專利名稱：锝-磺酰胺-配合物、其用途、含有它們的藥物以及制備這些配合物和藥劑的方法
藥劑以及制備這些配合物和藥劑的方法本發(fā)明涉及在權(quán)利要求中闡明的內(nèi)容，即含磺酰胺基的新的螯合劑、其金屬配合物、含有這些化合物的藥劑、用于放射診斷和放射治療的用途、制備這些化合物及藥劑的方法，以及這些化合物與在病理組織中選擇性積聚的物質(zhì)、尤其是肽類的結(jié)合物。
放射性藥物用于診斷和治療長(zhǎng)久以來(lái)是生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的領(lǐng)域。放射性藥物尤其用于顯示特定的結(jié)構(gòu)，例如骨骼、器官或組織。放射性藥物用于診斷的先決條件是，在給患者用藥后，這些放射性藥物特異性地積聚在所要檢查的組織結(jié)構(gòu)內(nèi)。然后利用適宜的探測(cè)器，例如閃爍照像機(jī)或其它適宜的攝制方法，對(duì)這些局部積聚的放射性物質(zhì)進(jìn)行追蹤觀察、曲線繪圖或閃爍成像。被檢測(cè)的放射性藥物在人體中的分布和相對(duì)強(qiáng)度可被查出，因而可顯示出組織結(jié)構(gòu)和功能的異常、病理性改變等等。放射性藥物以類似的方式可作為治療性藥物，照射特定的病變組織或區(qū)域。這種治療方法需要制備出可積聚在特定結(jié)構(gòu)、組織或器官內(nèi)的放射治療藥物。通過(guò)積聚這些藥物，可直接對(duì)病理組織進(jìn)行治療照射。
用作診斷性藥物或治療性藥物的通常是金屬放射核素，該金屬以游離形式作為離子或以金屬配合物形式存在，例如可形成配合物的金屬放射性核素有锝-99m，和各種錸的同位物，前者用作診斷，后者用于治療，放射性藥物除含有金屬(配合物)外，通常還有適當(dāng)?shù)妮d體和添加劑，如生理緩沖劑、鹽等，以便于治療患者時(shí)的注射、吸入或口服給藥。
在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最常用的放射核素是锝-99m，由于它有良好的物理學(xué)特性(無(wú)徽粒照射，生理半衰期為6小時(shí)，140KeVr-射線)，并且有很小的放射線照射負(fù)荷，因此是較好的放射性同位素，適合于活體內(nèi)診斷。锝-99m作為核素產(chǎn)生源是無(wú)問(wèn)題的，因而可以此種形式直接用于制造臨床上常規(guī)需要的診斷試劑盒。
制備放射性藥物時(shí)首先需要合成出適宜的配體。臨床需用配合物時(shí)，現(xiàn)時(shí)直接由配合物結(jié)合劑(后面稱作配體或螯合劑)與所需的放射性核素制備。為此，將以凍干形式存放的試劑盒中的配合物結(jié)合劑與含有放射性核素的溶液在配合物生成的條件下進(jìn)行反應(yīng)。例如若制備锝-99m放射性藥物，則將制好的配體添加還原劑并加入過(guò)锝酸鹽溶液，在適宜的條件下便生成相應(yīng)的锝配合物。然后將該配合物以適宜之方式如注射、吸入或口服給患者。
含有放射性核素如锝-99m的溶液可由市售的含Mo-99/Tc-99m核素源得到?；蛘呷羰清n186時(shí)，直接由制造廠得到。配合物生成反應(yīng)是在適宜的溫度(如20-100℃)下數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)完成的。為使配合物生成完全，需過(guò)量加入配體(大于100倍)，為使還原反應(yīng)完全，要用足夠量的還原劑(如SnCl2，S2O4等)。
锝通常有多種氧化態(tài)(+7～-1)，因其配合物帶有不同的電荷，會(huì)對(duì)藥理性質(zhì)有很大的影響。所以，要求預(yù)備的螯合劑必須能夠穩(wěn)定地將锝結(jié)合在某一預(yù)定的氧化態(tài)，以避免在體內(nèi)再發(fā)生氧化還原過(guò)程，自锝診斷劑中游離出锝，若事與愿違地發(fā)生這種生物分散，肯定會(huì)使疾病診斷更困難。
在體內(nèi)用于診斷和治療的放射性核素的效果取決于標(biāo)記螯合劑對(duì)靶細(xì)胞的特異性和選擇性。為改善此性質(zhì)，可根據(jù)“靶向藥物”原理將螯合物偶聯(lián)在生物大分子上。生物分子有抗體，抗體片斷，激素，生長(zhǎng)因子，受體和酶的底物等，在英國(guó)專利申請(qǐng)GB2,109,407中闡述了用于活體內(nèi)腫瘤診斷的對(duì)抗腫瘤聯(lián)合抗原的放射活性標(biāo)記抗體，此外還闡述了通過(guò)將锝-99m對(duì)蛋白質(zhì)的給體基因(氨基、酰氨基、巰基等)直接進(jìn)行蛋白質(zhì)標(biāo)識(shí)化(B.A.Rhodes等核醫(yī)學(xué)雜志(J.Nukl.Med.)，1986，27685-693)，或者將锝-99m引入配合物結(jié)合劑中(US4，479，930和A.R.Fritzberg等，核醫(yī)學(xué)雜志(J.Nuel Med.)，1986，27，957)。然而這些實(shí)驗(yàn)方法不適于臨床應(yīng)用，因?yàn)橐环矫嫫溥x擇性太低，另一方面其在機(jī)體內(nèi)的“基底活性”又太高而不能在活體內(nèi)成像。
锝和錸同位素的適宜的配合物形成劑例如有環(huán)胺，如Von Volkert等放射性同位素的應(yīng)用((Appl.Radiol.Isot)1982，33891)和Troutmer等核醫(yī)學(xué)雜志(J.Nucl.Med.)，1980，21443所述，但其缺點(diǎn)為只有在pH值＞9時(shí)，才能較好地結(jié)合锝-99m。
N2O2系統(tǒng)在臨床上雖可使用，但其缺點(diǎn)為在體內(nèi)該金屬配合物不太穩(wěn)定。根據(jù)Pillai和Troutner的研究，該配合物在血漿中1小時(shí)后能丟失高達(dá)30％的復(fù)合金屬(M.R.A.Pillai，D.E.Troutner等無(wú)機(jī)化學(xué)(Inorg.Chem.)1990，291850)。
非環(huán)狀N4-系統(tǒng)如HM-PAO的最大缺點(diǎn)是配合物的穩(wěn)定性太低。Tc-99m-HM-PAO因其穩(wěn)定性差(J.R.Ballinger等，放射性同位素的應(yīng)用(Appl.Radiat.Isot.)1991，42315；M.W.Billinghurst等，放射性同位素的應(yīng)用(Appl.Radiat.1sot.)1991，42607)必須在標(biāo)記后30分鐘內(nèi)使用，這樣才能保證它只有小量的分解產(chǎn)物，該分解產(chǎn)物具有不同的藥物動(dòng)力學(xué)和排泄特性。這樣的放射化學(xué)雜質(zhì)會(huì)增添診斷疾病的困難。沒(méi)有簡(jiǎn)單可行的方法可以將這些螯合物或螯合物生成劑偶聯(lián)在其它選擇性積聚于病灶內(nèi)的物質(zhì)上，因而它們?cè)跈C(jī)體內(nèi)通常呈非特異性分布。
N2S2-螯合劑(G.Bormans等，核醫(yī)學(xué)生物學(xué)(Nucl Med.Biol.)1990，17499)如亞乙二半胱氨酸(A.M.Verbruggen等，核醫(yī)學(xué)雜志(J.Nucl Med.)1992，33551)雖然滿足了锝-99m配合物的穩(wěn)定性要求，但只有在復(fù)合介質(zhì)PH＞9時(shí)，才形成純度大于69％的放射診斷劑。
迄今已知的N3S-系統(tǒng)(A.Fritzburg；EP0173424和EP0250013)雖然形成穩(wěn)定的锝-99m配合物，但只有加熱到大約100℃時(shí)，才能得到單一的該放射性藥物。
近年來(lái)日益希望放射診斷劑能特異性地積聚于病變組織，如果配合物形成劑容易偶聯(lián)到選擇性積聚的物質(zhì)上，同時(shí)又不喪失其優(yōu)良的配合性質(zhì)，則可達(dá)到此目的。由于經(jīng)常會(huì)由于利用配合物形成劑上的功能之一偶聯(lián)到這樣的分子上會(huì)使配合物的穩(wěn)定性變差，所以迄今將配合物結(jié)合劑偶聯(lián)到選擇性積聚物質(zhì)上的工作仍不能令人滿意，在診斷時(shí)，結(jié)合物在體內(nèi)釋放出不能耐受的同位素(M.W.Brechbiel等，無(wú)機(jī)化學(xué)(Inorg.Chem.)1986，25，2772)，所以需制備雙功能性配合物形成劑，它既有功能基，可結(jié)合所需的金屬離子，也有另一個(gè)或多個(gè)功能基，以結(jié)合于選擇性積聚的物質(zhì)上。這樣的雙功能配體可以特異性地化學(xué)鍵合于锝或錸同位素，將它們聯(lián)于不同的生物物質(zhì)上，并且也進(jìn)行所謂的預(yù)標(biāo)記。
在EP0247866、0188256和0200492中敘述了一些螯合物形成劑，它們可以偶聯(lián)到單克隆抗體或脂肪酸上。用作螯合物形成劑的已提及N2S2-系統(tǒng)。因其低穩(wěn)定性而不宜使用。選擇性積聚物質(zhì)因性質(zhì)上和積聚的機(jī)理有很大區(qū)別，因而要有不同偶聯(lián)能力的螯合劑形成劑，并且能滿足其偶聯(lián)對(duì)象之親脂性及膜通透性等生物學(xué)要求。
因而本發(fā)明的任務(wù)是，尋找配合物或配合物形成劑，它們可克服現(xiàn)有技術(shù)上的缺陷，即-在生理PH條件下可由相應(yīng)的配合物形成劑與某金屬氧化物(鹽)加以制備；-在較低溫度下、優(yōu)選于室溫下，可由相應(yīng)的配合物形成劑與某金屬氧化物/鹽加以制備；-在體內(nèi)條件下，配合物也有很高的穩(wěn)定性；-有很高的選擇性和組織/器官的特異性。
因此，該配合物應(yīng)滿足這樣的要求即通常對(duì)藥物的要求，如良好的耐受性(即無(wú)副作用)，良好的溶解度和排泄完全。
本發(fā)明解決了此任務(wù)。
已證明，通式I化合物特別適宜作為制備放射診斷劑和放射治療劑
式中V1，V2，V3和V4各自獨(dú)立代表羰基、
或-CH2-基；X1代表氫原子、任選被一羧基、氨基或硫氰酸基取代的C1-C12-烷基或原子序數(shù)為43，45，46，75，82或83的放射性元素金屬離子的金屬離子等價(jià)物；X2、X3各自獨(dú)立代表氫原子、或上述原子序數(shù)的放射性元素金屬離子的一個(gè)金屬離子等價(jià)物；n、m、p代表0或1，m+n＝1，R1代表氫原子、羧基或-U-Z基，U代表單鍵，直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C20烷基，它任選含有馬來(lái)酰亞胺基、琥珀酰亞胺基、任選被1-5個(gè)氟原子、氨基或硝基取代的苯基、一或二個(gè)亞氨基、亞苯基、亞苯氧基、亞苯氨基、酰氨基、酰肼基、羰基、脲基、硫脲基、硫代酰氨基、酯基，1-2個(gè)氧原子、硫原子和/或氮原子，以及任選的1-5個(gè)羥基、巰基、氧代、硫代、羧基、烷羧酸基、酯基、硫氰酸基和/或氨基；Z代表氫原子，氨基酸、肽、多核苷酸或甾體化合物的片斷，或是一個(gè)任選可與氨基酸、鈦、多核苷酸或甾體物相連的功能基；R2代表直鏈或支鏈的C1-C10-烷基，其上任選含有羧基，C7-C12-芳烷基，或芳香環(huán)，其上可任選地被氯、溴、硫氰酸基、甲基、乙基、羧基和/或甲氧基取代；R4代表氫原子或羧基，或當(dāng)R1為氫或羧基時(shí)，則為-U-Z基，U、Z的含義同前，R3為氫原子，前述原子序數(shù)的金屬元素離子等價(jià)物，三氟乙酸基、乙酸基、苯甲酸基、C1-C6-?；?、苯甲?；?、羥乙酰基、乙酰胺甲基、任選被一個(gè)氯原子、溴原子或甲基、乙基、羧基和/或甲氧基取代的苯甲酸基，對(duì)甲氧芐基、乙氧乙基、SH-保護(hù)基，
或者當(dāng)X2、X3為氫，X1為氫或任選取代的C1-C12烷基時(shí)，R3為式II基團(tuán)
式中的V1、V2、V3、V4、X1、X2、X3，n，m，p、R1，R2和R4的含義同前，其中V1、V2、V3、V4中至少一個(gè)、至多二個(gè)為羰基。
本發(fā)明的配合物形成劑(螯合劑)、即通式I中X1、X2、X3和R3為上述含義的那些化合物(但金屬離子等價(jià)物除外)能滿足前述的要求。它們尤其有如下特征它們能于生理性pH值和低溫下迅速與某選定的金屬形成配合物，因而特別適于臨床常規(guī)應(yīng)用。
在配合物形成過(guò)程中，由其R3的含義為通式II的片斷的二聚的螯合劑形成式I的單體金屬配合物，其R3的含義為金屬離子等價(jià)物。
原子序數(shù)為43、45、46、75、82或83的元素的放射性金屬離子，例如放射性同位素锝-99m，銣-103，鈀-109，錸-186，鉛-212，和鉍212可作為金屬離子。選用的原則取決于所需的應(yīng)用范圍。本發(fā)明優(yōu)選用锝和錸元素的金屬配合物。
本發(fā)明的通式I配合物若含有可發(fā)射r-射線的同位素如Tc-99m，則可用于單光子發(fā)射成像技術(shù)(SPECT)。
本發(fā)明的通式I配合物若含有可發(fā)射α-粒子的同位素如Bi-211，Bi-212，Bi-213，Bi-214或發(fā)射β-射線的同位素如Re-186或Re-188，則可用于放射治療。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式I中V1和V4分別為羰基、V2和V3為-CH2-基，P為零的那些。
R1基可考慮為氫或羧基，尤其是-U-Z基，其中Z為氫原子，但優(yōu)選為具有組織或結(jié)構(gòu)特異性的生物分子的片斷，或是以激活形式存在的功能基，必要時(shí)通過(guò)這種生物分子相連結(jié)。生物分子的實(shí)例有氨基酸、肽、或甾體的片斷，如已知的甾體激素(雄激素，黃體激素，雌激素，膽固醇，膽酸衍生物，孕激素等等)，以及多核苷酸如RNA或DNA。
可與生物分子相連的功能基的實(shí)例有-COOH，-SCN，-OH，Cl或-NH2，這些功能基也可以其活化型存在如琥珀酰亞胺酯或酰氯。
U可優(yōu)選為單鏈，可以是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C20-烷基，任選含有琥珀酰亞胺基，含有任選被1-5個(gè)氟原子、氨基或硝基取代的苯基，含有一個(gè)或二個(gè)亞氨基、亞苯基、亞苯氧基、亞苯氨基、酰氨基、酰肼基、羰基、脲基、硫脲基、硫代酰氨基、酯基，1-2個(gè)氧、硫、和/或氮原子取代，以及含有任選的1-5個(gè)羥基、巰基、氧代、硫代、羧基、烷羧基、酯基、硫氰酸酯基和/或氨基。
例如當(dāng)Z為生物分子時(shí)，U為-CH2-C6H4-O-CH2-C6H4-，-CH2-C6H4-O-CO-C15H30-，-CH2-C6H4-O-CO-(CH2)2-COO-，-CH2-C6H4-O-CH2-COO-C6H4-NH-，-CH2-C6H4-O-CH2-COO-，-(CH2)5-COO-，或一個(gè)-CH2-C6H4-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O--基團(tuán)當(dāng)Z為氫時(shí)，-UZ為-CH2-C6H4-O-CH2-COO-C6F5，-CH2-C6H4-O-CH2-C6H5，-CH2-C6H4-O-CH3，-CH2-C6H4-O-C6H3，-CH2-C6H4-O-C12H25或一個(gè)e-CH2-C6H4-O-CO-C15H31當(dāng)Z為任選的活化功能基時(shí)，-U-Z為-CH2-(CH2)4-NCS，-CH2-C6H4-O-CO-(CH2)2-COOH，-CH2-C6H4-O-CH2-COO-C6H4-NH2，-CH2-C6H4-O-CH2-COO-C6H4-NO2，-CH2-C6H4-NCS，
-CH2-C6H4-O-(CH2)2-O-(CH2)2-OH或一個(gè)-CH2-C6H4-O-CH2-COOH-基團(tuán)即Z為-NCS，-COOH，-NH2，-NO2，-OH或一個(gè)
R2基可為-C6H4-NCS-基或C6H4-COOH基，尤其是-CH3或苯環(huán)。
R3有代表性的是a)當(dāng)為配合物形成劑時(shí)，R3為-SH保護(hù)基，如-COCH3，
-COC6H5，-COCF3或-C(C6H5)3基，或通式II的一個(gè)基團(tuán)，式中的V1，V2，V3，V4，X1，X2，X3，n，m，p，R1，R2，R4的含義同前；b)當(dāng)為本發(fā)明的配合物時(shí)，R3為前述的一個(gè)基團(tuán)，但通式II的基團(tuán)例外，但R3也可以是前述原子序數(shù)的元素的放射性金屬離子的金屬離子等價(jià)物。
配合物形成劑中，X2、X3為氫原子，X1為氫原子或任選取代的C1-C12烷基。而配合物中，根據(jù)其中金屬的氧化態(tài)，X1、X2、X3或R3中至少2個(gè)是金屬離子等價(jià)物。
R4為氫或羧基，但R4也可以是-U-Z基，U和Z具有前述的含義，常常是R1和R4兩個(gè)基團(tuán)中最多一個(gè)表示-U-Z-基。本發(fā)明優(yōu)選的化合物的R4是氫。
系數(shù)m和n為數(shù)字0或1，因?yàn)樵诤铣杀景l(fā)明的配合物形成劑時(shí)，可以出現(xiàn)異構(gòu)化合物，所以m和n之和總是為1。
本發(fā)明還涉及配合物形成劑和配合物的制備方法，合成配合物形成劑所采用的反應(yīng)途徑根據(jù)靶結(jié)構(gòu)不同而有區(qū)別。下面敘述有代表性的合成方法，其它的配合物形成劑可按照類似于所述的合成方法加以制備。1.若要制備R1中含有-OC6H4-CH2-基的配體，則可方便地從酪氨酸酯開(kāi)始，其氨基首先用技術(shù)人員熟知的方法與試劑Z1-Cl反應(yīng)，Z1是任意一種氨基保護(hù)基，優(yōu)選為芐氧羰基(以后稱作Z-基)。然后按已知方法將酚羥基與碘甲烷反應(yīng)進(jìn)行烷化，氨基保護(hù)基可酸性裂解，接著例如用甲苯磺酰氯進(jìn)行甲苯磺酰化。得到的中間產(chǎn)物與乙二胺反應(yīng)，將酯基胺解。最后與2-乙酰巰基琥珀酸酐反應(yīng)，生成本發(fā)明的配合物形成劑，此時(shí)在后面的反應(yīng)步驟中總是有兩個(gè)異構(gòu)體。2.制備在其R1中有一個(gè)-O-CO-CH2-O-C6H4-CH2-的本發(fā)明配體時(shí)，以酪氨酸酯為起始原料，首先制備Z1-保護(hù)的化合物，然后用溴乙酸叔丁酯將酚羥基烷基化，再按皆知的方法裂解掉氨基保護(hù)基。甲苯磺酰化和用乙二胺將酯基胺解(如項(xiàng)1中所述)，然后再與氯乙酰氯反應(yīng)。按已知的方法氯與硫代乙酸鉀或-鈉反應(yīng)而被取代，叔丁酯再酸性水解。并且可任選地用羥基琥珀酰亞胺將生成的羧基活化，然后與所需的生物分子反應(yīng)。3.當(dāng)本發(fā)明的配體中R1為SCN-C6H4-CH2基時(shí)，其制法是，首先按已知方法將對(duì)-硝基苯丙氨酸酯的氨基甲苯磺酰化，然后將硝基氫化，生成的芳香氨基加以保護(hù)，例如與氯甲酸芐酯反應(yīng)。接下來(lái)如前所述，是用乙二胺將酯基胺解，然后與S-保護(hù)的巰基乙酸反應(yīng)，裂解掉芐氧羰基，與硫代光氣反應(yīng)引入硫代異氰酸基。4.制備本發(fā)明的X1為烷基的配體時(shí)，首先用甲苯磺酰氯將甘氨酸酯的氨基進(jìn)行甲苯磺?；?，然后與乙二胺反應(yīng)，使酯基胺解。生成的游離氨基用叔丁氧羥基(后稱BOC基)保護(hù)，按已知的方法用碘代烷將甲苯磺酰基取代的氮N-烷基化，裂解掉BOC基后，與2-乙酰巰基琥珀酸酐反應(yīng)，此時(shí)得到異構(gòu)體混合物。5.制備本發(fā)明中R1為氨基丁酯的配體時(shí)，首先對(duì)賴氨酸酯的氮原子已被BOC-保護(hù)的化合物用甲苯磺酰化將另一未保護(hù)的伯氨基?；?，然后與乙二胺反應(yīng)進(jìn)行胺解，再與2-乙酰巰基琥珀酸酐反應(yīng)(此時(shí)會(huì)有異構(gòu)體混合物產(chǎn)生)，再用已知方法裂解掉氨基保護(hù)基。6.制備本發(fā)明R2為硫代異氰酸苯基的配體時(shí)，將甘氨酸甲酯與硝基苯磺酰氯反應(yīng)，然后還原硝基，保護(hù)生成的氨基。得到的中間體與乙二胺反應(yīng)進(jìn)行胺解，再與S-保護(hù)的巰基乙酸反應(yīng)。按已知方法裂解掉(BOC)保護(hù)基.該游離氨基再與硫代光氣反應(yīng)，生成相應(yīng)的硫代異氰酸基。
制備本發(fā)明的通式I的金屬配合物-其中X1、X2、X3和/或R3中的至少兩個(gè)是金屬離子等價(jià)物時(shí)，按照已知的方法將本發(fā)明的配合物形成劑(可按前述的方法得到)中加入還原劑，優(yōu)選為錫(II)鹽如氯化錫或酒石酸亞錫，并任選地加入格林制劑常規(guī)用的添加劑，如生理相容的緩沖劑(如Tris緩沖劑)，少量的電解質(zhì)(如氯化鈉)，穩(wěn)定劑(如葡糖酸鹽，磷酸鹽，膦酸鹽)等，作為水溶液進(jìn)行滅菌，這樣的溶液對(duì)于半衰期短的金屬同位素如Tc-99m可現(xiàn)用時(shí)將所需金屬離子的水溶液進(jìn)行反應(yīng)，對(duì)于半衰期長(zhǎng)的同位素也可在放射藥物制造廠中與金屬鹽/氧化物反應(yīng)得到。為確保金屬同位素的配合物生成完全，配合物形成劑的加入量一般至少過(guò)量100倍，亦即本發(fā)明的藥物除含有所需的金屬配合物外，還有無(wú)金屬的配合物形成劑，此時(shí)以其鉀鹽形式加入為宜。
含有上述金屬配合物的反應(yīng)溶液原則上不必再加工，可直接使用。
由于锝可有多種氧化態(tài)存在(+7～-1)，宜加入配合物形成劑的穩(wěn)定劑，這可使放射核素保持穩(wěn)定形式，直至與配合物形成劑(配體)反應(yīng)完全為止。這類穩(wěn)定劑稱作轉(zhuǎn)移配體或助配體，首先與金屬以嚴(yán)格確定的氧化態(tài)相復(fù)合，然后在與配體交換反應(yīng)中再交給目的配體(配合物形成劑)。助配體的實(shí)例有葡庚糖酸，酒石酸，檸檬酸(包括它們的鹽)，或?qū)I(yè)技人員已知的其它物質(zhì)。
得到的金屬配合物可任選地與藥理學(xué)上可接受的放射性的載體物質(zhì)反應(yīng)，這類放射性載體宜有這樣的性質(zhì)，即在用作放射性藥物時(shí)，可注射用、吸入或口服應(yīng)用。載體物質(zhì)例如有HSA，水性緩沖液如三(羥甲基)氨基甲烷(或其鹽)，磷酸鹽，檸檬酸鹽，碳酸氫鹽等，無(wú)菌水，生理鹽水，等滲的氯化物或碳酸氫鹽溶液，或正常的血漿-離子，如Ca2+，Na+，K+及Mg2+。
在核醫(yī)藥上體內(nèi)應(yīng)用本發(fā)明藥物時(shí)，劑量為10-5-5×104nmol/kg體重，優(yōu)選劑量為10-3～5×102nmol/kg體重(以金屬配合物計(jì))，以平均體重為70kg計(jì)，用作診斷所需的放射活性劑量為每次1.85MBq～1.85GBq.用法通常是靜脈注射，動(dòng)脈灌注，腹腔注射，瘤內(nèi)注射，其用量為0.1～1ml。優(yōu)選用靜脈注射法。
具有所提及元素的金屬離子的本發(fā)明金屬配合物以及由它制成的藥物具有良好的體內(nèi)耐受性和很高的穩(wěn)定性。本發(fā)明的配合物形成劑還有容易標(biāo)記的特點(diǎn)，即在室溫下和中性pH條件下，它們與所希望復(fù)合的金屬進(jìn)行結(jié)合的收率很高。
下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1a)N-芐氧羰基-酪氨酸甲酯97.6g(0.5mol)酪氨酸甲酯于500-1000ml二氯甲烷的懸浮液，室溫下與86g氯甲酸芐酯于100ml二氯甲烷溶液相混合。然后在冷卻下緩慢滴入51g三乙胺，攪拌過(guò)夜。于40℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)混合物，剩余物用750ml乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液用飽和食鹽溶液洗滌3次，干燥，濃縮，重結(jié)晶。收率72％。計(jì)算值C65.64％ H5.82％ N4.25％ O24.29％實(shí)測(cè)值C65.47％ H5.98％ N4.02％b)N-芐氧羰基-2-[(4-己氧基)芐基]-2-氨基乙酸甲酯室溫下將1.12g(10mmol)叔丁醇鉀加到3.29g(10mmol)實(shí)施例1a)所制的化合物于50mlDMF的溶液中。然后加入2.12g(10mmol)碘己烷于10mlDMF的溶液，加熱110℃3小時(shí)。冷卻至室溫，加入冰，二氯甲烷萃取，水洗數(shù)次，干燥，過(guò)濾，濃縮。經(jīng)硅膠層析，CH2Cl2/EE 19∶1洗脫，得淺黃色油狀物1.8g。收率44％。計(jì)算值C69.71％ H7.56％ N3.39％ O19.35％實(shí)測(cè)值C69.54％ H7.69％ N3.13％c)2-[(4-己氧基)芐基]-2-氨基乙酸甲酯4.14g(10mmol)實(shí)施例1b)制備的Z1保護(hù)的化合物于50ml乙酸乙酯的溶液，在1.5g鈀碳(10％)存在下，50℃氫化，反應(yīng)畢濾除催化劑，蒸除溶劑，得2.7g無(wú)色油狀物。收率97％。計(jì)算值C68.79％ H9.02％ N5.01％ O17.18％實(shí)測(cè)值C68.64％ H9.11％ N5.09％d)N-p-甲苯磺?；?2-[(4-己氧基)芐基]-2-氨基乙酸甲酯8.38g(30mmol)實(shí)施例1c)制備的胺溶解于30ml二氯甲烷，0℃下加入5.72g甲苯磺酰氯與30ml二氯甲烷溶液。劇烈攪拌0℃下滴入3.0g三乙胺，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完全后，加入冰水，二氯甲烷萃取數(shù)次，合并有機(jī)相，用冷10％HCl洗滌2次，10％NaHCO3洗滌3次，飽和食鹽水溶液洗滌2次。干燥后濃縮，硅膠層析，二氯甲烷洗脫。收率60％。計(jì)算值C63.72％ H7.21％ N3.23％ O18.45％ S7.40％實(shí)測(cè)值C63.48％ H7.52％ N3.02％S7.25％e)N-p-甲苯磺?；?2-[(4-己氧基)芐基]-2-氨基乙酸[N-(2-氨基乙基)]酰胺433mg(1mmol)實(shí)施例1d)制備的甲苯磺酰甘氨酸乙酯于1ml無(wú)水二氯甲烷溶液在回流條件下慢慢滴加到1.2g(20mmol)乙二胺與1ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中。反應(yīng)畢，真空濃縮，剩余物硅膠層析，甲醇洗脫。收率42％。計(jì)算值C62.45％ H7.64％ N9.10％ O13.864％ S6.95％實(shí)測(cè)值C62.36％ H7.81％ N8.94％ S6.80％f)N-p-甲苯磺?；?2-[(4-己氧基)芐基]-2-氨基乙酸N-{2-N-[(3-羧基-2-巰乙?；?1-氧代丙基)]-2-氨基乙基}酰胺0.38g(2.2mmol)2-乙酰巰基琥珀酸酐加到實(shí)施例1e)制備的1.00g(2.2mmol)胺于10ml吡啶/DMF(50∶50)的溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物用0.5NHCl處理，二氯甲烷萃取?？焖賹游龊蟮?20mg黃色油狀物，收率31％。計(jì)算值C56.67％ H6.50％ N6.61％ O20.13％ S10.09％實(shí)測(cè)值C56.41％ H7.01％ N6.43％S9.90％g)N-p-甲苯磺?；?2-[(4-己氧基)芐基]-2-氨基乙酸-N-{2-N-[(3-羧基-2-巰乙?；?1-氧代丙基)]-2-氨基乙基}酰胺的Tc-99m配合物
1mg實(shí)施例1f)制備的化合物溶解于100μl乙醇，加入50μl該溶液到0.1M磷酸緩沖液pH8.5中，然后與100μl 99m-Tc-葡糖酸溶液混合，放置15分鐘。標(biāo)記化收率用HPLC測(cè)定。實(shí)施例2a)N-芐氧羰基-2-[(4-甲氧基)芐基]-2-氨基乙酸甲酯室溫下將1.12g(10mmol)叔丁醇鉀加到3.29g(10mmol)實(shí)施例1a)所制的醇于50mlDMF的溶液中。然后滴加入1.42g(10mmol)碘甲烷于10mlDMF的溶液，加熱110℃。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加入冰，二氯甲烷萃取，水洗數(shù)次，干燥，過(guò)濾，濃縮。經(jīng)硅膠柱層析，CH2Cl2/EE 19∶1洗脫，得1.92g油狀物。收率56％。計(jì)算值C66.46％ H6.16％ N4.08％ O23.30％實(shí)測(cè)值C66.18％ H6.41％ N3.97％ O23.30％b)2-[(4-甲氧基)芐基]-2-氨基乙酸甲酯3.43g(10mmol)實(shí)施例2a)制備的Z1保護(hù)的化合物于50ml乙酸乙酯的溶液，在1.5g鈀碳(10％)存在下，室溫氫化，反應(yīng)畢，濾除催化劑，蒸除溶劑。收率98％。計(jì)算值C63.14％ H7.23％ N6.69％ O22.94％實(shí)測(cè)值C62.91％ H7.36％ N6.50％c)N-p-甲苯磺?；?2-[(4-甲氧基)芐基]-2-氨基乙酸甲酯6.28g(30mmol)實(shí)施例2b)制備的胺溶解于50ml二氯甲烷，0℃下加入5.72g甲苯磺酰氯與30ml二氯甲烷溶液。劇烈攪拌0℃下滴入3.0g三乙胺，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完全后，加入冰水，二氯甲烷萃取數(shù)次，合并有機(jī)相，用冷10％HCl洗滌2次，10％NaHCO3洗滌3次，飽和食鹽水溶液洗滌2次。干燥后濃縮，硅膠層析，二氯甲烷洗脫。收率76％。計(jì)算值C59.46％ H5.82％ N3.85％ O22.01％ S8.82％實(shí)測(cè)值C59.32％ H6.03％ N3.66％S8.64％d)N-p-甲苯磺?；?2-[(4-甲氧基)芐基]-2-氨基乙酸[N-(2-氨基乙基)]酰胺363mg(1mmol)實(shí)施例2c)制備的酯于1ml無(wú)水二氯甲烷溶液在回流條件下慢慢滴加到600mg(10mmol)乙二胺于1ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中。反應(yīng)畢，真空濃縮，剩余物加入乙醇制HCl，室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物重結(jié)晶。收率49％。計(jì)算值C58.29％ H6.44％ N10.73％ O16.35％ S8.19％實(shí)測(cè)值C57.89％ H6.84％ N10.01％S7.52％e)N-p-甲苯磺?；?2-[(4-甲氧基)芐基]-2-氨基乙酸N-{2-N-[(3-羧基-2-巰乙?；?1-氧代丙基)]-2-氨基乙基}酰胺0.38g(2.2mmol)2-乙酰巰基琥珀酸酐加到實(shí)施例2d)制備的941mg(2.2mmol)胺于10ml吡啶/DMF(50∶50)的溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物用0.5NHCl處理，二氯甲烷萃取。快速層析后得905mg黃色油狀物，收率73％。計(jì)算值C53.08％ H5.52％ N7.43％ O22.63％ S11.34％實(shí)測(cè)值C52.31％ H5.45％ N7.06％S11.61％f)N-p-甲苯磺?；?2-[(4-甲氧基)芐基]-2-氨基乙酸-N-{2-N-[(3-羧基-2-巰乙?；?1-氧代丙基)]-2-氨基乙基}酰胺的Tc-99m配合物1mg實(shí)施例2e)制備的化合物溶解于100μl乙醇，加入50μl該溶液，用250μl乙醇稀釋，與0.1M磷酸緩沖液pH8.5混合，然后與100μl99m-Tc-葡糖酸溶液混合，放置15分鐘。過(guò)濾，標(biāo)記的收率用HPLC測(cè)定。實(shí)施例3a)N-芐氧羰基-2-[(4-十二烷氧基)芐基]-2-氨基乙酸甲酯室溫下將1.12g(10mmol)叔丁醇鉀加到3.29g(10mmol)實(shí)施例1a)所制的醇于50mlDMF的溶液中。然后滴加入3.55g(12mmol)碘代十二烷于10mlDMF的溶液，加熱110℃3小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加入冰，二氯甲烷萃取，水洗數(shù)次，干燥，過(guò)濾，濃縮。經(jīng)硅膠柱層析，CH2Cl2/EE 191洗脫，得2.2g所需物質(zhì)。收率44％。計(jì)算值C72.40％ H8.71％ N2.81％ O16.07％實(shí)測(cè)值C72.08％ H8.85％ N2.68％b)2-[(4-十二烷氧基)芐基]-2-氨基乙酸甲酯4.98g(10mmol)實(shí)施例3a)制備的Z1保護(hù)的化合物于50ml乙酸乙酯的溶液，在1.5g鈀碳(10％)存在下，50℃氫化，反應(yīng)畢(4小時(shí))，濾除催化劑，蒸除溶劑。收率91％。計(jì)算值C72.69％ H10.26％ N3.85％ O13.20％實(shí)測(cè)值C72.53％ H 9.98％ N3.82％c)N-p-甲苯磺?；?2-[(4-十二烷氧基)芐基]-2-氨基乙酸甲酯10.91g(30mmol)實(shí)施例3b)制備的胺溶解于50ml二氯甲烷，0℃下加到5.72g甲苯磺酰氯與30ml二氯甲烷溶液中。劇烈攪拌0℃下滴入3.0g三乙胺，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完全后，加入冰水，二氯甲烷萃取數(shù)次，合并有機(jī)相，用冷10％HCl洗滌2次，10％NaHCO3洗滌3次，飽和食鹽水溶液洗滌2次。干燥后濃縮，硅膠層析，二氯甲烷洗脫。收率75％。計(jì)算值C67.28％ H8.37％ N2.71％ O15.45％ S6.19％實(shí)測(cè)值C66.96％ H8.26％ N2.60％S6.11％d)N-p-甲苯磺?；?2-[(4-十二烷氧基)芐基]-2-氨基乙酸[N-(2-氨基乙基)]酰胺3.3g(6.38mmol)實(shí)施例3c)制備的酯于20ml無(wú)水二氯甲烷溶液在回流條件下慢慢滴加到1.92g(31.9mmol)乙二胺于20ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中。反應(yīng)畢，真空濃縮，剩余物重結(jié)晶，得到2.3g白色結(jié)晶。收率80％。計(jì)算值C66.02％ H8.68％ N7.70％ O11.73％ S5.86％實(shí)測(cè)值C66.88％ H8.80％ N7.59％S5.76％e)N-p-甲苯磺?；?2-[(4-十二烷氧基)芐基]-2-氨基乙酸N-{2-N-[(3-羧基-2-巰乙酰基-1-氧代丙基)]-2-氨基乙基}酰胺
0.32g(1.8mmol)2-乙酰巰基琥珀酸酐加到實(shí)施例3d)制備的1.00g(1.8mmol)胺于10ml吡啶/DMF(50∶50)的溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物用0.5NHCl處理，二氯甲烷萃取?？焖賹游龊?硅膠，EtOH/MeOH)得420mg黃色油狀物，收率32％。計(jì)算值C60.06％ H7.42％ N5.84％ O17.78％ S8.91％實(shí)測(cè)值C59.76％ H7.61％ N5.77％S8.78％f)N-p-甲苯磺?；?2-[(4-十二烷氧基)芐基]-2-氨基乙酸-N-{2-N-[(3-羧基-2-巰乙酰基-1-氧代丙基)]-2-氨基乙基}酰胺的Tc-99m配合物1mg實(shí)施例3e)制備的化合物溶解于100μl乙醇，取50μl該溶液，與250μl 0.1M磷酸緩沖液pH8.5混合，然后與100μl 99m-Tc-葡糖酸溶液混合，放置15分鐘，標(biāo)記化收率用HPLC測(cè)定。實(shí)施例4a)N-p-甲苯磺?；?2-[(4-芐氧基)芐基]-2-氨基乙酸-N-{2-N-[(3-羧基-2-巰乙?；?1-氧代丙基)]-2-氨基乙基}酰胺室溫下將4.68g(10mmol)實(shí)施例16b)制備的胺基化合物于150mlTHF的溶液慢慢滴加到3.48g(20mmol)乙酰巰基琥珀酸酐于50mlTHF的溶液，攪拌過(guò)夜，然后于-20℃結(jié)晶。得到2.8g白色結(jié)晶。收率44％。計(jì)算值C58.02％ H5.50％ N6.55％ O19.95％ S9.99％實(shí)測(cè)值C57.80％ H5.72％ N6.51％S9.85％b)N-p-甲苯磺?；?2-[(4-芐氧基)芐基]-2-氨基乙酸-N-{2-N-[(3-羧基-2-巰乙酰基-1-氧代丙基)]-2-氨基乙基}酰胺的Tc-99m配合物1mg實(shí)施例4a)制備的化合物溶解于100μl乙醇，取50μl該溶液，與250μl 0.1M磷酸緩沖液pH8.5混合，然后與100μl 99m-Tc-葡糖酸溶液混合，放置15分鐘，標(biāo)記化收率用HPLC測(cè)定。實(shí)施例5a)N-p-甲苯磺酰基-(4-硝基苯基)-丙氨酸甲酯
7.56g(30mmol)(4-硝基)苯丙氨酸甲酯懸浮于30ml水中，0℃下與5.72g甲苯磺酰氯于20ml乙醚溶液混合。劇烈攪拌0℃下于1小時(shí)內(nèi)逐份地加入3.0g無(wú)水的碳酸鈉，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入水，乙酸乙酯萃取數(shù)次，合并有機(jī)相，用10％冷HCl洗滌2次，10％NaHCO3洗滌3次，飽和食鹽水溶液洗滌2次。干燥后濃縮，得到8.6g黃色結(jié)晶。收率76％。計(jì)算值C53.96％ H4.80％ N7.40％ O25.37％ S8.47％實(shí)測(cè)值C53.79％ H4.99％ N7.29％S8.30％b)N-p-甲苯磺酰基-(4-氨基苯基)-丙氨酸甲酯2.0g(10mmol)N-p-甲苯磺?；?(4-硝基苯基)-丙氨酸甲酯的甲醇溶液加到500mg鈀碳(10％)于25ml甲醇的懸浮液中，55℃氫化，濾除催化劑，蒸除溶劑。得到1.4g白色結(jié)晶，收率76％。計(jì)算值C58.60％ H5.79％ N8.04％ O18.37％ S9.20％實(shí)測(cè)值C58.09％ H5.99％ N8.80％S9.01％c)N-p-甲苯磺?；?{4-[N-(叔丁氧羰基)]氨基苯基}-丙氨酸甲酯3.78g(10mmol)實(shí)施例5b)制備的胺基化合物和3g(30mmol)三乙胺于50ml二氧六環(huán)的溶液分次與7.4 g(34mmol)二碳酸二-叔丁酯混合(氣體產(chǎn)生！)。室溫?cái)嚢?小時(shí)，傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)相，用水洗滌3次，飽和食鹽水洗滌1次，硫酸鎂干燥，濃縮，重結(jié)晶。收率89％。計(jì)算值C58.91％ H6.29％ N6.25％ O21.40％ S7.15％實(shí)測(cè)值C58.12％ H6.69％ N6.21％S6.59％d)N-p-甲苯磺?；?{4-[N-(叔丁氧羰基)]氨基苯基}-丙氨酸[N-(2-氨基乙基)]酰胺700mg(1.6mmol)N-p-甲苯磺?；?{4-[N-(叔丁氧羰基)]氨基苯基}-丙氨酸甲酯于1ml無(wú)水二氯甲烷溶液慢慢滴加到450mg(7.5mmol)乙二胺于5ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中，加熱回流8小時(shí)。反應(yīng)畢，真空濃縮，硅膠層析，乙酸乙酯/甲醇9∶1洗脫。收率85％。計(jì)算值C57.97％ H6.77％ N11.76％ O16.79％ S6.73％實(shí)測(cè)值C57.08％ H6.12％ N12.33％S6.41％e)N-p-甲苯磺?；?{4-[N-(叔丁氧羰基)]氨基苯基}-丙氨酸[N-(氯乙酰氨基乙基)]酰胺0℃下將1.24g(11mmol)氯代乙酰氯于5ml無(wú)水二氯甲烷的溶液滴加到4.77g(10mmol)實(shí)施例5d制備的胺于10ml無(wú)水二氯甲烷溶液中。然后慢慢滴加2.02g乙二胺于5ml無(wú)水二氯甲烷的溶液(注意大量放熱)，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)畢，加入水，用乙酸乙酯萃取，水洗至中性，干燥，濃縮，得2.77g白色結(jié)晶。收率50％。計(jì)算值C54.29％ H6.01％ N10.13％ O17.38％ S5.80％實(shí)測(cè)值C53.76％ H5.78％ N9.66％ S5.92％f)N-p-甲苯磺酰基-{4-[N-(叔丁氧羰基)]氨基苯基}-丙氨酸[N-(2-乙酰巰基)乙酰氨基乙基)]酰胺氮?dú)夥障聦?38mg(2mmol)硫代醋酸鉀于無(wú)水DMF溶液加到實(shí)施例5e制備的化合物553mg(1mmol)和催化量碘化鈉于5ml無(wú)水DMF中。110℃加熱3小時(shí)。冷卻至室溫，傾入到1N鹽酸50ml中，乙酸乙酯萃取，水洗至中性，干燥，濃縮，硅膠層析，EtOAc/MeOH9∶1洗脫。收率35％。計(jì)算值C54.71％ H6.12％ N9.45％ O18.90％ S10.82％實(shí)測(cè)值C54.40％ H6.45％ N9.25％S10.04％g)N-p-甲苯磺酰基-{4-氨基苯基}-丙氨酸[N-(2-乙酰巰基)乙酰氨基乙基)]酰胺鹽酸鹽85mgN-p-甲苯磺?；?{4-[N-(叔丁氧羰基)]氨基苯基}-丙氨酸[N-(2-乙酰巰基)乙酰氨基乙基)]酰胺溶解于2ml3M鹽酸中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑，得70mg白色結(jié)晶。收率100％。計(jì)算值C49.95％ H5.53％ N10.95％ O15.12％ S12.12％實(shí)測(cè)值C49.32％ H5.76％ N10.20％S11.77％h)N-p-甲苯磺?；?{4-異硫氰氨基苯基}-丙氨酸[N-(2-乙酰巰基)乙酰氨基乙基)1酰胺鹽酸鹽將11.5mg硫代光氣于少許的二氯甲烷溶液避潮氣下滴加到53mg N-p-甲苯磺酰基-{4-氨基苯基}-丙氨酸[N-(2-乙酰巰基)乙酰氨基乙基)]酰胺鹽酸鹽和20μl三乙胺與4ml二氯甲烷溶液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑，得45mg黃色結(jié)晶。收率84％。計(jì)算值C51.67％ H4.90％ N10.48％ O14.96％ S17.99％實(shí)測(cè)值C50.99％ H5.15％ N10.21％S18.56％實(shí)施例6a)N-p-甲苯磺?；?{4-[N-(叔丁氧羰基)]氨基苯基}-丙氨酸[N-(2-苯甲酰巰基)乙酰氨基乙基)]酰胺2mmol(394mg)S-苯甲?；?2-巰乙酸和4mmol(560μl)三乙胺和2mmol(953mg)N-p-甲苯磺?；?{4-[N-(叔丁氧羰基)]氨基苯基}-丙氨酸[N-(2-氨基乙基)]酰胺于5ml二氯甲烷于10℃冷卻下相混合。然后加入2mmol(509mg)1-苯并三唑氧基-三-(二甲胺基)磷鹽-六氟磷酸氯化物(后稱BOP-Cl)，水冷卻下攪拌4小時(shí)。然后與水混合，加入4N鹽酸使pH1-1.5。二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，NaHCO3和水洗滌，干燥，濃縮，層析。收率60％。計(jì)算值C58.70％ H5.85％ N8.56％ O17.10％ S9.79％實(shí)測(cè)值C58.04％ H6.03％ N8.39％S9.30％b)N-p-甲苯磺?；?{4-氨基苯基}-丙氨酸[N-(2-苯甲酰巰基)乙酰氨基乙基)]酰胺新鮮制備的3M鹽酸于乙酸乙酯(10ml，30mmol)加到645mg(1mmol)實(shí)施例6a保護(hù)的胺于5ml乙酸乙酯溶液中。室溫?cái)嚢?0分鐘。蒸除溶劑，剩余物于真空下干燥。收率98％。計(jì)算值C54.86％ H5.29％ N9.48％ O13.53％ S10.85％實(shí)測(cè)值C53.90％ H5.52％ N9.09％S9.97％c)N-p-甲苯磺?；?{4-異硫氰氨基苯基}-丙氨酸[N-(2-苯甲酰巰基)乙酰氨基乙基)]酰胺將115mg硫代光氣于少許的二氯甲烷溶液避潮氣下滴加到296mg(0.5mmol)實(shí)施例6b的標(biāo)題化合物和200μl三乙胺于4ml二氯甲烷溶液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物溶解于氯仿，用0.1％檸檬酸洗滌，NaHCO3溶液洗滌2次，水洗滌1次。干燥，濃縮，得45mg黃色結(jié)晶。收率85％。計(jì)算值C56.35％ H4.73％ N9.39％ O13.14％ S16.12％實(shí)測(cè)值C56.31％ H4.98％ N9.08％S17.01％實(shí)施例7a)N-(3-硝基苯磺?；?-甘氨酸甲酯25.11g(0.2mol)甘氨酸甲酯溶解于500ml二氯甲烷中，0℃下滴加44.32g 3-硝基苯磺酰氯于100ml二氯甲烷溶液。劇烈攪拌0℃下于1小時(shí)內(nèi)滴入3.0g三乙胺于50ml二氯甲烷溶液。，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完全后(薄層跟蹤)加入冰水，二氯甲烷萃取數(shù)次，合并有機(jī)相，用10％冷HCl洗滌2次，10％NaHCO3洗滌3次，飽和食鹽水溶液洗滌2次。干燥后濃縮，收率82％。計(jì)算值C39.42％ H3.68％ N10.22％ O35.00％ S11.69％實(shí)測(cè)值 C40.31％ H3.37％ N9.89％ S11.04％b)N-(3-氨基苯磺?；?-甘氨酸甲酯2.74g(10mmol)-實(shí)施例7a的硝基化合物于50ml乙酸的溶液在1.5g鈀碳(10％)存在下，室溫氫化，濾除催化劑，蒸除溶劑，收率90％。計(jì)算值C44.26％ H4.95％ N11.47％ O26.20％ S13.13％實(shí)測(cè)值C4401％ H5.11％ N12.08％S12.76％c)N-(3-氨基苯磺酰基)-甘氨酸-[N′-(2-氨基乙基)]酰胺1g(3.6mmol)N-(3-氨基苯磺?；?-甘氨酸甲酯于2.5ml無(wú)水二氯甲烷溶液滴加到回流加熱下緩慢滴加到2.2g(36mmol)乙二胺于2.5ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中。反應(yīng)畢，真空濃縮，硅膠層析，二氯甲烷/甲醇9∶1洗脫。收率76％。計(jì)算值C44.11％ H5.92％ N20.57％ O17.63％ S11.78％實(shí)測(cè)值C43.09％ H6.41％ N21.82％ S10.68％d)N-[(3-氨基苯磺?；?]-甘氨酸-{[N′-[(乙酰巰基)乙?；?2-氨基乙基)]}酰胺250mg(1.08mmol)SATA(SIGMA公司，1994，A9043)于THF的溶液在0℃、氬氣氛和避濕氣下慢慢滴加到272mg(1mmol)實(shí)施例7c制備的胺與無(wú)水THF的溶液中。于0℃攪拌2小時(shí)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物硅膠層析，二氯甲烷/甲醇9∶1洗脫。收率60％。計(jì)算值C43.29％ H5.19％ N14.42％ O20.59％ S16.51％實(shí)測(cè)值C42.45％ H5.23％ N15.64％S15.36％e)N-[(3-異硫氰基苯磺?；?]-甘氨酸-{[N′-[(乙酰巰基)乙?；?2-氨基乙基)]}酰胺將65mg硫代光氣于少許的二氯甲烷溶液避潮氣下滴加到200mg N-[(3-氨基苯磺酰基)]-甘氨酸-{[N′-[(乙酰巰基)乙?；?2-氨基乙基)]}酰胺和20μl三乙胺于4ml二氯甲烷溶液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物溶解于氯仿，用0.1％檸檬酸洗滌，NaHCO3溶液洗滌2次，水洗滌1次。干燥，濃縮，得197mg黃色結(jié)晶。收率89％。計(jì)算值C41.85％ H4.21％ N13.01％ O18.58％ S22.35％實(shí)測(cè)值C40.44％ H3.93％ N12.57％ S23.66％實(shí)施例8a)N-芐氧羰基-O-叔-丁氧羰甲基(酪氨酸甲酯)3.29g實(shí)施例1a)所制的Z1-保護(hù)的酪氨酸甲酯溶解于無(wú)水DMF中，加入1.12g(10mmol)叔丁醇鉀。30分鐘后，滴加入1.95g溴乙酸叔丁酯，加熱110℃4小時(shí)，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水，二氯甲烷萃取，洗滌，干燥，過(guò)濾，濃縮。經(jīng)硅膠柱層析，CH2C12/EE 19∶1洗脫，得2.5g油狀物。收率57％。計(jì)算值C65.00％ H6.59％ N3.16％ O25.25％實(shí)測(cè)值C64.65％ H6.82％ N3.09％b)O-(叔-丁氧羰甲基)酪氨酸甲酯1.5g(3.4mmol)實(shí)施例8a)制備的Z1保護(hù)的化合物于50ml乙酸乙酯的溶液，在1.5g鈀碳(10％)存在下，50℃氫化，反應(yīng)畢，濾除催化劑，蒸除溶劑，得到1.0g無(wú)色油狀物。收率99％。計(jì)算值C62.12％ H7.49％ N4.53％ O25.86％實(shí)測(cè)值C61.88％ H7.67％ N4.47％c)N-p-甲苯磺?；?O-叔-丁氧羰甲基酪氨酸甲酯920mg O-(叔-丁氧羰甲基)酪氨酸甲酯溶解于二氯甲烷中，0℃下滴加570mg甲苯磺酰氯于二氯甲烷的溶液。慢慢滴入300mg三乙胺，攪拌過(guò)夜。加入冰水，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用冷10％HCl洗滌2次，10％NaHCO3洗滌2次，飽和食鹽水溶液洗滌2次。干燥后濃縮，加入乙醚處理，得900mg白色結(jié)晶。收率65％。計(jì)算值C59.60％ H6.31％ N3.02％ O24.16％ S6.92％實(shí)測(cè)值C59.38％ H6.55％ N3.08％ S6.66％d)N-p-甲苯磺?；?O-叔-丁氧羰甲基-[N-(2-氨基乙基)]酪氨酸酰胺3.0g(6.5mmol)N-p-甲苯磺?；?O-叔-丁氧羰甲基酪氨酸甲酯的二氯甲烷溶液滴加到5g乙二胺的二氯甲烷的溶液中。加熱回流4小時(shí)，冷卻后，加入水，分開(kāi)兩相，用二氯甲烷萃取數(shù)次，合并有機(jī)相，洗滌，干燥，濃縮。硅膠層析，甲醇洗脫，得1.5g無(wú)色油狀物。收率47％。計(jì)算值C58.64％ H6.77％ N8.55％ O19.53％ S6.52％實(shí)測(cè)值C58.39％ H6.91％ N8.38％ S6.56％e)N-p-甲苯磺酰基-O-羧甲基-[N-(2-氨基乙基)]酪氨酸酰胺室溫下2ml三氟乙酸加到實(shí)施例8d)制備的491mg(2.2mmol)叔丁酯于25ml二氯甲烷的溶液，室溫?cái)嚢琛７磻?yīng)畢，真空蒸除三氟乙酸，剩余物用二氯甲烷溶解，水洗滌，干燥，濃縮，收率83％。計(jì)算值C55.16％ H5.79％ N9.65％ O22.04％ S7.36％實(shí)測(cè)值C53.88％ H5.64％ N10.02％S7.44％f)N-p-甲苯磺?；?O-羧甲基-酪氨酸[N-(2-(胡椒基巰基)乙酰氨基乙基)]酰胺350mg(1.08mmol)胡椒基巰基乙酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯的THF溶液于0℃、氬氣氛和避濕氣下于2小時(shí)內(nèi)滴加到435mg(1mmol)實(shí)施例8e)制備的胺于無(wú)水THF溶液內(nèi)。室溫?cái)嚢?2小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物硅膠層析，CH2Cl2/MeOH/HOAc9∶1∶0.1洗脫。收率58％。計(jì)算值C55.98％ H5.17％ N6.53％ O22.37％ S9.96％實(shí)測(cè)值C55.38％ H5.04％ N6.68％ S9.09％g)N-p-甲苯磺酰基-O-羧甲基-酪氨酸{N-[2-(巰基乙基)氨基乙基]}酰胺室溫下將644mg(1mmol)實(shí)施例8f制備的S-保護(hù)的化合物與痕跡量的茴香醚加到10ml三氟乙酸中。加熱沸騰片刻，反應(yīng)畢，真空蒸除三氟乙酸，剩余物溶解于適宜的溶劑中水洗，干燥，濃縮，層析。收率34％。計(jì)算值C51.85％ H5.34％ N8.25％ O21.98％ S12.59％實(shí)測(cè)值C51.62％ H5.53％ N8.68％ S13.61％h)N-甲苯磺?；?O羧甲基-酪氨酸{N-[2-(巰基乙基)氨基乙基]}酰胺的Tc-99m配合物1mg實(shí)施例8g)制備的化合物溶解于100μl乙醇中，取50μl該溶液加到250μl 0.1M磷酸緩沖液pH8.5內(nèi)，并加入50μl檸檬酸液(50mg檸檬酸三鈉溶解于1ml水)和2.5μl氯化亞錫溶液(5.0mgSn(II)Cl2溶解于0.1NHCl)。然后加入100μl 99m-Tc-產(chǎn)生液，放置15分鐘。用HPLC測(cè)定標(biāo)記收率。實(shí)施例9a)膽固醇二乙二醇(DEG-膽固醇)54.1g(100mmol)膽固醇甲苯磺酸酯和106g二乙二醇于250ml無(wú)水二氧六環(huán)的溶液在氮?dú)夥障录訜峄亓?薄層跟蹤)。反應(yīng)完全后，加入水，二氯甲烷萃取，硅膠柱層析，CH2Cl2/MeOH9∶1洗脫，得無(wú)色固體。收率81％。計(jì)算值C78.43％ H11.46％ O10.11％實(shí)測(cè)值C76.99％ H12.32％b)膽固醇-2-氯乙基(乙二醇)在氮?dú)夥障聦?shí)施例9a制備的4.75d(10mmol)DEG-膽固醇于50ml無(wú)水四氯化碳溶液與3.14g(12mmol)粉末狀三苯膦混合。加熱回流。冷卻后加入50ml石油醚或己烷，于-20℃冷卻一段時(shí)間.濾集沉淀，再如上法處理，直到不再出現(xiàn)沉淀。干燥，濃縮。硅膠層析，CH2Cl2/MeOH9∶1洗脫，得3.70g，為油狀物。收率75％。計(jì)算值C75.49％ H10.83％ O6.49％實(shí)測(cè)值C74.73％ H11.74％c)N-芐氧羰基-2-[(4-膽固醇-二(乙二醇基)芐基]-2-氨基乙酸甲酯實(shí)施例9b制備的膽固醇化合物493mg(1mmol)于10ml甲苯的溶液加到實(shí)施例1a制備的N-芐氧羰基酪氨酸甲酯和183mg(1mmol)碳酸鉀于10ml甲苯中。加熱回流6小時(shí)。反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，濃縮，硅膠層析，石油醚/乙酸乙酯1∶1洗脫。收率29％。計(jì)算值C73.46％ H9.78％ N1.86％ O14.89％實(shí)測(cè)值C73.28％ H10.01％ N1.70％d)2-[(4-膽固醇-二(乙二醇基)芐基]-2-氨基乙酸甲酯鹽酸鹽實(shí)施例9c制備的Z保護(hù)的化合物7.52g(10mmol)溶解于50ml3MHCl于乙酸乙酯中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑，得6.02g白色結(jié)晶。收率93％。計(jì)算值C71.53％ H9.66％ N2.04％ O11.62％實(shí)測(cè)值C71.82％ H9.39％ N2.01％e)N-芐氧羰基-2-[(4-膽固醇-二(乙二醇基)芐基]-2-氨基乙酸甲酯實(shí)施例9d制備的胺19.53g(30mmol)溶解于50ml二氯甲烷，0℃下與5.72g甲苯磺酰氯于30ml二氯甲烷溶液混合。劇烈攪拌0℃下滴入3.0g三乙胺，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完全后，加入冰水，二氯甲烷萃取數(shù)次，合并有機(jī)相，用冷10％HCl洗滌2次，10％NaHCO3洗滌3次，飽和食鹽水溶液洗滌2次。干燥后濃縮，硅膠層析，二氯甲烷洗脫。收率77％。計(jì)算值C71.52％ H8.88％ N1.74％ O13.86％ S3.98％實(shí)測(cè)值C70.89％ H9.02％ N1.66％ S3.70％f)N-p-甲苯磺酰基-2-[(4-膽固醇-二(乙二醇基)芐基]-2-氨基乙酸[N-(2-氨基乙基)]酰胺806mg(1mmol)實(shí)施例9e制備的甲苯磺?；拾彼狨サ亩燃淄槿芤旱渭拥?.2g乙二胺(20mmol)于1ml二氯甲烷的溶液中。加熱回流，反應(yīng)畢，真空濃縮。剩余物硅膠層析，甲醇洗脫。收率85％。計(jì)算值C70.55％ H9.06％ N5.04％ O11.51％ S3.84％實(shí)測(cè)值C69.24％ H9.31％ N4.83％ S3.71％g)N-p-甲苯磺?；?2-[(4-膽固醇-二(乙二醇基)芐基]-2-氨基乙酸-N-{2-N-[(3-羧基-2-巰基乙?；?1-氧代丙基)]氨基乙基}酰胺室溫下0.38g(2.2mmol)2-乙酰基巰基琥珀酸酐加到實(shí)施例9f)制備的胺1，83g(2.2mmol)于10ml吡啶/DMF(50∶50)溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)畢，蒸除溶劑，剩余物用0.5N鹽酸處理，二氯甲烷溶解，快速層析，得887mg黃色油狀物。收率40％。計(jì)算值C65.51％ H8.10％ N4.17％ O15.87％ S6.36％實(shí)測(cè)值C63.66％ H7.58％ N3.99％ S7.41％h)N-p-甲苯磺酰基-2-[(4-膽固醇-二(乙二醇基)芐基]-2-氨基乙酸-N-{2-N-[(3-羧基-2-巰基乙?；?1-氧代丙基)]氨基乙基}酰胺的Tc-99m配合物1mg實(shí)施例9g制備的配體溶解于100μl乙醇中，取50μl該溶液加到250μl 0.1M磷酸緩沖液pH8.5內(nèi)，并加入50μl檸檬酸液(50mg檸檬酸三鈉溶解于1ml水)和2.5μl氯化亞錫溶液(5.0 mgSn(II)Cl2溶解于0.1NHCl)。然后加入50μl 99m-Tc-產(chǎn)生液，放置15分鐘。用HPLC測(cè)定標(biāo)記收率。實(shí)施例10a)1-甲苯磺?；?1，4，7-三氮雜庚-3-酮25.73g(0.1mol)甲苯磺酰基甘氨酸甲酯于無(wú)水二氯甲烷溶液回流下滴加到30g(0.5mol)乙二胺于50ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中。室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)畢，真空濃縮，得到24g黃色油狀物。收率88％。計(jì)算值C48.69％ H6.32％ N15.49％ O17.69％ S11.82％實(shí)測(cè)值C47.23％ H6.67％ N15.34％ S11.54％b)7-N-叔丁氧羰基1-甲苯磺?；?1，4，7-三氮雜庚-3-酮27g(100mmol)實(shí)施例10a)制備的胺基化合物于500ml二氧六環(huán)和74g(340mmol)二碳酸二-叔丁酯分次混合。室溫?cái)嚢?小時(shí)，傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)相，用水洗滌3次，飽和食鹽水洗滌1次，硫酸鎂干燥，濃縮，重結(jié)晶得27.9g白色結(jié)晶。收率75％。計(jì)算值C51.74％ H6.78％ N11.31％ O21.54％ S8.63％實(shí)測(cè)值C51.41％ H6.96％ N11.12％ S8.91％c)7-N-叔丁氧羰基1-正己基-1-甲苯磺?；?1，4，7-三氮雜庚-3-酮□室溫下將5g碳酸鉀加到3.71g(10mmol)實(shí)施例10b)制備的磺酰胺于50mlDMF中。然后將2.54g(12mmol)碘己烷滴入10mlDMF的溶液，加熱110℃3小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，傾入冰水中，用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌數(shù)次，干燥，濃縮，剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶。收率89％計(jì)算值C58.00％ H8.19％ N9.22％ O17.56％ S7.04％實(shí)測(cè)值C57.37％ H7.87％ N9.01％ S6.95％d)1-正己基-1-甲苯磺酰基-1，4，7-三氮雜庚-3-酮0℃下實(shí)施例10c)制備的456mg(1mmol)磺酰胺加到10ml三氟乙酸中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)畢，傾入冰中。加入NaHCO3使弱堿化，萃取，濃縮，干燥。收率94％。計(jì)算值C57.44％ H8.22％ N11.82％ O13.50％ S9.02％實(shí)測(cè)值C57.96％ H8.01％ N11.63％ S8.75％e)10-乙?；?9-羧甲基-1-正己基-1-甲苯磺?；?10-硫代-1，4，7-三氮雜庚-3-酮室溫下將3.55g(10mmol)胺基化合物于10mlDMF的溶液慢慢滴加到1.91g(20mmol)乙酰巰基琥珀酸酐于20mlDMF溶液中。攪拌過(guò)夜。然后傾入半摩爾濃度的鹽酸中。二氯甲烷萃取，硅膠層析，EtOH/MeOH洗脫先為9∶1后為1∶1。收率66％。計(jì)算值C52.16％ H6.66％ N7.93％ O21.15％ S12.11％實(shí)測(cè)值C52.85％ H6.87％ N7.52％ S11.66％f)10-乙?；?9-羧甲基-1-正己基-1-甲苯磺?；?10-硫代-1，4，7-三氮雜庚-3-酮的Tc-99m配合物1mg N，N[己基-p-甲苯磺酰基]甘氨酰-N-[(3-羧基-2-巰乙?；?1-氧代丙基)]氨基乙基}酰胺溶解于100μl乙醇中，取50μl該溶液用100μl乙醇稀釋，加入100μl 0.1M磷酸緩沖液pH7.5內(nèi)，并加入100μl 99m-Tc-葡糖酸溶液。標(biāo)記收率＞95％(硅膠，95％乙醇)。實(shí)施例11a)N-α-甲苯磺?；?N-ε-叔丁氧羰基賴氨酸甲酯2.6g(10mmol)N-ε-叔丁氧羰基賴氨酸甲酯溶解于50ml無(wú)水吡啶中，0℃下加入1.91mg甲苯磺酰氯。4℃下放置24小時(shí)。傾入冰內(nèi)，濾集沉淀，重結(jié)晶。收率78％。計(jì)算值C55.05％ H7.30％ N6.76％ O23.16％ S7.74％實(shí)測(cè)值C54.67％ H7.42％ N6.64％ S7.54％b)N-α-甲苯磺酰基-N-ε-叔丁氧羰基賴氨酸[N-(2-氨基乙基)]酰胺415mg(1mmol)實(shí)施例11a制備的甲苯磺?；嚢彼狨ビ?ml無(wú)水二氯甲烷溶液緩慢滴加到600mg乙二胺(10mmol)于1ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中。加熱回流，反應(yīng)畢，真空濃縮。剩余物重結(jié)晶。收率59％。計(jì)算值C54.28％ H7.74％ N12.66％ O18.08％ S7.25％實(shí)測(cè)值C54.54％ H7.57％ N12.18％ S7.06％c)N-α-甲苯磺?；?-N-ε-叔丁氧羰基賴氨酸[N-(2-(胡椒基巰基)乙酰氨基乙基)]酰胺將350mg(1.08mmol)胡椒基巰基乙酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯的THF溶液于0℃、氬氣氛和避濕氣下滴加到443mg(1mmol)實(shí)施例11b)制備的胺于無(wú)水THF溶液內(nèi)。0℃下放置2小時(shí)。室溫?cái)嚢?2小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物硅膠層析，CH2Cl2/MeOH/9∶1∶洗脫。收率54％。計(jì)算值C55.37％ H6.51％ N8.61％ O19.67％ S9.85％實(shí)測(cè)值C55.22％ H6.85％ N8.41％ S9.66％d)N-α-甲苯磺?；毁嚢彼醄N-(2-(胡椒基巰基)乙酰氨基乙基)]酰胺651mg N-α-甲苯磺?；?N-ε-叔丁氧羰基賴氨酸[N-(2-氨基乙基)]酰胺溶解于5ml 3MHCl于乙酸乙酯的溶液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸除溶劑，得530mg白色結(jié)晶。收率96％。計(jì)算值C54.63％ H6.05％ N10.19％ O17.46％ S11.67％實(shí)測(cè)值C54.40％ H6.47％ N10.01％ S11.84％實(shí)施例12a)N-α-甲苯磺酰基--N-ε-叔丁氧羰基-賴氨酸[N-(2-(苯甲酰巰基)乙酰氨基乙基)1酰胺將316mg(1.08mmol)苯甲酰巰基乙酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯的THF溶液于0℃、氬氣氛和避濕氣下滴加到443mg實(shí)施例11b)制備的胺于無(wú)水THF溶液內(nèi)。0℃放置2小時(shí)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物硅膠層析，CH2Cl2/MeOH/9∶1∶洗脫。收率65％。計(jì)算值C56.11％ H6.50％ N9.03％ O18.04％ S10.33％實(shí)測(cè)值C56.98％ H6.86％ N8.88％ S10.05％b)N-α-甲苯磺?；?賴氨酸[N-(2-(苯甲酰巰基)乙酰氨基乙基)]酰胺621mg實(shí)施例12a的標(biāo)題化合物溶解于5ml 3MHCl于乙酸乙酯的溶液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸除溶劑，得500mg白色結(jié)晶。收率90％。計(jì)算值 C51.74％ H5.97％ N10.06％ O14.36％ S11.51％實(shí)測(cè)值 C51.40％ H6.14％ N10.10％ S11.48％c)N-α-甲苯磺酰基-賴氨酸[N-(2-(苯甲酰巰基)乙酰氨基乙基)]酰胺的Tc-99m配合物10mg實(shí)施例12b制備的胺溶與500μl 1NNaOH混合，放置15分鐘。取50μl該溶液，加入250μl 0.1M磷酸緩沖液使pH為8.5和50μl檸檬酸溶液(50mg檸檬酸三鈉溶解于1.0ml水)和2.5μl氯化亞錫(5.0mgSn(II)Cl2與1.0ml 0.1NHCl)內(nèi)，然后加入50μl 99m-Tc-產(chǎn)生液，放置15分鐘。用HPLC測(cè)定標(biāo)記收率(＞95％)實(shí)施例13a)N-[3-(N-叔丁氧羰基)氨基苯磺?；鵠-甘氨酸甲酯2.12g(10mmol)實(shí)施例7b)制備的胺基化合物和3g三乙胺(30mmol)于50ml二氧六環(huán)與7.4g(34mmol)二碳酸二-叔丁酯分次混合(氣體產(chǎn)生)。室溫?cái)嚢?分鐘，傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)相，用水和飽和食鹽水洗滌3次，硫酸鎂干燥，濃縮，重結(jié)晶。收率85％。計(jì)算值C48.83％ H5.85％ N8.13％ O27.88％ S9.31％實(shí)測(cè)值C47.44％ H5.93％ N8.57％ S9.66％b)N-[3-(N-叔丁氧羰基)氨基苯磺?；鵠-甘氨酸[N′-(2-氨基乙基)]酰胺12.11g(35mmol)實(shí)施例13a制備的甘氨酸酯于250ml甲苯/二氧六環(huán)(可任選只用甲苯)的溶液慢慢滴加到42g乙二胺(700mmol)于100ml無(wú)水甲苯的溶液中。加熱回流，反應(yīng)畢，真空濃縮。剩余物溶解于氯仿，水洗。收率78％。計(jì)算值C44.06％ H6.16％ N13.70％ O19.56％ S7.84％實(shí)測(cè)值C45.44％ H6.63％ N14.57％S7.66％c)N-[3-(N-叔丁氧羰基)氨基苯磺?；鵠-甘氨酸{N′-[(S-苯甲酰巰基)乙?；鵠-(2-氨基乙基)]酰胺5mmol(0.98g)S-苯甲?；?2-巰乙酸和10mmol(1.4ml)三乙胺和5mmol(1.86g)實(shí)施例13b制備的胺與50ml二氯甲烷于10℃冷卻下相混合。然后加入5.5mmol(1.375g) BOP-Cl，水冷卻下攪拌(10-20分鐘后變澄清)，再攪拌1小時(shí)。然后與水混合，加入4N鹽酸使pH1-1.5。二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，NaHCO3和水洗滌，干燥，濃縮，層析。收率62％。計(jì)算值C52.16％ H5.84％ N10.14％ O20.27％ S11.60％實(shí)測(cè)值C53.44％ H6.63％ N10.57％ S11.66％d)N-[3-(N-氨基苯磺酰基]-甘氨酸{N′-[(S-苯甲酰巰基)乙?；鵠-(2-氨基乙基)]酰胺新鮮制備的5ml 3M鹽酸于乙酸乙酯(10ml，30mmol)的溶液加到552mg(1mmol)實(shí)施例13c制備的保護(hù)的胺于5ml乙酸乙酯溶液中。室溫?cái)嚢?0分鐘。蒸除溶劑，剩余物于真空下室溫干燥。收率93％。計(jì)算值C46.86％ H4.76％ N11.51％ O16.43％ S13.1 7％實(shí)測(cè)值C45.44％ H5.33％ N10.57％S13.66％e)N-[3-異硫氰基氨基苯磺?；鵠-甘氨酸{N′-[(S-苯甲酰巰基)乙酰基]-(2-氨基乙基)]酰胺將65mg硫代光氣于少許的二氯甲烷溶液避潮氣下滴加到200mg實(shí)施例13d制備的N-[3-(N-氨基苯磺?；鵠-甘氨酸{N′-[(S-苯甲酰巰基)乙酰基]-(2-氨基乙基)]酰胺和20μl三乙胺于4ml二氯甲烷溶液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物溶解于氯仿，用0.1％檸檬酸洗滌，氯化鈉溶液洗滌2次，水洗滌1次，干燥，濃縮，層析。收率66％。計(jì)算值C48.77％ H4.09％ N11.37％ O16.24％ S19.53％實(shí)測(cè)值C48.44％ H4.63％ N11.75％ S20.06％實(shí)施例14a)N-苯磺酰基-O-甲氧羰甲基[-N-(2-氨基乙基)]酪氨酸酰胺實(shí)施例8e)制備的胺4.35g(10mmol)與100ml無(wú)水甲醇中通入HCl氣至飽和，攪拌過(guò)夜。蒸除溶劑，得到結(jié)晶。收率92％。計(jì)算值C51.90％ H5.81％ N8.65％ O19.75％ S6.60％實(shí)測(cè)值C51.59％ H5.93％ N8.47％ S6.49％b)N-苯磺?；?O-甲氧羰甲基酪氨酸[-N-(2-三苯甲基巰基)乙?；被一?]酰胺將4.66g(10.8mmol)S三苯甲基巰基乙酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯的THF溶液于0℃、氬氣氛下滴加到4.35g(10mmol)實(shí)施例14a)制備的胺和2.02g三乙胺于THF/水溶液內(nèi)。0℃下放置2小時(shí)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物硅膠層析，CH2Cl2∶洗脫。收率68％。計(jì)算值C65.86％ H5.66％ N5.49％ O14.62％ S8.37％實(shí)測(cè)值C65.66％ H5.71％ N5.36％ S8.21％c)N-苯磺?；?O-甲氧羰甲基酪氨酸[-N-(2-三苯甲基巰基)乙?；被一?]酰胺實(shí)施例14b制備的甲酯766mg(1mmol)于2.5ml甲醇的溶液中加到甲醇制KOH溶液，室溫?cái)嚢?。反?yīng)畢，蒸除溶劑，鉀鹽用水處理，調(diào)節(jié)成弱堿性后氯仿萃取。有機(jī)相用水洗滌，干燥，濃縮。收率63％。計(jì)算值 C65.49％ H5.50％ N5.59％ O14.90％ S8.53％實(shí)測(cè)值 C65.26％ H5.72％ N5.43％S8.43％d)N-苯磺?；?[(HOOC-Trp-Ile-Asp-Leu-His-Gly-NH)-羰甲基酪氨酸[-N-(2-三苯甲基巰基)乙?；被一?]酰胺于0℃和5分鐘內(nèi)將206mg(1mmol)二環(huán)己基碳二亞胺于2mlDMF的溶液滴加到實(shí)施例14c)制備的酸1mmol(980mg)和115mg(1mmol)N-羥基琥珀酰亞胺于2ml無(wú)水DMF的溶液中，于0℃攪拌30分鐘，然后在0℃和氬氣氛下30分鐘內(nèi)加入1mmol(853mg)肽H2N-Gly-His-Leu-Asp-Ile-Trp(按照Barany和Merryfield，The PeptidesAnalysis，Biology，Academic Press，New York，1980；Steward and Young，Solid Phase Peptides Syntheses，第2版，Pierce Chemical W.，Rockford，II，1984)和304mg(3mmol)三乙胺于10ml無(wú)水DMF的溶液中。室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入200μl乙酸，再攪拌30分鐘，濾除二環(huán)己基脲，剩余物濃縮，用乙醚攪動(dòng)，得到白色固體，DMF/乙醚重結(jié)晶。收率35％。計(jì)算值C62.07％ H6.29％ N4.04％ O16.13％ S4.04％實(shí)測(cè)值C61.77％ H6.52％ N4.32％ S4.34％e)N-苯磺?；?[(HOOC-Trp-Ile-Asp-Leu-His-Gly-NH)-羰甲基酪氨酸[-N-(巰基)乙?；被一?]酰胺室溫下將530mg(0.3mmol)實(shí)施例14d制備的保護(hù)的S-化合物與痕跡量的茴香醚加到10ml三氟乙酸中。加熱沸騰片刻，然后，真空蒸除三氟乙酸，剩余物溶解于THF中，濃縮，層析。收率59％。計(jì)算值C56.67％ H6.32％ N13.42％ O18.87％ S4.73％實(shí)測(cè)值C56.14％ H6.48％ N12.98％ S4.81％f)N-苯磺?；?[(HOOC-Trp-Ile-Asp-Leu-His-Gly-NH)-羰甲基酪氨酸[-N-(巰基)乙?；被一?]酰胺的Tc-99m配合物1mg實(shí)施例14e)制備的化合物溶解于100μl乙醇/水1∶1中，取50μl該溶液加到100μl 0.1M磷酸緩沖液pH9.5內(nèi)，加入100μl 99m-Tc-葡糖酸液，用HPLC測(cè)定標(biāo)記收率。(LiChrospher RP18，H2O/MeCN+0.1％TFA)。實(shí)施例15a)N-苯磺酰基-O-叔丁氧羰甲基酪氨酸[-N-(2-苯甲酰巰基)乙?；被一?]酰胺2mmol(394mg)S-苯甲酰基-2-巰乙酸和4mmol(560μl)三乙胺和2mmol(982mg)實(shí)施例8d制備的化合物與5ml二氯甲烷相混合并冷卻至10℃。然后加入2mmol(509mg)BOP-Cl，水冷卻下攪拌12小時(shí)。然后與水混合，加入4N鹽酸使pH1-1.5。二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，NaHCO3和水洗滌，干燥，濃縮，層析。收率76％。計(jì)算值C59.18％ H5.86％ N6.27％ O19.11％ S9.58％實(shí)測(cè)值C60.88％ H5.89％ N5.63％ S8.74％b)N-苯磺?；?O-羧甲基酪氨酸[-N-(2-苯甲酰巰基)乙酰基氨基乙基)]酰胺室溫下實(shí)施例15c)制備的644mg(1mmol)保護(hù)的S-化合物向10ml三氟乙酸中加入，室溫?cái)嚢琛７磻?yīng)畢，真空蒸除溶劑。剩余物溶解于乙酸乙酯，水洗滌，濃縮，干燥，層析。收率77％。計(jì)算值C56.76％ H5.09％ N6.85％ O20.86％ S10.45％實(shí)測(cè)值C57.14％ H5.68％ N7.23％ S11.31％c)N-苯磺酰基-[(HOOC-Trp-Ile-Ile-Asp-Leu-(D-Trp)-NH)-羰甲基酪氨酸[-N-(2-苯甲酰巰基)乙?；被一?]酰胺于0℃和5分鐘內(nèi)將206mg(1mmol)二環(huán)己基碳二亞胺于2mlDMF的溶液滴加到實(shí)施例15b)制備的酸1mmol(614mg)和115mg(1mmol)N-羥基琥珀酰亞胺于2ml無(wú)水DMF的溶液中，于0℃攪拌30分鐘，然后在0℃和氬氣氛下30分鐘內(nèi)加入1mmol(845mg)肽H2N-(D-Tyr)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp(按照Barany和Merryfield，肽類分析，生物，科學(xué)出版社(ThePeptidesAnalysis，Biology，Academic Press)，New York，1980；Stewardand Young，固體相肽合成(Solid Phase Peptides Syntheses)，第2版，PierceChemical W.，Rockford，II，1984)和304mg(3mmol)三乙胺于10ml無(wú)水DMF的無(wú)水溶液中。室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入200μl乙酸，再攪拌30分鐘，濾除二環(huán)己基脲，剩余物濃縮，用沸騰的四氫呋喃萃取2次。合并濾液，干燥，濃縮，硅膠層析二氯甲烷洗脫得到白色固體。收率40％。計(jì)算值C60.86％ H6.23％ N10.69％ O17.77％ S4.45％實(shí)測(cè)值C60.77％ H6.42％ N10.32％ S4.65％d)N-苯磺?；?[(HOOC-Trp-Ile-Ile-Asp-Leu-(D-Trp)-NH)-羰甲基酪氨酸[-N-(2-苯甲酰巰基)乙?；被一?]酰胺的Tc-99m配合物2mg實(shí)施例15c)制備的化合物溶解于100μl乙醇中，與100μl 1NNaOH混合，15分鐘后，取50μl該溶液加到250μl 0.1M磷酸緩沖液pH8.5內(nèi)和50μl檸檬酸溶液(50mg檸檬酸三鈉溶解于1.0ml)水和2.5μl氯化亞錫溶液(5.0mg Sn(II)Cl2與1.0ml 0.1NHCl)內(nèi)，然后加入50μl 99m-Tc-產(chǎn)生液，放置15分鐘。用HPLC測(cè)定標(biāo)記收率(＞95％)。實(shí)施例16a)N-甲苯磺?；?酪氨酸甲酯-4-芐醚0℃下將32.58g(171mmol)對(duì)甲苯磺酰氯于100ml吡啶的溶液滴加到50g(155.37mmol)酪氨酸甲酯-4-芐醚鹽酸鹽于300ml吡啶的溶液中。0℃攪拌3小時(shí)。真空蒸干，剩余物溶解于500ml二氯甲烷溶解。該有機(jī)相與300ml 5N鹽酸振搖2次，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸干。剩余物用少量甲醇重結(jié)晶。得到68.29g無(wú)色結(jié)晶性粉末。收率93％。計(jì)算值C65.58％ H5.73％ N3.19％ S7.29％實(shí)測(cè)值C65.30％ H5.81％ N3.02％ S7.18％b)2-(4-芐氧芐基)-1-甲苯磺?；?1，4，7-三氮雜庚-3-酮45g(102.38mmol)實(shí)施例16a)的標(biāo)題物質(zhì)于1小時(shí)內(nèi)加到1升1，2-二氨基乙烷，然后于80℃攪拌3小時(shí)。蒸干溶劑。剩余物與200ml水?dāng)嚢琛V集沉淀，用水洗滌，60℃真空干燥，得到46.91g奶油色無(wú)定形粉末。收率98％。計(jì)算值C64.22％ H6.25％ N8.95％ S6.86％實(shí)測(cè)值C64.05％ H6.17％ N9.05％ S6.78％c)9-氯-2-(4-芐氧芐基)-1-甲苯磺?；?1，4，7-三氮雜壬-3，8-二酮10g(21.39mmol)實(shí)施例16b)的標(biāo)題化合物溶解于100ml氯仿，加入2.38g(23.53mmol)三乙胺。于0℃下30分鐘內(nèi)滴加2.66g(23.53mmol)氯代乙酰氯于20ml氯仿的溶液。于0℃攪拌30分鐘。加入200ml 1N鹽酸，劇烈攪拌。分出有機(jī)相，硫酸鎂干燥，真空蒸干，剩余物用少量甲醇重結(jié)晶，得到奶油色結(jié)晶性固體。收率89％。計(jì)算值C59.61％ H5.56％ N7.72％ S5.89％ Cl6.52％實(shí)測(cè)值C59.50％ H5.69％ N7.55％ S5.71％ Cl6.38％d)10-苯甲?；?2-(4-芐氧芐基)-1-甲苯磺?；?10-硫代-1，4，7-三氮雜壬-3，8-二酮9g(16.54mmol)實(shí)施例16c的標(biāo)題化合物溶解于100ml氯仿，加入1.67g(16.54mmol)三乙胺。然后加入2.29g(16.54mmol)硫代苯甲酸，加熱回流10分鐘。冷卻至室溫，與2N鹽酸振搖1次，5％碳酸鈉溶液振搖1次，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。剩余物用用少量甲醇重結(jié)晶，得到9.61g無(wú)色結(jié)晶性粉末收率90％。計(jì)算值C63.24％ H5.46％ N6.51％ S9.93％實(shí)測(cè)值C63.15％ H5.57％ N6.40％ S9.81％實(shí)施例17a)10-苯甲酰基-2-(4-芐氧芐基)-1-甲苯磺?；?10-硫代-1，4，7-三氮雜癸-3，8-二酮9g(16.54mmol)實(shí)施例16c的標(biāo)題化合物溶解于100ml氯仿，加入1.67g(16.54mmol)三乙胺。然后加入1.28g(16.54mmol)硫代乙酸，加熱回流10分鐘。冷卻至室溫，與2N鹽酸振搖1次，5％碳酸鈉溶液振搖1次，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。剩余物用用少量甲醇重結(jié)晶，得到8.20g無(wú)色結(jié)晶。收率85％。計(jì)算值C59.67％ H5.70％ N7.20％ S10.98％實(shí)測(cè)值C59.51％ H5.81％ N7.05％ S10.80％實(shí)施例18a)10-三氟乙?；?2-(4-芐氧芐基)-1-甲苯磺酰基-10-硫代-1，4，7-三氮雜癸-3，8-二酮9g(16.54mmol)實(shí)施例16c)的標(biāo)題化合物溶解于100ml氯仿，加入1.67g(16.54mmol)三氟甲基硫代乙酸，加熱回流10分鐘。冷卻至室溫，與2N鹽酸振搖1次，1％碳酸鈉溶液振搖1次，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。剩余物用用丙酮/乙醚重結(jié)晶，得到8.75g無(wú)色結(jié)晶.收率83％。計(jì)算值C54.62％ H4.74％ N6.59％ S10.05％ F8.94％實(shí)測(cè)值C54.47％ H4.61％ N6.50％ S9.90％ F8.81％實(shí)施例19a)N-甲烷磺?；?酪氨酸甲酯-4-芐醚0℃下將19.58g(171mmol)甲烷磺酰氯加到50g(155.37mmol)酪氨酸甲酯-4-芐醚鹽酸鹽于300ml吡啶的溶液中。0℃攪拌3小時(shí)。真空蒸干，剩余物溶解于500ml二氯甲烷溶解。該有機(jī)相與300ml 5N鹽酸振搖2次，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸干。剩余物用少量甲醇重結(jié)晶。得到53.64g無(wú)色結(jié)晶性粉末。收率95％。計(jì)算值C59.49％ H5.82％ N3.85％ S8.82％實(shí)測(cè)值C59.30％ H5.95％ N3.71％ S8.70％b)2-(4-芐氧芐基)-1-甲烷磺?；?1，4，7-三氮雜庚-3-酮37.2g(102.38mmol)實(shí)施例19a)的標(biāo)題化合物于1小時(shí)內(nèi)加到1升1，2-二氨基乙烷，然后于80℃攪拌3小時(shí)。蒸干溶劑。剩余物與200ml水?dāng)嚢琛V集沉淀，用大量水洗滌，60℃真空干燥過(guò)夜，得到37.68g奶油色無(wú)定形粉末。收率97％。計(jì)算值C56.97％ H6.64％ N11.07％ S8.45％實(shí)測(cè)值C56.81％ H6.72％ N10.93％ S8.32％c)9-氯-2-(4-芐氧芐基)-1-甲烷磺?；?1，4，7-三氮雜壬-3，8-二酮10g(26.35mmol)實(shí)施例19b)的標(biāo)題化合物溶解于100ml氯仿，加入2.93g(28.99mmol)三乙胺。于0℃下30分鐘內(nèi)滴加3.27g(28.99mmol)氯代乙酰氯于20ml氯仿的溶液。于0℃攪拌30分鐘。加入200ml 1N鹽酸，劇烈攪拌。分出有機(jī)相，硫酸鎂干燥，真空蒸干，剩余物用少量甲醇重結(jié)晶，得到奶油色結(jié)晶性固體10.93g。收率91％。計(jì)算值C52.68％ H5.75％ N9.22％ S7.03％ Cl7.78％實(shí)測(cè)值C52.51％ H5.85％ N9.13％ S6.90％ Cl7.68％d)10-苯甲?；?2-(4-芐氧芐基)-1-甲烷磺?；?10-硫代-1，4，7-三氮雜壬-3，8-二酮7.54g(16.54mmol)實(shí)施例19c的標(biāo)題化合物溶解于100ml氯仿，加入1.67g(16.54mmol)三乙胺。然后加入2.29g(16.54mmol)硫代苯甲酸，加熱回流10分鐘。冷卻至室溫，與2N鹽酸振搖1次，5％碳酸鈉溶液振搖1次，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。剩余物用用少量甲醇重結(jié)晶，得到8.11g無(wú)色結(jié)晶性粉末收率88％。計(jì)算值C58.15％ H5.60％ N7.53％ S11.50％實(shí)測(cè)值C58.03％ H5.71％ N7.61％ S11.38％實(shí)施例20a)9-氯-2-(4-羥芐基)-1-甲苯磺酰基-1，4，7-三氮雜壬-3，8-二酮20g(36.76mmol)實(shí)施例16c的標(biāo)題化合物溶解于200ml二氯甲烷，加入2ml乙酸。然后加入3g鈀碳催化劑(10％)，氫化過(guò)夜，催化劑過(guò)濾，真空蒸干，得到16.52g無(wú)定形固體。收率99％。計(jì)算值C52.92％ H5.33％ N9.26％ S7.06％ Cl7.81％實(shí)測(cè)值C52.81％ H5.26％ N9.11％ S6.93％ Cl7.72％b)9-氯-2-(4-棕櫚酰氧芐基)-1-甲苯磺?；?1，4，7-三氮雜壬-3，8-二酮10g(22.03 mmol)實(shí)施例20a)制備的標(biāo)題化合物溶解于100ml氯仿，加入2.45g三乙胺(23.53mmol)。于0℃下10分鐘內(nèi)滴加6.66g(24.23mmol)棕櫚酰氯，于此溫度下攪拌2小時(shí)。與200ml 2N乙酸振搖，硫酸鎂干燥有機(jī)相，蒸干，剩余物硅膠層析，二氯甲烷/丙酮20∶1洗脫，得到11.90g蠟狀固體。收率78％。計(jì)算值C62.45％ H7.86％ N6.07％ S4.63％ Cl5.12％實(shí)測(cè)值C62.28％ H7.70％ N5.89％ S4.54％ Cl4.98％c)10-苯甲?；?2-(4-棕櫚酰氧芐基)-1-甲苯磺酰基-10-硫代-1，4，7-三氮雜壬-3，8-二酮8g(11.55mmol)實(shí)施例20b)制備的標(biāo)題化合物溶解于100ml氯仿，加入1.17g三乙胺(11.55 mmol)。加入1.60g(11.55mmol)硫代苯甲酸，加熱回流10分鐘。冷卻至室溫，用2N鹽酸和5％碳酸鈉溶液各洗1次。硫酸鎂干燥有機(jī)相，蒸干，剩余物硅膠層析，二氯甲烷/己烷/丙酮20∶10∶1洗脫，得到8.53g無(wú)色片狀固體(自乙醚)。收率93％。計(jì)算值C65.04％ H7.49％ N5，29％ S8.07％實(shí)測(cè)值C64.90％ H7.55％ N5，15％ S7.91％實(shí)施例21a)3-膽固醇琥珀酸單甲酯與9-氯-2-(4-羥芐基)-1-甲苯磺?；?1，4，7-三氮雜壬-3，8-二酮形成的苯酯10g(22.03mmol)實(shí)施例20a的標(biāo)題化合物與10.72g(22.03mmol)膽固醇琥珀酸單甲酯溶解于49mlDMF中，冷卻至0℃，然后加入300mg 4-二甲胺基吡啶和5.45g(26.44mmol)二環(huán)己基碳二亞胺。0℃攪拌3小時(shí)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入50ml乙醚，濾除脲，濾液用250ml乙酸乙酯稀釋，與200ml水振搖5次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸干，剩余物經(jīng)硅膠層析，二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯10∶5∶1洗脫，得到17.60g蠟狀固體。收率78％。計(jì)算值C66.39％ H7.87％ N4.55％ S3.48％ Cl3.84％實(shí)測(cè)值C66.28％ H7.95％ N4.47％ S3.31％ Cl3.70％b)10-苯甲酰基-2-(4-羥芐基)-1-甲苯磺?；?10-硫代-1，4，7-三氮雜癸-3，8-二酮與膽固醇琥珀酸半酯的苯酯6g(6.50mmol)實(shí)施例21a的標(biāo)題化合物溶解于50ml氯仿，加入0.66g(6.50mmol)三乙胺。然后加入0.9g(6.50mmol)硫代苯甲酸，加熱回流10分鐘。冷卻至室溫，與2N鹽酸振搖1次，5％碳酸鈉溶液振搖1次，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。剩余物用用少量甲醇重結(jié)晶，得到6.06g蠟樣片晶。收率91％。計(jì)算值C68.01％ H7.58％ N4.10％ S6.26％實(shí)測(cè)值C67.85％ H7.43％ N3.98％ S6.17％實(shí)施例22a)7-N-(叔丁氧羰基)-2-(4-芐氧芐基)-1-甲苯磺?；?1，4，7-三氮雜庚-3-酮20g(42.77mmol)實(shí)施例106b)的標(biāo)題化合物溶解于200ml氯仿，加入4.76g(47.05mmol)三乙胺。于0℃下分次加入10.27g(47.05mmol)二碳酸二-叔丁酯于50氯仿的溶液。室溫?cái)嚢?小時(shí)，用5％碳酸鈉溶液洗滌3次，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，剩余物用少量甲醇重結(jié)晶，得22.34g無(wú)色結(jié)晶。收率92％。計(jì)算值C63.47％ H6.57％ N7.40％ S5.65％實(shí)測(cè)值C63.31％ H6.42％ N7.45％ S5.49％b)7-N-叔丁氧羰基-2-(4-羥芐基)-1-甲苯磺?；?1，4，7-三氮雜庚-3-酮21g(36.99mmol(實(shí)施例22a)的標(biāo)題化合物溶解于300ml二氯甲烷，加入4g鈀碳催化劑(10％)。氫化過(guò)夜。濾除催化劑，濾液蒸干。得16.39g玻璃泡沫狀物，片刻后變硬，收率99％。計(jì)算值C57.84％ H6.54％ N8.80％ S6.71％實(shí)測(cè)值C57.70％ H6.61％ N8.69％ S6.54％c)7-N-叔丁氧羰基-2-〔4-(芐氧羰甲氧基)-芐基〕-1-甲苯磺?；?1，4，7-三氮雜庚-3-酮15g(33.51mmol)實(shí)施例22b)的標(biāo)題化合物、7.68g(33.51mmol)溴乙酸芐酯和13.8g(100mmol)碳酸鉀于300ml乙腈加熱回流24小時(shí)。濾除鹽，濾液蒸干濃縮，剩余物溶于200ml二氯甲烷，100ml水洗2次，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，剩余物硅膠層析二氯甲烷/己烷/丙酮20/10/1洗脫，得10.69g無(wú)色油狀物。收率51％計(jì)算值C61.42％ H6.28％ N6.72％ S5.12％實(shí)測(cè)值C61.27％ H6.09％ N6.68％ S5.13％d)1-甲苯磺?；?2-(4-(芐氧羰甲氧基)-1-4，7，-三氮雜-庚-3-酮(為三氟乙酸鹽)10g(15.98mmol)實(shí)施例22c)的標(biāo)題化合物與100ml三氟乙酸室溫下攪拌1小時(shí)。真空蒸干濃縮，得10.22g玻璃狀泡沫，放置硬化。收率100％。計(jì)算值C54.45％ H5.04％ H6.57％ S5.01％ F8.91％實(shí)測(cè)值C54.51％ H5.10％ H6.43％ S4.89％ F9.15％e)9-氯-2-(4-(芐氧羰甲氧基)-芐基)-1-甲苯磺酰基-1，4，7-三氮雜壬-3，8-二酮10g(15.62mmol)實(shí)施例22d)的標(biāo)題化合物和4.75g(46.90mmol)三乙胺溶解于200ml氯仿。0℃下30分鐘內(nèi)滴入1.94g(17.19mmol)氯代乙酰氯，然后于0℃攪拌2小時(shí)。有機(jī)相用5％鹽酸和水各振搖2次，硫酸鎂干燥，真空蒸除溶劑，剩余物經(jīng)硅膠層析，二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1洗脫，得7，62g臘狀固體，收率81％計(jì)算值C57.85％ H5.36％ N6.98％ S5.32％ Cl5.89％實(shí)測(cè)值C57.70％ H5.49％ N6.82％ S5.25％ Cl5.78％f)9-氯-2(4-(羧甲氧基)-芐基)-1-甲苯磺酰基-1，4，7-三氮雜壬-3，8-二酮7g(11.63mmol)實(shí)施例22e)的標(biāo)題化合物溶解于150ml二氯甲烷，加入2gq鈀碳(10％)催化劑，氫化過(guò)夜，濾除催化劑，濾液真空蒸干，得5.89g玻璃狀固體收率99％計(jì)算值C51.61％ H5.12％ N8.21％ S6.26％ Cl6.92％實(shí)測(cè)值C51.45％ H5.03％ N8.13％ S6.11％ Cl6.79％g)10-乙酰基-2-(4-(羧甲氧基)-芐基)-1-甲苯磺?；?10-硫代-1，4，7-三氮雜癸-3，8-二酮5g(9.77mmol)實(shí)施例22f)的標(biāo)題化合物溶于80ml氯仿，加入1.98g(19.53mmol)三乙胺。內(nèi)加入0.74g(9.77mmol)硫代乙酸并回流加流10分鐘。將溶液傾入200ml冰冷的5％鹽酸，劇烈攪拌，分出有機(jī)相，硫酸鎂干燥，真空蒸干，硅膠層析，己烷/乙酸乙酯3∶1洗脫，得4.47g本標(biāo)題化合物，為玻璃狀固體。收率83％計(jì)算值C52.26％ H5.30％ N7.62％ S11.62％實(shí)測(cè)值C52.11％ H5.39％ N7.50％ S11.49％h)10-乙酰基-2-(4-(羧甲氧基)-芐基)-1-甲苯磺?；?10-硫代-1，4，7-三氮雜癸-3，8-二酮的N-羥基琥珀酰亞胺酯4g(7.25mmol)實(shí)施例22g)的標(biāo)題化合物、1.65g(7.98mmol)二環(huán)己基碳二亞胺、30mg 4-二甲胺基吡啶和0.92g(7.98mmol)N-羥基琥珀酰亞胺于0℃溶解于20ml氯仿，0℃攪拌1小時(shí)，室溫再攪拌24小時(shí)，加入乙醚20ml，濾除析出的二環(huán)己基脲，濾液真空蒸發(fā)。剩余物硅膠層析，二氯甲烷/二氧六環(huán)洗脫，得4.09g無(wú)色固體，收率87％計(jì)算值C51.84％ H4.97％ N8.64％ S9.88％實(shí)測(cè)值C51.58％ H4.80％ N8.53％ S9.68％實(shí)施例23a)10-乙酰基-2-(4-羧甲氧基)-芐基)-1-甲磺?；?10-硫代-1，4，7-三氮雜癸-3，8-二酮的4-硝基苯酯4g(7.25mmol)實(shí)施例22g)的標(biāo)題化合物、1.11g(7.97mmol)4-硝基酚、30mg 4-二甲胺基吡啶和1.65g(7.97mmol)二環(huán)己基碳二亞胺0℃下溶解于20ml氯仿，0℃下攪拌3小時(shí)。室溫?cái)嚢?4小時(shí)，加入乙醚20ml，濾除析出的沉淀，濾液真空濃縮，剩余物硅膠層析，二氯甲烷/二氧六環(huán)洗脫(15∶1)，得3.85g奶酪色固體，收率79％計(jì)算值C53.56％ H4.79％ N8.33％ S9.53％實(shí)測(cè)值C53.41％ H4.63％ N8.17％ S9.38％實(shí)施例24a)10-乙?；?2-(4-(羧甲氧基)-芐基)-1-甲苯磺?；?10-硫代-1，4，7-三氮雜癸-3，8-二酮4(7.25mmol)實(shí)施例22g)的標(biāo)題化合物1.47g(7.97mmol)五氟酚、30mg 4-二甲胺基吡啶和1.65g(7.97mmol)二環(huán)己基碳二亞胺0℃下溶于20ml氯仿。0℃下攪拌3小時(shí)，室溫再攪拌24小時(shí)，加入20ml乙醚，濾除析出的沉淀，濾液真空濃縮。剩余物硅膠層析，二氯甲烷/二氧六環(huán)洗脫，得3.95g無(wú)色固體。收率76％計(jì)算值C50.20％ H3.93％ N5.85％ S8.93％ F13.24實(shí)測(cè)值C50.05％ H3.87％ N5.69％ S8.71％ F13.03％實(shí)施例25a)7-N-叔丁氧羰基-2-(4-芐氧芐基)-1-甲烷磺?；?1，4，7-三氮雜庚-3-酮16.23g(42.77mmol)實(shí)施例19b)的標(biāo)題化合物溶解于200ml氯仿，加入4.76g(47.05mmol)三乙胺。0℃下滴入10.27g(47.05mmol)二碳酸二叔丁酯于50ml氯仿溶液，0℃攪拌30分鐘。然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。用5％碳酸鈉溶液洗滌3次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥。真空蒸除溶劑，剩余物用少量甲醇重結(jié)晶，得20.19g泡沫狀固體。收率96％。計(jì)算值C58.64％ H6.77％ N8.55％ S6.52％實(shí)測(cè)值C58.48％ H6.59％ N8.41％ S6.42％b)7-N-叔丁氧羰基-2-(4-羥芐諾)-1-甲烷磺?；?1，4，7-三氮雜庚-3-酮20g(40.68mmol)實(shí)施例25a)的標(biāo)題化合物溶解于300ml二氯甲烷內(nèi)，加入4g鈀碳(10％)催化劑，氫化過(guò)夜。濾除催化劑，濾波蒸干，得16.17g玻璃狀泡沫，片劑后固化。收率99％。計(jì)算值C50.86％ H6.78％ N10.47％ S7.99％實(shí)測(cè)值C50.70％ H6.69％ N10.31％ S7.78％c)7-N-叔丁氧羰基-2-(4-芐氧羰甲氧基)-芐基)-1-甲烷磺酰基-1，4，7-三氮雜庚-3-酮15g(37.36mmol)實(shí)施例25b)的標(biāo)題化合物、8.56g(37.36mmol)溴乙酸芐酯和13.8g(100mmol)碳酸鉀于300ml乙腈中加熱回流24小時(shí)。濾除鹽，濾液蒸干，剩余物溶于200ml二氯甲烷，用100ml水洗2次，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅膠層析，乙酸乙酯/己烷/丙酮/20/10/1洗脫，得10.06g泡沫狀固體，收率49％計(jì)算值C56.82％ H6.42％ N7.64％ S5.83％實(shí)測(cè)值C56.65％ H6.35％ N7.51％ S5.72％d)2-(4-(芐氧羰甲氧基)-芐基)-1-甲烷磺?；?1，4，7-三氮雜庚-3-酮(為三氟乙酸鹽)10g(18.19mmol)實(shí)施例25c)的標(biāo)題化合物于100ml三氟乙酸中室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸干，得9.95g玻璃狀泡沫，放置變硬。收率97％計(jì)算值C49.02％ H5.01％ N7.46％ S5.69％ F10.11％實(shí)測(cè)值C48.91％ H4.90％ N7.30％ S5.51％ F 9.96％e)9-氯-2-(4-(芐氧羰甲氧基)-1-甲烷磺酰基-1，4，7-三氮雜-壬-3，8-二酮9g(15.97mmol)實(shí)施例25d)的標(biāo)題化合物、1.78g(17.57mmol)三乙胺溶解于200ml氯仿。0℃下30分鐘內(nèi)滴加1.98g(17.57mmol)氯代乙酰氯。0℃攪拌2小時(shí)，有機(jī)相用5％鹽酸和水各洗2次。硫酸鎂干燥，真空蒸干。剩余物經(jīng)硅膠層析，二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1洗脫，收率83％計(jì)算值C52.52％ H5.37％ N7.99％ S6.09％ Cl6.74％實(shí)測(cè)值C52.37％ H5.43％ N7.81％ S5.93％ Cl6.58％f)9-氯-2-(4-(羧甲氧基)-芐基)-1-甲烷磺酰基-1，4，7-三氮雜壬-3，8-二酮6.5g(12.36mmol)實(shí)施例25e)的標(biāo)題化合物溶解于150ml二氯甲烷，加入2g鈀碳(10％)催化劑，氫化過(guò)夜。濾除催化劑，濾液真空蒸干，得5.33％玻璃狀固體，收率99％。計(jì)算值C44.09％ H5.09％ N9.64％ S7.36％ Cl8.13％實(shí)測(cè)值C43.93％ H4.95％ N9.52％ S7.22％ Cl8.03％g)10-乙?；?2-(4-(羧甲氧基)-芐基)-1-甲烷磺?；?10-硫代-1，4，7＝三氮雜癸-3，8-二酮5g(11.47mmol)實(shí)施例22f)的標(biāo)題化合物溶解于80ml氯仿，加入1.98g(19.53mmol)三乙胺。加入0.74g(9.77mmol)硫代乙酸，回流下加熱10分鐘。溶液傾入到冰凍的5％鹽酸，劇烈攪拌，分開(kāi)有機(jī)相，硫酸鎂干燥，真空蒸干。硅膠層析純化，己烷/乙酸乙酯3∶1洗脫。得4.64g玻璃狀固體。收率85％。計(jì)算值C45.46％ H5.30％ N8.84％ S13.48％實(shí)測(cè)值C45.28％ H5.17％ N8.61％ S13.38％h)10-乙酰基-2-(4-(羧甲氧基)-芐基)-1-甲烷磺?；?10-硫代-1，4，7-三氮雜癸-3，8-二酮的N-羥基琥珀酰亞胺酯4g(8.41mmol)實(shí)施例25f)的標(biāo)題化合物、1.91g(9.25mmol)二環(huán)己基碳二亞胺、30mg 4-二甲胺基吡啶和1.06g(9.25mmol)N-羥基琥珀酰亞胺于0℃下溶于20ml氯仿，于此溫度下攪拌1小時(shí)。再于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。加入乙醚20ml，濾除沉出的二環(huán)己基脲。濾液真空蒸干。剩余物經(jīng)硅膠層析，二氯甲烷/二惡烷10∶1洗脫，得3.47g奶油色固體。收率72％。計(jì)算值C46.15％ H4.93％ N9.78％ S11.20％實(shí)測(cè)值C46.03％ H4.83％ N9.64％ S11.05％實(shí)施例26a)10-乙?；?2-(4-(羧甲氧基)-芐基)-1-甲烷磺酰基-10-硫代-1，4，7-三氮雜癸-3，8-二酮與甘油-1，2-二棕櫚酸酯的3-甘油酯。
2g(5.27mmol)實(shí)施例25g)的標(biāo)題化合物，20mg 4-二甲胺基吡啶、3.30g(5.80mmol)甘油-1，2-二棕櫚酸酯和1.20g(5.80mmol)二環(huán)己基碳二亞胺于0℃下溶解于5ml氯仿中，于此溫度下攪拌3小時(shí)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，加入20ml乙醚，濾除沉淀。濾真空蒸發(fā)，剩余物經(jīng)硅膠層析，己烷、乙酸乙酯30∶1洗脫，得3.35g臘狀固體。收率62％。計(jì)算值C62.02％ H8.94％ N4.09％ S6.25％實(shí)測(cè)值C61.91％ H8.75％ N3.91％ S6.18％實(shí)施例27a)N-甲烷磺?；野彼?4-芐醚10g(27.5mmol)實(shí)施例19a)的標(biāo)題化合物和5.50g(137.6mmol)氫氧化鈉于50ml水/50ml乙醇混合物中加熱回流3小時(shí)。蒸發(fā)至干。剩余物與200ml 3N鹽酸室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾集析出的酸。水洗，70℃真空干燥。得9.42g奶油色固體。收率98％。計(jì)算值C58.44％ H5.48％ N4.01％ S9.18％實(shí)測(cè)值C58.28％ H5.37％ N3.91％ S9.02％b)6，6’-二-〔1-N-叔丁氧羰基-1，4-二氮雜-己-3-酮〕-二硫化物10g(65.67mmol)胱胺、11.50g(65.67mmol)N-Boc-甘氨酸和14.90g(72.24mmol)二環(huán)己基碳二亞胺于0℃下溶于50ml四氫呋喃，于此溫度下攪拌2小時(shí)。室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入50ml乙醚，濾除析出的沉淀，剩余物經(jīng)硅膠層析，己烷/丙酮6∶1洗脫，得20.84g玻璃狀固體，收率68％。計(jì)算值C46.33％ H7.34％ N12.01％ S13.74％實(shí)測(cè)值C46.15％ H7.28％ N11.93％ S13.67％c)6，6’-二-〔1，4-二氮雜-己-3-酮〕-二硫化物20g(42.86mmol)實(shí)施例27b)的標(biāo)題化合物溶解于100ml三氟乙酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)至干。剩余物用300ml 10％碳酸鈉溶液溶解，50ml氯仿萃取6次。合并氯仿相，硫酸鎂干燥，真空蒸干，得10.96g黃色固體，收率96％.計(jì)算值C36.07％ H6.81％ N21/03％ S24.07％實(shí)測(cè)值C35.91％ H6.90％ N20.89％ S23.89％d)9，9′-二-〔2-(4-芐氧芐基)-1-甲烷磺酰基-1，4，7-三氮雜壬-3，6-二酮〕-二硫化物9g(25.76mmol)實(shí)施例27a)的標(biāo)題化合物、3.43g(12.87mmol)實(shí)施例27c)的標(biāo)題化合物和6.19g(30mmol)二環(huán)己基碳二亞胺于0℃下溶于40ml THF中，于此溫度下攪拌2小時(shí)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入30ml乙醚，濾除生成的沉淀。濾液真空蒸干。剩余物硅膠層析，二氯甲烷/丙酮20∶1洗脫，得5.59g奶油色固體，收率48％(以27c化合物計(jì))。計(jì)算值C53.08％ H5.79％ N9.28％ S14.1 7％實(shí)測(cè)值C52.93％ H5.84％ N9.13％ S14.02％實(shí)施例28a)N-甲烷磺?；野滨０?4-芐醚
20g(55.03mmol)實(shí)施例19a)的標(biāo)題化合物溶解于300ml THF中，0℃下通入氨氣3小時(shí)。蒸發(fā)至干，剩余物用甲醇結(jié)晶，得18.6g無(wú)色片晶，收率97％。計(jì)算值C58.60％ H5.79％ N8.04％ S9.20％實(shí)測(cè)值C58.47％ H5.88％ N7.91％ S9.05％b)2-(4-芐氧芐基)-1-甲烷磺?；?1，4-二氮雜丁烷18g(51.66mmol)實(shí)施例28a)的標(biāo)題化合物溶解于200mlTHF中，于氮?dú)夥障录尤?10ml 1M二硼烷的THF溶液。加熱回流24小時(shí)。冰浴冷卻至0℃，加入70ml濃鹽酸。加熱回流5小時(shí)。蒸發(fā)至干。剩余物加入300ml飽和碳酸鈉溶液。用二氯甲烷萃取3次，每次100ml。合并有機(jī)相，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)至干。硅膠層析，二氯甲烷/乙醇10∶1洗脫，得15.38g奶油色固體。收率89％。計(jì)算值C61.05％ H6.63％ N8.38％ S9.59％實(shí)測(cè)值C60.91％ H6.54％ N8.27％ S9.41％c)4-N-丁氧羰基-2-(4-芐氧芐基)-1-甲烷磺?；?1，4，7-三氮雜庚-3-酮15g(44.85mmol)實(shí)施例28b)的標(biāo)題化合物溶解于200ml氯仿，0℃下加入5g(49.34mmol)三乙胺和12.84g(49.34mmol)N-叔丁氧羰基-甘氨酸-N-羥基琥珀酰亞胺。室溫?cái)嚢?2小時(shí)。用冷5％鹽酸萃取2次，水洗1次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)除至干。得到20.51g無(wú)定形固體，收率93％。計(jì)算值C58.64％ H6.77％ N8.55％ S6.52％實(shí)測(cè)值C58.47％ H6.85％ N8.43％ S6.41％d)2-(4-芐氧芐基)-1-甲烷磺?；?1，4，7-三氮雜庚-3-酮20g(40.68mmol)實(shí)施例28C的標(biāo)題化合物溶解于100ml三氟乙酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸干。剩余物用200ml飽和碳酸鈉處理，氯仿萃取3次，每次100ml。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到15.61g玻璃狀固體。收率98％。計(jì)算值C58.29％ H6.44％ N10.73％ S8.19％實(shí)測(cè)值C58.13％ H6.60％ N10.61％ S8.05％e)9-氯-2-(4-芐氧芐基)-1-甲烷磺?；?1，4，7-三氮雜壬-5，8-二酮10g(25.54mmol)實(shí)施例28d)的標(biāo)題化合物和2.58g(25.54mmol)三乙胺溶解于200ml氯仿。0℃下30分鐘內(nèi)滴加2.88g(25.54mmol)氯代乙酰氯。0℃攪拌3小時(shí)。傾入到200ml 5％冷鹽酸中，劇烈攪拌。分開(kāi)有機(jī)相，硫酸鎂干燥，真空蒸干。剩余物用甲醇結(jié)晶，得11.36g奶油色固體，收率95％。計(jì)算值C53.90％ H5.60％ N8.98％ S6.85％ Cl7.58％實(shí)測(cè)值C53.80％ H5.71％ N8.91％ S6.73％ Cl7.44％f)10-苯甲?；?2-(4-芐氧芐基)-1-甲烷磺?；?1，4，7-三氮雜-10-硫代癸-5，8-二酮5g(10.68mmol)實(shí)施例28e)的標(biāo)題化合物、1.08g(10.68mmol)三乙胺和1.48g(10.68mmol)硫代苯甲酸于50ml氯仿中加熱回流10分鐘。蒸干，剩余物硅膠層析，二氯甲烷/丙酮15∶1洗脫，得4.93g奶油色無(wú)定形固體。收率81％計(jì)算值C59.03％ H5.48％ N7.38％ S11.26％實(shí)測(cè)值C58.87％ H5.31％ N7.25％ S11.04％實(shí)施例29a)9，9’-二-〔2-(4-芐氧芐基)-1-甲烷磺酰基-1，4，7-三氮雜壬-3-酮〕-二硫化物在加熱沸騰下于1小時(shí)內(nèi)將2.0gg(13.17mmol)1，6-二氯-3，4-二硫代己烷(溶解于20ml乙腈)滴加到10g(26.35mmol)實(shí)施例19b)的標(biāo)題化合物和10.92g(79mmol)碳酸鉀于100ml乙腈中。12小時(shí)加熱回流。濾除鹽，濾液真空至干，剩余物經(jīng)硅膠層析，二氯甲烷/異丙醇10∶1洗脫，得2.19g黃色結(jié)晶性粉末。收率19％(以1，6-二氯-3，4-二硫代己烷計(jì))。計(jì)算值C54.77％ H6.43％ N9.58％ S14.62％實(shí)測(cè)值C54.61％ H6.35％ N9.41％ S14.51％實(shí)施例30a)6-氯-2-(4-芐氧芐基)-1-甲烷磺?；?1，4-二氮雜己-5酮10g(25.54mmol)的實(shí)施例28b)的標(biāo)題化合物與3.03g(29.90mmol)三乙胺一起溶解于200ml氯仿。于0℃下滴加入3.38g(29.90mmol)氯乙酰氯，于此溫度下攪拌2小時(shí)。將其傾入到200ml5％冷鹽酸，充分?jǐn)嚢琛７珠_(kāi)有機(jī)相，硫酸鎂干燥，真空蒸干，剩余物用甲醇重結(jié)晶，得11.67g無(wú)色結(jié)晶。收率95％。計(jì)算值C55.54％ H5.64％ N6.82％ S7.80％ Cl8.63％實(shí)測(cè)值C55.38％ H5.71％ N6.67％ S7.63％ Cl8.51％b)9，9′-二〔2-(4-芐氧芐基)-1-甲烷磺?；?1，4，7-三氮雜壬-5-酮〕-二硫化物10g(24.34mmol)實(shí)施例30a)的標(biāo)題化合物、1.52g(10mmol)胱胺和8.29g(60mol)碳酸鉀于150mlTHF加熱回流8小時(shí)。濾除鹽，濾液真空蒸干，剩余物經(jīng)硅膠層析，二氯甲烷/乙醇15∶1洗脫，得2.02g為淺黃色固體，收率23％(以胱胺計(jì))。計(jì)算值C54.77％ H6.43％ N9.58％ S14.62％實(shí)測(cè)值C54.61％ H6.52％ N9.47％ S14.48％實(shí)施例31a)胱胺-二-(氯乙酰胺)于02下將10g(65.67mmol)胱胺和13.29g(131.34mmol)三乙胺溶解于100ml氯仿，于0℃下將14.38g(131.34mmol)氯乙酰氯滴入，0℃攪拌3小時(shí)。將溶液傾入200ml 5％冷鹽酸中，劇烈攪拌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，剩余物用少許丙酮重結(jié)晶，得到17.04g奶油色固體。計(jì)算值C31.48 H4.62 N9.18 S21.01 Cl23.23％實(shí)測(cè)值C31.27 H4.51 N9.09 S20.93 Cl23.12％b)9，9’-二〔2-(4-芐氧芐基)-1-甲烷磺?；?1，4，7-三氮雜-壬-6-酮〕二硫化物5g(16.38mmol)實(shí)施例31a)的標(biāo)題化合物，實(shí)施例28b)的標(biāo)題化合物13.69g(40.95mmol)和20.73g(150mmol)碳酸鉀于200ml乙醇中加熱回流8小時(shí)。加入200ml二氯甲烷，濾除鹽，真空蒸干濾液，剩余物經(jīng)硅膠層析，二氯甲烷/乙醇15∶1洗脫，得4.74g玻璃狀固體。收率33％。計(jì)算值C54.77％ H6.43％ N9.58％ S14.62％實(shí)測(cè)值C54.65％ H6.37％ N9.41％ S14.53％實(shí)施例32a)2-〔4-芐氧芐基〕-1-甲烷磺?；?1，4，7-三氮雜庚烷5g(13.18mmol)實(shí)施例19b)的標(biāo)題化合物溶解于50ml THF，加入80ml 1M二硼烷溶液(1M于THF中)。加熱回流24小時(shí)。冷卻到0℃，加入20ml濃鹽酸。然后加熱回流5小時(shí)。溶液濃縮至干，用200ml飽和碳酸鈉溶液溶解，然后氯仿萃取5次，每次100ml。合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥。真空濃縮，剩余物硅膠層析，二氯甲烷/異丙醇洗脫，得4.19g玻璃狀固體，收率87％。計(jì)算值C59.15％ H7.45％ N11.50％ S8.77％實(shí)測(cè)值C59.03％ H7.28％ N11.37％ S8.61％b)9，9′-二-〔2-(4-芐氧芐基)-1-甲烷磺?；?1，4，7-三氮雜壬-8-酮〕-二硫化物4g(10.94mmol)實(shí)施例32a)的標(biāo)題化合物，0.67g(3.65mmol)2，2′-二硫代二乙酸和2.48g(12.04mmol)二環(huán)己基碳二亞胺于0℃溶解于20mlTHF中，于此溫度下攪拌3小時(shí)。然后于室溫下攪拌2 4小時(shí)。加入20ml乙醚，濾除沉淀，真空濃縮濾液。剩余物經(jīng)硅膠層析，二氯甲烷/乙醇15∶1洗脫，得0.99g無(wú)定形固體，收率31％(以二羧酸計(jì))。計(jì)算值C54.77％ H6.43％ N9.58％ S14.62％實(shí)測(cè)值C54.58％ H6.38％ N9.47％ S14.51％
權(quán)利要求
1.通式I的化合物
式中V1，V2，V3和V4各自獨(dú)立代表羰基、CH(COOH)或-CH2-基；X1代表氫原子、任選被一羧基、氨基或硫氰酸基取代的C1-C12-烷基或原子序數(shù)為43，45，46，75，82或83的放射性元素金屬離子的金屬離子等價(jià)物；X2、X3各自獨(dú)立代表氫原子、或上述原子序數(shù)的放射性金屬元素離子的一個(gè)金屬離子等價(jià)物；n、m、p代表0或1，m+n＝1，R1代表氫原子、羧基或-U-Z基，U代表單鍵，直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C20烷基，它任選含有馬來(lái)酰亞胺基、琥珀酰亞胺基、任選被1-5個(gè)氟原子、氨基或硝基取代的苯基、-或二個(gè)亞氨基、亞苯基、亞苯氧基、亞苯氨基、酰氨基、酰肼基、羰基、脲基、硫脲基、硫代酰氨基、酯基，1-2個(gè)氧原子、硫原子和/或氮原子，以及任選的1-5個(gè)羥基、巰基、氧代、硫代、羧基、烷羧酸基、酯基、硫氰酸基和/或氨基；Z代表氫原子，氨基酸、肽、多核苷酸或甾體化合物的片斷，或是一個(gè)任選可與氨基酸、鈦、多核苷酸或甾體物相連的功能基；R2代表直鏈或支鏈的C1-C10-烷基，其上任選含有羧基，C7-C12-芳烷基，或芳香環(huán)，其上可任選地被氯、溴、硫氰酸基、甲基、乙基、羧基和/或甲氧基取代；R4代表氫原子或羧基，或當(dāng)R1為氫或羧基時(shí)，則為-U-Z基，U、Z的含義同前，R3為氫原子，前述原子序數(shù)的金屬元素離子等價(jià)物，三氟乙酸基、乙酸基、苯甲酸基、C1-C6-?；?、苯甲酰基、羥乙?；?、乙酰胺甲基、任選被一個(gè)氯原子、溴原子或甲基、乙基、羧基和/或甲氧基取代的苯甲酸基，對(duì)甲氧芐基、乙氧乙基、SH-保護(hù)基，
或者當(dāng)X2、X3為氫，X1為氫或任選取代的C1-C12烷基時(shí)，R3為式II基團(tuán)
式中的V1、V2、V3、V4、X1、X2、X3，n，m，p、R1，R2和R4的含義同前，其中V1、V2、V3、V4中至少一個(gè)、至多二個(gè)為羰基。
2.通式I的化合物，其特征是，X1、X2、X3或R3中至少2個(gè)基團(tuán)為原子序數(shù)為43、45、46、75、82或83的放射性金屬同位素的金屬離子等價(jià)物。
3.按照上面權(quán)利要求之一的化合物，其特征是，Z為氨基酸或肽。
4.按照前面權(quán)利要求之一的化合物，其特征是，Z為多核苷酸。
5.按照前面權(quán)利要求之一的化合物，其特征是，V1和V4分別為羰基，V2和V3分別為-CH2-基和p為數(shù)字0。
6.按照前面權(quán)利要求之一的化合物，其特征是，放射性金屬離子包括99m-锝。
7.按照前面權(quán)利要求之一的化合物，其特征是，R4是氫或羧基。
8.按照前面權(quán)利要求之一的化合物，其特征是，R2是p-CH3-C6H4-基。
9.按照前面權(quán)利要求之一的化合物，其特征是，X1，X2和X3為氫原子，R3為式II的一個(gè)基團(tuán)。
10.含有至少一種通式I的金屬配合物的藥劑，該金屬配合物中X1、X2、X3和(或)R3中至少2個(gè)基團(tuán)是一個(gè)金屬離子等價(jià)物。
11.權(quán)利要求1的金屬配合物用于放射診斷和放射治療的用途。
12.權(quán)利要求10的藥劑的制備方法，其特征是，使式I中X2和X3為氫原子、X1為氫原子或任選取代的C1-C12-烷基的化合物、還原劑溶解于水性介質(zhì)中，并加入格林制劑常規(guī)用的添加劑，任選地加入轉(zhuǎn)移配體后，與所需的金屬離子的鹽或金屬氧化物反應(yīng)，并任選地加入藥理學(xué)上可接受的放射性載體物質(zhì)，加入的配合物形成劑是過(guò)量的，任選以其堿金屬鹽的形式加入。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的含有磺酰胺基的新的螯合物形成劑及其金屬螯合物，含有這些化合物的藥劑，其用于放射診斷和放射治療的用途，制備這些化合物及藥劑的方法，以及這些化合物與在病理組織內(nèi)選擇性積聚的物質(zhì)(尤其是肽類)形成的結(jié)合物。式中n，m，P，V
文檔編號(hào)C07C323/25GK1152914SQ95194028
公開(kāi)日1997年6月25日 申請(qǐng)日期1995年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月14日
發(fā)明者J·普拉特澤克, B·拉杜徹爾, W·克拉姆, L·丁凱爾伯格 申請(qǐng)人:舍林股份公司