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)；根據(jù)類似于實(shí)施例17反應(yīng)路線G所述的Swern氧化的方法，采用上述的醇制備得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率是44％，Rf＝0.3(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯，3/7)；質(zhì)譜m/z683。(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.10-8.92(m，1H)，8.67-8.51(m，2H)，7.95-7.87(m，1H)，7.64-6.82(幾個(gè)m，11H)，5.30-5.03(m，5H)，4.10-3.93(m，1H)，3.93-3.78(m，1H)，3.60-3.37(m，2H)，3.35-3.25(幾個(gè)s，3H)，3.32-3.10和2.87-2.68(m，2H)，2.14-1.80(m，2H)，1.10-0.60(m，12H)；19FNMR(DMSO-d6)δ(C6F6)52.80(d，J＝267 Hz)，52.21(d，J＝269Hz)，50.93(d，J＝269Hz)，52.21(d，J＝269Hz)，50.93(d，J＝269Hz)，49.36(d，J＝267Hz)。元素分析理論值C36H44N4O7F2，0.5H2O；C，62.51；H，6.56；N，8.10；實(shí)測(cè)值C，62.65；H，6.50；N，7.93。實(shí)施例24制備N-14-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-芐基-D-纈氨醇
步驟AN-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-芐基-D-纈氨醇反應(yīng)路線A’步驟(e)；根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟F所述的偶合步驟，采用實(shí)施例5步驟B制備的胺和實(shí)施例15步驟B制備的酸，可以制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率是52％，Rf＝0.28(硅膠，石油醚/乙酸乙酯，3/7)。步驟B制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)；根據(jù)類似于實(shí)施例17反應(yīng)路線G所述的Swern氧化方法，采用上述的醇制備得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率是62％，Rf＝0.07(中性鋁Act III，四氫呋喃/二氯甲烷/水，20/10/0.2)，Rf＝0.27(硅膠，乙酸乙酯/石油醚，7/3)；質(zhì)譜
m/z 759(MH+)；1H NMR(CDCl3)δ8.73-8.51(m，1H)，7.79-7.65(m，1H)，7.42-6.45(幾個(gè)m，18H)，5.70-5.10(m，4H)，5.06-4.93(m，2H)，4.58-4.40(m，2H)，4.05-3.80(m，2H)，3.74-3.58 and 3.55-3.40(m，2H)，3.35-3.20 and 3.00-2.80(m，2H)，2.13-1.90(m，2H)，1.10-0.50(m，12H)；19F NMR(CDCl3)δ(C6F6)50.67(d，J＝273Hz)，49.50(寬s)，48.35(d，J＝273Hz)，47.24(d，J＝255Hz)，45.70(d，J＝255Hz)，42.01(d，J＝255Hz)40.00(d，J＝255Hz)。
計(jì)算值C42H48N4O7F2，0.5H2OC，65.70；H，6.43；N，7.30；實(shí)測(cè)值C，65.69；H，6.25；N，7.19。
實(shí)施例25制備N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-纈氨醇
步驟A制備N-三苯甲基-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-纈氨醇根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟B所述的烷基化方法，由實(shí)施例17步驟A制備的化合物和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基-1-溴化物制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率86％，Rf＝0.74(硅膠，丙酮/石油醚，2/8)。步驟BO-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-纈氨醇在室溫保持N-三苯甲基-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-纈氨醇(1.0g，2.28mmol，上步制備)的氯化氫飽和的無水乙醚溶液(20ml)2.5小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)并通過快速色譜純化殘留物(硅膠，二氯甲烷，首先洗脫的是三苯甲基醇和隨后用二氯甲烷/二乙胺洗脫，95/5，Rf＝0.20)得到標(biāo)題化合物(0.46g，100％)。步驟C制備N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-纈氨醇反應(yīng)路線A步驟(b)根據(jù)類似于實(shí)施例19步驟D所述的方法，由實(shí)施例1步驟B制備的酯和上步制備的O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-纈氨醇制備得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率51％，Rf＝0.37(硅膠，石油醚/乙酸乙酯，3/7)。步驟D制備N-[4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-纈氨醇反應(yīng)路線A步驟(d)根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟C所述的脫保護(hù)方法，由上步制備的制備N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-纈氨醇制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率97％，它可直接用于下一步驟；質(zhì)譜m/z 539(MH+)。步驟EN-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-纈氨醇反應(yīng)路線A’步驟(e)；根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟F所述的偶合步驟，采用上步制備的胺和實(shí)施例8步驟A制備的酸，可以制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率是52％，Rf＝0.18(硅膠，乙酸乙酯)；質(zhì)譜m/z 773(MH+)。步驟F制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f)；根據(jù)類似于實(shí)施例17反應(yīng)路線G所述的Swern氧化方法，采用上述的醇制備得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率是76％，Rf＝0.09(硅膠，乙酸乙酯)；質(zhì)譜m/z 771(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.05-8.88(m，1H)，8.77-8.55(m，2H)，8.40-8.27(m，1H)，7.94-7.81(m，1H)，7.76-6.55(幾個(gè)m，11H)，5.31-4.97(m，5H)，4.10-3.79(m，2H)，3.76-3.37(m，10H)，3.32(s，3H)，3.29-3.11和2.89-2.60(m，2H)，2.09-1.79(m，2H)，1.11-0.44(m，12H)；19F NMR(DMSO-d6)δ(C6F6)52.97(d，J＝267Hz)，52.12(d，J＝269Hz)，50.88(d，J＝269Hz)，49.45(d，J＝254Hz)，45.35(d，J＝267Hz)，48.17(d，J＝254Hz)，46.17(d，J＝254Hz)，44.31(d，J＝254Hz).
計(jì)算值C40H52N4O9F2C，62.32；H，6.80；N，7.27；理論值C，61.78；H，6.77；N，7.12。
實(shí)施例26N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇
步驟AN-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨酰基)氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-羥基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇反應(yīng)路線A步驟(b)，根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟D所述的方法，由實(shí)施例21步驟A制備的酯和實(shí)施例19步驟C制備的胺可以制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率83％，Rf＝0.15(硅膠，石油醚/乙酸乙酯，6/4)；質(zhì)譜m/z 461(MH+)。步驟B制備N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基}苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇反應(yīng)路線A步驟(c2)；在氮?dú)鈿夥罩袛嚢鐽-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-羥基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇(1.117g，2.43mmol，上步制備)，N-(2-氯乙基)嗎啉HCl(0.633g，3.40mmol)，碳酸銫(2.69g，8.26mmol)和碘化鉀(0.056g，0.34mmol)的無水DMF(20ml)溶液140小時(shí)，用乙酸乙酯(100ml)稀釋反應(yīng)混合物并用水(2×100ml)洗滌。含水漂洗物用乙酸乙酯(100ml)提取，用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)提取物，過濾并真空濃縮，通過快速色譜純化殘留物(硅膠，乙酸乙酯，Rf＝0.18)得到標(biāo)題化合物(0.993g，71％)。步驟CN-[4-氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-{2-N-嗎啉}乙氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇反應(yīng)路線A步驟(d)；根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟C所述的脫保護(hù)步驟，由前面制備的N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基}苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇可以得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率85％，它可直接用于下一步驟。步驟D制備N-[4-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-3-羥基-1-氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇反應(yīng)路線A’步驟(e)；根據(jù)類似于實(shí)施例17步驟F所述的偶合方法，由前面制備的胺和實(shí)施例8步驟A制備的酸制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率80％，Rf＝0.19(硅膠，乙酸乙酯/甲醇，9/1)；質(zhì)譜m/z708(MH+)。步驟E制備最后標(biāo)題化合物反應(yīng)路線A’步驟(f；在室溫?cái)嚢枭喜街苽涞拇?0.280g，0.396mmol)，1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(0.672g，1.583mmol，Dess-Martin periodinane)和叔丁醇(0.075ml，0.792mmol)在新蒸二氯甲烷(10ml，加入P2O5蒸餾)中的混合物15分鐘，然后用異丙醇(1.2ml)水解反應(yīng)混合物并真空濃縮。將殘留物懸浮于二氯甲烷(3ml)中，通過Fluropore漏斗過濾，用二氯甲烷(2×1ml)漂洗，真空濃縮濾液并通過快速色譜純化(2×X，硅膠，二氯甲烷/甲醇，99/1以除去Dess-Martin試劑，然后98/2和96/4以洗脫得到標(biāo)題化合物)，Rf＝0.11(二氯甲烷/甲基，95/5)；質(zhì)譜m/z706。(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.99-8.70(m，1H)，8.64-8.43(m，3H)，7.82-7.73(m，1H)，7.47-6.70(幾個(gè)m，6H)，5.16-4.92(m，3H)，4.08-3.95(寬s，2H)，3.95-3.71(m，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.60-3.48(寬s，4H)，3.43-3.34(m，2H)，3.22-3.18(2s，3H)，3.24-3.03 and 2.77-2.56(m，2H)，2.54-2.34(m，4H)，2.02-1.70(m，2H)，1.10-0.50(m，12H)；19F NMR(DMSO-d6)δ(C6F6)52.87(d，J＝267 Hz)，52.22(d，J＝269Hz)，50.91(d，J＝269Hz)，49.38(d，J＝267Hz)。
計(jì)算值C35H49N5O8F2·0.5H2O；C，58.81；H，7.05；N，9.80；實(shí)測(cè)值C，58.61；H，6.88；N，9.93。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療感染病毒的病人的方法，該方法包括給病人施用抗病毒有效量的式(I)化合物。
這里的術(shù)語“病毒感染”是指以細(xì)胞的病毒轉(zhuǎn)化，病毒復(fù)制和繁殖為特征的不正常狀態(tài)或情況?？商貏e采用式(I)化合物治療的病毒感染包括如，但不限于，HTLV-I，HTLV-II，HTLV-III(HIV病毒)，鼠白血病病毒，貓白血病病毒，巨細(xì)胞病毒(CMV)，雞肉瘤病毒等。此外采用化合物(I)的治療還可用于廣泛的HIV感染的癥狀表現(xiàn)和不表現(xiàn)出癥狀的AIDS、ARC(AIDS相關(guān)綜合癥)，以及真正發(fā)作的HIV和潛在HIV(攜帶者)。例如本發(fā)明化合物可用于懷疑接觸了HIV后(通過例如輸血、偶然針頭感染或在手術(shù)過程中接觸病人血液)感染的防止。
式(I)化合物的“抗病毒有效量”是指不論以單一或聯(lián)合劑量施用時(shí)，化合物可有效控制病毒的生長(zhǎng)或延長(zhǎng)病人的存活期(與沒有這種治療時(shí)預(yù)期的存活期相比較)的化合物的量。這里所用的“控制病毒感染”是指減緩、中斷、終止或停止細(xì)胞的病毒轉(zhuǎn)化或病毒的復(fù)制或繁殖，并不一定要完全消滅病毒。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了抑制病人HIV蛋白酶的方法，該方法包括給所述的病人施用抑制有效量的式(I)化合物。
應(yīng)當(dāng)理解感染了逆轉(zhuǎn)錄病毒(如HTLV-III)的病人是需要HIV蛋白酶抑制劑如式(I)化合物的。
這里所用的術(shù)語“病人”是指感染了特定病毒的溫血?jiǎng)游锶绮溉閯?dòng)物。應(yīng)當(dāng)理解人類、小鼠和大鼠包括在術(shù)語“病人”的范圍之內(nèi)。
給病人施用式(I)化合物使得病人(體內(nèi))的HIV蛋白酶得到抑制，因此通過用式(I)化合物治療，可抑制或壓制逆轉(zhuǎn)錄病毒如HTLV-III。
對(duì)于患有特定病毒感染的病人，其中HIV蛋白酶是與疾病的發(fā)展有關(guān)的因素，這樣的病人是需要可抑制HIV蛋白酶的藥劑進(jìn)行治療的。
基于標(biāo)準(zhǔn)的臨床和實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)和方法，作為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的主治醫(yī)生，可以很容易地確定需要HIV蛋白酶抑制劑如式(I)進(jìn)行治療的病人。
“抑制有效量”是指不論以單一或聯(lián)合劑量施用時(shí)，可有效抑制HIV蛋白酶的式(I)化合物的量。
這里所用的術(shù)語“有效量”是指式(I)化合物的抗病毒有效量或抑制有效量。通過已知技術(shù)的使用可通過觀察類似情況下的治療結(jié)果，作為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的主治醫(yī)生，可以很容易地確定有效量。在確定有效量或劑量時(shí)，主治醫(yī)生要考慮一系列因素，這些因素包括但不限于哺乳動(dòng)物的類型；其體型，年齡和一般健康狀況；感染的具體的病毒；病毒感染的有關(guān)或嚴(yán)重程度；病人個(gè)體的反應(yīng)；施用的具體化合物；施用的模式；施用制劑的生物利用特性；所選擇的劑量方案；伴行治療的采用和其它有關(guān)的因素。
式(I)化合物的有效量是在約0.1毫克每千克體重每天(mg/kg體重/天)至約100mg/kg/天。優(yōu)選的劑量是在約0.5-約10mg/kg/天。
治療患有病毒感染的病人時(shí)，可以使得化合物生物利用有效量的任何形式或模式施用式(I)化合物，包括口服或非腸道施用。例如式(I)化合物可以口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈、皮下、鼻內(nèi)、直腸等形式施用?？诜莾?yōu)選的。制劑領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員根據(jù)下述因素可以很容易地選擇正確的施用形式或模式所選擇化合物的具體特征、欲治療的病毒感染，感染的程度和其它有關(guān)的因素。
式(I)化合物可以單獨(dú)施用或以與可藥用載體或賦形劑混合的藥物組合物的形式施用，(藥物組合物)的比例和性質(zhì)可由所選擇化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、所選擇的施用途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐確定。為了穩(wěn)定性、重結(jié)晶便利、增加溶解度等目的，本發(fā)明化合物(其本身是有效的)可以制劑成其可藥用鹽并以這種形式施用。
另一方面，本發(fā)明提供了含有與一種或多種惰性載體混合或結(jié)合的式(I)化合物的組合物。例如這些組合物可用作試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)物，制成適于整裝運(yùn)輸?shù)某Ｒ?guī)劑型或作為藥物組合物。式(I)化合物到可測(cè)試量是通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的技術(shù)很容易測(cè)定的量。式(I)化合物的可測(cè)試量通常是在約0.001％-約75％組合物重量。惰性載體是不使組合物效力降低或者說不與式(I)化合物共價(jià)反應(yīng)的任何物質(zhì)。合適的惰性載體的實(shí)例是水；含水緩沖液如在高壓液相色譜(HPLC)分析中常用的那些；有機(jī)溶劑如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；以及可藥用載體或賦形劑。
更具體的，本發(fā)明提供了含有治療有效量式(I)化合物，混合或者結(jié)合有一種或多種可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
藥物組合物可根據(jù)藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法制備。載體或賦形劑是可以充當(dāng)活性成分載體或介質(zhì)的固體、半-固體或液體物質(zhì)。合適的載體或賦形劑是本領(lǐng)域公知的?？烧{(diào)整藥物組合物使之適合口服或非腸道施用并可以片劑、膠囊、栓劑、溶液或懸浮液的形式給病人施用。
例如，本發(fā)明化合物可以與惰性稀釋劑或可食用載體一起口服施用，它們可被包含在明膠膠囊中或壓制為片劑?？诜委煏r(shí)，可將化合物與賦形劑混合并以片劑、錠劑、膠囊、馳劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑、可嚼樹膠等。這些制劑至少含有4％本發(fā)明化合物作為活性成分，但根據(jù)具體形式，這一含量可在約4％-約70％重量單位之間變化。組合物中本發(fā)明化合物的用量是使得可以獲得合適的劑量。優(yōu)選的本發(fā)明組合物和制劑是含有5.0-300mg本發(fā)明化合物的口服劑量單位。
片劑、丸劑、膠囊等也可含有一種或多種下述的輔劑結(jié)合劑如微晶纖維素，西黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；glidants如膠體二氧化硅；和甜味劑如蔗糖或可加入糖精或調(diào)味劑如薄荷、水樣酸甲酯或橙調(diào)味劑。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，除了上述類型的物質(zhì)外，它還可含有液體載體如聚乙二醇或脂肪游。其它單位劑量形式可以含有可調(diào)整單位劑量物理形態(tài)如涂層的其它多種物質(zhì)。因此，片劑或丸劑可用糖、紫膠片或其它外涂劑涂布。除了本發(fā)明化合物外，糖漿可含有蔗糖作為甜味劑和含有某些防腐劑，染料和著色劑和調(diào)味劑。在制備這些多種組合物時(shí)采用的物質(zhì)應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)純的和無毒使用量的。
非腸道治療施用時(shí)，本發(fā)明化合物可加到溶液或懸浮液中。這些制劑含有至少0.1％的本發(fā)明化合物，但含量可在0.1-約50％重量之間變化。存在于組合物中的本發(fā)明化合物的量是使得得到合適的劑量。本發(fā)明優(yōu)選的組合物和制劑是使得非腸道劑量單位含有5.0-100mg的本發(fā)明化合物。
溶液或懸浮液也可含有一種或多種下述輔劑無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗病毒劑如芐基醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖液如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及調(diào)節(jié)等滲的制劑如氯化鈉或葡萄糖。非腸道制劑可裝入玻璃或塑料制的安瓿，可移動(dòng)注射器或混合劑量管瓶中。
本發(fā)明也涉及HIV-蛋白酶抑制化合物與一種或多種治療AIDS的制劑(如與適合治療HIV1和HIV2病毒感染的已知的抗病毒劑例如AZT)，在有或沒有PNP酶抑制劑存在下的聯(lián)合應(yīng)用，或與DDI和PNP酶抑制劑的聯(lián)合療法。
采用下述公開的技術(shù)測(cè)定本發(fā)明化合物的HIV-蛋白酶抑制作用制備逆轉(zhuǎn)錄病毒酶和蛋白酶抑制試驗(yàn)A)制備逆轉(zhuǎn)錄病毒酶為了制備重組蛋白酶，通過E.Coli表達(dá)HIV蛋白酶，在下述著作中公開C.Guenet，et al.，in European Journal of Pharmacology，MolecularPharmacology Section，172(1989)443，451。B)對(duì)重組病毒蛋白酶的抑制試驗(yàn)對(duì)蛋白酶與肽底物反應(yīng)的抑制作用是在37℃在50mM乙酸鈉，10％甘油，5％乙二醇(上述化合物的PH5.5)中進(jìn)行1小時(shí)，將10μl DMSO中的多種濃度抑制劑加到試驗(yàn)溶液中并通過加入10μl(1.6μg)重組蛋白酶使反應(yīng)開始。用16μl 4M高氯酸使反應(yīng)停止，通過HPLC分離產(chǎn)物(VYDAC大孔5厘米-18反相，乙腈梯度，0.1％三氟乙酸)。從產(chǎn)物的峰高判斷對(duì)反應(yīng)的抑制程度。使產(chǎn)物通過HPLC，單獨(dú)合成，得到定量標(biāo)準(zhǔn)物和確定了產(chǎn)物的組分。
根據(jù)上述的技術(shù)以及利用其它已知的技術(shù)，和通過與可治療上述疾病的已知化合物比較，我們認(rèn)為已提供了足夠材料使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以實(shí)施本發(fā)明。
正如可用于藥物領(lǐng)域的大多數(shù)組化合物一樣，(本發(fā)明)一些下位組和具體化合物是比較優(yōu)選的，例如實(shí)施例所述的和在下表中所列的那些化合物。
1.α，α-二氟-γ-[[(2-(R)-[[(羥基)苯基乙?；鵠氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺；2.[6S-(6R★，9R★，13S★)]-4，4-二氟-9-(1-甲基乙基)-3，5，8，11-四氧代-1，13-二苯基-6-[[4-(苯基甲氧基)苯基甲基]-12-氧雜-2，7，10-三氮雜十四碳-14-酸甲酯；3.α，α-二氟-γ-[[3-甲基-1-氧代-2-[[(1-氧代-反式-3-苯基-2-丙烯基)氨基]丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺；4.α，α-二氟-γ-[[2-羥基-1-氧代-4-(苯基丁基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺5.N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-β-氧代-4-嗎啉丙酰胺；6.[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[(2-(R)-[[(羥基)苯基乙?；鵠-氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺；7.N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-6-(4-嗎啉基-羰基)-3-吡啶甲酰胺；8.7，7-二氟-4，12-二(1-甲基乙基)-6，8，11-三氧代-1-苯基-9-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-2-氧雜-5，10，13-三氮雜十四碳-14-酸，3-吡啶基甲酯；9.[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[3-甲基-2-[[4-(4-嗎啉基磺?；?苯甲酰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺；10.[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[3-甲基-2-[[4-(4-嗎啉基羰基)苯甲酰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺；11.N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-4-嗎啉乙酰胺；12.N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-1H-咪唑-1-乙酰胺；13.[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-4-[(2-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，3-吡啶基甲酯；14.[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，3-吡啶基甲酯15.[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧代-1-[[4-[(苯基甲氧基)-苯基]-甲基]-4-[(2-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，2-吡啶基甲酯；16.[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧代-1-[[4-[(苯基甲氧基)-苯基]-甲基]-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]丁基]-氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，2-吡啶基甲酯17.N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇；18.N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇；19.N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇；20.N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-纈氨醇；21.N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{3-吡啶基甲基}氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇；22.N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-纈氨醇23.N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇；24.N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-芐基-D-纈氨醇；25.N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-纈氨醇26.N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇。
權(quán)利要求
1.下述化合物及其立體異構(gòu)體、水合物、電子等排物和其可藥用鹽
其中P1表示
其中T是[(O)b-W-R]和T’是[(O)b’-W’-R’]或氫，其中各個(gè)W和W’獨(dú)立地表示C1-6亞烷基或不存在，條件是當(dāng)W直接連接于R中氮原子時(shí)W是C2-6亞烷基，條件是當(dāng)W’直接連接于R’中氮原子時(shí)W’是C2-6亞烷基，條件是當(dāng)R或R’獨(dú)立地表示芳基時(shí)，W或W’各自獨(dú)立地表示C1-6亞烷基；P2表示C1-6烷基，環(huán)戊基，羥基C1-6烷基，苯基，芐基或3-四氫呋喃基；R和R’各自獨(dú)立地表示-CH2CHO，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，
C1-6鏈烯基，哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，這里取代的哌嗪基是在它的一個(gè)氮原子上由CHO，C(O)NHR’4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R1表示
R3表示C1-6鏈烯基C1-6烷氧基，C1-6亞烷基，羥基C1-6烷基，C1-6烷基或OH；R4表示C1-6烷基，苯基或芐基；R’4表示羥基或C1-6烷基；R5表示氫，C1-15烷基，OH，羥基C1-15烷基，C1-6烷氧基，-CH([(CH2)d-O-CH2]x-R’8)2，-CH2Si(CH3)2(R3)，PDL，-(C1-6亞烷基)-OR4，-CH(Y)(Z)，
其中PDL是-(CH2)a-2-，3-或4-吡啶基，或?qū)ξ蝗〈钠S氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羥基，羥基C1-6亞烷基或鹵素；Y表示C1-15烷基，羥基C1-15烷基，C1-6烷基或-(CH2)e-C6H4-(V)e’；Z表示-(CH2)d-O-CHO，C1-6亞烷基-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6烷基，CHO，CO2R4，CO2NHR4，-(CH2)d-O-(CH2)d’-R’7，-(CH2)e-OR4或
其中V表示OR4或羥基C1-6亞烷基；條件是當(dāng)R’7是哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基或嗎啉基時(shí)，d’＝2；R6的定義同R5，條件是當(dāng)R5是氫時(shí)R6不是氫，或者R5和R6與它們相連的氮原子一起形成選自下述的基團(tuán)
R7表示CH2OR4，C(O)NHR4或CHO；R’7表示哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是在它的一個(gè)氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R8是(H，OH)或＝O；R’8表示嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是0，1，2或3；b和b’各自獨(dú)立地表示0或1；d和d’各自獨(dú)立地表示1或2；e和e’各自獨(dú)立地表示0，1或2x是0或1。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中P1是
3.權(quán)利要求2的化合物，其中x是1和P2是異丙基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是
6.權(quán)利要求3的化合物，其中R5是
7.權(quán)利要求3的化合物，其中R5是氫和R6是
8.權(quán)利要求3的化合物，其中R5是氫和R6是
9.權(quán)利要求3的化合物，其中R5是氫和R6是
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是α，α-二氟-γ-[[(2-(R)-[[(羥基)苯基乙?；鵠氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是[6S-(6R★，9R★，13S★)]-4，4-二氟-9-(1-甲基乙基)-3，5，8，11-四氧代-1，13-二苯基-6-[[4-(苯基甲氧基)苯基甲基]-12-氧雜-2，7，10-三氮雜十四碳-14-酸甲酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是α，α-二氟-γ-[[3-甲基-1-氧代-2-[[(1-氧代-反式-3-苯基-2-丙烯基)氨基]丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是α，α-二氟-γ-[[2-[2-羥基-1-氧代-4-(苯基丁基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-β-氧代-4-嗎啉丙酰胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[(2-(R)-[[(羥基)苯基乙?；鵠-氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-6-(4-嗎啉基-羰基)-3-吡啶甲酰胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是7，7-二氟-4，12-二(1-甲基乙基)-6，8，11-三氧代-1-苯基-9-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-2-氧雜-5，10，13-三氮雜十四碳-14-酸，3-吡啶基甲酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[3-甲基-2-[[4-(4-嗎啉基磺?；?苯甲?；鵠氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[3-甲基-2-[[4-(4-嗎啉基羰基)苯甲酰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-苯-戊酰胺。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-4-嗎啉乙酰胺。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-1H-咪唑-1-乙酰胺。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧-1-[(4-苯基甲氧基)苯基]-甲基]-4-[(2-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，3-吡啶基甲酯。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧-1-[(4-苯基甲氧基)苯基]-甲基]-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，3-吡啶基甲酯。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧代-1-[[4-[(苯基甲氧基)-苯基]-甲基]-4-[(2-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，2-吡啶基甲酯。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧代-1-[[4-[(苯基甲氧基)-苯基]-甲基]-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]丁基]-氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，2-吡啶基甲酯
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇；
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇；
28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇；
29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-纈氨醇；
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{3-吡啶基甲基}氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-纈氨醇；
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-纈氨醇
32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇；
33.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨?；?氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-芐基-D-纈氨醇；
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-芐氧基)苯基-戊基]-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-纈氨醇
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-纈氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{2-N-嗎啉基}乙氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-纈氨醇。
36.治療患有病毒感染的病人的方法，該方法包括給病人施用抗病毒有效量的權(quán)利要求1的化合物。
37.控制病毒感染的病人的方法，該方法包括給病人施用抗病毒有效量的權(quán)利要求1的化合物。
38.抑制需要的病人體內(nèi)HIV蛋白酶的方法，該方法包括給病人施用抗病毒有效量的權(quán)利要求1的化合物。
39.藥物組合物，它含有測(cè)量有效量的的權(quán)利要求1化合物以及與之混合或結(jié)合的惰性載體。
40.用于治療病毒感染的權(quán)利要求39組合物。
41.用于治療病毒感染的權(quán)利要求1化合物。
42.用于抑制HIV蛋白酶的權(quán)利要求1化合物。
43.權(quán)利要求1化合物在制備治療病毒感染的藥物組合物方面的應(yīng)用，所述化合物可任選地與可藥用載體結(jié)合。
44.權(quán)利要求1化合物在制備HIV蛋白酶抑制劑方面的應(yīng)用，所述化合物可任選地與可藥用載體結(jié)合。
45.下述化合物及其立體異構(gòu)體、水合物、電子等排物和其可藥用鹽的制備方法
其中P1表示
其中T是[(O)b-W-R]和T’是[(O)b’-W’-R’]或氫，其中各個(gè)W和W’獨(dú)立地表示C1-6烷基或空白，條件是當(dāng)W直接連接于R中氮原子時(shí)W是C2-6亞烷基，條件是當(dāng)W’直接連接于R’中氮原子時(shí)W’是C2-6亞烷基，條件是當(dāng)R或R’獨(dú)立地表示芳基時(shí)，W或W’各自獨(dú)立地表示C1-6亞烷基；P2表示C1-6烷基，環(huán)戊基，羥基C1-6烷基，苯基，芐基或3-四氫呋喃基；R和R’各自獨(dú)立地表示-CH2CHO，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，
C1-6鏈烯基，哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，這里取代的哌嗪基是在它的一個(gè)氮原子上由CHO，C(O)NHR’4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R1表示
R3表示C1-6鏈烯基C1-6烷氧基，C1-6亞烷基，羥基C1-6烷基，C1-6烷基或OH；R4表示C1-6烷基，苯基或芐基；R’4表示羥基或C1-6烷基；R5表示氫，C1-15烷基，OH，羥基C1-15烷基，C1-6烷氧基-CH([(CH2)d-O-CH2]x-R’8)2，-CH2Si(CH3)2(R3)，PDL，-(C1-6亞烷基)-OR4，-CH(Y)(Z)，
其中PDL是-(CH2)a-2-，3-或4-吡啶基，或?qū)ξ蝗〈钠S氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羥基，羥基C1-6亞烷基或鹵素；Y表示C1-15烷基，羥基C1-15烷基，C1-6烷基或-(CH2)e-C6H4-(V)e’；Z表示-(CH2)d-O-CHO，C1-6亞烷基-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6烷基，CHO，CO2R4，CO2NHR4，-(CH2)d-O-(CH2)d’-R’7，-(CH2)e-OR4或
其中V表示OR4或羥基C1-6亞烷基；條件是當(dāng)R’7是哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基或嗎啉基時(shí)，d’＝2；R6的定義同R5，條件是當(dāng)R5是氫時(shí)R6不是氫，或者R5和R6與它們相連的氮原子-起形成選自下述的基團(tuán)
R7表示CH2OR4，C(O)NHR4或CHO；R’7表示哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是在它的一個(gè)氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R8是(H，OH)或＝O；R’8表示嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是0，1，2或3；b和b’各自獨(dú)立地表示0或1；d和d’各自獨(dú)立地表示1或2；e和e’各自獨(dú)立地表示0，1或2x是0或1，該方法包括將下式化合物氧化
其中所有的取代基的定義如上。
46.下述化合物及其立體異構(gòu)體、水合物、電子等排物和其可藥用鹽的制備方法
其中P1表示
其中T是[(O)b-W-R]和T’是[(O)b’-W’-R’]或氫，其中各個(gè)W和W’獨(dú)立地表示C1-6亞烷基或空白，條件是當(dāng)W直接連接于R中氮原子時(shí)W是C2-6亞烷基，條件是當(dāng)W’直接連接于R’中氮原子時(shí)W’是C2-6亞烷基，條件是當(dāng)R或R’獨(dú)立地表示芳基時(shí)，W或W’各自獨(dú)立地表示C1-6亞烷基；P2*表示C1-6烷基，環(huán)戊基，羥基C1-6烷基，苯基，芐基或3-四氫呋喃基；R和R’各自獨(dú)立地表示-CH2CHO，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，
C1-6鏈烯基，哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，這里取代的哌嗪基是在它的一個(gè)氮原子上由CHO，C(O)NHR’4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R1表示
R3表示C1-6鏈烯基C1-6烷氧基，C1-6亞烷基，羥基C1-6烷基，C1-6烷基或OH；R4表示C1-6烷基，苯基或芐基；R’4表示羥基或C1-6烷基；R5表示氫，C1-15烷基，OH，羥基C1-15烷基，C1-6烷氧基，-CH([(CH2)d-O-CH2]x-R’8)2，-CH2Si(CH3)2(R3)，PDL，-(C1-6亞烷基)-OR4，-CH(Y)(Z)，
其中PDL是-(CH2)a-2-，3-或4-吡啶基，或?qū)ξ蝗〈钠S氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羥基，羥基C1-6亞烷基或鹵素；Y表示C1-15烷基，羥基C1-15烷基，C1-6烷基或-(CH2)e-C6H4-(V)e’；Z表示-(CH2)d-O-CHO，C1-6亞烷基-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6烷基，CHO，CO2R4，CO2NHR4，-(CH2)d-O-(CH2)d’-R’7，-(CH2)e-OR4或
其中V表示OR4或羥基C1-6亞烷基；條件是當(dāng)R’7是哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基或嗎啉基時(shí)，d’＝2；R6的定義同R5，條件是當(dāng)R5是氫時(shí)R6不是氫，或者R5和R6與它們相連的氮原子一起形成選自下述的基團(tuán)
R7表示CH2OR4，C(O)NHR4或CHO；R’7表示哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是在它的一個(gè)氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R8是(H，OH)或＝O；R’8表示嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是0，1，2或3；b和b’各自獨(dú)立地表示0或1；d和d’各自獨(dú)立地表示1或2；e和e’各自獨(dú)立地表示0，1或2x是0或1，該方法包括a)將下式化合物氧化
其中R’1是被保護(hù)的R1基團(tuán)和其余取代基的定義如上；b)然后使步驟a氧化產(chǎn)物脫保護(hù)。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用作抗病毒劑的新的通式(I)二氟斯塔酮衍生物，更具體地說，這些新化合物可用作復(fù)制所需的逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶，特別是HIV-1和HIV-2病毒蛋白酶抑制劑，而用于防止或治療人類免疫缺乏病毒(HIV)感染，以及治療哺乳動(dòng)物感染了HIV病毒后的病理癥狀如獲得性免疫缺乏綜合癥(AIDS)。
文檔編號(hào)C07K5/023GK1152910SQ95194114
公開日1997年6月25日 申請(qǐng)日期1995年6月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月15日
發(fā)明者R·A·法, R·J·克里杰, D·A·加諾維克, D·T·克爾曼, V·宛·多塞萊爾, D·G·希爾林, C·塔諾斯 申請(qǐng)人:默里爾藥物公司