專利名稱：包含有機(jī)－硝酸酯或二硝酸酯的用于治療陽痿的組合物的制作方法
背景技術(shù)：
1、發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于治療男性陽萎和勃起機(jī)能障礙的方法及組合物。
2、在先技術(shù)的描述勃起過程通常為海綿狀陰莖組織和海綿體的選擇性血管舒張以及流出物減少，導(dǎo)致血液郁滯，海綿體內(nèi)壓力升高，因而勃起。
對陽萎和勃起機(jī)能障礙的常規(guī)藥物治療主要包括局部給予血管平滑肌松弛藥，例如罌粟堿或前列腺素E1，或α-腎上腺素能受體拮抗藥，如酚妥拉明。由于動脈內(nèi)血液流入增加、竇狀隙擴(kuò)張以及可能出現(xiàn)的靜脈流出受限，導(dǎo)致陰莖勃起。這樣，在海綿體內(nèi)注射血管活性藥物就為陽萎患者提供了一種治療形式，并允許經(jīng)過測試對血管性和其它病因?qū)W的陽萎作出不同診斷。罌粟堿和前列腺素E1也能用來評定陰莖勃起組織在試驗條件下的藥理學(xué)反應(yīng)(參見Chen等人泌尿?qū)W雜志(J.Urol)1471124-1128，1992)。
在先技術(shù)中也運用了其它藥物療法來治療陽萎，包括男性激素制劑的系統(tǒng)給藥，如甲睪酮和睪酮酯，以及被認(rèn)為具有激發(fā)性欲功能的各種天然產(chǎn)植物提取物的給藥，如可立寧、人參、士的寧等。陽萎的非藥物治療模式包括外科植入陰莖假體，以及使用止血帶樣裝置，使其緊緊環(huán)繞陰莖體并限制血液通過表面靜脈和更深的背側(cè)靜脈流動，以延長勃起。
上述所有在先技術(shù)的治療方法都有明顯而嚴(yán)重的不足。注射罌粟堿和其它血管活性藥物，所獲成功的機(jī)率不同，反應(yīng)的持續(xù)時間也不同，并且對陰莖反復(fù)注射會引起疼痛和創(chuàng)傷。這些藥劑會對一些病人造成陰莖異常勃起(不期望的持續(xù)勃起)，這會導(dǎo)致對器官的結(jié)構(gòu)損害。甲睪酮或睪酮酯的給藥可能引起毒性作用或抑制內(nèi)源性睪酮的形成和精子發(fā)生?？诜ぐl(fā)性欲的物質(zhì)具有邊緣效應(yīng)和不穩(wěn)定效應(yīng)，有的具有明顯的副作用。外科植入物或止血帶樣裝置的使用可能產(chǎn)生嚴(yán)重的感染和創(chuàng)傷問題，并給男女雙方都帶來不適。
近來的幾項研究已表明了氧化氮對于勃起過程的強(qiáng)制作用(參見例如Rajfer等人新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(M.Eng.J.Med.)32690-94，1992)。Rajfer斷定，刺激局部神經(jīng)導(dǎo)致NO產(chǎn)生，這將增加陰莖動脈內(nèi)的血流和松弛海綿狀空間。當(dāng)這些海綿狀空間被充滿后，它們壓縮海綿體的靜脈出口，導(dǎo)致勃起反應(yīng)。因此，給藥外源性NO供體可以用于促進(jìn)勃起。已頒發(fā)的幾項專利涉及硝酸甘油(NTG)和林西多明通過局部應(yīng)用或經(jīng)海綿體內(nèi)注射來治療陽萎和勃起機(jī)能障礙的用途。
現(xiàn)已確認(rèn)NTG能松弛陰莖平滑肌和血管組織，包括海綿體組織。使用軟膏制劑的研究已證明了血管舒張和隨后的充血。但是，只有證明力更弱一些的證據(jù)顯示，局部應(yīng)用2-10％的NTG軟膏或糊劑將導(dǎo)致足以插入陰道的勃起。使用2％NTG軟膏，26名患者中有18位的環(huán)狀面增大了，20名患者中有7名的腫脹增加了50％(Owen等人泌尿?qū)W雜志141546，1989)。
Cavallini(泌尿?qū)W雜志14650，1991)的研究顯示，在單盲試驗中，通過使用10％NTG軟膏，有51名患者的陰莖環(huán)狀面和硬度提高了。在其它非盲試驗中，給病人局部應(yīng)用NTG糊劑數(shù)小時，結(jié)果，在試驗室中的90％的病人和在家中的60％的病人有相對較弱的反應(yīng)(Meyoff等人英國泌尿?qū)W雜志6988，1992)。在另一項研究中，30％的病人在家中達(dá)到了足以插入陰道的勃起，71％的病人有一些反應(yīng)(Sonksen，Biering-Sorensen截癱(Paraplegia)30554，1992)。在一項雙盲試驗中，使用NTG貼敷劑，對活性藥物的反應(yīng)為約81％，對安慰劑的反應(yīng)為19％(Claes&Baert國際泌尿?qū)W雜志(Urol.Int.)44309，1989)。這是基于測試后的面談，而不是基于可能更為精確的病人日記或問卷調(diào)查。
在已公布的評估對硝酸酯的勃起反應(yīng)的5項研究中只有3項測試了性反應(yīng)。在這些研究中，大多數(shù)沒有評估統(tǒng)計方法，只有一項試驗報告說NTG具有比罌粟堿這么一種血管舒張藥或比安慰劑更好的反應(yīng)。在這些試驗中，經(jīng)常出現(xiàn)頭痛現(xiàn)象，且還不清楚NTG的所需劑量是多少，或其作用持續(xù)時間有多長。另外，據(jù)顯示，許多患者將不會出現(xiàn)對NTG的有用反應(yīng)。之所以這樣，是由于平滑肌的超微結(jié)構(gòu)損傷、靜脈閉塞不足、或?qū)δは蚂o脈的直接靜脈擴(kuò)張。限制NTG治療潛力的其它因素包括系統(tǒng)性血壓下降和頭痛的產(chǎn)生。
PCT申請WO96/34583中公開，某些有機(jī)亞硝酸酯，特別是二亞硝酸酯如1，5-戊二亞硝酸酯，即使局部應(yīng)用于陰莖，也能有效地誘導(dǎo)勃起，并且?guī)缀鯖]有因系統(tǒng)性血管擴(kuò)張引起的不期望的副作用。但是，已發(fā)現(xiàn)亞硝酸酯會刺激皮膚組織，因此不適合推廣用于治療。
仍需要用于治療陽萎的改善的藥物組合物和方法，同時，這些組合物和方法應(yīng)避免在先技術(shù)治療用藥程式中的副作用。
發(fā)明概述簡言之，本發(fā)明涉及對陰莖局部(表面或海綿體內(nèi))給藥某些有機(jī)一硝酸酯和二硝酸酯來誘導(dǎo)和保持勃起，用藥后產(chǎn)生選擇性局部(海綿體)血管擴(kuò)張，而沒有或很少“下游”系統(tǒng)血管擴(kuò)張作用。本發(fā)明還包括用于治療陽萎的、含有一硝酸酯和二硝酸酯的局部和胃腸外藥物組合物。
附圖的簡要描述

圖1說明了通過對豚鼠陰莖局部應(yīng)用1，5-戊二硝酸酯(1，5-PDN)而導(dǎo)致的陰莖體積隨時間的劑量相關(guān)變化。
圖2說明了通過對豚鼠陰莖局部應(yīng)用10％硝酸甘油(NTG)溶液而導(dǎo)致的陰莖體積隨時間的劑量相關(guān)變化。
圖3說明了通過對豚鼠陰莖分別局部應(yīng)用NTG和1，5-PDN而導(dǎo)致的陰莖體積峰值加大。
圖4說明了給豚鼠應(yīng)用5％1，5-PDN(在50mg局部用產(chǎn)品中含約2.5mg)后，陰莖體積隨時間的變化，其中5％1，5-PDN是用下列不同制劑制備的1)異丙醇，2)丙二醇，3)KY膠，4)凡士林。
圖5說明了通過對豚鼠陰莖局部應(yīng)用1，5-戊二亞硝酸酯而導(dǎo)致的陰莖體積隨時間的劑量相關(guān)變化。
圖6是一個柱形圖，說明了對麻醉大鼠海綿體內(nèi)注射不同劑量的1，5-PDN后，其平均動脈血壓和海綿體壓力的最大變化。
圖7是一個柱形圖，說明了對麻醉大鼠海綿體內(nèi)注射不同劑量的NTG后，其平均動脈血壓和海綿體壓力的最大變化。
圖8是一個柱形圖，說明了對麻醉大鼠海綿體內(nèi)注射不同劑量的硝普鈉(SNP)后，其平均動脈血壓和海綿體壓力的最大變化。
圖9是一個柱形圖，說明了對清醒的大鼠靜脈內(nèi)注射NTG(30μg)和1，5-PDN(30-2000μg)后，其平均動脈血壓的最大變化。用乙醇(EtOH)溶解這些硝酸酯化合物，圖中也顯示了其對血壓的作用。
圖10比較了不同摩爾濃度下的1，5-PDN和1，5-戊二亞硝酸酯的血管松弛作用，該作用是由用苯福林預(yù)收縮的大鼠主動脈環(huán)張力的減小來確定的。
圖11比較了不同摩爾濃度下的1，5-PDN和NTG的血管松弛作用，該作用是由用苯福林預(yù)收縮的大鼠主動脈帶張力的減小來確定的。
圖12比較了在口服單劑14C-1，5PDN(5.2mg/kg)后，總放射性和1，5-PDN的血液濃度。
圖13比較了在皮下注射單劑14C-1，5PDN(5.0mg/kg)后，總放射性和1，5-PDN的血液濃度。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及通過應(yīng)用含硝酸酯的局部藥物組合物(例如軟膏、膏霜、凝膠、洗液、液體、噴霧劑等)，或者通過海綿體內(nèi)注射含硝酸酯的胃腸外組合物，將某些可擴(kuò)張血管的有機(jī)一硝酸酯和二硝酸酯局部給藥于陰莖，以有效地治療男性陽萎和勃起機(jī)能障礙。
我們發(fā)現(xiàn)，在治療陽萎和相關(guān)病況的在先技術(shù)中，從未使用過某些有機(jī)一硝酸酯和二硝酸酯，并且它們中有一些是新化合物。與現(xiàn)有技術(shù)中用于相同目的的血管舒張劑，包括密切相關(guān)的血管舒張藥如硝酸甘油(NTG)相比，它們產(chǎn)生了出乎意料的治療益處。這些出乎意料的益處主要是達(dá)到的腫脹度增加和系統(tǒng)血管擴(kuò)張作用實質(zhì)降低，因而能比NTG以及在先技術(shù)中的其它硝酸酯類血管舒張藥產(chǎn)生更小的系統(tǒng)血壓的降低。這些作用的結(jié)合使得這些有機(jī)一硝酸酯和二硝酸酯能比先前用于誘導(dǎo)或保持勃起的其它血管舒張藥更有效、更安全。由于減少了系統(tǒng)作用，這些有機(jī)硝酸酯還不容易產(chǎn)生副作用，諸如硝酸甘油可能引起的嚴(yán)重頭痛。
現(xiàn)在還未弄清楚為什么局部應(yīng)用本發(fā)明的有機(jī)一硝酸酯和二硝酸酯會比NTG產(chǎn)生更大的陰莖體積增加作用。據(jù)推測，活性的這些差異可能是由于在海綿體內(nèi)二硝酸酯能更有效地產(chǎn)生NO，或是由于這兩種藥劑的滲透動力學(xué)不同，從而沒有允許能導(dǎo)致消腫的顯著外周血管擴(kuò)張的發(fā)生。
還發(fā)現(xiàn)，與例如PCT申請WO96/345830中公開的有機(jī)亞硝酸酯相比，本發(fā)明中所用的一硝酸酯和二硝酸酯化合物局部應(yīng)用于皮膚后更不易揮發(fā)、化學(xué)上更穩(wěn)定、刺激性更小。
含有一種用于本發(fā)明的有機(jī)一硝酸酯或二硝酸酯或其混合物的局部藥物組合物優(yōu)選含有在可藥用局部用載體或賦形劑中的至少一種活性硝酸酯成分，其濃度足以提供每劑約0.1-40mg活性硝酸酯成分(例如，每次使用約50-800mg局部組合物)。這種載體可以是軟膏、凝膠、膏霜、洗液、液體、噴霧劑形式，或是藥物和制劑領(lǐng)域中的技術(shù)人員知曉的任何其它形式。局部組合物中所用的賦形劑可以含有任何常規(guī)溶劑、軟化劑、保濕劑、表面活性劑、不透明劑和著色劑、滲透增強(qiáng)劑以及其它常用于局部賦形劑的添加劑。該局部組合物中的非活性成分應(yīng)當(dāng)在化學(xué)上與活性硝酸酯成分相容，且具有更低的刺激潛力，以使該組合物能安全地用于陰莖的敏感區(qū)域。
可用于配制含一硝酸酯或二硝酸酯的組合物的局部用載體包括，例如軟膏、凝膠和膏霜基質(zhì)，它們含有白凡士林、石蠟、辛酸/癸酸琥珀酸二甘油酯、己二酸二異丙基酯和/或乙氧基二甘醇。
美國專利第5,059,603號中列出了適合與本發(fā)明的有機(jī)硝酸酯一起使用的局部用載體的例子，該專利的公開內(nèi)容均結(jié)合在此作為參考。
本發(fā)明的有機(jī)硝酸酯也可以加入膠帶和貼敷片中用于陰莖?？梢园凑罩苽浜行难芩幬?例如抗心絞痛藥)的緩慢釋放的經(jīng)皮賦形劑時廣泛使用的技術(shù)來制備這些藥物釋放膠帶和貼敷片。
Curtis Black在“經(jīng)皮藥物釋放”一文(美國藥師雜志(U.S.Pharmacist)，1982年11月，49-75頁)中描述了可以使用本發(fā)明的有機(jī)硝酸酯的許多不同經(jīng)皮釋放產(chǎn)品，該文結(jié)合在此作為參考。此外，涉及釋放系統(tǒng)的示范性專利包括美國專利4,191,015；3,742,951；4,191,015；3,742,951和4,262,003，它們公開了使用滲透增強(qiáng)劑來控制釋放速率。這些專利的內(nèi)容均結(jié)合在此作為參考。
另外，含硝酸酯的局部組合物，特別是軟膏或凝膠形式的，可以涂抹到避孕套(例如膠乳避孕套)內(nèi)側(cè)，然后該避孕套可以常規(guī)方式用于陰莖。這種給藥方式具有雙重目的，既能促進(jìn)勃起，又能在性交時避孕和防止疾病傳播。另一方面，諸如避孕套和陰莖環(huán)等工具可以浸漬含硝酸酯的組合物，以獲得類似的效果。
本發(fā)明的含硝酸酯的組合物的胃腸外賦形劑包括一種有機(jī)一硝酸酯或二硝酸酯或其混合物在可藥用胃腸外載體中的溶液或分散體。這類載體可包括非水溶劑或稀釋劑，例如乙醇、苯甲醇或丙二醇，也可以包括溶劑、稀釋劑或穩(wěn)定劑、甘油、聚維酮、卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯或三油酸酯、多乙氧基醚80、花生油、蓖麻油以及其它甘油三酯。也可以使用脂質(zhì)乳劑載體。該胃腸外組合物應(yīng)當(dāng)含有足夠濃度的活性硝酸酯成分，以提供每注射劑約0.1-1.0mg一硝酸酯或二硝酸酯，所述每注射劑是約0.1-0.5ml胃腸外組合物。
表1中顯示了已發(fā)現(xiàn)可用于本發(fā)明方法的有機(jī)硝酸酯的例子。也顯示了每個例子的利用氣質(zhì)聯(lián)合色譜測定的分析純度。這些有機(jī)硝酸酯中有許多是新化合物，以前從未合成過，對文獻(xiàn)和計算機(jī)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行廣泛的檢索后也沒有發(fā)現(xiàn)它們。
表11，5-戊二硝酸酯類似物一覽表
以下實施例是為了進(jìn)一步說明本發(fā)明的組合物和方法以及其中可以有效地用于實施該新方法的有機(jī)一硝酸酯和二硝酸酯化合物。但是，這些實施例不應(yīng)看作提供的是為了落入本發(fā)明的范圍而必須排他使用的化合物、組合物、制劑或給藥方法。
實施例1制備1，5-戊二硝酸酯將90％HNO3(30ml)滴加到攪拌的1，5-戊二醇(10g)的水溶液(25ml)中。讓該反應(yīng)混合物冷卻(0℃)，滴加濃硫酸(20ml)，通過恒定攪拌(3小時)使該溶液緩慢升至室溫。將頂層輕輕倒出，溶于CH2Cl2(70ml)，用水(75ml)和飽和NaHCO3(3×75ml)洗滌，干燥(無水硫酸鈉)并真空濃縮。將殘余物真空蒸餾得到產(chǎn)物(1，5-PDN)，為無色液體。
用于實施本發(fā)明的其余二硝酸酯和某些一硝酸酯可以用上述合成1，5-PDN的類似方法制備。例如，1，4-丁二亞硝酸酯可以使用1，4-丁二醇的水溶液制備，等等。不能用實施例1的方法合成的一硝酸酯如實施例2所述制備。
實施例2制備2-甲基-1-丙烯-3-硝酸酯將7.41g硝酸銀稱取到100mL圓底燒瓶中。加入8ml乙腈，攪拌該溶液直到硝酸銀溶解。向該硝酸銀溶液中加入存在于21ml乙腈中的4ml 3-溴-2-甲基丙烯，加入后立即形成了黃色沉淀。加完后將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后過濾。向濾液中加入30ml水，然后該混合物用三份30ml己烷萃取。將己烷層合并，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，粗反應(yīng)物通過分餾純化，得到0.9ml終產(chǎn)物-2-甲基-1-丙烯-3-硝酸酯。
實施例3給豚鼠局部應(yīng)用硝酸酯試驗步驟將16只遠(yuǎn)系繁殖的雄性Hartley豚鼠稱重并分到以下治療組中N治療劑 劑量41，5-戊二硝酸酯3μL41，5-戊二硝酸酯10μL41，5-戊二硝酸酯50μL4生理鹽水 30μL將這些動物背臥放置并通過束縛使其固定。從包皮中擠出陰莖。小心不要對陰莖進(jìn)行任何操作，使用數(shù)字測徑規(guī)測量其長度和直徑。長度是當(dāng)陰莖伸長時從包皮到龜頭頂端的距離。直徑在距離龜頭頂端0.5cm處測量。
用WiretrolTM移液管將適宜量的測試物質(zhì)應(yīng)用于暴露陰莖的根部。用完藥后，開始計時。在用藥后的0、1、2、5、10和15分鐘時或者直至已觀察到消腫時進(jìn)行測量。
結(jié)果該研究過程中采集的數(shù)據(jù)用圖顯示在圖1中。對數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查，結(jié)果表明1，5-戊二硝酸酯比對照生理鹽水顯著更有效地增大了陰莖體積，并且1，5-PDN顯示出了劑量相關(guān)反應(yīng)。
用同樣的步驟對豚鼠的陰莖局部應(yīng)用一系列不同的其它硝酸酯和二硝酸酯化合物(以凈形式)。對這一系列硝酸酯化合物的活性的總結(jié)顯示在表2中。表2中列出了每種化合物與1，5-PDN相比的AUC和作用峰值。
表2化合物AUC ％ 1，5-PDN 作用峰值 ％ 1，5-PDN 達(dá)到作用峰值的(％變化)時間(分鐘)1，5-戊二硝酸酯 44210038.7 100 51，4-丁二硝酸酯 40391 35.5 9221，6-己二硝酸酯 34979 31.8 8251，7-庚二硝酸酯 46010439.3 102 5硝酸異戊酯30970 40.3 104 2硝酸新戊酯37685 45.2 117 2硝酸異丁酯36783 38.1 982硝酸環(huán)戊酯38086 31.8 8210硝酸2-戊酯32373 36.0 9351-戊烯-5-硝酸酯 30970 35.4 9122-甲基-2-丁烯-4-硝30569 32.6 845酸酯1，4-環(huán)己基二硝酸酯 22551 27.9 722硝酸1-戊酯23453 25.9 6721-甲基-1-丙烯-3-硝26560 28.6 745酸酯上面列出的所有化合物的AUC值不小于1，5-PDN的AUC的50％。在這種動物模型中，具有等于1，5-PDN的AUC值的至少約50％的局部活性AUC值的有機(jī)硝酸酯化合物可被認(rèn)為是勃起的強(qiáng)刺激劑，可用于本發(fā)明。
實施例4給豚鼠局部應(yīng)用硝酸甘油試驗步驟與實施例3的試驗步驟相同，只是對陰莖使用不同劑量的NTG的10％溶液。
將12只雄性Hartley豚鼠分到下列治療組中
N治療劑 劑量410％硝酸甘油溶液3μL410％硝酸甘油溶液10μL410％硝酸甘油溶液30L結(jié)果該研究過程中采集的數(shù)據(jù)用圖顯示在圖2中。結(jié)果表明，NTG與1，5-PDN相比對陰莖體積具有最小的作用。圖3說明了這種差異。圖3顯示，正如陰莖體積的峰值變化反映出的那樣，1，5-PDN具有更大的產(chǎn)生勃起的作用。
實施例5給大鼠海綿體內(nèi)注射二硝酸酯對大鼠模型的說明用長效巴比妥類藥物(仲丁硫巴比妥)將大鼠麻醉，將導(dǎo)管插入左股動脈用于測量系統(tǒng)血壓。暴露出陰莖，將針插入海綿體區(qū)域(右腿)用于測量海綿體內(nèi)壓力和用于海綿體內(nèi)注射藥物。
通過測量海綿體壓力來確定大鼠“勃起”。對于人和動物來說，這個壓力開始是非常低的(約5-10mmHg)，勃起過程中它將上升至系統(tǒng)血壓的60-90％(取決于具體物種和針放置情況)。
試驗步驟三組實驗室大鼠(每組n＝4-7)如上所述進(jìn)行麻醉，確定海綿體動脈血液壓力的基線值。給測試動物海綿體內(nèi)注射不同摩爾濃度的NTG或其它有機(jī)NO供體的乙醇溶液。三組分別接受NTG(第1組)；1，5-戊二硝酸酯或乙醇安慰劑(第2組)；硝普鈉或乙醇安慰劑(第3組)。
測定每只動物的海綿體和動脈血壓的最大變化值。
結(jié)果四個測試組的海綿體和動脈血壓的平均變化值分別反映在圖6-8中。如圖7所示，注射硝酸甘油引起的海綿體內(nèi)壓力的劑量依賴性增加相對較小，同時引起了動脈血壓的幾乎等同的系統(tǒng)性(“下游”)下降(即，在所用最高劑量下超過了30mmHg)。
與此相反，如圖6-8所示，無論是注射有機(jī)二硝酸酯還是硝普鈉，都引起了測試動物的海綿體內(nèi)壓力均值的較大變化，而對系統(tǒng)血壓沒有作用或作用很小。但是，硝普鈉不能迅速滲透皮膚，并可產(chǎn)生毒性氰化物代謝物。因此，硝普鈉不能用作治療陰莖機(jī)能障礙的經(jīng)皮藥物。
實施例6給大鼠靜脈內(nèi)注射NTG與1，5-戊二硝酸酯比較試驗步驟對清醒狀態(tài)下的、大腿動脈中帶有用于測量血壓的插管和在靜脈中帶有用于給藥的插管的大鼠給予1劑NTG(30μg)和6劑1，5-PDN(30μg-2000μg)或賦形劑(乙醇)。給予了每劑硝酸酯后，評定平均動脈血壓的變化(舒張壓+1/3(收縮壓-舒張壓))。每次給藥之間間隔約0.5-1小時。
結(jié)果NTG和1，5-PDN的平均動脈血壓的均值變化顯示在圖9中。NTG導(dǎo)致動脈血壓下降約25％，而相同劑量的1，5-PDN僅使血壓下降約8％。更高劑量的1，5-PDN導(dǎo)致血壓平均下降12-14％。這些發(fā)現(xiàn)是令人驚奇的，因為這兩種藥物的血管松弛作用類似。
實施例7血管反應(yīng)性從Sprague-Dawley大鼠分離主動脈環(huán)(2-3mm寬)并將其置于組織浴中。這些血管預(yù)先用少量苯福林收縮。用與記錄器相連的傳感器來評定張力的變化。如圖10所示，在1，5-PDN和1，5-戊二亞硝酸酯之間，在松弛血管的能力或效力上沒有差別。
在一個類似的試驗中，由NTG和1，5-PDN導(dǎo)致的血管松弛作用之間沒有可評估的差異(圖11)。
實施例8人體實驗一名男性受試者，間隔一周測試1，5-PDN分別在凡士林和KY-JELLY中的兩種5％制劑。在家中，他注意到就凡士林制劑來說，在對他的陰莖局部應(yīng)用了約10-20mg藥物后，數(shù)分鐘內(nèi)達(dá)到了完全勃起。KY-JELLY制劑在約相同的時間里導(dǎo)致了不太明顯的勃起。使用這兩種藥物都沒有出現(xiàn)頭痛，表明只發(fā)生了很小的下游系統(tǒng)血管擴(kuò)張。
用大鼠進(jìn)行以下研究，以確定1，5-PDN及其代謝物的藥代動力學(xué)參數(shù)，包括用不同途徑給藥后的血液濃度和代謝情況。
實施例9試驗步驟10只雄性大鼠禁食16-18小時，然后口服(在玉米油中)或皮下注射(在PEG400中)5mg/kg14C-1，5-PDN。經(jīng)尾靜脈采集血液樣品，在預(yù)定時間合并直至給藥后24小時。分離開每種合并樣品試樣并分析其總放射性。剩余物用乙腈萃取，用HPLC分析測定1，5-PDN和代謝物的量。
結(jié)果圖12和13分別顯示了對于口服和皮下給藥來說，有關(guān)總放射性和1，5-PDN的血液動力學(xué)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，1，5-PDN口服給藥后在血液中的濃度小于總放射性水平的0.1％，皮下給藥后為總放射性水平的3.4％。這些數(shù)據(jù)表明，1，5-PDN在體內(nèi)代謝非常迅速，而與化合物的系統(tǒng)性接觸是最小的。沒有明顯的系統(tǒng)性接觸表明1，5-PDN的作用很可能是局部而不是系統(tǒng)性的。
實施例10試驗步驟10只大鼠(5只雄性和5只雌性)禁食16-17小時，之后靜脈內(nèi)注射、口服或經(jīng)皮給藥5mg/kg14C-1，5-PDN。將這些大鼠置于Roth代謝籠中，以允許在預(yù)定間隔分別收集小便、糞便和乙醇胺/2-乙氧基乙醇中捕集的14C揮發(fā)物，直至給藥后168小時。在給藥168小時后，通過心穿刺后驅(qū)血法將這些動物處死，取出選定組織。分析血液、血漿、收獲組織和殘余肢體的總放射性。
結(jié)果對于雄性和雌性來說，靜脈注射、口服或經(jīng)皮給藥的放射性的主要排除途徑都是作為14CO2經(jīng)呼氣排出(用鋇沉淀作用確定)。這些動物以14CO2形式排除了大約60％的放射性，30％在小便中，5％在糞便中。組織放射性濃度為0.1-1ppm，占給藥量的大約5％。用經(jīng)皮給藥法處理過的皮膚僅含有給藥量的1-2％。這些數(shù)據(jù)證明，該化合物通過口服和經(jīng)皮給藥途徑都被很好地吸收，并且在體內(nèi)迅速而廣泛地代謝，大多代謝為CO2。放射性主要是作為14CO2經(jīng)呼氣排除。看來雄性和雌性對該化合物的處理方式類似。
由此可見，現(xiàn)已提供了可達(dá)到本發(fā)明各個目的并能完美地適應(yīng)實際應(yīng)用的組合物和方法。
上述發(fā)明可能有各種可能的實施方式，并且對上面列出的這些實施方式可能做各種改變，因此應(yīng)當(dāng)理解，本文中描述的所有物質(zhì)都是說明性的，不具有任何限制意義。
新的并且希望受到專利證書保護(hù)的范圍列在以下權(quán)利要求書中。
權(quán)利要求
1.一種用于治療男性陽萎或勃起機(jī)能障礙的藥物組合物，它包含存在于可藥用局部或胃腸外載體中的有機(jī)一硝酸酯或二硝酸酯，所述一-或二硝酸酯選自1，5-戊二硝酸酯，1，4-丁二硝酸酯，1，6-己二硝酸酯，1，7-庚二硝酸酯，硝酸異戊酯，硝酸異丁酯，硝酸新戊酯，硝酸環(huán)戊酯，硝酸2-戊酯，1-戊烯-5-硝酸酯，2-甲基-2-丁烯-4-硝酸酯，1，4-環(huán)己基二硝酸酯，硝酸1-戊酯和2-甲基-1-丙烯-3-硝酸酯。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述載體是一種局部用載體。
3.按照權(quán)利要求2的組合物，其中所述局部用載體選自軟膏、凝膠、膏霜、洗液、液體、噴霧劑、貼敷劑和膠帶。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中所述載體是軟膏。
5.按照權(quán)利要求2的組合物，它包含足夠的有機(jī)一-或二硝酸酯，以提供用于陰莖的每劑藥物約0.1mg-40mg硝酸酯。
6.按照權(quán)利要求5的組合物，它包含約15mg一-或二硝酸酯/劑。
7.按照權(quán)利要求5的組合物，其中所述每劑藥包含約50-800mg局部組合物。
8.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述載體是一種胃腸外載體。
9.按照權(quán)利要求8的組合物，其中所述載體包括非水溶劑或稀釋劑。
10.按照權(quán)利要求9的組合物，其中所述溶劑或稀釋劑是乙醇、苯甲醇或丙二醇。
11.按照權(quán)利要求8的組合物，它含有足夠的一-或二硝酸酯，以提供用于注射到陰莖中的每劑藥約0.01-1.0mg二硝酸酯。
12.按照權(quán)利要求11的組合物，其中所述每劑藥包含約0.1-0.5ml胃腸外組合物。
13.按照權(quán)利要求1的組合物，它包含1，5-戊二硝酸酯。
14.一種通過對陰莖局部給藥一種藥物組合物而治療男性陽萎或勃起機(jī)能障礙的方法，所述藥物組合物包含存在于可藥用局部或胃腸外載體中的有機(jī)一硝酸酯或二硝酸酯，所述一-或二硝酸酯選自1，5-戊二硝酸酯，1，4-丁二硝酸酯，1，6-己二硝酸酯，1，7-庚二硝酸酯，硝酸異戊酯，硝酸異丁酯，硝酸新戊酯，硝酸環(huán)戊酯，硝酸2-戊酯，1-戊烯-5-硝酸酯，2-甲基-2-丁烯-4-硝酸酯，1，4-環(huán)己基二硝酸酯，硝酸1-戊酯和2-甲基-1-丙烯-3-硝酸酯。
15.按照權(quán)利要求14的方法，其中所述組合物通過局部應(yīng)用或海綿體內(nèi)注射而給藥。
16.按照權(quán)利要求15的方法，其中所述組合物局部應(yīng)用于陰莖。
17.按照權(quán)利要求16的方法，其中所述載體是一種局部用載體。
18.按照權(quán)利要求17的方法，其中所述局部用載體選自軟膏、凝膠、膏霜、洗液、液體、噴霧劑、貼敷劑和膠帶。
19.按照權(quán)利要求17的方法，其中所述載體是軟膏。
20.按照權(quán)利要求16的方法，其中所述組合物含有足夠的有機(jī)一-或二硝酸酯，以提供用于陰莖的每劑藥物約0.1mg-40mg二硝酸酯。
21.按照權(quán)利要求20的方法，其中所述組合物包含約15mg一-或二硝酸酯/劑。
22.按照權(quán)利要求20的方法，其中所述每劑藥包含約50-800mg局部組合物。
23.按照權(quán)利要求14的方法，其中所述組合物經(jīng)海綿體內(nèi)注射給藥。
24.按照權(quán)利要求23的方法，其中所述載體是一種胃腸外載體。
25.按照權(quán)利要求24的方法，其中所述載體是一種非水溶劑或稀釋劑。
26.按照權(quán)利要求25的方法，其中所述溶劑或稀釋劑是乙醇或丙二醇。
27.按照權(quán)利要求23的方法，其中所述組合物包含足夠的有機(jī)一-或二硝酸酯，以提供每注射劑約0.01-1.0mg硝酸酯。
28.按照權(quán)利要求27的方法，其中所述組合物包含約0.1-0.5ml胃腸外組合物。
29.按照權(quán)利要求14的方法，其中所述組合物包含1，5-戊二硝酸酯。
全文摘要
含有特定有機(jī)一或二硝酸酯(其中一些是新化合物)的局部或胃腸外形式的藥物組合物,它們可通過對陰莖局部或海綿體內(nèi)給藥而有效地治療男性陽痿和勃起機(jī)能障礙。還公開了利用含一硝酸酯或二硝酸酯的組合物進(jìn)行治療的方法。
文檔編號A61K9/10GK1307472SQ99807875
公開日2001年8月8日 申請日期1999年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月18日
發(fā)明者S·塞利姆, R·特斯特曼, H－L·方, J·A·鮑爾 申請人:巴克·諾頓藥物有限公司