專利名稱：用作平滑肌松馳藥的環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有平滑肌舒張活性的環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮-3-基取代的苯并吡喃，1，2-二氫化茚及四氫化萘酮，含有它們的藥物組合物，以及它們在治療與心血管系統(tǒng)、泌尿道、肺系統(tǒng)或胃腸道的平滑肌過度收縮有關(guān)的疾病及病癥方面的應(yīng)用，所述疾病和病癥如高血壓，外周血管病，充血性心衰竭，尿失禁，過敏性大腸綜合癥，哮喘及脫發(fā)。
下述文獻中已公開了可用于治療高血壓的6-取代的-4-氨基苯并吡喃類化合物公開的PCT專利申請WO 92/19611及WO 92/20672，公開的歐洲專利申請EP 0158923和EP 0427606，以及美國專利4,925,839，4,908,378和4,616,021。在美國專利5,208,246和公開的歐洲專利申請EP0413438中公開了具有抗高血壓和支氣管擴張活性的6-取代-4-氨基四氫化萘-1-酮類化合物。在公開的歐洲專利申請EP 0413438和EP 0426379中公開了可用于治療高血壓和呼吸道疾病的5-取代的-3-氨基-1，2-二氫化茚化合物。已公開的歐洲專利申請EP-0376524中公開了抗高血壓藥6-取代的-4-氨基苯并吡喃，四氫化萘或四氫化喹啉。上述專利和公開的專利申請中沒有一篇公開了在其稠環(huán)的苯環(huán)部分具有環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮-3-基取代基的苯并吡喃，苯并萘-1-酮，或1，2-二氫化茚化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了式(I)所示的化合物 其中
R1代表C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-6鏈烯基，C6-10芳基，H，C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧羰基，氨基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，任選被羥基或烷氧基取代的C1-12單-或二-烷基氨基，或者代表含有1至3個選自N，O或S的雜原子的單或二環(huán)雜芳基；a和b一同形成-O-連鍵，C＝O，或直接連鍵；R2和R3彼此獨立代表H或任選被氟取代的C1-6烷基；或者R4是氫，羥基，C1-6烷酰氧基，C7-11芳酰氧基，氨基甲酰氧基，甲酰氧基，C1-6烷氧羰氧基單-或二-C1-12烷基氨基甲酰氧基，以及R5為氫；或者R4和R5一同是一連鍵；R6和R7彼此獨立選自C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧羰基，硝基，氰基，鹵素，C1 -6烷基磺酰氨基，C1-6全氟烷基磺酰氨基，氨基，C1-6?；被珻1-6全氟?；被?，C1-12單-或二-烷基氨基，C1-6烷基磺?；?，C6-10芳磺?；然?，C1-12單-或二-烷基氨基羰基或氫；以及n＝1-3。
較優(yōu)選的本發(fā)明化合物為如下定義的式I化合物，其中R1代表H，C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C3-10環(huán)烷基，C6-10芳基，含有1-3個選自N，O或S雜原子的單-和二環(huán)雜芳基；C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧羰基，氨基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或任選被羥基或烷氧基取代的C1-12單-或二-烷基氨基；a和b一同形成-O-鍵；R2和R3彼此獨立代表C1-6烷基，任選被氟取代R4代表氫，羥基，C1-6烷酰氧基，或C7-11芳酰氧基，以及R5代表氫；或者R4和R5一同表示一連鍵；R6和R7彼此獨立代表三氟甲氧基，甲氧基，氯，溴，氟，甲基，三氟甲基或H；以及n＝1。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物為如下定義的式I化合物，其中R1代表異丙氧基，氨基，羥乙基氨基，吡咯烷基，甲基氨基，羥基，或甲基；R2和R3代表甲基；R4代表OH；R5代表H；R6和R7代表H；n代表1；以及a和b一同形成-O-連鍵。
術(shù)語“含有1-3個選自N，O或S雜原子的單一或二環(huán)雜芳基”是指選自下述化合物的基團喹啉，吡啶，吲哚，吡咯，喹唑啉，吡嗪，嘧啶，噻吩，呋喃，苯并呋喃，苯并咪唑，吡唑，苯并噁唑，和苯并噻吩。術(shù)語“烷基”單獨或與其它官能團如羰基，磺酰氨基，氨基，氨基甲?；?，磺?；蚣柞０被Y(jié)合存在時包括規(guī)定碳原子數(shù)范圍之內(nèi)的直鏈和支鏈烴基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基，癸基等。術(shù)語“全氟烷基”是指定義如上的其中所有氫原子均被氟原子替代的烷基。術(shù)語“烷氧基”是指其中烷基定義同上的-O-烷基，以及“全氟烷氧基”是指其中烷基部分如上面所定義的全氟烷基的烷氧基。術(shù)語“C6-10芳基”是指任選被鹵素，氰基，硝基，C1 -6烷基，C1-6烷氧基，C3-6環(huán)烷基取代的苯基或萘基，并且它們可與官能團如氨基，磺?；?，或氧基結(jié)合使用。術(shù)語“C7-11芳酰基”單獨或與其它術(shù)語結(jié)合存在時是指苯基羰基或萘基羰基。術(shù)語“C2-6鏈烯基”包括直鏈或支鏈 烯烴如乙烯基，烯丙基，2-甲基-烯丙基，正-丁烯基，戊烯基和己烯基。術(shù)語“C3-10環(huán)烷基”包括單一和二-環(huán)烷基基團如環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)辛烷和萘烷基團。術(shù)語鹵素是指氟，氯，溴或碘。任選被氟取代的C1-6烷基是指C1-6烷基的一個或多個氫可被氟取代，直至并包括C1-6全氟烷基。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)R4為羥基且R5為氫時式(I)化合物的定義應(yīng)包括具有下述活性的所有可能的立體異構(gòu)體及其混合物，尤其包括具有標(biāo)明活性的外消旋體及任何光學(xué)異構(gòu)體。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，可以制得純凈形態(tài)的光學(xué)異構(gòu)體。
式(I)化合物為平滑肌松馳藥。因此，它們可用于治療高血壓，以及用于治療外周血管病，充血性心衰竭和與泌尿道平滑肌過度收縮有關(guān)的病癥(如尿失禁)或與胃腸道平滑肌過度收縮有關(guān)的病癥(如過敏性大腸綜合癥)，哮喘，以及脫發(fā)。
因此，本發(fā)明還提供了藥物組合物，它包括本發(fā)明化合物和可藥用載體。本發(fā)明組合物優(yōu)選適合于口服給藥。不過，它們也能適合于其它給藥方式，如對患有心力衰竭的患者非腸道給藥。
本發(fā)明進一步提供了用作活性治療物質(zhì)的本發(fā)明化合物。式(I)化合物特別適于用于治療高血壓和/或平滑肌舒張。
發(fā)明詳述本發(fā)明化合物可以按照Liebeskind等人所述的方法制備(有機化學(xué)(J.Org.Chem.)，1990，55，5359)。更詳細地講，是在鈀催化劑存在下，使式(II)化合物 其中Ra8為鹵素或三氟甲磺酸酯，且Ra2，Ra3，Ra4，Ra5，Ra6，以及Ra7分別同上R2，R3，R4，R5，R6及R7的定義或為能轉(zhuǎn)化成它們的基團或原子，與式III錫烷反應(yīng) 其中Ra1一般為O-烷基或烷基且R9為O或為縮酮，得到式IV化合物 其中Ra1為C1-6烷基或O-C1-6烷基。如果需要，然后將Ra1轉(zhuǎn)化成R1。例如，當(dāng)Ra1為-O-C1-6烷基時，通過用6N HCl處理可將Ra1轉(zhuǎn)化成羥基，或用氨處理使Ra1轉(zhuǎn)化成氨基。
本發(fā)明化合物的制備方法用下述具體合成實施例舉例說明。相應(yīng)的四氫化和二氫化萘-1-酮，茚和1，2-二氫化茚類似物可按照公開方法由本領(lǐng)域技術(shù)人員采用適當(dāng)?shù)娜〈臍浠投浠?1-酮，茚和1，2-二氫化茚中間體制得。實施例1反式-4-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-3-醇向10.0g(35mmol)的2，2-二甲基-6-碘-2H-苯并吡喃(按Soll等人(US4908378))所述的方法制得的二甲亞砜(98ml)(含1.26ml水)溶液內(nèi)加入12.4g(70mmol)的N-溴丁二酰亞胺。攪拌反應(yīng)混合物1小時，并且根據(jù)需要用冰浴冷卻以防止放熱。該反應(yīng)混合物用水(約250ml)驟冷，然后萃取到乙醚內(nèi)。用水(3×)洗滌乙醚萃取液，MgSO4干燥并利用制備HPLC純化(20％CH2Cl2∶80％己烷至90％CH2Cl2∶10％己烷)，得12.7g(95％)反式-3-溴-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-4-醇。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ7.68(d，1H)，7.48(dd，1H)，6.61(d，1H)，6.21(d，1H)，4.74(t，1H)，4.23(d，1H)，1.51(s，3H)，和1.35ppm(s，3H).
向12.7g(33.2mmol)該化合物的20％水-二噁烷(67ml)溶液中加入NaOH(1.46g，36.6mmol)。攪拌該反應(yīng)混合物8小時，TLC檢測判斷反應(yīng)未完全。向反應(yīng)中再加入665mg(16.6mmol)NaOH。室溫攪拌3天后，反應(yīng)混合物用水(200ml)驟冷，然后用乙醚提取。K2CO3干燥乙醚提取液，然后濃縮，得9.78g(98％產(chǎn)率)順式-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃，為黃色油，該產(chǎn)物毋需進一步純化而直接使用。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ7.83(d，1H)，7.54(dd，1H)，6.59(d，1H)，4.04(d，1H)，3.70(d，1H)，1.45(s，3H)，和1.18ppm(s，3H).
向5.18g(17.2mmol)上面所制的環(huán)氧化物的乙醇(155ml)溶液加入155ml氫氧化銨。室溫攪拌8小時之后，再加入155ml氫氧化銨。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3天。用飽和NaCl溶液稀釋該反應(yīng)混合物，然后用20％THF/CH2Cl2萃取。K2CO3干燥有機萃取液并濃縮，得5.48g標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物不需進一步純化而直接使用。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ7.84(d，1H)，7.37(dd，1H)，6.53(d，1H)，5.44(br d，1H)，3.49(d，1H)，3.32(brs，1H)，3.16(dd，1H)，2.5(brs，2H)，1.35(s，3H)，和1.07ppm(s，3H).實施例2反式-2-[2，3-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-6-碘-4H-1-苯并吡喃-4-基]-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-酮向5.48g(17.2mmol)實施例1所制的反式-4-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-3-醇的甲醇(34ml)溶液(含3.38g(20.6mmol)的2-甲氧羰基苯甲醛)內(nèi)加入68.7ml(34.4mmol)0.5M氯化鋅改性的氰基硼氫化鈉的甲醇溶液[按Kim等人在《有機化學(xué)》，50(11)，1927(1985)中所述方法制得]?；亓髟摲磻?yīng)混合物3小時，冷至室溫并用水(375ml)驟冷。反應(yīng)混合物用20％THF/CH2Cl2提取并將提取液用MgSO4干燥。利用快速色譜法純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(94.75∶3.5∶1.75))，得7.07g標(biāo)題化合物，為白色固體。再用快速色譜純化(25％Et2O-CH2Cl2)，得到分析樣品，mp224-228℃。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ7.79(d，1H)，7.53-7.68(m，3H)，7.46(dd，1H)，7.02(s，1H)，6.67(d，1H)，5.75(d，1H)，5.1(bs，1H)，4.5(brd，1H)，4.1(br，d1H)，3.89(br，1H)，1.45(s，3H)，和1.22 ppm(s，3H)；質(zhì)譜(CI)，m/e 436，435，417，402.元素分析C19H18INO3·1H2O計算值C，51.36；H，4.31；N，3.15實測值C，51.62；H，4.04；N，2.95實施例33-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-異丙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮向217mg(0.50mmol)實施例2所制的反式-2-[2，3-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-6-碘-4H-1-苯并吡喃-4-基]-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-酮和235mg(0.55mmol)3-(1-甲基乙氧基)-4-(三-正丁基錫烷基)-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮[按Liebeskind等人所述方法制得(有機化學(xué)，55，5359(1990))]的DMF(620μl)溶液內(nèi)加入23mg(0.03mmol)反式氯·芐基·二(三苯膦)合鈀(II)和8.5mg(0.04mmol)氯化銅(I)。室溫攪拌1.5小時之后，將反應(yīng)混合物溶于熱CH3CN(200ml)并用己烷洗滌。乙腈相用MgSO4干燥并濃縮成固體，然后將此固體溶于熱THF/CH2Cl2并被吸收到硅膠上?？焖偕V純化(65％EtOAc/35％己烷)，得36mg(16％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。在重復(fù)反應(yīng)中通過用短快速色譜柱純化(CH3CN洗脫)可以52％產(chǎn)率制得更多化合物。用CH3CN/Et2O/己烷重復(fù)重結(jié)晶，得到分析純樣品，mp＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6；400 MHz)δ7.83(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.54-7.66(m，3H)，7.38(s，1H)，7.05(d，1H)，5.86(d，1H)，5.32(brd，1H)，5.24(septet，1H)，4.47-4.48(brd，1H)，3.9-4.1(br，2H)，1.51(s，3H)，1.29(s，3H)，1.25(d，3H)，和1.02ppm(d，3H)；質(zhì)譜(DEI)m/e 447，429，414，元素分析C26H25NO6·0.5H2O計算值C，68.41；H，5.74；N，3.07實測值C，68.31；H，5.56；N，3.08實施例44-氨基-3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮向154mg(0.344 mmol)如實施例3所制得的3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-異丙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮的CH3CN溶液內(nèi)鼓氨氣30分鐘。然后密封反應(yīng)混合物并攪拌16h。濃縮反應(yīng)混合物?？焖偕V純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(94.75/3.5/1.75))，繼之用THF和石油醚重結(jié)晶，得136mg標(biāo)題化合物，為白色固體，mp＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6；400 MHz)δ8.90(brs，1H)，8.76(brs，1H)，7.7-7.8(m，3H)，7.51-7.63(m，3H)，6.98(d，1H)，1.48(s，3H)，和1.27ppm(s，3H)；IR(KBr)1780，1730，1670，和1640cm-1；質(zhì)譜(+CI)，m/e 405。元素分析C23H20N2O5計算值C，68.31；H，4.98；N，6.93實測值C，67.91；H，5.12；N，6.78實施例53-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)苯并二氫吡喃-6-基]-4-(2-羥基-乙基氨基)-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮將529mg(1.18mmol)按實施例3所制得的3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-異丙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮的CH3ClV(20ml)溶液和乙醇胺(716μl，11.8mmol)在室溫下攪拌4天。反應(yīng)混合物于50℃加熱1小時，冷卻至室溫，用H2O稀釋，并用20％THF/CH2Cl2提取。有機提取液用MgSO4干燥并通過快速色譜純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(93.25/4.5/2.25))，繼之用MeOH/乙醚研制，得124mg標(biāo)題化合物，為褐色固體，mp.205-215℃。
1H-NMR(DMSO-d6；400 MHz)δ8.93(t，1H)，7.79(dd，1H)，7.74(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.5-7.64(m，3H)，7.00(d，1H)，5.75(d，1H)，5.2-5.5(br，1H)，4.86(t，1H)，4.4-4.5(brd，1H)，3.67(m，2H)，3.53(q，2H)，1.48(s，3H)，and 1.27ppm(s，3H)；IR(KBr)1780，1710，1660，和1600cm-1；質(zhì)譜(+FAB)，m/e 449(M+H)，和471(M+Na).元素分析C25H24N2O6·1H2O計算值C，64.37；H，5.62；N，6.01實測值C，64.32；H，5.83；N，6.18實施例63-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-吡咯烷-1-基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮將413mg(0.922mmol)按實施例3所制的3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-異丙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮的CH3CN(9ml)溶液和385μl(4.61mmol)吡咯烷于室溫下攪拌16小時。反應(yīng)混合物用pH7緩沖液稀釋并用20％THF/CH2Cl2提取。有機提取液用MgSO4干燥并與采用205mg原料進行的相同反應(yīng)得到的粗產(chǎn)物合并。合并的粗產(chǎn)物溶于50％THF/MeOH，并被吸收于硅膠上，用快速色譜純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(93.25/4.5/2.25))，然后再層析(85％EtOAc/己烷)，得323mg標(biāo)題化合物。用THF/石油醚重結(jié)晶，得到278mg分析樣品產(chǎn)物，mp＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6；400 MHz)δ7.80(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.54-7.67(m，3H)，7.09(brs，1H)，6.97(d，1H)，5.80(d，1H)，5.3(brs，1H)，3.75(t，2H)，3.14-3.19(m，1H)，3.02-3.05(m，1H)，1.62-1.76(m，2H)，1.49(s，3H)，1.41-1.44(m，1H)，1.27(s，3H)，and 1.17-1.19ppm(m，1H)；IR(KBr)1770，1720，1665，1595cm-1；質(zhì)譜(-FAB)，m/e 457(M-H)，324，和132.元素分析C27H26N2O5·0.25H2O計算值C，70.04；H，5.77；N，6.05實測值C，69.95；H，5.84；N，5.85實施例73-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-甲基氨基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮將408mg(0.911mmol)按實施例3所述制得的3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-異丙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮的CH3CN(9ml)溶液和569μl(4.55mmol)8.0M甲胺的乙醇溶液于室溫下攪拌6小時。反應(yīng)混合物用pH7緩沖液稀釋，然后用20％THF/CH2Cl2提取。粗產(chǎn)物溶于少量MeOH中，并吸附在硅膠上，用快速色譜純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(92.5/5/2.5))，得296mg純產(chǎn)物。用THF/石油醚重結(jié)晶，得到187mg白色固體標(biāo)題化合物，mp＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6；400 MHz)δ8.84(q，1H)，7.79(d，1H)，7.71(s，1H)，7.51-7.67(m，3H)，6.99(d，1H)，5.75(d，1H)，3.22(d，3H)，1.48(s，3H)，和1.27ppm(s，3H)；IR(KBr)1770，1720，1670，和1605cm-1；質(zhì)普(+FAB)，m/e 419(M+H)，441(M+Na).元素分析C24H22N2O5·0.25H2O計算值C，68.16；H，5.36；N，6.62實測值C，68.22；H，5.33；N，6.54實施例83-羥基-4-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮將303mg(0.676mmol)3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-異丙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮的THF(5ml)(含1.13ml(6N HCl))溶液于50℃加熱48小時。反應(yīng)混合物用2N HCl稀釋并用20％THF-CH2Cl2萃取。合并的有機萃取液用MgSO4干燥，濃縮，并用THF重結(jié)晶，得112mg標(biāo)題化合物，為褐色固體，mp＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6；400 MHz)δ7.84(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.52-7.64(m，3H)，7.51(s，1H)，6.93(d，1H)，5.3(brs，1H)，4.4-4.5(brd，1H)，3.8-4.1(br，2H)，1.47(s，3H)，和1.26ppm(s，3H)；HR(KBr)3400，1785，1720，1670，和1600cm-1；質(zhì)譜(DCI+)，m/e406(M+H).元素分析C23H19NO6·0.5H2O計算值C，66.66；H，4.86；N，3.38實測值C，66.67；H，4.60；N，3.34實施例93-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-甲基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮將含有10.8mg(0.056mmol)碘化銅(I)，28.7mg(0.038mmol)反式-氯·芐基·二(三苯膦)合鈀(II)，以及325mg(0.758mmol)3-(三-正丁基錫烷基)-4-甲基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮2-(酮縮1，2-乙二醇)[按Liebeskind等人所述方法制備(有機化學(xué)，55，5359(1990)]的275mg(0.631mmol)反式-2-[2，3-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-6-碘-4H-1-苯并吡喃-4-基]-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(按實施例1制得)的800μl DMF 溶液用N2沖洗，然后于室溫下攪拌16小時。反應(yīng)混合物用20％THF-CH2Cl2(50ml)稀釋，先用飽和NH4Cl水溶液洗滌，然后用10％KF洗滌。有機相用Na2SO4干燥，濃縮，并通過快速色譜純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(94.75/3.5/1.75))，得298mg 3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-甲基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮2-(酮縮1，2-乙二醇)，該產(chǎn)物直接用于下步反應(yīng)部分1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ7.83(d，1H)，7.53-7.66(m，5H)，5.89(d，1H)，5.2-5.4(brd，1H)，4.4-4.6(brd，1H)，1.89(s，3H)，1.52(s，3H)，和1.30ppm(s，3H).向276mg(0.616mmol)3-[反式-3-羥基-[2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-甲基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮-2-(酮縮1，2-乙二醇)的THF(12ml)溶液內(nèi)加入9.2ml 50％水H2SO4。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時。用50ml H2O稀釋反應(yīng)混合物，然后用20％THF-CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)有機萃取液并濃縮，并且與采用264mg 3-[反式-3-羥基-[2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-甲基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮2-(酮縮1，2-乙二醇)進行的類似反應(yīng)得到的粗產(chǎn)物合并，利用快速色譜純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(95.5/3/1.5))，并用THF/石油醚重結(jié)晶，得268mg標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，mp＞250℃。
7.81-7.84(兩個雙重峰，2H)，7.53-7.66(m，4H)，7.09(d，1H)，5.87(d，1H)，5.3-5.4(brs，1H)，4.5(brd，1H)，2.36(s，3H)，1.52(s，3H)，和1.29ppm(s，3H)；IR(KBr)1775，1760，1660，and 1610cm-1；質(zhì)譜(DCI+)m/e 404(M+H).元素分析C24H21NO5計算值C，71.45；H，5.25；N，3.47實測值C，71.21；H，5.23；N，3.26藥理學(xué)按照下述采用代表性化合物的標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)上可接受的測試方法測定本發(fā)明化合物的膀胱平滑肌舒張活性。
CO2窒息使Sprague-Dawley鼠(150-200g)喪失意識，然后通過頸脫位對大鼠實施安樂死。取出膀胱浸入包含下述組分(mm)的溫(37℃)生理鹽水水溶液(PSS)內(nèi)NaCl，118.4；KCl，4.7；CaCl2，2.5；MgSO4，4.7；H2O，1.2；NaHCO3，24.9；KH2PO4，1.2；葡萄糖，11.1；EDTA，0.023，用95％O2；215％CO2脫氣；pH7.4。打開膀胱，然后切成寬1-2mm，長7-10mm肌條。隨后將膀胱肌條于1.5g初靜息張力下懸于10ml組織浴中。膀胱肌條用兩個外科夾固定，其中一個連在固定鉤上，而另一連于等長肌力換能器上。0.1μm長巴膽堿激發(fā)之前，式通常顯示出自發(fā)收縮的標(biāo)本恢復(fù)1小時。然后洗去長巴膽堿并使組織松馳至其靜息作用張度。在1.5小時恢復(fù)期后，再向組織浴槽內(nèi)加入15mM KCl。KCl濃度的增加導(dǎo)致疊加在較小基張力增加之上的自發(fā)收縮的幅度有較大增加(收縮發(fā)生于預(yù)靜息肌條上)。在該增強的收縮作用程度穩(wěn)定之后，向組織浴內(nèi)加入遞增濃度試驗化合物或賦形劑。在30分鐘激發(fā)時間的最后分鐘，測定化合物或賦形劑在各濃度下的收縮活性。
采用誘發(fā)抑制50％前藥收縮活性所需要的濃度(IC50濃度)測定膀胱肌條所產(chǎn)生的等長肌力，IC50濃度根據(jù)濃度響應(yīng)曲線計算得到。還測定了小于或等于30μm濃度的試驗化合物引起的收縮活性的最大百分抑制率。
按照下述代表性化合物的標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)上可接受的試驗方法，測定本發(fā)明化合物的主動脈平滑肌舒張活性CO2窒息使Sprague-Dawley鼠(150-200g)喪失意識，然后通過頸脫位對大鼠實施安樂死。將胸主動脈移入溫克-享氏液內(nèi)(37℃)。切去主動脈上的脂肪和松散外膜，并切成寬3-4mm的肌環(huán)。肌環(huán)位于兩個不銹鋼線組織夾之間并懸于10ml組織液內(nèi)。一個不銹鋼線組織夾連于固定鉤上，而另一連于等長肌力換能器上。對環(huán)施加1.0g張力。在實驗之前，使組織恢復(fù)60分鐘。用25mM KCl激發(fā)組織以誘發(fā)收縮。然后在30分鐘內(nèi)用新配制克-享液重復(fù)洗滌組織，并使之恢復(fù)至基張力。然后向組織浴內(nèi)加入25mM KCl，引起收縮，并穩(wěn)定收縮不少于45分鐘。然后以累積給藥法向組織內(nèi)加入遞增濃度試驗化合物或賦形劑。
采用肌力換能器測量主動脈環(huán)產(chǎn)生的等長肌力并用多種波動描記器記錄。利用各種濃度給定試驗化合物引起的收縮力的百分抑制率，繪制濃度響應(yīng)曲線。誘發(fā)抑制50％前藥收縮活性所需的濃度(IC50濃度)由此濃度響應(yīng)曲線計算得到。還測定了小于等于30μm濃度試驗化合物引起的收縮作用的最大百分抑制率。
表I中示出了藥學(xué)試驗數(shù)據(jù)。
表 I離體大鼠膀胱和主動脈組織收縮的抑制率化合物 IC50或(30μm下膀胱 IC50或(30μm下主動收縮的百分抑制率) 脈收縮的百分抑制率)實施例310.1±0.39μm1.16±0.21μm實施例40.19±0.02μm0.17±0.04μm實施例5 (14％)13N.D.
化合物 IC50或(30μm下膀胱 IC50或(30μm下主動收縮的百分抑制率) 脈收縮的百分抑制率)實施例6 (33％)N.D.
實施例71.62μm0.83±0.24μm實施例821.9μmN.D.
實施例90.11μm0.015±0.007μmN.D.未測定。
因此，本發(fā)明化合物對平滑肌收縮具有顯著作用，并可用于治療高血壓，尿失禁，過敏性膀胱和大腸疾病，哮喘，中風(fēng)以及如上所述的類似病癥，通過對需要這種治療的病人口服，非腸道，或吸入給用本發(fā)明化合物而進行治療。藥物組合物本發(fā)明化合物用于治療與平滑肌收縮有關(guān)的疾病或病癥時，它們可配制成口服劑型如片劑，膠囊等。本發(fā)明化合物可單獨給用或與常規(guī)載體結(jié)合給用，常規(guī)載體如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔蠟，可可脂等等。稀釋劑，矯味劑，加溶劑，潤滑劑，懸浮劑，粘結(jié)劑，片劑崩解劑等也可被使用。本發(fā)明化合物也可以靜脈內(nèi)或非腸道注射，在這種情況下，它們以含有其它溶質(zhì)，例如足以使溶液變?yōu)榈葷B壓的食鹽或葡萄糖的無菌溶液形式使用。對于吸入給藥，本發(fā)明化合物可配制成水溶液或部分水溶液，它們隨后可以氣霧劑形式使用。本發(fā)明化合物也可配制成干燥氣霧劑吸入制劑。
所需要的劑量隨所使用的特定組分，給藥途徑，所存在的病癥的嚴(yán)重程度以及特定的受治療者而變化。治療一般從低于化合物最佳劑量的小劑量開始，隨后增大劑量直至在這種情況下獲得最佳效果。一般說來，本發(fā)明化合物最好以一般能獲得顯著效果而不產(chǎn)生任何有害或有毒副作用的濃度給用，并且可以單一劑量給用，或者，如果需要，劑量可分成合適的亞劑量單位，在全天適當(dāng)?shù)臅r間給用。
權(quán)利要求
1.下式化合物 其中R1代表C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-6鏈烯基，C6-10芳基，H，C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧羰基，氨基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-12單-或二-烷基氨基，或選自下式雜環(huán)的單-或二環(huán)雜芳基喹啉，吡啶，吲哚，吡咯，喹唑啉，吡嗪，嘧啶，噻吩，呋喃，苯并呋喃，苯并咪唑，吡唑，苯并噁唑，以及苯并噻吩；a和b一同形成-O-連鍵，C＝O，或直接連鍵；R2和R3彼此獨立代表H或任選被氟取代的C1-6烷基；R4代表氫，羥基，C1-6烷酰氧基，C7-11芳酰氧基，氨基甲酰氧基，C1-6烷氧羰氧基，單-或二-C1-12烷基氨基甲酰氧基，以及R5代表氫；或者R4和R5一同表示一連鍵；R6和R7彼此獨立選自包括C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1 -6烷基，C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧羰基，硝基，氰基，鹵素，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6全氟烷基磺酰氨基，氨基，C1-6酰氨基，C1-6全氟?；被?，C1-12單-或二-烷基氨基，C1-6烷磺?；珻6 -10芳磺?；?，羧基，C1-12單-或二-烷基氨基羰基，以及氫；以及n為1至3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表氫，C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C6-10芳基，C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧羰基，氨基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，任選被羥基或C1 -6烷氧基取代的C1-12單-或二-烷基氨基，或選自下述雜環(huán)的單或二環(huán)雜芳基喹啉，吡啶，吲哚，吡咯，喹唑啉，吡嗪，嘧啶，噻吩，呋喃，苯并呋喃，苯并咪唑，吡唑，苯并噁唑，和苯并噻吩；a和b一同形成-O-連鍵；R2和R3彼此獨立代表氫或任選被氟取代的C1-6烷基；R4代表氫，羥基，C1-6烷酰氧基，或C7-11芳酰氧基，以及R5代表氫；或者R4和R5一同表示一連鍵；R6和R7彼此獨立代表三氟甲氧基，甲氧基，氯，溴，氟，甲基，三氟甲基或H；以及n＝1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1代表異丙氧基，氨基，羥基乙基氨基，吡咯烷基，甲氨基，羥基，或甲基；R2和R3代表甲基；R4代表OH；R5代表H；R6和R7代表H；n為1；以及a和b一同形成-O-連鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，所述化合物為3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，2-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-異丙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，所述化合物為4-氨基-3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，所述化合物為3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-(2-羥基-乙基氨基)-環(huán)丁-3-烯-1 2-二酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，所述化合物為3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-吡咯烷-1-基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，所述化合物為3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-甲氨基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，所述化合物為3-羥基-4-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，所述化合物為3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-甲基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮。
11.與心血管，呼吸，胃腸，或泌尿系統(tǒng)平滑肌過度收縮有關(guān)的疾病的治療方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物給用治療有效量下式所示的化合物 其中R1代表C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-6鏈烯基，C6-10芳基，H，C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧羰基，氨基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-12單-或二-烷基氨基，或選自下述雜環(huán)的單-或二環(huán)雜芳基喹啉，吡啶，吲哚，吡咯，喹唑啉，吡嗪，嘧啶，噻吩，呋喃，苯并呋喃，苯并咪唑，吡唑，苯并噁唑，和苯并噻吩；R2和R3彼此獨立代表氫或任選被氟取代的C1-6烷基；R4代表氫，羥基，C1-6烷酰氧基，C7-11芳酰氧基，氨基甲酰氧基，C1-6烷氧基羰氧基，單-或二-C1-12烷基氨基甲酰氧基，以及R5代表氫；或者R4和R5一同表示一連鍵；R6和R7彼此獨立選自包括C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧羰基，硝基，氰基，鹵素，C1-6烷磺酰氨基，C1-6全氟烷磺酰氨基，氨基，C1-6酰氨基，C1-6全氟酰基氨基，C1-12單-或二-烷基氨基，C1-6烷基磺?；?，C6- 10芳磺?；?，羧基，C1-12單-或二-烷基氨基羰基，或氫；以及n＝1-3。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所用的治療有效量化合物選自具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1代表氫，C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C6- 10芳基，C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧羰基，氨基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-12單-或二-烷基氨基，或選自下述雜環(huán)的單-或二環(huán)雜芳基喹啉，吡啶，吲哚，吡咯，喹唑啉，吡嗪，嘧啶，噻吩，呋喃，苯并呋喃，苯并咪唑，吡唑，苯并噁唑，和苯并噻吩；a和b一同形成-O-連鍵；R2和R3彼此獨立代表氫或任選被氟取代的C1-6烷基；R4代表氫，羥基，C1-6烷酰氧基，或C6-12芳酰氧基，以及R5代表氫；或者R4和R5一同表示一連鍵；R6和R7彼此獨立選自三氟甲氧基，甲氧基，氯，溴，氟，甲基，三氟甲基或H；和n＝1。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所用的治療有效量的化合物選自下式所示的化合物 其中R1代表異丙氧基，氨基，羥基乙基氨基，吡咯烷基，甲氨基，羥基或甲基；R2和R3代表甲基；R4代表OH；R5代表H；R6和R7代表H；n為1；以及a和b一同形成-O-連鍵。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的治療方法，其中所用化合物選自3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，2-二氫異引哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-異丙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮。4-氨基-3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮。3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-(2-羥基-乙基氨基)-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮。3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-吡咯烷-1-基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮。3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-甲氨基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮。3-羥基-4-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮和3-[反式-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-4-甲基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮。
15.一種用于治療起因于平滑肌收縮的疾病或病癥的藥物組合物，該組合物包括可藥用載體和治療有效量下式所示的化合物 其中R1代表C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-6鏈烯基，C6-10芳基，H，C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧羰基，氨基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-12單-或二-烷基氨基，或者代表選自下述雜環(huán)的單-或二環(huán)雜芳基喹啉，吡啶，吲哚，吡咯，喹唑啉，吡嗪，嘧啶，噻吩，呋喃，苯并呋喃，苯并咪唑，吡唑，苯并噁唑，和苯并噻吩；a和b一同形成-O-連鍵，C＝O，或直接連鍵；R2和R3彼此獨立代表H或任選被氟取代的C1-6烷基；R4代表氫，羥基，C1-6烷酰氧基，C7-11芳酰氧基，氨基甲酰氧基，C1-6烷氧羰氧基，單-或二-C1-12烷基氨基甲酰氧基，以及R5代表氫；或者R4和R5一同表示一連鍵；R6和R7彼此獨立選自包括C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1 -6烷基，C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧羰基，硝基，氰基，鹵素，C1-6烷磺酰氨基，C1-6全氟烷基磺酰氨基，氨基，C1-6酰基氨基，C1-6全氟?；被珻1-12單-或二-烷基氨基，C1-6烷磺?；?，C6 -10芳磺?；?，羧基，C1-12單-或二-烷基氨基羰基，或氫；以及n＝1-3。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的具有平滑肌舒張活性的環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮-3-基取代的苯并吡喃，1，2-二氫化茚和四氫化萘酮，含有它們的藥物組合物，以及它們在治療與心血管系統(tǒng)，泌尿道，肺系統(tǒng)，或胃腸道的平滑肌過度收縮有關(guān)疾病和病癥方面的應(yīng)用，所述疾病如高血壓，外周血管病，充血性心衰竭，尿失禁，過敏性大腸綜合癥，哮喘以及脫發(fā)。本發(fā)明化合物用式(I)表示，其中可變?nèi)〈鵕
文檔編號C07D405/04GK1150425SQ95193543
公開日1997年5月21日 申請日期1995年4月18日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月10日
發(fā)明者R·M·索爾, P·J·多林斯, W·A·金尼 申請人:美國家用產(chǎn)品公司