專利名稱：取代的烷基二胺衍生物和其作為速激肽拮抗劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的烷基二胺衍生物(這里是指式(I)單個化合物或式(1)化合物)和它們作為速激肽受體拮抗劑的用途。這樣的拮抗劑在治療速激肽-調(diào)節(jié)的疾病和癥狀方面是有用的，包括氣喘、咳嗽和支氣管炎。
本發(fā)明提供了新的下式取代烷基二胺衍生物或其立體異構(gòu)體，或其可藥用鹽
其中G1表示-CH2-或-C(O)-；G2表示-CH2-或-C(O)-；P是2或3；m是0或1；R1表示氫，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)OR4或-C(O)NHR4，其中R4表示氫，芐基或C1-C4烷基；R2表示氫或C1-C4烷基，R3表示表示氫或-C(O)OR5，其中R5表示芐基或C1-C4烷基；Ar1表示選自下述的基團(tuán)
其中Z1表示各自獨立地選自氫，鹵素，芐氧基，羥基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3個取代基團(tuán)；Ar2表示選自下述的基團(tuán)
其中Z2表示各自獨立地選自氫，鹵素，芐氧基，羥基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3個取代基；Ar3表示選自下述的基團(tuán)
其中Z3表示各自獨立地選自氫，鹵素，芐氧基，羥基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3個取代基；R6表示氫，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)NHR7，-(CH2)nNHC(NH)NH2，-(CH2)nN(CH3)2或-C(O)OR8，其中n是2或3和R7表示氫，芐基或C1-C4烷基，R8表示芐基或C1-C4烷基。
正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的，根據(jù)所存在的取代基的性質(zhì)，式(1)化合物可以立體異構(gòu)體的形式存在。在申請中有關(guān)式(1)化合物的任何討論均指包括專一立體異構(gòu)體或它們的混合物。這里需要指明的是，式(1)所示化合物的立體化學(xué)(純度)根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog命名法以(R)-和(S)-表示。
正如本領(lǐng)域熟知的，特定的立體異構(gòu)體可以采用非對映純或富含(某一)非對映純的起始原料通過立體有擇合成制備。專一的立體異構(gòu)體也可以通過本領(lǐng)域已知的拆分和回收的方法制備，這些方法如在“Enantiomers，Racemate，and Resolutions”，J.Jacques，A.Collet，和S.H.Wilen，Wiley(1981)中所述手性靜態(tài)相的色譜法、與手性酸生成酰胺接著分離得到的非對映異構(gòu)的酰胺和水解得到所需的異構(gòu)體、或?qū)⑴c試劑生成的目的酸加成鹽分級重結(jié)晶。如果需要，專一的立體異構(gòu)體可以在式(1)起始原料的前體、起始原料、中間體或最終產(chǎn)物時進(jìn)行拆分制備。
在本申請中所用的a)術(shù)語“鹵素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；b)術(shù)語“C1-C4烷基”是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等；c)術(shù)語“C1-C4烷氧基”是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基，、丁氧基等；d)符號-C(O)-是指下式羰基
e)符號“”是指價鍵，這里并未表示出立體化學(xué)(純度)；f)符號-CO2R和-C(O)OR表示下式基團(tuán)
g)符號-C(O)NHR是指下式基團(tuán)
h)在實施例和制備例中所用的術(shù)語具有下述的含有“g”是指克，“mg”是指毫克，“mmol”是指毫摩爾，“ml”是指毫升，“℃”是指攝氏度，“Rf”是指保留因子，“mp”是指熔點，“dec”是指分解，“THF”是指四氫呋喃，“DMF”是指二甲亞砜，“M”是指摩爾，“TLC”是指薄層色譜，“HPLC”是指高壓液相色譜，“HRMS”是指高分辨質(zhì)譜；i)下述符號
應(yīng)當(dāng)理解上述基團(tuán)通過1-位連接，取代基或Z表示的取代基可任意在2，3，4，5，或6-位連接；j)下述符號
應(yīng)當(dāng)理解上述基團(tuán)通過1-位或2-位連接，更應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)上述基團(tuán)通過1-位連接時，取代基或Z表示的取代基可任意在2，3，4，5，或6，7或8-位連接，和當(dāng)上述基團(tuán)通過2-位連接時，取代基或Z表示的取代基可任意在2，3，4，5，或6，7或8-位連接；k)與結(jié)構(gòu)(3)醛有關(guān)的符號“p-1”是指具有比最終產(chǎn)物所需p少了一個亞甲基，并且可在還原胺化后升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的p值的結(jié)構(gòu)(3)的醛，因此應(yīng)當(dāng)理解，其中從p-1是1的醛(3)結(jié)構(gòu)可以得到其中p升高到2的式(1)化合物，和從p-1是2的醛(3)結(jié)構(gòu)可以得到其中p升高到3的式(1)化合物。1)術(shù)語“可藥用鹽”是指其酸加成鹽或堿加成鹽。
術(shù)語“可藥用酸加成鹽”是指基礎(chǔ)式(1)化合物或其中間體任何無毒有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽。可形成合適鹽的無機(jī)酸的舉例說明包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸金屬鹽如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。可形成合適鹽的有機(jī)酸的舉例說明包括單-、二和三-羧酸。上述酸的舉例說明如乙酸、甘醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基-苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基-苯甲酸、對-甲基苯磺酸和磺酸如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。
術(shù)語“可藥用堿加成鹽”是指基礎(chǔ)式(1)化合物或其中間體任何無毒有機(jī)或無機(jī)堿加成鹽?？尚纬珊线m鹽的無機(jī)酸的舉例說明包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇；氨水和脂族，脂環(huán)族或芳族有機(jī)胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。與這些化合物可以生成一-或二堿加成鹽。
式(1)優(yōu)選的部分如下所述1)其中p是2的化合物是優(yōu)選的；2)其中G1是-CH2-和G2是-C(O)-和G1是-C(O)-和G2是-CH2-的化合物，以及其中G1是-CH2-和G2是-C(O)-化合物是優(yōu)選的；3)其中R2是氫的化合物是優(yōu)選的；4)其中R3是氫的化合物是優(yōu)選的；5)其中R1表示氫，C1-C4烷基，-C(O)OR4或-C(O)NHR4的化合物是優(yōu)選的，和其中R1表示-C(O)OR4或-C(O)NHR4的化合物是更優(yōu)選的，其中R1表示-C(O)OR4的化合物是最優(yōu)選的；6)其中Ar3時下式基團(tuán)的化合物是優(yōu)選的
應(yīng)當(dāng)理解式(1)進(jìn)一步優(yōu)選的內(nèi)容可從式(1)優(yōu)選的內(nèi)容1-6中選擇一類或多類或參考下述實施例選擇。
本發(fā)明的實施例包括下述的實施例。這種舉例只是代表性的，并非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-甲基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酰胺-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-(3’4，5-三甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-(3，4-二氯芐基)N-甲基-2-[[S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-丙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺；N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺；N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺；N-甲基-N-芐基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]-3-苯基-丙胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酰胺-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺；(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺；(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺；N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺；N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-苯甲酰胺；(S)-N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙基]苯甲酰胺；(S)-N-甲基-N-芐基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-(3-二甲氨基丙基)-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1-羧乙基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
式(1)化合物可通過采用下述的合成步驟以制備本發(fā)明的中間體或最終產(chǎn)物?！し磻?yīng)路線A涉及式(1)化合物的合成?！し磻?yīng)路線B涉及在反應(yīng)路線A中作為起始原料的其中G1為-CH2-和G2是-C(O)-的結(jié)構(gòu)(3)的醛的合成?！し磻?yīng)路線C涉及在反應(yīng)路線A中作為起始原料的其中G1為-C(O)-和G2是-CH2-的結(jié)構(gòu)(3)的醛的合成。·反應(yīng)路線D涉及在反應(yīng)路線A中作為起始原料的其中G1為-C(O)-和G2是-C(O)-的結(jié)構(gòu)(3)的醛的合成。·反應(yīng)路線E涉及在反應(yīng)路線A中作為起始原料的其中G1為-CH2-和G2是-CH2-的結(jié)構(gòu)(3)的醛的合成。
制備這些化合物的一般合成方法如反應(yīng)路線A所示。試劑和起始原料對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是容易得到的。除非另外說明，反應(yīng)路線A中所有的取代基的定義如前所述。
反應(yīng)路線A
反應(yīng)路線A
反應(yīng)路線A續(xù)
其中R3為氫的式I在反應(yīng)路線A中步驟a中，使合適的結(jié)構(gòu)(2)的胺或合適的結(jié)構(gòu)(2)胺的鹽與合適的結(jié)構(gòu)(3)的醛進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)(4)化合物。結(jié)構(gòu)(4)化合物是R3是-C(O)OR5的式(1)化合物。
合適的結(jié)構(gòu)(2)的胺是指其立體化學(xué)(純度)、Ar3、R1、R2和m的定義同式(1)最終產(chǎn)物的胺。合適的結(jié)構(gòu)(2)的胺也可指其立體化學(xué)(純度)同式(1)最終產(chǎn)物和脫保護(hù)或變型后任意Ar3、R1和R2的值升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的Ar3、R1和R2值的胺。合適的結(jié)構(gòu)(2)的胺也可指拆分后其立體化學(xué)(純度)升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的立體化學(xué)(純度)和Ar3、R1、R2和m如式(1)最終產(chǎn)物所述的胺。。合適的結(jié)構(gòu)(2)的胺也可指拆分后其立體化學(xué)(純度)升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的立體化學(xué)(純度)和脫保護(hù)或改性后任意的Ar3、R1和R2如式(1)最終產(chǎn)物所述的胺。
通過本領(lǐng)域已知的方法很容易制備結(jié)構(gòu)(2)的胺。一些結(jié)構(gòu)(2)的胺可由α-氨基酸制備，所述的氨基酸可以通過本領(lǐng)域已知或與本領(lǐng)域已知的方法類似的方法制備，如D.A.Evans，et al.JACS112，4011-4030(1990)；S.Ikegami et aL.，Tetrahedron44，5333-5342(1988)；W.Oppolzer et al.Tet.Lets.30，6009-6010(1989)；”Synthesis of Optically Avtiveα-Amino-Aicd”，R.M.Williams(Pergamon Press，Oxiford1989)；M.J.O’Donnell ed.”α-Amino-Acid Synthesis”，Tetrahedron Symposia in print，No.33，Tetrahedron44，No.17(1988)；U.Schollklpf，PureAppl.，Chem.55，1799(1983)；U.Hengartner et al.JOC44，3748-3752(1979)；M.J.O’Donnell et al.Tet.Lets.，2641-2644(1978)；M.J.O’Donnell et al. Tet.Lets.23，4255-4258(1982)；M.J. O’Donnell et al. JACS 110，8520-8525(1988)。
合適的結(jié)構(gòu)(3)的醛是指其立體化學(xué)(純度)、G1、G3、R5、Ar1、Ar2和p的定義同式(1)最終產(chǎn)物的醛。合適的結(jié)構(gòu)(3)的醛也可指其立體化學(xué)(純度)同式(1)最終產(chǎn)物和脫保護(hù)后任意的Ar1和Ar2和R5的值升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的Ar1和Ar2和R3值的醛。合適的結(jié)構(gòu)(3)的醛也可指拆分后其立體化學(xué)(純度)升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的立體化學(xué)(純度)和Ar1和Ar2和R3的定義如式(1)最終產(chǎn)物所述的醛。合適的結(jié)構(gòu)(3)的醛也可指拆分后其立體化學(xué)(純度)升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的立體化學(xué)(純度)和脫保護(hù)后任意的Ar1和Ar2和R5升高至如式(1)最終產(chǎn)物Ar1和Ar2和R3的醛。在制備R3為氫的式(1)化合物時，使用其中R5是叔丁基的式(3)的醛是優(yōu)選的。
例如，使合適的結(jié)構(gòu)(2)胺或合適的結(jié)構(gòu)(2)胺的鹽與合適的結(jié)構(gòu)(3)的醛接觸。反應(yīng)是采用過量的合適的還原劑如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉進(jìn)行的，氰基硼氫化鈉是優(yōu)選的。反應(yīng)是在合適的溶劑如甲醇中進(jìn)行的?？偟膩碚f，反應(yīng)是在0℃-50℃范圍內(nèi)進(jìn)行。一般的，反應(yīng)需要1-72小時。通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)可以分離和純化產(chǎn)物，這些技術(shù)如提取、蒸發(fā)、色譜純化和重結(jié)晶。
在反應(yīng)路線A，任選的步驟b中，結(jié)構(gòu)(5)化合物的Ar1、Ar2、Ar3、R1和R2可以脫保護(hù)或改性以獲得如式(1)最終產(chǎn)物所需的Ar1、Ar2、Ar3、R1和R2。結(jié)構(gòu)(5)化合物即其中R3是-C(O)OR5的式(1)化合物。
脫保護(hù)反應(yīng)包括酯的水解、羥基保護(hù)基的除去和胺保護(hù)基的除去。所采用的合適保護(hù)基的選擇、使用和除去是本領(lǐng)域公知的，這些合適的保護(hù)基如在Protective Groups in Organic Synthesis，作者T.Greene.Wiley-Interscience(1981)中所述。
改性反應(yīng)包括酰胺的生成、胺的烷基化、酯的還原和隨之將得到的醇氧化為醛、在吲哚氮原子上的加成反應(yīng)或酰胺化物的形成。改性反應(yīng)是本領(lǐng)域熟悉和公知的，例如在下文所述的改性反應(yīng)國際專利申請?zhí)朩O/93/14113，公開于1993年1月10日；L.H.Werner et al JACS79，1675(1957)；L.H.Zhaang和J.M.Cook Heterocycles27，2795(1988)。改性反應(yīng)可能需要在其中R2是氫的式(5)化合物中使用保護(hù)基。當(dāng)需要這樣的保護(hù)基時，可以使用t-BOC或芐氧基(CBZ)保護(hù)基。t-BOC保護(hù)基或芐氧基(CBZ)的引入是本領(lǐng)域所熟悉和公知的，如下文所述Protective Groups in Organic Synthesis，作者T.Greene.Wiley-Interscience(1981)。
在反應(yīng)路線A，任選的步驟c中，其中R5是叔丁基的結(jié)構(gòu)(5)化合物的-CO2R5基團(tuán)，可以通過與質(zhì)子酸的反應(yīng)除去，得到其中R3是氫的式(1)化合物或其鹽。
例如，使合適的結(jié)構(gòu)(5)化合物與質(zhì)子酸反應(yīng)。反應(yīng)是在溶劑如乙酸乙酯、二噁烷、甲醇或乙醇中進(jìn)行。總的來說，反應(yīng)需要1-48小時和反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)可以分離和純化產(chǎn)物，這些技術(shù)如提取、蒸發(fā)、色譜純化和重結(jié)晶。
正如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的，反應(yīng)路線A中任選的步驟b和任選的步驟c進(jìn)行的數(shù)目和順序取決于反應(yīng)路線A中作為最終產(chǎn)物的式(1)化合物。例如，一些式(1)化合物可通過順序改性和脫保護(hù)來制備，例如對胺的烷基化，任選步驟b，除去氨基保護(hù)基，任選步驟c，隨后酯水解，任選步驟b。
下面的實施例顯示了如反應(yīng)路線A所示的典型的合成方法。應(yīng)當(dāng)理解這些實施例僅僅是說明性的，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，步驟a將(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(4.87g，11.87mmol)與(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽((S)-色氨酸甲酯鹽酸鹽)(3.02g，11.86mmol)的甲醇(120ml)溶液混合。滴加入氰基硼氫化鈉(9.5ml，1M的THF溶液，9.5mmol)并在惰性氣氛中攪拌48小時。真空濃縮得到殘留物。用乙酸乙酯稀釋殘留物并用水提取。分離各層，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到殘留物。通過硅膠色譜純化殘留物，以3％甲醇/二氯甲烷洗脫得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.57(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。
實施例2(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用(S)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽(Lin-Hua Zhang和James M.Cook Heterocycles27，2795-2802(1988))(1.0mmol)和(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(1.0mmol)，得到標(biāo)題化合物。
實施例3(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用(R)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽((R)-色氨酸甲酯鹽酸鹽)(0.25g，1.0mmol)和(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g，1.0mmol)，得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.54(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。
實施例4(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用(S)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯鹽酸鹽((S)-苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽)(0.26g，1.0mmol)和(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g，1.0mmol)，得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.51(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。
實施例5(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基]-甲基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用(S)-1-氨基-1-苯基乙酸甲酯鹽酸鹽((S)-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽)(1.0g，4.96mmol)和(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(2.04g，4.96mmol)，得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.80(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。
實施例6(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用2-(1H-吲哚-3-基)-乙胺鹽酸鹽(色胺鹽酸鹽)(0.197g.1.0mmol)和(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g，1.0mmol)，得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.69(硅膠，85％氯仿/10％甲醇/5％乙酸)。
實施例7(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙胺鹽酸鹽((R和S)-α-甲基色胺鹽酸鹽)(0.174g.1.0mmol)和(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g，1.0mmol)，得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.35(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。
實施例8(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酸酰胺-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(羧酸酰胺)-乙胺鹽酸鹽((S)-色胺酸酰胺鹽酸鹽)(0-24g.1.0mmol)和(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g，1.0mmol)，得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.62(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。
實施例9(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用(S)-N-2-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.71g，1.6mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽((S)-色氨酸甲酯鹽酸鹽)(0.45g，1.76mmol)制備。通過色譜法純化，以50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標(biāo)題化合物TLCRf＝0.S6(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。
實施例10(S)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用(S)-N-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N’(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0..25g，1.0mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽((S)-色氨酸甲酯鹽酸鹽)(0.41g，1.0mmol)制備。通過色譜法純化，以1％甲醇/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷順序洗脫得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.83(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。
實施例11(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反應(yīng)路線A，步驟a
根據(jù)實施例1的方法，采用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-(2-萘基)-丙酰胺(0.46g，1.0mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽((S)-色氨酸甲酯鹽酸鹽)(0.26g，1.0mmol)制備。通過色譜法純化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.34(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。
實施例12(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.47g，0.96mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽((S)-色氨酸甲酯鹽酸鹽)(0.28g，1.1mmol)制備。通過色譜法純化得到標(biāo)題化合物。
實施例13(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(2mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(羧甲基)-乙胺鹽酸鹽(色胺酸甲酯鹽酸鹽)(2mmol)制備。通過色譜純化得到標(biāo)題化合物。
實施例14(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.29g，0.55mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽((S)-色氨酸甲酯鹽酸鹽)(0.14g，0.55mmol)制備。通過色譜法純化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到標(biāo)題化合物TLCRf＝0.58(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。
實施例15(S)-N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用(S)-N-甲基-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-丙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺(0.55mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(羧甲基)-乙胺鹽酸鹽((S)-色胺酸甲酯鹽酸鹽)(0.55mmol)制備。通過色譜純化得到標(biāo)題化合物。
實施例16(S)-N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用(S)-N-甲基-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺(0.11g，0.27mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(羧甲基)-乙胺鹽酸鹽((S)-色胺酸甲酯鹽酸鹽)(0.076g，0.3mmol)制備。通過色譜純化，以30％乙酸乙酯/己烷洗脫后得到標(biāo)題化合物。
實施例17(S)-N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用(S)-N-甲基-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺(0.27mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(羧甲基)-乙胺鹽酸鹽((S)-色胺酸甲酯鹽酸鹽)(0.3mmol)制備。通過色譜純化得到標(biāo)題化合物。
實施例18(S)-N-甲基-N-芐基-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙胺反應(yīng)路線A，步驟a根據(jù)實施例1的方法，采用(S)-N-甲基-N-芐基-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-丙基氨基]-3-苯基-丙胺(0.5mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(羧甲基)-乙胺鹽酸鹽((S)-色胺酸甲酯鹽酸鹽)(0.55mmol)制備。通過色譜純化得到標(biāo)題化合物。
實施例19(S)-N-芐基-N-甲基-[[(S)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺保護(hù)步驟在二氯甲烷(50ml)中將(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(10mmol)和碳酸二叔丁基酯(10mmol)混合。24小鼠后，真空蒸發(fā)并通過通過硅膠色譜純化后得到標(biāo)題化合物。
實施例20(S)-N-芐基-N-甲基-[[(S)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺保護(hù)步驟根據(jù)實施例19的方法，采用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺制備。
實施例21(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-(3-二甲氨基丙基)-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，任選的步驟b將(S)-N-芐基-N-甲基-[[(S)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(5mmol)和于甲苯(25ml)中的氨基鈉(5mmol，50％的甲苯懸浮液)混合。加入3-二甲氨基-1-氯丙烷(5mmol)。24小時后，使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到殘留物。通過通過硅膠色譜純化殘留物得到標(biāo)題化合物。
實施例22(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-羧基乙基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反應(yīng)路線A，任選的步驟b將根據(jù)實施例20的方法，采用(S)-N-芐基-N-甲基-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺和氯甲酸乙酯制備并通過色譜純化。
實施例23(S)-N-芐基-N-甲基-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，任選步驟c
在二噁烷(10ml)中將(S)-N-芐基-N-甲基-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g，0.5mmol)和4M鹽酸混合并攪拌1小時，真空蒸發(fā)。色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷和10％甲醇/二氯甲烷順序洗脫得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.50(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。HRMS C31H37N4O3的計算值513.2865，實測值513.2839)。
實施例24(S)-N-芐基-N-甲基-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-芐基-N-甲基-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(1.15g，1.88mmol)制備得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.54(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)；mp85-86℃。HRMS C31H36N4O3的計算值512.2787，實測值512.2784。
實施例25(S)-N-芐基-N-甲基-[[(S)-2-[(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-芐基-N-甲基-[[(S)-2-[(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.88mmol)制備得到標(biāo)題化合物。
實施例26(S)-N-芐基-N-甲基-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺二三氟乙酸鹽反應(yīng)路線A，任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-芐基-N-甲基-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.28g，0.58mmol)制備，通過HPLC(C-18 Vydac柱，流速10ml/分鐘在25分鐘內(nèi)用90％水(0.1％三氟乙酸)，10％乙腈；至50％水(0.1％三氟乙酸)，50％乙腈；然后在25分鐘內(nèi)用100％乙腈梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.51(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)；.HRMS C29H36N3O3的計算值474.2757，實測值474.2755。
實施例27(S)-N-芐基-N-甲基-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-甲基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-芐基-N-甲基-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-甲基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.2g，0.36mmol)制備和通過色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物Rf＝0.76(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)；.元素分析C28H33N3O3·0.25H2OC，72.47；H，7.23；N，9.05.實測值C，72.47；H，7.53；N，9.10.
實施例28(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺二三氟乙酸鹽反應(yīng)路線A，任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.13g，0.24mmol)制備，并通過色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫和進(jìn)一步通過HPLC(C-18Vydac柱，流速10ml/分鐘在25分鐘內(nèi)用90％水(0.1％三氟乙酸)，10％乙腈；至50％水(0.1％三氟乙酸)，50％乙腈；然后在25分鐘內(nèi)用100％乙腈梯度洗脫)純化得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.37(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)；.HRMS C29H35N4O的計算值455.2811.實測值455.2834)。
實施例29(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺二三氟乙酸鹽反應(yīng)路線A，任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.192g，0.39mmol)制備并通過色譜純化，以甲醇/二氯甲烷洗脫和進(jìn)一步通過HPLC(C-18 Vydac柱，流速10ml/分鐘在25分鐘內(nèi)用90％水(0.1％三氟乙酸)，10％乙腈；至50％水(0.1％三氟乙酸)，50％乙腈；然后在25分鐘內(nèi)用100％乙腈梯度洗脫)純化得到標(biāo)題化合物，為固體TLC Rf＝0.38(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)；.元素分析C30H36N3O·2C2HF3O2·0.7H2O計算值C，57.57；H5.60，N7.90.實測值C57.59；H5.74，N7.89)。
實施例30(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酸酰胺-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酸酰胺-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.36g，0.59mmol)制備并通過色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.56(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)；HRMS C30H36N5O2的計算值498.2869，實測值498.2865。
實施例31(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.15g，0.24mmol)制備并通過色譜純化，以10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到標(biāo)題化合物HRMS C32H39N4O4的計算值543.2971，實測值543.2980。
實施例32(S)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線A，任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.48g，0.69mmol)制備并通過色譜純化，以3％甲醇/二氯甲烷洗脫得到標(biāo)題化合物元素分析C34H42N4O6的計算值C67.75；H7.02，N9.29.實測值C67.36；H6.98，N9.12。
實施例33(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反應(yīng)路線A，任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.34g，0.46mmol)制備并通過色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.75(硅膠，85％氯仿，10％甲醇，5％乙酸)；HRMSC35H39N4O3的計算值563.3022，實測值563.2996。
實施例34(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反應(yīng)路線A，任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(1mmol)制備。真空蒸發(fā)，通過色譜純化得到標(biāo)題化合物HRMSC32H39N4O4的計算值543.2971，實測值543.2980。
實施例35(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺二三氟乙酸鹽反應(yīng)路線A，任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.29g，0.39mmol)制備并通過色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫和進(jìn)一步通過HPLC(C-18 Vydac柱，流速10ml/分鐘在25分鐘內(nèi)用90％水(0.1％三氟乙酸)，10％乙腈；至50％水(0.1％三氟乙酸)，50％乙腈；然后在25分鐘內(nèi)用100％乙腈梯度洗脫)純化得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.57(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。
實施例36N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺二三氟乙酸鹽反應(yīng)路線A，任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-甲基-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺制備并通過色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫和進(jìn)一步通過HPLC(C-18 Vydac柱，流速10ml/分鐘在25分鐘內(nèi)用90％水(0.1％三氟乙酸)，10％乙腈；至50％水(0.1％三氟乙酸)，50％乙腈；然后在25分鐘內(nèi)用100％乙腈梯度洗脫)純化得到標(biāo)題化合物HRMS C34H43N4O6的計算值603.3182，實測值603.3187。
實施例37N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-苯甲酰胺二三氟乙酸鹽反應(yīng)路線A，任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-苯甲酰胺(0.16g，0.26mm0l)制備并通過色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫和進(jìn)一步通過HPLC(C-18 Vydac柱，流速10ml/分鐘在25分鐘內(nèi)用90％水(0.1％三氟乙酸)，10％乙腈；至50％水(0.1％三氟乙酸)，50％乙腈；然后在25分鐘內(nèi)用100％乙腈梯度洗脫)純化得到標(biāo)題化合物HRMS C31H37N4O3的計算值513.2865，實測值513.2872。
實施例38(S)-N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺反應(yīng)路線A任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺(0.26mmol)制備并通過色譜純化得到標(biāo)題化合物。
實施例39(S)-N-甲基-N-芐基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙胺反應(yīng)路線A任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-甲基-N-芐基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基丙胺(0.40mmol)制備并通過色譜純化得到標(biāo)題化合物。
實施例40(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-二甲氨基丙基)-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺三三氟乙酸鹽反應(yīng)路線A任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-芐基-N-甲基-N-2-[[(S)-2-[(1-(二甲氨基-丙基)-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺(0.40mmol)制備并通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物。
實施例41(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-羧基乙基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-((萘-2-基))丙酰胺二三氟乙酸鹽反應(yīng)路線A任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-芐基-N-甲基-N-2-[[(S)-2-[(1-羧基乙基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-((萘-2-基))-丙酰胺(0.40mmol)制備并通過色譜純化得到標(biāo)題化合物。
實施例42(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺反應(yīng)路線A任選步驟b
在乙醇(20ml)中將(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺(0.48g，0.93mmol)和1M氫氧化鈉(10ml，10mmol)混合并在惰性氣氛中攪拌18小時。用水稀釋并用乙酸乙酯提取，用1N的鹽酸酸化水層并用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到固體標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.43(硅膠，85％氯仿，10％甲醇，5％乙酸)，HRMS C30H35N4O3的計算值499.2709，實測值499.2696。
實施例43(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-丙基氨基]-3-苯基丙酰胺反應(yīng)路線A任選步驟c
根據(jù)實施例23的方法，采用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-丙基氨基]-3-苯基丙酰胺(2mmol)制備。色譜純化后得到標(biāo)題化合物。
在反應(yīng)路線B中給出了作為反應(yīng)路線A起始原料的結(jié)構(gòu)(3)醛的一般合成步驟，結(jié)構(gòu)(3)中G1是-CH2-和G2是-C(O)-。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說試劑和起始原料都是容易獲得的。除非另外定義，反應(yīng)路線B中所有的取代基的定義如上所述。
反應(yīng)路線B
反應(yīng)路線B續(xù)
反應(yīng)路線B續(xù)
在反應(yīng)路線B任選的步驟a中，將合適的結(jié)構(gòu)(11)的氨基酯或合適的結(jié)構(gòu)(11)氨基酯的鹽烷基化，得到結(jié)構(gòu)(12)的烷氨基酯。
合適的結(jié)構(gòu)(11)的氨基酯是其立體化學(xué)(純度)和Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所述的氨基酯。合適的結(jié)構(gòu)(11)的氨基酯也可指其立體化學(xué)(純度)如式(1)最終產(chǎn)物所需和脫保護(hù)后Ar2升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的Ar2的氨基酯。合適的結(jié)構(gòu)(11)的氨基酯也指拆分后其立體化學(xué)(純度)升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的立體化學(xué)(純度)和Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所述的氨基酯。合適的結(jié)構(gòu)(11)的氨基酯也指拆分后其立體化學(xué)(純度)升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的立體化學(xué)(純度)和脫保護(hù)后Ar2升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的Ar2的氨基酯。
根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法，很容易從α-氨基酸制得結(jié)構(gòu)(11)的氨基酯。所需的α-氨基酸可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法或與本領(lǐng)域已知的方法類似的方法制備，這些方法如D.A.Evans，et al.JACS 112，4011-4030(1990)；S.Ikegami et al.Tetrahedron44，5333-5342(1988)；W.Oppolzer et al.Tet.Let.30，6009-6010(1989)；”Synthesis of Optically Activeα-Amino-Acid”，R.M.Williams(Pregamon Press，Oxiford1089)；M.J.O’Donnell ed.”α-Amino-Acid Synthesis”，Tetrahedron Symposia in Print，No.33，Tetrahedron 44，No.17(1988)；U.Schollkopf，Pure Appl.Chem.55，1799(1983)；U.Hengartner et al.JOC 44，3748-3752(1979)；M.J.O’Donnell et al. Tet.Lets.，2641-2644(1978)；M.J.O’Donnell et al.Tet.Lets.23，4255-4258(1982)；M.J. O’Donnell et al.JACS110.，8520-8525(1988)。
例如，使合適的結(jié)構(gòu)(11)的氨基酯或合適的結(jié)構(gòu)(11)氨基酯的鹽與1-3摩爾當(dāng)量的烷基溴或烷基氯接觸。優(yōu)選的，在反應(yīng)過程中分批添加烷基溴或烷基氯。當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)(11)氨基酯的鹽時，反應(yīng)是在等摩爾量合適的堿的存在下進(jìn)行的，所述的堿如三乙胺或二異丙基乙胺。反應(yīng)在合適的溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。通常反應(yīng)是在0℃-溶劑的回流溫度下進(jìn)行的。反應(yīng)通常進(jìn)行1-72小時。可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化產(chǎn)物。
在反應(yīng)路線B任選的步驟b中，用合適的氨基甲酸酯形成試劑將結(jié)構(gòu)(12)的烯丙基氨基酯或結(jié)構(gòu)(12)烯丙基氨基酯的鹽中的烯丙基氨基轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯，得到結(jié)構(gòu)(14)化合物。
合適的氨基甲酸酯形成試劑是可將基團(tuán)-CO2R5轉(zhuǎn)移到胺上的試劑，例如氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸丙酯、氯代甲酸異丁基酯、氯代甲酸芐基酯和二碳酸二叔丁基酯等。
例如，使結(jié)構(gòu)(12)的烯丙基氨基酯或結(jié)構(gòu)(12)烯丙基氨基酯的鹽與可將基團(tuán)-CO2R5轉(zhuǎn)移到胺上的試劑接觸。當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)(12)烯丙基氨基酯的鹽時，反應(yīng)是在等摩爾量合適的堿的存在下進(jìn)行的，所述的堿如三乙胺或二異丙基乙胺。當(dāng)采用在氨基甲酸酯形成時可釋放酸的氨基甲酸酯形成試劑進(jìn)行反應(yīng)時，這些試劑如氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸丙酯、氯代甲酸異丁基酯、氯代甲酸芐基酯和二碳酸二叔丁基酯等，采用等摩爾量合適的堿如三乙胺或二異丙基乙胺以中和反應(yīng)。反應(yīng)在合適的溶劑如四氫呋喃、二甲亞砜、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺/乙酸乙酯混合物中進(jìn)行。通常反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行的?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化產(chǎn)物。
或者，其中R5是叔丁基的結(jié)構(gòu)(14)氨基甲酸酯可以通過反應(yīng)路線B的任選的步驟c和d來制備。
在反應(yīng)路線B任選的步驟c中，使合適的結(jié)構(gòu)(11)的氨基酯或合適的結(jié)構(gòu)(11)氨基酯的鹽與合適的氨基甲酸酯形成試劑接觸，得到結(jié)構(gòu)(13)化合物。
為了制備結(jié)構(gòu)(14)化合物，在這一另選途徑中所用的合適的氨基甲酸酯形成試劑是可轉(zhuǎn)移氨基甲酸叔丁基酯如二碳酸二叔丁基酯的試劑。
合適的結(jié)構(gòu)(11)的氨基酯或合適的結(jié)構(gòu)(11)氨基酯的鹽是其立體化學(xué)(純度)和Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所述的氨基酯，或者拆分或脫保護(hù)后立體化學(xué)(純度)或Ar2升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的氨基酯。
例如，使合適的結(jié)構(gòu)(11)的氨基酯或結(jié)構(gòu)(11)氨基酯的鹽與可轉(zhuǎn)移叔丁氧基羰基的試劑如碳酸二叔丁基酯接觸。當(dāng)采用結(jié)構(gòu)(11)氨基酯的鹽時，反應(yīng)是在等摩爾量合適的堿的存在下進(jìn)行的，所述的堿如三乙胺或二異丙基乙胺。反應(yīng)在合適的溶劑如二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺/乙酸乙酯混合物中進(jìn)行。通常反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行的?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化產(chǎn)物。
在反應(yīng)路線B任選的步驟d中，可將其中R5是叔丁基的結(jié)構(gòu)(13)氨基甲酸酯烯丙基化，得到其中R5是叔丁基的結(jié)構(gòu)(14)烯丙基-氨基甲酸酯。
例如，使合適的結(jié)構(gòu)(13)的氨基甲酸酯與烯丙基溴或烯丙基氯接觸。優(yōu)選的，在反應(yīng)過程中分批添加烷基溴或烷基氯。反應(yīng)是在合適的的堿如氫化鈉或二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉的存在下進(jìn)行的。反應(yīng)在合適的溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺或四氫呋喃/二甲基甲酰胺混合物中進(jìn)行。通常反應(yīng)是在0℃-溶劑的回流溫度下進(jìn)行的?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化產(chǎn)物。
在反應(yīng)路線B步驟e中，使結(jié)構(gòu)(14)的烯丙基-氨基甲酸酯水解得到結(jié)構(gòu)(15)的烯丙基-氨基甲酸。
例如，使結(jié)構(gòu)(14)的烯丙基-氨基甲酸酯與合適的堿如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀接觸。反應(yīng)在合適的溶劑如甲醇、乙醇、水、甲醇/水混合物、乙醇/水混合物或四氫呋喃/水混合物中進(jìn)行。通常反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。通常反應(yīng)進(jìn)行2-72小時?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化產(chǎn)物。
在反應(yīng)路線B步驟f中，用合適的胺將結(jié)構(gòu)(15)的烯丙基-氨基甲酸酰胺化得到結(jié)構(gòu)(16)的烯丙基-氨基甲酰胺。
合適的結(jié)構(gòu)HN(CH3)CH2Ar1的胺是指其中基團(tuán)Ar1如式(1)產(chǎn)物定義或在脫保護(hù)后升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的Ar1值。
酰胺化反應(yīng)可能經(jīng)歷活化中間體，如混合酸酐或(O)-羥基苯并三唑，這些中間體可以制備但在加入合適的胺HN(CH3)CH2Ar1前不必進(jìn)行分離。
例如，在合適的溶劑如四氫呋喃中，使結(jié)構(gòu)(15)的烯丙基-氨基甲酸與1.2-1.7當(dāng)量合適的堿如N-甲基嗎啉接觸。通常在加入1.2-1.7當(dāng)量氯代甲酸異丁基酯之前，將反應(yīng)混合物冷卻到-50℃至0℃，其中-25℃至-20℃是優(yōu)選的。攪拌反應(yīng)約30分鐘至3小時使得形成混合酸酐，即活化中間體。保持溫度在-50℃和0℃之間的情況下加入結(jié)構(gòu)HN(CH3)CH2Ar1的合適的胺。在胺的加入完成后，使反應(yīng)溫?zé)岬绞覝?。反?yīng)需要2-48小時?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化產(chǎn)物。
或者，例如，在摩爾量少量過量的偶合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺的存在下，使結(jié)構(gòu)(15)的烯丙基-氨基甲酸與摩爾量少量過量的合適的胺HN(CH3)CH2Ar1和1-羥基苯并三唑水合物接觸。反應(yīng)是在合適的堿如二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。反應(yīng)在合適的溶劑如二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿中進(jìn)行?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化產(chǎn)物。
或者，根據(jù)反應(yīng)路線B任選的步驟j，k和l，可以從氨基酸制備結(jié)構(gòu)(16)的烯丙基-氨基甲酰胺。
在反應(yīng)路線B任選的步驟j中，使合適的結(jié)構(gòu)(11)的氨基酸或合適的結(jié)構(gòu)(11)氨基酸的鹽與合適的氨基甲酸酯形成試劑接觸，可以得到結(jié)構(gòu)(17)化合物。
為了制備結(jié)構(gòu)(13)化合物，在這一另選途徑中采用的氨基甲酸酯形成試劑是可轉(zhuǎn)移氨基甲酸叔丁基酯如二碳酸二叔丁基酯的試劑。
合適的結(jié)構(gòu)(11)的氨基酸或合適的結(jié)構(gòu)(11)氨基酸的鹽是其立體化學(xué)(純度)和Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所述的氨基酸，或者拆分或脫保護(hù)后立體化學(xué)(純度)或Ar2升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的氨基酸。
例如，使合適的結(jié)構(gòu)(11)的氨基酸或結(jié)構(gòu)(11)氨基酸的鹽與可轉(zhuǎn)移叔丁氧基羰基的試劑如二碳酸二叔丁基酯接觸。反應(yīng)是在等摩爾量合適的堿的存在下進(jìn)行的，所述的堿如三乙胺或二異丙基乙胺。當(dāng)采用合適的結(jié)構(gòu)(11)氨基酸的鹽時，采用另外等摩爾量合適的堿。反應(yīng)在合適的溶劑如二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺/乙酸乙酯混合物中進(jìn)行。通常反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行的?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化產(chǎn)物。
如反應(yīng)路線B步驟f所述的那樣，在反應(yīng)路線B步驟k中，用合適的胺將t-BOC保護(hù)的結(jié)構(gòu)(13)的氨基酸酰胺化，得到結(jié)構(gòu)(17)t-BOC保護(hù)的氨基酰胺化合物。
合適的結(jié)構(gòu)HN(CH3)CH2Ar1的胺是其中Ar1如式(1)最終產(chǎn)物所示或脫保護(hù)后升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的Ar1的胺。
如反應(yīng)路線B任選步驟d所述的那樣，在反應(yīng)路線B任選步驟l中，將t-BOC保護(hù)的結(jié)構(gòu)(17)的氨基酸酰烷基化，得到其中R5是叔丁基的結(jié)構(gòu)(16)烯丙基-氨基甲酰胺。
在反應(yīng)路線B任選步驟g中，將結(jié)構(gòu)(16)的烯丙基-氨基甲酰胺轉(zhuǎn)化為其中p-1是1的結(jié)構(gòu)(3)醛。將結(jié)構(gòu)(16)烯丙基-氨基甲酰胺轉(zhuǎn)化為其中p-1是1的結(jié)構(gòu)(3)醛可以通過下述方法在甲醇存在下進(jìn)行臭氧分解接著進(jìn)行還原操作或四氧化鋨調(diào)節(jié)的中間體二醇生成接著用乙酸高鉛或偏高碘酸鈉進(jìn)行氧化解離。
例如，在甲醇的存在下使結(jié)構(gòu)(16)的烯丙基-氨基甲酰胺與臭氧接觸。反應(yīng)是在合適的溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。通常反應(yīng)是在-100℃至-60℃范圍內(nèi)進(jìn)行，其中-70℃是優(yōu)選的。反應(yīng)是通過加入合適的還原劑進(jìn)行還原操作，還原劑如三丁基膦或二甲基硫化物。可以通過蒸發(fā)從反應(yīng)區(qū)中分離產(chǎn)物并且不需要進(jìn)一步純化?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如色譜法和重結(jié)晶分離產(chǎn)物。
或者，可通過將結(jié)構(gòu)(16)烯丙基-氨基甲酰胺氧化為中間體二醇，接著用乙酸高鉛處理制備結(jié)構(gòu)(3)的醛.
例如，使結(jié)構(gòu)(16)烯丙基-氨基甲酰胺與四氧化鋨接觸得到中間體二醇。反應(yīng)是采用0.01-0.05摩爾量的四氧化鋨和摩爾量少量過量的氧化劑如N-甲基嗎啉-N-氧化物或叔丁基過氧化氫進(jìn)行的。反應(yīng)是在諸如丙酮/水混合物的溶劑中進(jìn)行的。通常，反應(yīng)在室溫進(jìn)行和需要進(jìn)行1-48小時。將反應(yīng)混合物加到飽和亞硫酸氫鈉或硫代硫酸鈉溶液中并通過提取和蒸發(fā)分離中間體二醇而不需要進(jìn)一步純化。使中間體二醇與摩爾量少量過量的乙酸高鉛接觸。該反應(yīng)是在溶劑如氯仿中進(jìn)行。該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行和需要進(jìn)行30分鐘到8小時。可通過提取和蒸發(fā)從反應(yīng)區(qū)中分離產(chǎn)物而不需要進(jìn)一步純化。可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如色譜法和重結(jié)晶分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)路線B任選的步驟h中，使結(jié)構(gòu)(16)的烯丙基-氨基甲酰胺與合適的硼烷試劑接觸接著用過氧化物氧化得到結(jié)構(gòu)(18)的醇。
合適的硼烷試劑如二環(huán)己基硼烷是能夠與結(jié)構(gòu)(16)的烯丙基-氨基甲酰胺以下述方式反應(yīng)的試劑，即過氧化氫氧化可以得到結(jié)構(gòu)(18)的醇。
例如，使結(jié)構(gòu)(16)的烯丙基-氨基甲酰胺與合適的硼烷試劑如二環(huán)己基硼烷接觸。反應(yīng)在合適的溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。在合并反應(yīng)物的過程中將反應(yīng)混合物保持在-20℃至10℃。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。硼形成反應(yīng)需要1-8小時。在加入過量的過氧化氫之前，加入于合適的溶劑如乙醇中的PH7的磷酸緩沖液。通常氧化反應(yīng)需要8-48小時并且是在室溫下進(jìn)行的?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化產(chǎn)物。
在反應(yīng)路線B任選步驟i中，將結(jié)構(gòu)(18)的醇氧化得到其中p-1為2的結(jié)構(gòu)(3)的醛。
例如，在約-60℃將2摩爾當(dāng)量的二甲亞砜滴加到草酰氯、吡啶三氧化硫復(fù)合物或三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液中，攪拌反應(yīng)約2分鐘。當(dāng)?shù)渭佣燃淄槿芤簳r加入1摩爾的結(jié)構(gòu)(18)的醇。添加完成后，攪拌反應(yīng)混合物約40分鐘，然后加入3-倍至5-倍過量的三乙胺。溫?zé)釛l件下攪拌反應(yīng)混合物使其在1小時-5小時內(nèi)升至室溫。可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化產(chǎn)物.
下面的實施例顯示了反應(yīng)路線B所述的典型合成方法。應(yīng)當(dāng)明白這些實施例和制備例僅僅是說明性的而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例442-(甲氧基)芐基甲胺實施例50和55的起始原料；混合O-茴香酰氯(2-甲氧基苯甲酰氯)(2.9g，17.0mmol)和四氫呋喃(170ml)并冷卻到0℃，加入二異丙基乙胺(5.92ml，34mmol)，加入甲胺鹽酸鹽(1.26g，18.7mmol)。將其攪拌1小時并真空濃縮。通過硅膠色譜純化，以50％乙酸乙酯/己烷順序洗脫得到N-甲基-2-甲氧基苯甲酰胺TLC Rf＝0.45(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。
混合N-甲基-2-甲氧基苯甲酰胺(1.55g，9.36mmol)和四氫呋喃(100ml)并加熱回流。緩慢滴加入硼烷二甲基硫化物復(fù)合物溶液(28.1ml，2.0M的四氫呋喃溶液，56.2mmol)。添加完成后加熱回流1小時，冷卻到室溫并真空濃縮得到殘留物。將殘留物冷卻到0℃，緩慢加入6M鹽酸溶液，加熱回流混合物1小時。冷卻到0℃，加入6M氫氧化鈉溶液直到PH7。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例453，4，5-(三甲氧基)芐基甲胺實施例51的起始原料；混合3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.9g，17.0mmol)和四氫呋喃(170ml)并冷卻到0℃，加入二異丙基乙胺(5.92ml，34mmol)，加入甲胺鹽酸鹽(1.26g，18.7mmol)。將其攪拌1小時并真空濃縮。通過硅膠色譜純化，以50％乙酸乙酯/己烷順序洗脫得到N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺TLCRf＝0.45(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。
混合N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(1.55g，9.36mmol)和四氫呋喃(100ml)并加熱回流。緩慢滴加入硼烷二甲基硫化物復(fù)合物溶液(28.1ml，2.0M的四氫呋喃溶液，56.2mmol)。添加完成后加熱回流1小時，冷卻到室溫并真空濃縮得到殘留物。將殘留物冷卻到0℃，緩慢加入6M鹽酸溶液，加熱回流混合物1小時。冷卻到0℃，加入6M氫氧化鈉溶液直到PH7。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例46(S)-2-烯丙基氨基-3-苯基-丙酸甲酯反應(yīng)路線B任選步驟a在THF(200ml)中混合(S)-2-氨基-3-苯基-丙酸甲酯鹽酸鹽((S)-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽)(8.63g，40.0mmol)，二異丙基乙胺(6.8ml，40.0mmol)和烯丙基溴(1.8ml，20.0mmol)。在惰性氣氛中攪拌16小時，加入烯丙基溴(1.8ml，20.0mmol)并再攪拌24小時。真空濃縮后得到殘留物，用乙酸乙酯稀釋殘留物并用水提取。分離各層，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化，以30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標(biāo)題化合物TLCRf＝0.43(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)。
實施例47(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸甲酯反應(yīng)路線B任選步驟b在DMF/乙酸乙酯(30ml/30ml)中混合(S)-2-烯丙基氨基-3-苯基-丙酸甲酯(6.62g，30.4mmol)和二碳酸二叔丁基酯(7.29g，33.5mmol)。在惰性氣氛中攪拌16小時，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用水提取。分離各層，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化，以10％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標(biāo)題化合物。
實施例48(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸反應(yīng)路線B步驟e在乙醇(10ml)中混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.32g，1.0mmol)和1M氫氧化鈉(10ml，10mmol)。攪拌4小時后，用1M鹽酸酸化反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯提取。分離各層，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化，以3％甲醇/二氯甲烷洗脫得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.40(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)。
實施例49(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線B步驟f混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸(11.1g，36.35mmol)和THF(360ml)。冷卻到-22℃，加入N-甲基嗎啉(7.09ml，54.53mmol)然后攪拌10分鐘。加入氯代甲酸異丁基酯(7.09ml，54.53mmol)并在-22℃攪拌30分鐘。加入N-甲基-N-芐基胺(7.09ml，54.53mmol)，使所得的反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用水提取。分離各層，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化，以10％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標(biāo)題化合物。
實施例50(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線B步驟q在二氯甲烷(50ml)中混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸(1.59g，5.20mmol)，(2-甲氧基芐基)甲胺(0.79g，5.20mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.12g，5.72mmol)，1-羥基苯并三唑(0.38g，2.52mmol)和二異丙基乙胺(1.34ml，6.5mmol)并攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋后用1M鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液提取。用硫酸鎂干燥分離后的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化，以5％乙酸乙酯/己烷和10％乙酸乙酯/己烷順序洗脫得到標(biāo)題化合物TLCRf＝0.55(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)。
實施例51(S)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線B步驟q在二氯甲烷(30ml)中混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸(0.91g，2.97mmol)，(3，4，5-三甲氧基)-芐基甲胺(0.63g，2.97mmol)，l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.63g，3.27mmol)，1-羥基苯并三唑(0.347g，3.27mmol)和二異丙基乙胺(0.77ml，6.27mmol)并攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋后用1M鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液提取。用硫酸鎂干燥分離后的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化，以30％乙酸乙酯/己烷得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.30(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)。
實施例52(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)丙酸反應(yīng)路線B任選步驟j在1/1DMF/乙酸乙酯(200ml)中混合(S)-2-氨基-3-(萘-2-基)-丙酸((S)-(2-萘基)-丙氨酸)(2.0g，9.29mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.23g，10.22mmol)。向其中加入二異丙基乙胺(2.0ml)以對(S)-2-氨基-3-(萘-2-基)-丙酸加溶并攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸提取。用硫酸鎂干燥分離后的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.47(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。
實施例53(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反應(yīng)路線B任選步驟k在二氯甲烷(100ml)中混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酸(2.92g，9.3mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.96g，10.22mmol)，1-羥基苯并三唑(1.38g，10.22mmol)，N-甲基-N-芐基胺(9.3mmol)和二異丙基乙胺(1.78ml，10.22mmol)并攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋后用1M鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液提取。用硫酸鎂干燥分離后的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化，以20％乙酸乙酯/己烷得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.29(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)。
實施例54(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反應(yīng)路線B任選步驟k在二氯甲烷(20ml)中混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酸(1.23g，3.93mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.435g，2.2mmol)，1-羥基苯并三唑(0.297g，2.2mmol)，N-甲基-N-(3，4-二氯芐基)胺(0.382g，2.0mmol)和二異丙基乙胺(0.53ml，2.2 mmol)并攪拌72小時。用乙酸乙酯稀釋后用1M鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液提取。用硫酸鎂干燥分離后的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化，以10％乙酸乙酯/己烷得到標(biāo)題化合物。
實施例55(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反應(yīng)路線B任選步驟k在二氯甲烷(60ml)中混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酸(1.89g，6.0mmol)，2-(甲氧基芐基)甲胺(1.67g，11.1mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.30g，6.6mmol)，1-羥基苯并三唑(0.89g，6.6mmol)和二異丙基乙胺(1.59ml，6.6mmol)并攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋后用1M鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液提取。用硫酸鎂干燥分離后的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
實施例56(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反應(yīng)路線B任選步驟l混合(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(3.3g，7.9mmol)和THF/DMF(70ml/7ml)并在0℃冰浴下冷卻。向其中加入氫化鈉(0.42g，17.38mmol)和烯丙基溴(4.1ml，47.4mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，然后加熱回?8小時。將所得的反應(yīng)混合物傾入到飽和氯化銨水溶液中，分離各層并用二氯甲烷提取水層。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。通過色譜純化，以10％乙酸乙酯/己烷和20％乙酸乙酯/己烷順序洗脫得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.59(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)。
實施例57(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反應(yīng)路線B任選步驟l混合(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.48g，0.99mmol)和THF/DMF(9ml/1ml)并在0℃冰浴下冷卻。向其中加入氫化鈉(0.048g，2.0mmol)和烯丙基溴(0.52ml)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，然后加熱回?8小時。將所得的反應(yīng)混合物傾入到飽和氯化銨水溶液中，分離各層并用二氯甲烷提取水層。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。通過色譜純化，以10％乙酸乙酯/己烷和20％乙酸乙酯/己烷順序洗脫得到固體標(biāo)題化合物。
實施例58(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反應(yīng)路線B任選步驟l混合(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.63g，1.41mmol)和THF/DMF(15ml/5ml)并在0℃冰浴下冷卻。向其中加入氫化鈉(0.067g，2.82mmol)和烯丙基溴(0.73ml，8.46mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，然后加熱回?8小時。將所得的反應(yīng)混合物傾入到飽和氯化銨水溶液中，分離各層并用二氯甲烷提取水層。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。通過色譜純化，以10％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.55(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)。
實施例59(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線B步驟q
在二氯甲烷/甲醇(300ml30ml)中混合(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(10.04g，24.5mmol)和吡啶(0.13ml)，將其冷卻到-78℃。向溶液中通入臭氧化氧氣直到獲得不再變化的淺藍(lán)色溶液，向所得的溶液中通入氮氣直到淺藍(lán)色消失。加入二甲基硫化物(55ml)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?6小時。真空濃縮得到殘留物，用乙酸乙酯稀釋殘留物并用水提取。分離各層，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。通過色譜純化，以10％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.53(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)。
實施例60(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線D步驟q混合(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.66g，1.52mmol)，N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.20g，1.67mmol)，丙酮(5ml)和水(5ml)。加入四氧化鋨(0.78ml，0.04M的THF溶液，0.032mmol)并在惰性氣氛中攪拌18小時。將反應(yīng)混合物傾入到飽和亞硫酸氫鈉溶液中并在乙酸乙酯中提取中間體二醇。用硫酸鎂干燥分離后的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到二醇粗產(chǎn)物，它不需進(jìn)一步純化即可使用。將二醇粗產(chǎn)物溶于氯仿(10ml)中。加入乙酸高鉛(0.74g，1.67mmol)的氯仿(10ml)溶液。攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸氫鈉溶液中。用二氯甲烷提取并分離有機(jī)層。用硫酸鎂干燥分離的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，它不需進(jìn)一步純化即可使用。
實施例61(S)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線B步驟q混合(S)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.50g，1.0mmol)，N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.13g，1.1mmol)，丙酮(15ml)和水(20ml)。加入四氧化鋨(0.51ml，0.04M的THF溶液，0.021mmol)并在惰性氣氛中攪拌18小時。將反應(yīng)混合物傾入到飽和亞硫酸氫鈉溶液中并在乙酸乙酯中提取中間體二醇。用硫酸鎂干燥分離后的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到二醇粗產(chǎn)物，它不需進(jìn)一步純化即可使用。將二醇粗產(chǎn)物溶于氯仿(10ml)中。加入乙酸高鉛(0.48g，1.1mmol)的氯仿(10ml)溶液。攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液中并用二氯甲烷提取。用硫酸鎂干燥分離的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，它不需進(jìn)一步純化即可使用。
實施例62(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反應(yīng)路線B步驟q在二氯甲烷/甲醇(66ml/7ml)中混合(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(3.34g，7.29mmol)和吡啶(0.03ml)，將其冷卻到-78℃。向溶液中通入臭氧化氧氣直到獲得不再變化的淺藍(lán)色溶液，向所得的溶液中通入氮氣直到淺藍(lán)色消失。加入二甲基硫化物(12ml)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?6小時。真空濃縮得到殘留物，用乙酸乙酯稀釋殘留物并用水提取。分離各層，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。通過色譜純化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.70(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。
實施例63(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反應(yīng)路線B步驟q混合(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.26g，0.50mmol)，N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.065g，0.55mmol)，丙酮(10ml)和水(10ml)。加入四氧化鋨(0.26ml，0.04M的THF溶液，0.042mmol)并在惰性氣氛中攪拌18小時。將反應(yīng)混合物傾入到飽和亞硫酸氫鈉溶液中并在乙酸乙酯中提取中間體二醇。用硫酸鎂干燥分離后的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到二醇粗產(chǎn)物，它不需進(jìn)一步純化即可使用。將二醇粗產(chǎn)物溶于氯仿(10ml)中。加入乙酸高鉛(0.24g，0.55mmol)的氯仿(10ml)溶液。攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷提取并分離有機(jī)層。用硫酸鎂干燥分離的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，它不需進(jìn)一步純化即可使用。
實施例64(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反應(yīng)路線B步驟q混合(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.46g，0.96mmol)，N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.12g，1.06mmol)，丙酮(20ml)和水(10ml)。加入四氧化鋨(0.50ml，0.04M的THF溶液，0.02mmol)并在惰性氣氛中攪拌18小時。將反應(yīng)混合物傾入到飽和亞硫酸氫鈉溶液中并在乙酸乙酯中提取中間體二醇。用硫酸鎂干燥分離后的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到二醇粗產(chǎn)物，它不需進(jìn)一步純化即可使用。將二醇粗產(chǎn)物溶于氯仿(10ml)中。加入乙酸高鉛(0.46g，1.06mmol)的氯仿(10ml)溶液。攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷提取并分離有機(jī)層。用硫酸鎂干燥分離的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，它不需進(jìn)一步純化即可使用。
實施例65(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-3-羥基丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線B任選步驟h在冰浴上惰性氣氛中將硼烷溶液(1.5ml，1M的THF溶液，1.5mmol)冷卻到0℃，在持續(xù)攪拌下加入環(huán)己烷(0.31ml，3.1mmol)并攪拌15分鐘。向(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(2mmol)中加入前面制備的二環(huán)己基硼烷的THF懸浮液并在冰浴冷卻下攪拌15分鐘。溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時，用PH7的磷酸鹽緩沖液(40ml)和乙醇(20ml)稀釋所得的反應(yīng)混合物，加入30％過氧化氫(8ml)。在室溫攪拌20小時。真空濃縮后得到殘留物，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用水提取。分離各層，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化后得到標(biāo)題化合物。
實施例66(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線B任選步驟i混合(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-3-羥基丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(20mmol)，三乙胺(10mmol)和二甲亞砜(4ml)。向上述制得的溶液中加入吡啶/三氧化硫復(fù)合物(6.4mmol)的二甲亞砜(12ml)溶液。攪拌1小時后，用乙酸乙酯稀釋所得的反應(yīng)混合物并用水提取。分離各層，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，它不需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
作為反應(yīng)路線A起始原料的結(jié)構(gòu)(3)醛的一般合成方法如反應(yīng)路線C所示，其中G1是-C(O)-和G2是-CH2-。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說上述反應(yīng)試劑和起始原料都是容易獲得的。在反應(yīng)路線E中，除非另外說明，所有的取代基的定義如前所述。
反應(yīng)路線C
反應(yīng)路線C
反應(yīng)路線C續(xù)
在反應(yīng)路線C中步驟a中，采用甲胺或甲胺鹽，使通過反應(yīng)路線B方法制備的合適的結(jié)構(gòu)(15)的烯丙基-氨基甲酸經(jīng)過酰胺化反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)(19)烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺。
合適的結(jié)構(gòu)(15)的烯丙基-氨基甲酸是其立體化學(xué)(純度)，R5和Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所述的烯丙基-氨基甲酸。合適的結(jié)構(gòu)(15)的烯丙基-氨基甲酸也可指其立體化學(xué)(純度)如式(1)最終產(chǎn)物所需和脫保護(hù)后Ar2和R5升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的Ar2和R3的烯丙基-氨基甲酸。合適的結(jié)構(gòu)(15)的烯丙基-氨基甲酸也指拆分后其立體化學(xué)(純度)升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的立體化學(xué)(純度)和R5和Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所述的烯丙基-氨基甲酸。合適的結(jié)構(gòu)(15)的烯丙基-氨基甲酸也指拆分后其立體化學(xué)(純度)升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的立體化學(xué)(純度)和脫保護(hù)后Ar2和R5升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的Ar2和R3的烯丙基-氨基甲酸。
酰胺化反應(yīng)可能經(jīng)歷活化中間體，如混合酸酐或(O)-羥基苯并三唑，這些中間體可以制備但在加入甲胺或甲胺鹽前不必進(jìn)行分離。
例如，在合適的溶劑如四氫呋喃中，使結(jié)構(gòu)(15)的烯丙基-氨基甲酸與1.2-1.7當(dāng)量合適的堿如N-甲基嗎啉接觸。通常在加入1.2-1.7當(dāng)量氯代甲酸異丁基酯之前，將反應(yīng)混合物冷卻到-50℃至0℃，其中-25℃至-20℃是優(yōu)選的。攪拌反應(yīng)約30分鐘至3小時使得形成混合酸酐，即活化中間體。保持溫度在-50℃和0℃之間的條件下加入甲胺或甲胺鹽。在胺的加入完成后，使反應(yīng)溫?zé)岬绞覝?。反?yīng)需要2-48小時?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化產(chǎn)物。
或者，例如，在摩爾量少量過量的偶合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺的存在下，使結(jié)構(gòu)(15)的烯丙基-氨基甲酸與摩爾量少量過量的甲胺或甲胺鹽與1-羥基苯并三唑水合物接觸。反應(yīng)是在合適的堿如二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。反應(yīng)在合適的溶劑如二氯甲烷或氯仿中進(jìn)行?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化產(chǎn)物。
在反應(yīng)路線C步驟b中，將結(jié)構(gòu)(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺還原后得到結(jié)構(gòu)(20)的N-甲基氨基化合物。
例如，使結(jié)構(gòu)(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺與合適的還原劑如二異丁基氫化鋁或氫化鋁鋰接觸，其中二異丁基氫化鋁是優(yōu)選的。反應(yīng)在合適的溶劑如四氫呋喃或甲苯中進(jìn)行。通常反應(yīng)在-20℃-溶劑回流溫度下進(jìn)行。在經(jīng)過本領(lǐng)域熟知的合適的操作后，該操作取決于所制備的產(chǎn)品和所用的還原劑，產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化。
在反應(yīng)路線C步驟c中，用合適的芳?；葘⒔Y(jié)構(gòu)(20)的N-甲甲基基化合物芳酰化得到結(jié)構(gòu)(21)的N-甲基芳酰胺。
合適的芳酰氯，Ar1C(O)Cl，即Ar1如式(1)最終產(chǎn)物所述或脫保護(hù)后升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的Ar1的芳酰氯。
例如，使結(jié)構(gòu)(20)的N-甲基氨基化合物與合適的芳酰基氯Ar1C(O)Cl接觸。反應(yīng)在合適的堿如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶的存在下進(jìn)行。反應(yīng)在合適的溶劑如二氯甲烷、氯仿、吡啶、二噁烷、四氫呋喃或水中進(jìn)行。通常，反應(yīng)是在-20℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化。
在反應(yīng)路線C任選步驟d中，將結(jié)構(gòu)(21)的N-甲基芳酰胺轉(zhuǎn)化為其中G1是-C(O)-，G2是-CH2-和p-1是1的結(jié)構(gòu)(3)的醛。通過下述方法可將結(jié)構(gòu)(21)的N-甲基芳酰胺轉(zhuǎn)化為其中G1是-C(O)-，G2是-CH2-和p-1是1的結(jié)構(gòu)(3)的醛在甲醇存在下的臭氧解然后進(jìn)行還原操作，或四氧化鋨調(diào)節(jié)的中間體二醇的生成，接著用乙酸高鉛或偏高碘酸鈉進(jìn)行氧化解離。
例如在甲醇的存在下使結(jié)構(gòu)(21)的N-甲基芳酰胺與臭氧接觸。該反應(yīng)在合適的溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。通常反應(yīng)在-100℃至-60℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，其中-70℃是優(yōu)選的。通過加入合適的還原劑如三丁基膦或二甲亞砜對反應(yīng)進(jìn)行還原操作。可通過蒸發(fā)從反應(yīng)區(qū)中分離出產(chǎn)物，并且所得的產(chǎn)物不經(jīng)過進(jìn)一步純化即可使用。所得的產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如色譜法和重結(jié)晶分離和純化。
或者，例如，使結(jié)構(gòu)(21)的N-甲基芳酰胺與四氧化鋨接觸得到中間體二醇。反應(yīng)采用0.01-0.05摩爾當(dāng)量的四氧化鋨和摩爾量少量過量的氧化劑如N-甲基嗎啉-N-氧化物進(jìn)行的。反應(yīng)在溶劑如丙酮/水混合物中進(jìn)行。反應(yīng)在室溫進(jìn)行并且需要進(jìn)行12-48小時。將反應(yīng)混合物加到亞硫酸氫鈉飽和溶液中并通過提取和蒸發(fā)分離中間體二醇，它不需要進(jìn)一步純化。使中間體二醇與摩爾量少量過量的乙酸高鉛或偏高碘酸鈉接觸。通常反應(yīng)在溶劑如氯仿中進(jìn)行。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行并且需要30分鐘-8小時?？赏ㄟ^提取和蒸發(fā)從反應(yīng)區(qū)中分離出產(chǎn)物，并且所得的產(chǎn)物不經(jīng)過進(jìn)一步純化即可使用。所得的產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如色譜法和重結(jié)晶分離和純化。
在反應(yīng)路線C任選步驟e中，使結(jié)構(gòu)(21)的N-甲基芳酰胺與合適的硼烷試劑接觸，接著用過氧化物氧化得到結(jié)構(gòu)(22)的N-甲基芳酰氨基醇。
合適的硼烷試劑如二環(huán)己基硼烷是指與結(jié)構(gòu)(21)的N-甲基芳酰胺以過氧化氫氧化的方式進(jìn)行反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)(22)的N-甲基芳酰氨基醇。
例如，使結(jié)構(gòu)(21)的N-甲基芳酰胺與合適的硼烷試劑如二環(huán)己基硼烷接觸。反應(yīng)在合適的溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。通常在混合反應(yīng)物的過程中反應(yīng)混合物保持在-20℃至10℃。通常該反應(yīng)在室溫進(jìn)行。通常硼烷的生成反應(yīng)需要反應(yīng)1-8小時。在加入過量的過氧化氫之前，加入溶于合適的溶劑如乙醇中的PH7磷酸鹽緩沖液。通常氧化反應(yīng)需要8-48小時并且是在室溫下進(jìn)行的。產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化。
在反應(yīng)路線C任選步驟f中，將結(jié)構(gòu)(22)的N-甲基芳酰氨基醇轉(zhuǎn)化為其中G1是-C(O)-，G2是-CH2-和p-1是1的結(jié)構(gòu)(3)的醛。
例如，在約-60℃將2摩爾當(dāng)量二甲亞砜滴加入草酰氯、吡啶三氧化硫復(fù)合物或三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液中。滴加完成后將反應(yīng)攪拌約2分鐘。滴加入結(jié)構(gòu)(22)N-甲基芳酰氨基醇的二氯甲烷溶液。添加完后，攪拌反應(yīng)混合物約40分鐘，然后加入3-倍至5-倍三乙胺。溫?zé)嵯聰嚢璺磻?yīng)混合物1小時-5小時達(dá)到室溫。產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化。
下面的實施例顯示了如反應(yīng)路線C所示的典型的合成方法。應(yīng)當(dāng)理解這些實施例僅僅是說明性的，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例67(S)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線C步驟a在二氯甲烷(23ml)中混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸(0.7g，2.29mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.50g，2.52mmol)，1-羥基苯并三唑(0.38g，2.52mmol)和甲胺鹽酸鹽(0.17g，2.52mmol)和二異丙基乙胺(0.59ml，2.52mmol)并攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋后用1M鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液提取。用硫酸鎂干燥分離后的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷和10％甲醇/二氯甲烷順序洗脫得到標(biāo)題化合物TLCRf＝0.44(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)。
實施例68(S)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙胺反應(yīng)路線C步驟b將(S)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.31g，0.98mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中并在干冰/丙酮浴中冷卻到-78℃。加入二異丁基氫化鋁(1.96ml，1.5M的甲苯溶液，2.94mmol)。使其緩慢溫?zé)岬绞覝夭嚢?6小時。緩慢加入15％氫氧化鈉水溶液(3.0ml)。用二氯甲烷提取，在硫酸鎂上干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為混合物，它們不需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
實施例69(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺反應(yīng)路線C步驟c在二氯甲烷(20ml)中混合(S)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙胺(1.23g，4.25mmol)和二異丁基乙胺(0.36ml，2.0mmol)。在冰浴上冷卻到0℃，向其中加入苯甲酰氯(0.24ml，2.0mmol)并在0℃攪拌反應(yīng)混合物2小時。用水提取反應(yīng)混合物，在硫酸鎂上干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標(biāo)題化合物TLCRf＝0.59(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)。
實施例70(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺反應(yīng)路線C步驟c在二氯甲烷(40ml)中混合(S)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙胺(0.57g，1.87mmol)和二異丁基乙胺(0.65ml，3.74mmol)。在冰浴上冷卻到0℃，向其中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(0.34g，1.87mmol)并在0℃攪拌反應(yīng)混合物4小時。用水提取反應(yīng)混合物，在硫酸鎂上干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化，以5％乙酸乙酯/己烷，20％乙酸乙酯/己烷和35％乙酸乙酯/己烷順序洗脫后得到標(biāo)題化合物。
實施例71(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺反應(yīng)路線C步驟d混合(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)-苯甲酰胺(0.145g，0.29mmol)，N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.037g，0.32mmol)，丙酮(5ml)和水(5ml)。加入四氧化鋨(0.15ml，0.04M的THF溶液，0.006mmol)并在惰性氣氛中攪拌18小時。將反應(yīng)混合物傾入到飽和亞硫酸氫鈉溶液中并在乙酸乙酯中提取中間體二醇。用硫酸鎂干燥分離后的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到二醇粗產(chǎn)物，它不需進(jìn)一步純化即可使用。將二醇粗產(chǎn)物溶于氯仿(10ml)中。加入乙酸高鉛(0.32g，0.32mmol)的氯仿(10ml)溶液。攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷提取并分離有機(jī)層。用硫酸鎂干燥分離的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.79(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。標(biāo)題化合物不需進(jìn)一步純化即可使用。
實施例72(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺反應(yīng)路線C步驟d混合(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺(0.14g，0.35mmol)，N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.044g，0.38mmol)，丙酮(5ml)和水(5ml)。加入四氧化鋨(0.18ml，0.04M的THF溶液，0.0074mmol)并在惰性氣氛中攪拌18小時。將反應(yīng)混合物傾入到飽和亞硫酸氫鈉溶液中并在乙酸乙酯中提取中間體二醇。用硫酸鎂干燥分離后的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到二醇粗產(chǎn)物，它不需進(jìn)一步純化即可使用。將二醇粗產(chǎn)物溶于氯仿(5ml)中。加入乙酸高鉛(0.16g，0.38mmol)的氯仿(5ml)溶液。攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷提取并分離有機(jī)層。用硫酸鎂干燥分離的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物TLCRf＝0.76(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。標(biāo)題化合物不需進(jìn)一步純化即可使用。
在反應(yīng)路線A中作為起始原料的其中G1是-C(O)-和G2是-C(O)-的結(jié)構(gòu)(3)的醛，可以通過反應(yīng)路線D提出的一般合成方法制備。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，上述反應(yīng)的試劑和起始原料都是容易得到的。在反應(yīng)路線D中，除非另外說明，所有的取代基的定義如上所述。
在反應(yīng)路線D步驟a中，采用結(jié)構(gòu)Ar1C(O)Cl的酰氯，使由反應(yīng)路線C所制備的結(jié)構(gòu)(19)烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺進(jìn)行酰亞胺化反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)(23)的N-甲基酰亞胺。
合適的結(jié)構(gòu)(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺是其立體化學(xué)(純度)，R5和Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所述的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺。合適的結(jié)構(gòu)(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺也可指其立體化學(xué)(純度)如式(1)最終產(chǎn)物所需和脫保護(hù)后Ar2和R5升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的Ar2和R3的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺。合適的結(jié)構(gòu)(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺也指拆分后其立體化學(xué)(純度)升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的立體化學(xué)(純度)和R5和Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所述的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺。合適的結(jié)構(gòu)(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺也指拆分后其立體化學(xué)(純度)升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的立體化學(xué)(純度)和脫保護(hù)后Ar2和R5升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的Ar2和R3的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺。
合適的結(jié)構(gòu)Ar1C(O)Cl的酰氯是指其中Ar1如式(1)最終產(chǎn)物所述或脫保護(hù)后升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的Ar1的酰氯。
酰亞胺化反應(yīng)是本領(lǐng)域熟知的和在下述文獻(xiàn)中公開Tull，R.et al，J.Org.Chem.29，2425(1964)和Nagata，W.et al.，Annalen derChemie，641，184(1964)。
例如，使合適的結(jié)構(gòu)(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺與合適的結(jié)構(gòu)Ar1C(O)Cl的酰氯交出接觸。反應(yīng)是在N，N-二甲基苯胺中進(jìn)行。通常反應(yīng)是在60℃-120℃溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化。
或者，例如在合適的溶劑如甲苯或四氫呋喃中，使合適的結(jié)構(gòu)(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺與合適的堿如氫化鈉接觸。使前面得到的溶液與合適的結(jié)構(gòu)Ar1C(O)Cl的酰氯接觸，然后反應(yīng)通常加熱到50℃至溶劑的回流溫度。所得的產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化。
在反應(yīng)路線D任選步驟b中，將結(jié)構(gòu)(23)的N-甲基酰亞胺轉(zhuǎn)化為其中p-1是1，G1是-C(O)-和G2是-C(O)-的結(jié)構(gòu)(3)的醛?？偟膩碚f上述反應(yīng)是按照反應(yīng)路線C任選步驟d所述的方法進(jìn)行。
在反應(yīng)路線D任選步驟c中，使結(jié)構(gòu)(23)的N-甲基酰亞胺與合適的硼烷試劑接觸，接著用過氧化物氧化得到結(jié)構(gòu)(24)的醇?？偟膩碚f上述反應(yīng)是按照反應(yīng)路線C任選步驟e所述的方法進(jìn)行。
在反應(yīng)路線D任選步驟d中，將結(jié)構(gòu)(24)的醇氧化為其中p-1是1，G1是-C(O)-和G2是-C(O)-的結(jié)構(gòu)(3)的醛?？偟膩碚f上述反應(yīng)是按照反應(yīng)路線C任選步驟f所述的方法進(jìn)行。
下面的實施例顯示了如反應(yīng)路線D所示的典型的合成方法。應(yīng)當(dāng)理解這些實施例僅僅是說明性的，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例73(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺在N，N-二甲基苯胺(20ml)中混合(S)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(5mmol)和苯甲酰氯(5mmol)。在90℃加熱24小時，真空蒸發(fā)，使反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。
實施例74(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰亞胺反應(yīng)路線D步驟b混合(S)-N-甲基-2-[[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰亞胺(1mmol)，N-甲基嗎啉-N-氧化物(1.1mmol)，丙酮(15ml)和水(15ml)。加入四氧化鋨(0.48ml，0.04M的THF溶液，0.021mmol)并在惰性氣氛中攪拌18小時。將反應(yīng)混合物傾入到飽和亞硫酸氫鈉溶液中并在乙酸乙酯中提取中間體二醇。用硫酸鎂干燥分離后的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到二醇粗產(chǎn)物，它不需進(jìn)一步純化即可使用。將二醇粗產(chǎn)物溶于氯仿(15ml)中。加入乙酸高鉛(1.1mmol)的氯仿(15ml)溶液。攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷提取并分離有機(jī)層。用硫酸鎂干燥分離的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
在反應(yīng)路線A中作為起始原料的其中G1是-CH2-和G2是-CH2-的結(jié)構(gòu)(3)的醛，可以通過反應(yīng)路線E提出的一般合成方法制備。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，上述反應(yīng)的試劑和起始原料都是容易得到的。在反應(yīng)路線E中，除非另外說明，所有的取代基的定義如上所述。
反應(yīng)路線E
反應(yīng)路線E
在反應(yīng)路線E步驟a中，采用合適的還原劑將合適的結(jié)構(gòu)(3)的醛還原為結(jié)構(gòu)(25)的醇。
合適的結(jié)構(gòu)(3)的醛，其中p-1是1和G1是-CH2-，和G2是-C(O)-，是指立體化學(xué)(純度)，R5，Ar1和Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所述的醛。合適的結(jié)構(gòu)(3)的醛也可指其中p-1是1和G1是-CH2-，和G2是-C(O)-，以及立體化學(xué)(純度)如式(1)最終產(chǎn)物所需和脫保護(hù)后Ar1，Ar2和R5升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的Ar1，Ar2和R3的醛。合適的結(jié)構(gòu)(3)的醛也指其中p-1是1和G1是-CH2-，和G2是-C(O)-，Ar1，Ar2和R3如式(1)最終產(chǎn)物所述和拆分后其立體化學(xué)(純度)升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的立體化學(xué)(純度)的醛。合適的結(jié)構(gòu)(3)的醛也指如式(1)最終產(chǎn)物所述p-1是1和G1是-CH2-，和G2是-C(O)-，和拆分后其立體化學(xué)(純度)升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的立體化學(xué)(純度)和脫保護(hù)后Ar1，Ar2和R5升高至式(1)最終產(chǎn)物所需的Ar1，Ar2和R3的醛。在從其中G1是-CH2-，G2是-C(O)-的醛(3)制備其中G1是-CH2-和G2是-CH2-的結(jié)構(gòu)(3)醛時，使用其中R5為叔丁基的化合物是優(yōu)選的。
例如，使合適的結(jié)構(gòu)(3)醛與合適的1-4當(dāng)量的還原劑如硼氫化鈉接觸。合適的還原劑是指可以還原醛而不影響存在的任何酰胺保護(hù)基。反應(yīng)在合適的溶劑如甲醇或乙醇中進(jìn)行。通常反應(yīng)是在0℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行的。通常反應(yīng)需要1-72小時。產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化。
在反應(yīng)路線E步驟b中，采用合適的羥基保護(hù)基Pg1保護(hù)結(jié)構(gòu)(25)的醇酰胺，得到結(jié)構(gòu)(26)的被護(hù)羥基酰胺化合物。其中p-1是2的結(jié)構(gòu)(25)的醇酰胺可以根據(jù)反應(yīng)路線B中制備結(jié)構(gòu)(18)醇的方法制備。其中p-1是2的結(jié)構(gòu)(25)的醇酰胺可以按反應(yīng)路線B中結(jié)構(gòu)(18)醇所述的同樣方法制備。
合適的羥基保護(hù)基是指允許還原酰胺的保護(hù)基，這樣保護(hù)基包括但不限于四氫吡喃-2-基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。合適的羥基保護(hù)基的選擇和使用是本領(lǐng)域公知的并且如下述文獻(xiàn)中所述Protecting Group in Organic Synthesis由T.Greene，Wiley-Interscience(1981)。
在反應(yīng)路線E步驟c中，采用合適的酰胺還原劑將結(jié)構(gòu)(26)的羥基保護(hù)的酰胺化合物還原，得到結(jié)構(gòu)(27)的羥基保護(hù)的胺化合物。
例如，使結(jié)構(gòu)(26)的羥基保護(hù)的酰胺化合物與1-5當(dāng)量的合適的酰胺還原劑如氫化鋁鋰，二異丁基氫化鋁或硼烷二甲基硫化物復(fù)合物接觸。上述反應(yīng)是在合適的溶劑如四氫呋喃、甲苯或二乙醚中進(jìn)行。通常反應(yīng)反應(yīng)是在0℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行的。通常反應(yīng)需要1-72小時。產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化。
在反應(yīng)路線E步驟d中，使結(jié)構(gòu)(28)的羥基保護(hù)的胺化合物脫保護(hù)得到結(jié)構(gòu)(28)的羥基胺化合物。
合適的羥基保護(hù)基的選擇和除去是本領(lǐng)域公知的并且如下述文獻(xiàn)中所述Protecting Group in Organic Synthesis由T.Greene，Wiley-Interscience(1981)。
正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的，采用如反應(yīng)路線E任選步驟d所述的合適的還原劑如氫化鋁鋰，二異丁基氫化鋁或硼烷二甲基硫化物復(fù)合物，可以將其中G1是-CH2-和G2是-C(O)-的結(jié)構(gòu)(3)醛或結(jié)構(gòu)(25)醇直接還原為結(jié)構(gòu)(28)的羥基胺化合物。
在反應(yīng)路線E步驟e中，將結(jié)構(gòu)(28)的羥基胺化合物氧化得到其中G1是-CH2-和G2是-CH2-的結(jié)構(gòu)(3)醛。
對含三級胺的醇化合物的氧化是本領(lǐng)域熟知的，并且如下文所述T.P.Burkholder和P.L.Fuchs，JACS112 9601(1990)和M.P.kotick et al.J.Med Chem.，26，1050(1983)。
例如，在約-60℃將2摩爾當(dāng)量二甲亞砜滴加入三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液中，添加完后，攪拌反應(yīng)約2分鐘。滴加入1摩爾當(dāng)量的結(jié)構(gòu)(28)羥基胺化合物的二氯甲烷溶液。添加完后，攪拌反應(yīng)混合物約40分鐘，然后加入3-倍至5-倍過量三乙胺。在1小時-5小時內(nèi)溫?zé)釛l件下攪拌反應(yīng)混合物至室溫。產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如提取，蒸發(fā)，色譜法和重結(jié)晶分離和純化。
下面的實施例顯示了如反應(yīng)路線E所示的典型的合成方法。應(yīng)當(dāng)理解這些實施例僅僅是說明性的，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例75(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-2-羥基-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線E步驟a在乙醇(20ml)中混合(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(5.0mmol)和硼氫化鈉(5.0mmol)，攪拌16小時。真空濃縮得到殘留物，用乙酸乙酯稀釋殘留物并用0.5M鹽酸溶液和水提取。分離各層，在硫酸鎂上干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例76(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧基-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線E步驟b在無水二氯甲烷中混合(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-羥基-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmol)，對甲苯磺酸(50mg)和二氫吡喃(4mmol)。8小時后，使反應(yīng)混合物在二氯甲烷和0.5M氫氧化鈉溶液之間分配。分離有機(jī)層并用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例77(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧基-丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反應(yīng)路線E步驟c在無水二氯甲烷中混合(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-3-羥基丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmoL)，對甲苯磺酸(50mg)和二氫吡喃(4mmol)。8小時后，使反應(yīng)混合物在二氯甲烷和0.5M氫氧化鈉溶液之間分配。分離有機(jī)層并用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例78(S)-N-芐基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧基-乙基氨基]-3-苯基-丙胺反應(yīng)路線E步驟c在四氫呋喃(20mmol)中混合(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧基-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmol)和氫化鋁鋰(8mmol)，加熱回流48小時。冷卻到室溫，緩慢加入水(0.3ml)，15％氫氧化鈉溶液(0.3ml)和水(0.9ml)。攪拌直到所有的試劑停止(反應(yīng))。過濾并真空蒸發(fā)得到殘留物，使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層并用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例79(S)-N-芐基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧基-丙基氨基]-3-苯基-丙胺反應(yīng)路線E步驟c在四氫呋喃(20mmol)中混合(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧基-丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmol)和氫化鋁鋰(8mmol)，加熱回流48小時。冷卻到室溫，緩慢加入水(0.3ml)，15％氫氧化鈉溶液(0.3ml)和水(0.9ml)。攪拌直到所有的試劑停止(反應(yīng))。過濾并真空蒸發(fā)得到殘留物，使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層并用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例80(S)-N-芐基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧基羰基)-2-羥基-乙基氨基]-3-苯基-丙胺反應(yīng)路線E步驟d在甲醇(20ml)中混合(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧基-乙基氨基]-3-苯基-丙胺(2.0mmol)，對甲苯磺酸(3mmol)。8小時后真空蒸發(fā)，使殘留物在二氯甲烷和0.5M氫氧化鈉溶液之間分配。分離有機(jī)層并用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例81(S)-N-芐基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧基羰基)-2-羥基-丙基氨基]-3-苯基-丙胺反應(yīng)路線E步驟d在甲醇(20ml)中混合(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧基-丙基氨基]-3-苯基-丙胺(2.0mmol)，對甲苯磺酸(3mmol)。8小時后真空蒸發(fā)，使殘留物在二氯甲烷和0.5M氫氧化鈉溶液之間分配。分離有機(jī)層并用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例82(S)-N甲基-N-芐基-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙胺反應(yīng)路線E步驟e混合三氟乙酸酐(4.8mmol)和二氯甲烷(10ml)并冷卻到-60℃。保持溫度低于-55℃條件下滴加入二甲亞砜(9.6mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，添加完后，攪拌2分鐘。加入(S)-N-芐基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧基羰基)-2-羥基-乙基氨基]-3-苯基-丙胺(2mmol)的二氯甲烷溶液并攪拌45分鐘。將所得的反應(yīng)混合物冷卻到-78℃并滴加入三乙胺(10mmol)。使反應(yīng)溫?zé)岬绞覝夭嚢?5分鐘。將反應(yīng)混合物傾入到水中并用二乙醚提取混合物，分離有機(jī)層并用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例83(S)-N甲基-N-芐基-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-丙基氨基]-3-苯基-丙胺混合三氟乙酸酐(4.8mmol)和二氯甲烷(10ml)并冷卻到-60℃。保持溫度低于-55℃條件下滴加入二甲亞砜(9.6mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，添加完后，攪拌2分鐘。加入(S)-N-芐基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧基羰基)-2-羥基-丙基氨基]-3-苯基-丙胺(2mmol)的二氯甲烷溶液并攪拌45分鐘。將所得的反應(yīng)混合物冷卻到-78℃并滴加入三乙胺(10mmol)。使反應(yīng)溫?zé)岬绞覝夭嚢?5分鐘。將反應(yīng)混合物傾入到水中并用二乙醚提取混合物，分離有機(jī)層并用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
速激肽是分享共同C-末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2的一組神經(jīng)肽類。速激肽廣泛分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這里速激肽與至少三種類型的受體連接。NK1，NK2和NK3受體被定義為分別對物質(zhì)P，神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)具有較好的連接親和性。
在其優(yōu)選的受體如NK1上對物質(zhì)P作用的拮抗并不影響NKA對其優(yōu)選的受體即NK2的作用。因此在NK1和NK2受體上拮抗劑對親和性的潛在作用將會減少或防止通過這兩種受體調(diào)節(jié)的臨床癥狀或疾病。
速激肽可用作許多速激肽-調(diào)節(jié)的疾病和癥狀的治療劑，包括膀胱炎；支氣管擴(kuò)張；過敏反應(yīng)；疼痛的治療；周圍神經(jīng)?。话捳詈笊窠?jīng)痛；逆免疫反應(yīng)；呼吸疾病如氣喘、支氣管炎、咳嗽、鼻炎和過敏疾病等；眼病如結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；皮膚病如接觸性皮炎、特異反應(yīng)性皮炎和尋麻疹；發(fā)炎的疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等；胃腸道癥狀如Crohn’s疾病、嘔吐和潰瘍性結(jié)腸炎；與血管舒張有關(guān)的癥狀如咽痛和偏頭痛；以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癥狀如焦慮、抑郁、精神病、精神分裂癥和癡呆。
應(yīng)當(dāng)明白速激肽-調(diào)節(jié)的疾病和癥狀是指在其臨床表現(xiàn)上或者完全或者部分地與速激肽相關(guān)的疾病和癥狀。而且與速激肽相關(guān)并不一定就是某一具體的速激肽-調(diào)節(jié)的疾病和癥狀的起因。速激肽拮抗劑可用于對速激肽-調(diào)節(jié)的疾病和癥狀的控制和治療。
本發(fā)明提供了新的和有用的式(1)速激肽拮抗劑或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽。更具體地說，本發(fā)明統(tǒng)提供了作為NK1受體拮抗劑、NK2受體拮抗劑和同時作為NK1和NK2受體拮抗劑的式(1)化合物。
進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了治療患者速激肽-調(diào)節(jié)的疾病和癥狀的方法，該方法包括向所述的患者施用治療有效量的(1)化合物。其中可以治療的多種疾病和癥狀都是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的。也應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，通過以式(1)化合物的治療有效量治療病人目前患有的疾病和癥狀或通過預(yù)防治療病人的疾病和癥狀，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠治療有關(guān)的疾病和癥狀。
這里所用的術(shù)語“病人”是指患有特定的速激肽-調(diào)節(jié)的疾病或情況的溫血動物如哺乳動物。應(yīng)當(dāng)理解豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊和人是包括在上述術(shù)語范圍之內(nèi)的哺乳動物的實例。
這里所用的術(shù)語“治療有效量”是指可有效控制速激肽-調(diào)節(jié)的疾病和癥狀的式(1)化合物的量。術(shù)語“控制”是指可能為減慢、打斷、阻止或停止上述疾病和癥狀進(jìn)程的所有的過程，但并不一定意味著疾病和癥狀癥狀的完全消失，而且還包括對速激肽-調(diào)節(jié)的疾病和癥狀的預(yù)防治療。
作為本領(lǐng)域的熟練人員，通過使用常規(guī)技術(shù)和通過觀察經(jīng)過類似治療后得到的結(jié)果，主治醫(yī)生可以很容易地確定治療有效量。為了確定治療有效量，即劑量，主治醫(yī)生要考慮一系列因素，這些因素包括但不限于哺乳動物的種類；它們的體型，年齡和一般健康狀況；有關(guān)的具體的疾??；疾病的程度或相關(guān)程度或嚴(yán)重性；病人個體的反應(yīng)；使用的具體化合物；施用的形式；所施用制劑的生物利用特征；所選擇的劑量方案；聯(lián)合治療的采用；以及其它相關(guān)的條件。
式(1)化合物的治療有效量預(yù)計是在約0.1mg/kg體重每天(mg/kg/天)至約100mg/kg體重每天。優(yōu)選的量可由本領(lǐng)域熟練人員確定。
在對上述速激肽-調(diào)節(jié)的疾病和癥狀進(jìn)行治療時，式(1)化合物采用可使化合物生物利用有效量的任何形式或模式施用，包括口服，吸入和非腸道施用。例如式(1)化合物可以通過口服施用，通過氣霧劑或干粉劑吸入施用，皮下、肌內(nèi)、靜脈、經(jīng)皮、鼻內(nèi)、直腸、局部施用等?？偟膩碚f，口服施用或吸入施用對治療速激肽-調(diào)節(jié)的疾病和癥狀例如氣喘是優(yōu)選的。根據(jù)所選化合物的具體特征，需治療的疾病或情況，疾病或情況的程度和其它有關(guān)的因素，制劑領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可以很容易地選擇施用的合適的劑型或模式(Remington’s Pharmacuticals Science，18th Edition，MackPublishing Co.(1990))。
本發(fā)明化合物可以單獨施用，或以與可藥用載體或賦形劑混合的藥物組合物形式施用，上述載體或賦形劑的比例和性質(zhì)由所選擇化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)，所選擇的施用途徑和常規(guī)藥學(xué)實踐確定。本發(fā)明化合物本身是有效的，但為了穩(wěn)定性，方便結(jié)晶，增加溶解度等，也可制成其可藥用鹽的形式和以可藥用鹽的形式施用，可藥用鹽如酸加成鹽或堿加成鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了含有治療有效量式(1)化合物與一種或多種可藥用載體或賦形劑混合或結(jié)合的藥物組合物。
藥物組合物可按藥學(xué)領(lǐng)域熟知的方式制備。載體或賦形劑是可作為活性成分的載體或介質(zhì)的固體，半固體或液體物質(zhì)。合適的載體或賦形劑是本領(lǐng)域熟知的。藥物組合物可適合口服，吸入，非腸道或局部施用并且可以片劑，膠囊，氣霧劑，吸入劑，栓劑，溶液，懸浮液等形式給病人施用。
本發(fā)明化合物可以口服施用，例如與惰性稀釋劑或與可食用載體一起施用。這些物質(zhì)可包含在明膠膠囊中或壓制成片劑?？诜委煏r，可將化合物與賦形劑混合并以片劑、大丸劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑、咀嚼樹膠等形式使用。上述制劑應(yīng)當(dāng)至少含有4％本發(fā)明活性成分，但也可根據(jù)具體情況變化，通常占4％至約70％的重量單位。組合物中本發(fā)明化合物的量是指得到合適的劑量。本發(fā)明優(yōu)選的組合物和制劑可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員確定。
片劑，丸劑，膠囊，大丸劑等中也可含有一種或多種下述的輔劑結(jié)合劑如微晶纖維素，黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸、淀粉羥乙酸鈉(Primogel)，玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；glidant如膠體二氧化硅；和甜味劑如將蔗糖或糖精加到調(diào)味劑如薄荷、水樣酸甲酯或橙調(diào)味劑中。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時，除了上述類型的物質(zhì)外，它還可含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式也可含有可以調(diào)節(jié)劑量單位物理形態(tài)的其它多種物質(zhì)，例如含有上述物質(zhì)作為涂層。可用糖，紫膠片或其它腸溶衣劑涂布丸劑或片劑。除了本發(fā)明化合物外，糖漿劑中可含有蔗糖作為甜味劑和某些防腐劑，染料和著色劑和調(diào)味劑。在制備上述多種組合物時所使用的物質(zhì)應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)純的并且在所使用的量時是無毒的。
非腸道治療施用時，本發(fā)明化合物可與溶液或懸浮液合并，這些制劑可含有至少0.1％本發(fā)明化合物，但可在0.1至約50％重量間變化。在上述組合物中本發(fā)明式(1)化合物的用量是使得可以獲得合適的劑量。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以確定優(yōu)選的組合物和制劑。
本發(fā)明組合物可以通過吸入施用，例如通過氣霧劑或干粉劑施用。傳送途徑可以是液化或加壓的氣體或通過可分散本發(fā)明化合物或制劑的合適的泵系統(tǒng)進(jìn)行。通過吸入式(1)化合物施用的制劑可采用一相，二相或三相體系傳送。通過氣霧劑施用式(1)化合物可以采用多種體系。干粉劑的制備或者是通過將式(1)化合物制丸或研磨到合適大小的顆粒，或者通過將制丸或研磨后的式(1)化合物與合適的載體物質(zhì)如乳糖等混合。吸入傳送裝置包括必要的容器，活化劑，閥，內(nèi)容器(subcontainers)等。
通過吸入施用的優(yōu)選的氣霧劑和干粉劑可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員確定。
本發(fā)明化合物也可局部施用，當(dāng)這樣施用時，載體最好含有溶液，軟膏或凝膠基。例如基底物質(zhì)可含有一種或多種下述物質(zhì)石油醚，羊毛脂，聚乙二醇，蜂蠟，礦物油，稀釋劑如水和醇，以及乳化劑和穩(wěn)定劑。局部施用制劑可含有的式(1)化合物或其可藥用鹽的濃度是在約0.1％至約10％w/v(重量/單位體積)范圍內(nèi)。
溶液或懸浮液中也可含有一種或多種下述輔劑無菌稀釋劑如注射用水，鹽水溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶劑；抗細(xì)菌劑如芐基醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖液如乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽以及張力調(diào)節(jié)劑如氯化鈉或右旋糖。非腸道施用的制劑可封閉在安瓿、可自由使用的注射器或玻璃或塑料制成的混合劑量管瓶中。
實施例84假定的拮抗劑對碘化速激肽與NK1和NK2受體結(jié)合的拮抗作用假定的速激肽拮抗劑對NK1受體的親和性是在豚鼠肺中測定(Keystone Biological，Cleveland，OH)和對NK2受體的親和性是在HSKR-1細(xì)胞中測定(即表達(dá)人類空腸NK2受體的小鼠3T3纖維細(xì)胞)。在15體積50mM的Tris-HCl緩沖液(PH7.4，4℃)中用Polytron將組織或細(xì)胞均化并離心。將得到的小丸再懸浮于Tris-HCl緩沖液并離心；用再次的懸浮液將小丸洗滌兩次。在使用前，將最后得到的小丸以組織濃度40mg/ml和細(xì)胞濃度20mg/ml懸浮于孵育緩沖液中并在室溫放置至少15分鐘。通過加入兩倍于0.1nM下述放射配體的250μl膜制劑可以使受體結(jié)合開始，放射配體是125-I-Bolton Hunter Lys-3標(biāo)記的物質(zhì)P和125碘化組氨酰-1-神經(jīng)激肽A；在500μl的最后體積中含有50mM的Tris-HCl(于室溫PH7.4)，0.1％牛血清白蛋白，2mM MnCl2，40μg/ml枯草桿菌肽，4μg/ml亮肽酶素和抑糜蛋白酶素，1μM thiorphan和多種劑量的預(yù)測的速激肽拮抗劑。在室溫下孵育90分鐘(NK1受體試驗)或2小時(NK2受體試驗)；通過加入50mM Tris-HCl(于室溫PH7.4)使結(jié)合終止，通過預(yù)先用0.1％聚乙二胺(NK1受體試驗)或0.5％牛血清白蛋白(NK2受體試驗)浸潤的GF/B漏斗真空過濾。在γ計數(shù)器上將與濾器結(jié)合的放射活性定量化。非特異性結(jié)合是指在1μM物質(zhì)P或神經(jīng)激肽A存在下的結(jié)合。特異性結(jié)合的計算是從總的結(jié)合中減去非特異性結(jié)合。試驗化合物或標(biāo)準(zhǔn)物與碘化SP或NKA的競爭以占這種最大競爭的百分比表示。IC50值(抑制50％的受體結(jié)合所需的濃度)是采用重復(fù)曲線擬合程序?qū)Ω鱾€試驗化合物進(jìn)行非線性回歸獲得的(GraphPAD Inplot，San Diego，CA)。
本發(fā)明化合物的IC50值如表1所示并且表示的是幾個試驗的平均值。
表1對NK1和NK2受體的結(jié)合親和力
<p>
化合物1.(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；化合物2.(S)-N-(3，4-二氯芐基)N-甲基-2-[[S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；化合物3.(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物4.(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物5.(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；化合物6.(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物7.(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酸酰胺-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物8.(S)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物9.(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物10.N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺；化合物11.(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物12.(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物13.(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-甲基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物14.N-甲基-N-[[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-苯甲酰胺；化合物15.(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；化合物16.(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
實施例85通過假定的拮抗劑對速激肽-誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇(PI)周轉(zhuǎn)的拮抗作用分別在NK1和NK2受體拮抗劑存在或不存在下在UC11或SKLKB82#3細(xì)胞中測量速激肽-調(diào)節(jié)的磷脂酰肌醇(PI，肌醇磷酸酯)的積累。通入95％O2-5％CO2條件下在37℃Krebs-Henseleit緩沖液中孵育組織，然后在含有100μ Ci myo-[2-3H(N)]肌醇的新鮮緩沖液中在溫和通氣的條件下將組織孵育60分鐘。在含有10mM LiCl的5ml室溫下的緩沖液中洗滌組織兩次后，每15分鐘更換緩沖液在室溫下孵育組織30分鐘。移去緩沖液并加入包括試驗化合物在內(nèi)的Krebs-Henseleit緩沖液(含有40μg/ml枯草桿菌肽，各為4μg/ml亮肽酶素和抑糜蛋白酶素，0.1％牛血清白蛋白和各為10mM thiorphan和LiCl)。15分鐘后，以各種濃度將SP加到UC11細(xì)胞中或?qū)KA加到SKLKB82#3細(xì)胞中以使反應(yīng)開始。在室溫孵育60分鐘后通過向各個管中加入930μl的氯仿∶甲醇(體積比1∶2)，接著加入310μl氯仿和310μl雙蒸餾水而使反應(yīng)終止。將樣品旋渦，離心并除去0.9ml水相(上層)和加入2ml雙蒸餾水。將反應(yīng)混合物旋渦和置于50％的Bio-Rad AG1-X8(甲酸鹽形式，100-200篩)交換柱(Bio-Rad試驗室，Hercules，CA)上。按下述順序洗滌柱1)10ml雙蒸餾水，2)5ml 5mM的四硼酸二鈉/60mM的甲酸鈉，和3)5ml 1M甲酸銨/0.1M甲酸。收集第三部分洗脫液和在7ml閃爍液體中對1ml計數(shù)。移去50μl有機(jī)相(底層)的等份樣品，在閃爍管瓶中干燥并在7ml閃爍液體中計數(shù)。
計算每個樣品中的水相等份樣品中DPM(所有的肌醇磷酸酯)和50μl有機(jī)相等份樣品中DPM(摻入的所有的[3H]肌醇)的比值。數(shù)據(jù)以相對基礎(chǔ)水平而言激動劑-誘導(dǎo)的[3H]肌醇磷酸酯的累積所占的百分比表示。在試驗化合物和/或標(biāo)準(zhǔn)物存在下的比值是與對照樣品(即無刺激激動劑)相比較的。建立了劑量-反應(yīng)曲線并且通過計算機(jī)程序的幫助，確定試驗化合物抑制速激肽-誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇周轉(zhuǎn)的能力。數(shù)據(jù)是以相對基礎(chǔ)水平而言，肌醇磷酸酯總積累中由于刺激所產(chǎn)生的百分比并根據(jù)由SP產(chǎn)生的最大反應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。采用劑量反應(yīng)曲線進(jìn)行Schild分析得到競爭性拮抗劑強(qiáng)度的指示值并以pA2表示，它是拮抗劑(即可降低一定劑量激動劑的作用至這一劑量所預(yù)期作用的一半的)摩爾濃度的負(fù)對數(shù)。
表2數(shù)據(jù)顯示的下述化合物的體外試驗效果化合物1，(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺。當(dāng)僅僅服用上述化合物本身時，不產(chǎn)生PI周轉(zhuǎn)，這表示缺乏激動劑活性。由Schild分析得到的曲線的斜率與化合物1作為競爭性拮抗劑所得的無明顯的差別。數(shù)據(jù)是以±SEM(平均標(biāo)準(zhǔn)誤差)表示。所得的數(shù)值來自3個試驗。NK1受體來源于UC11細(xì)胞和NK2受體來源于SKLKB82#3細(xì)胞。
表2化合物1對速激肽-調(diào)節(jié)PI周轉(zhuǎn)的體外作用
實施例86體內(nèi)NKl和NK2受體拮抗作用的評估通過評估化合物抑制豚鼠氣管中SP-誘導(dǎo)的血漿蛋白質(zhì)外滲的能力，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以確定本發(fā)明化合物在體內(nèi)是NKl受體拮抗劑。SP-誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)通過后毛細(xì)管小靜脈的泄漏可通過測量豚鼠氣管中伊凡斯藍(lán)染料的積累來評估。用戊巴比妥將動物麻醉，然后注射入伊凡斯藍(lán)染料(20mg/kg，靜脈注射，在0.9％氯化鈉溶液中制備)。加入染料1分鐘后，加入拮抗劑(靜脈)，接著加入SP(0.3nmole/kg，靜脈)和，5分鐘后用50ml 0.9％的氯化鈉溶液通過經(jīng)心的灌注法從循環(huán)體系中除去過量的染料。除去氣管和第一支氣管，吸干并稱重。在甲酰胺中于50℃提取組織24小時后，染料數(shù)量通過分光光度計法測量(620nm)。從背景值(只有染料，沒有激動劑)中減去得到的數(shù)值．ED50(抑制50％SP-誘導(dǎo)的血漿蛋白質(zhì)外滲所需的化合物的劑量)可以通過線性回歸分析計算。
通過評估化合物抑制NKA-誘導(dǎo)的呼吸作用的能力，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以確定本發(fā)明化合物在體內(nèi)是NK2受體拮抗劑。而且，NK1和NK1拮抗作用均可在施用辣椒素后評估，據(jù)知辣椒素從氣道感覺神經(jīng)釋放SP和NKA。在清醒豚鼠中對NKA和辣椒素誘導(dǎo)的呼吸作用的拮抗作用如下所述。體內(nèi)試驗是采用雄性Duncan Hartley豚鼠(250-350g)。同時監(jiān)測4個動物的清醒時呼吸方式的變化，采用由各自連接于對照盒的4個小膠質(zhì)玻璃盒組成的改進(jìn)的全身體積描記法進(jìn)行測量，與對照盒是通過ValidyneDP45-16差壓轉(zhuǎn)換器(differential pressure transducer)連接的。這4個盒裝備有供氣通道(也可為氣霧劑使用)和吸氣通道。供氣和吸氣通道具有同樣的長度和同樣狹小的孔，并且起始于共同的供氣室中和出口于共同的吸氣室。這套體系是用來保證供氣和大氣壓的波動維持在一定的狀態(tài)并通過差壓轉(zhuǎn)換器從凈信號中除去。模擬壓力信號通過Data TranslationDT2821A/D轉(zhuǎn)換板被數(shù)字化。以100樣品/秒/動物的速度收集數(shù)據(jù)。采用下述參數(shù)分析壓力變化的各個循環(huán)在最小和最大壓力之間測定上升斜率和下降斜率，和在初始的低谷壓和峰值循環(huán)壓之間測定變化量。采用運(yùn)行System V UNIX操作系統(tǒng)的PCAT286，通過這些數(shù)值(以及觀察動物)把壓力循環(huán)特征為呼吸，強(qiáng)制呼氣(通過腹部鼓脹明顯表現(xiàn))，明顯的呼吸行為(SREs；通常是咳嗽，不經(jīng)常的打噴嚏或哈欠，其特征是瞬間的極大的壓力增加，)和行動/噪聲。呼吸困難被定義為體積描記法壓力的明顯的持續(xù)的增加，這種增加是與可觀測到的動物向呼吸困難的轉(zhuǎn)化相關(guān)的。
在測定氣道對多種支氣管收縮劑的反應(yīng)的典型的試驗過程中，采用DeVilbiss Ultraneb99超聲噴霧器將氣霧劑給藥19分鐘(0.33ml/分鐘)并在此期間內(nèi)監(jiān)測動物。在超聲噴霧前，記錄1分鐘休息時的呼吸以建立基線壓力。在初始試驗中，評估支氣管收縮劑的多種濃度和評估可使得最大數(shù)量動物表現(xiàn)呼吸困難同時使反應(yīng)的嚴(yán)重程度降至最低的濃度。因此，神經(jīng)激肽A以0.05％和辣椒素以0.001％的最終濃度給藥。所有的支氣管收縮劑噴霧的載體是磷酸鹽緩沖鹽水(PH7.4)，其本身不產(chǎn)生呼吸作用。在接受氣霧劑前20分鐘施用假定的速激肽拮抗劑(靜脈)。
權(quán)利要求
1.下式或其立體異構(gòu)體，或其可藥用鹽
其中G1表示-CH2-或-C(O)-；G2表示-CH2-或-C(O)-；P是2或3；m是0或1；R1表示氫，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)OR4或-C(O)NHR4，其中R4表示氫，芐基或C1-C4烷基；R2表示氫或C1-C4烷基，R3表示表示氫或-C(O)OR5，其中R5表示芐基或C1-C4烷基；Ar1表示選自下述的基團(tuán)
其中Z1表示各自獨立地選自氫，鹵素，芐氧基，羥基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基團(tuán)；Ar2表示選自下述的基團(tuán)
其中Z2表示各自獨立地選自氫，鹵素，芐氧基，羥基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3個取代基；Ar3表示選自下述的基團(tuán)
其中Z3表示各自獨立地選自氫，鹵素，芐氧基，羥基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3個取代基；R6表示氫，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)NHR7，-(CH2)nNHC(NH)NH2，-(CH2)nN(CH3)2或-C(O)OR8，其中n是2或3和R7表示氫，芐基或C1-C4烷基，R8表示芐基或C1-C4烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中p是2。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中G1是-CH2-和G2是-C(O)-。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基-3-苯基-丙酰胺。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-甲基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酸酰胺-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(3，4-二氯芐基)N-甲基-2-[[S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基]-苯甲酰胺。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-N’-(叔丁氧羰基)-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酰胺-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-N-(叔丁氧羰基)乙基氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧羰基)乙基氨基]-3-苯基-丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺。
33.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-苯甲酰胺。
34.含有權(quán)利要求1化合物及其可藥用載體的藥物組合物。
35.含有權(quán)利要求2-5所述的化合物及其可藥用載體的藥物組合物。
36.含有權(quán)利要求6-33所述化合物及其可藥用載體的藥物組合物。
37.治療患有速激肽-調(diào)節(jié)的疾病或癥狀的病人的方法，該方法包括給所述的病人施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
38.治療患有氣喘的病人的方法，該方法包括給所述的病人施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
39.治療患有咳嗽的病人的方法，該方法包括給所述的病人施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
40.治療患有支氣管炎的病人的方法，該方法包括給所述的病人施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
41.含有權(quán)利要求1化合物的藥物組合物。
42.權(quán)利要求1化合物作為藥物活性化合物的用途。
43.權(quán)利要求42的化合物在治療速激肽-調(diào)節(jié)的疾病和癥狀方面的應(yīng)用。
44.權(quán)利要求42的化合物在治療氣喘方面的應(yīng)用。
45.權(quán)利要求42的化合物在治療咳嗽方面的應(yīng)用。
46.權(quán)利要求42的化合物在治療支氣管炎方面的應(yīng)用。
47.權(quán)利要求41的藥物組合物在治療速激肽-調(diào)節(jié)的疾病和癥狀方面的應(yīng)用。
48.權(quán)利要求41的藥物組合物在治療氣喘方面的應(yīng)用。
49.權(quán)利要求41的藥物組合物在治療咳嗽方面的應(yīng)用。
50.權(quán)利要求41的藥物組合物在治療支氣管炎方面的應(yīng)用。
51.可任選與可藥用載體結(jié)合的權(quán)利要求1化合物，在制備可治療速激肽-調(diào)節(jié)的疾病和癥狀的藥物方面的應(yīng)用。
52.可任選與可藥用載體結(jié)合的權(quán)利要求1化合物，在制備可治療氣喘、咳嗽或支氣管炎的藥物方面的應(yīng)用。
53.下式化合物或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽的制備方法
其中G1表示-CH2-或-C(O)-；G2表示-CH2-或-C(O)-；P是2或3；m是0或1；R1表示氫，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)OR4或-C(O)NHR4，其中R4表示氫，芐基或C1-C4烷基；R2表示氫或C1-C4烷基，R3表示表示氫或-C(O)OR5，其中R5表示芐基或C1-C4烷基；Ar1表示選自下述的基團(tuán)
其中Z1表示各自獨立地選自氫，鹵素，芐氧基，羥基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3個取代基團(tuán)；Ar2表示選自下述的基團(tuán)
其中Z2表示各自獨立地選自氫，鹵素，芐氧基，羥基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3個取代基；Ar3表示選自下述的基團(tuán)
其中Z3表示各自獨立地選自氫，鹵素，芐氧基，羥基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3個取代基；R6表示氫，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)NHR7，-(CH2)nNHC(NH)NH2，-(CH2)nN(CH3)2或-C(O)OR8，其中n是2或3和R7表示氫，芐基或C1-C4烷基，R8表示芐基或C1-C4烷基，該方法包括a)使下式化合物
其中m，Ar3，R1和R2的定義如上與下式化合物反應(yīng)
其中p，G1，G2，Ar1，R5和Ar2的定義如上和與硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉反應(yīng)；b)任選地與質(zhì)子酸反應(yīng)；以及c)任選地脫保護(hù)和任選地通過與可接受的酸反應(yīng)制備可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(1)取代的烷基二胺衍生物，其中G
文檔編號C07D209/14GK1155883SQ95193680
公開日1997年7月30日 申請日期1995年5月19日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月20日
發(fā)明者T·P·布勒克霍德, E·庫德拉茨, T-B李 申請人:默里爾藥物公司