專利名稱：：N,n'-二(喹啉-4-基)-二胺衍生物、其制備及作為抗瘧藥的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的二胺，即通式I的N，N′-二(喹啉-4-基)-二胺衍生物其中R1表示鹵素或三氟甲基，R2表示氫或鹵素，A表示環(huán)己烷-1，3-二基，2-甲基-環(huán)己烷-1，3-二基，環(huán)己烷-1，4-二基，二環(huán)己基甲烷-4，4′-二基，環(huán)戊烷-1，3-二基，1，4-亞苯基，1，3-亞苯基，1，2-亞苯基，乙烯-1，2-二基或乙炔-1，2-二基并且n和m可相同或不同且表示0，1或2，及其藥物上可接受的鹽。這些新的化合物不但對氯喹-敏感的，而且對抗氯喹的瘧疾病原體都有相當好的活性。基于這一原因，它們非常適合于預防瘧疾及治療瘧疾，尤其是當病原體抗氯喹時。本發(fā)明的目的是通式I的新型二喹啉衍生物及其藥物上有用的鹽本身及作為藥物活性物質(zhì)，這些化合物和鹽的制備，含有式I化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽的藥劑，這類藥劑的制備以及式I的化合物及其藥物上可接受的鹽在控制或預防疾病，尤其是瘧疾中的應用，以及在這類藥劑的制備中的應用。式I中R1優(yōu)選表示氯，A優(yōu)選表示環(huán)己烷-1，3-二基，2-甲基-環(huán)己烷-1，3-二基，環(huán)己烷-1，4-二基，二環(huán)己基甲烷-4，4′-二基，環(huán)戊烷-1，3-二基，1，4-亞苯基，1，3-亞苯基或1，2-亞苯基并且n和m優(yōu)選表示0或1。其中R1表示氯，A表示乙烯-1，2-二基并且n和m表示1的式I的化合物也是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的通式I的化合物有(7-氯喹啉-4-基)-〔2-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺，(7-氯喹啉-4-基)-〔3-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺，(7-氯喹啉-4-基)-〔4-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺，±-反-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺，順-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺，順-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，3-二胺，±-反-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，3-二胺，順，順-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-2-甲基-環(huán)己烷-1，3-二胺，N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-亞苯基-1，3-二胺，順-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-環(huán)戊烷-1，3-二胺，(7-氯喹啉-4-基)-〔3-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-環(huán)己基甲基〕-胺，N，N′-二(7-氯喹啉-4-基)-二環(huán)己基甲烷-4，4′-二胺和N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-2-丁烯-1，4-二胺。式I的新型化合物可按照本發(fā)明來制備a)將通式II的化合物其中R1和R2具有上述意義而X表示一個離去基團，與通式III的二胺反應H2N-(CH2)n-A-(CH2)m-NH2III其中n，m和A具有上述意義，或者與其一種酸加成鹽反應，并且b)需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化成一種藥物上可接受的酸加成鹽。通式I的二-喹啉衍生物，是按本發(fā)明方法的變化形式a)，通過將通式II的一種對應化合物與通式III的對應二胺反應而制備的。例如，α，α′-二氨基-鄰-二甲苯，α，α′-二氨基-間-二甲苯，α，α′-二氨基-對-二甲苯，±-反-環(huán)己烷-1，4-二胺，順-環(huán)己烷-1，4-二胺，順-環(huán)己烷-1，3-二胺，±-反-環(huán)己烷-1，3-二胺，順，順-2-甲基-環(huán)己烷-1，3-二胺，亞苯基-1，3-二胺，順-環(huán)戊烷-1，3-二胺，1，3-二-(氨甲基)-環(huán)己烷，4，4′-二氨基-二環(huán)己基-甲烷或反-2-丁烯-1，4-二胺可用作二胺。代替游離的二胺，也可用其酸加成鹽。適宜的式II化合物例如有4，7-二氯喹啉或4-氯-7-三氟甲基-喹啉。反應適宜地在保護性氣體氣氛中于100-200℃的溫度范圍內(nèi)和在一種溶劑中進行，以苯酚，N-甲基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基乙酰胺，乙氧基乙醇或乙腈是優(yōu)選的。三元胺如三乙胺的存在有利于反應的進行，但不是必不可少的。當用到二胺的酸加成鹽時，則需要用三元胺如三乙胺。反應時間可以在2至28小時之間變動。按本發(fā)明方法的變化形式b)轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的酸加成鹽，便利的方法是通過加入一種酸來進行轉(zhuǎn)化。鹽酸、甲磺酸或乙酸是特別優(yōu)選的，因為其對應的鹽具有生理相容性。特別優(yōu)選的合適溶劑有水，甲醇，乙醇，異丙醇，乙醚，N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷。變化形式a)中用到的起始原料二胺及喹啉衍生物都是商品化的產(chǎn)品，或者是可以按照人們已知的方法來制備的。如前所述，本發(fā)明通式I的二喹啉衍生物及其藥物上有用的鹽具有極其有價值的藥理性能。下列表1-3顯示它們不僅對于抗氯喹的瘧疾病原體，還對于對氯喹敏感的瘧疾病原體都有活性。測定體外抗惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)的活性的測定方法用制備物對得自非同步培養(yǎng)物的紅細胞內(nèi)時期的惡性瘧原蟲進行試驗，按Desjardinet.al.提出的方法(Desjardins，R.E.et.alQuantitativeassessmentofantimalarialactivityinvitrobyasemiauto-matedmicrodilutiontechnique.Antimicrob.AgentsChemother.16.710-718，(1979))。培養(yǎng)基由RPM11640其中加入25mMHEPES，25mMNaHCO3，100μg/ml新霉素及105人血清(A+)組成。人-A+紅細胞用作惡性瘧原蟲宿主細胞。寄生蟲保持在37℃下3％O2，4％CO2，93％N2氣氛中和95％相對濕度條件下。為測定活性，將制劑溶于二甲亞砜中，在培養(yǎng)基中預先稀釋到適當?shù)钠鹗紳舛?；接著于第二步中，滴出到微量滴定板上?～7小格以上。當加入寄生蟲培養(yǎng)物(0.7％血內(nèi)瘧原蟲(parasitemia)于2.5％紅細胞懸浮液中)后，將測試板置于上述條件下保溫48h-72h。用〔G-3H〕-次黃嘌呤混合物測定寄生蟲在不同制劑濃度時的生長情況，并與其相同的測試板上未處理的對照培養(yǎng)物比較。由所測得的劑量-活性曲線、按照分對數(shù)回歸分析計算50％生長抑制(IC50)。用制備物針對至少一種抗氯喹和一種氯喹敏感的惡性瘧原蟲品系進行試驗。其它的敏感品系和抗性品系計入進一步的鑒定。測定體內(nèi)抗瘧原蟲的活性的測定方法用制劑針對感染上瘧疾病原體(Plasmodiumberghei)的小鼠進行測試。重量約為25g的雄性患白化病的小鼠(IBMMORO(SPF)，F(xiàn)UELLINSDORF)被用作測試動物。將它們保存在21-22℃下適應氣候的室內(nèi)，分組為每籠5只。小鼠每次隨意進食低PABA含量的食物(NAFAGFUTTERcNo，9009PAB-45，PABA含量45mg/kg)及飲用水。在測試的第一天(DO)，使測試的動物感染上Plasmodiumberghei(品系ANKA)。進行感染時，將供體小鼠的肝素化血液，其中約含30％的血內(nèi)瘧原蟲，這種血液已用生理鹽水稀釋成每ml含108個寄生的紅細胞。取0.2ml該懸浮液對待處理的小鼠進行靜脈內(nèi)注射(i.v.)并注射對照小鼠。感染后的第3天(D+3)，未處理的對照動物體內(nèi)的血內(nèi)瘧原蟲通常達30-40％。而測試動物在+5和+7天之間死去。將待測物質(zhì)溶于或懸浮于蒸餾水、或由7％吐溫80，3％乙醇(96％)和水組成的混合液中。通常地，5組測試動物每次用0.25ml該溶液或懸浮液皮下注入和口服入體內(nèi)。感染24小時后即完成處理過程。10個對照動物每次測試都用溶劑或懸浮介質(zhì)進行同樣方式的處理。所有物質(zhì)首次測試時按10mg/kg的單一劑量進行測試。只有在這次測試(10mg/kg)中顯示血內(nèi)瘧原蟲減少90％的那些物質(zhì)才用于滴定。測試物質(zhì)的適當稀釋可獲得對活性的準確滴定。處理48小時后(D+3)，所有動物的血液涂片是通過取其尾靜脈中的血并用吉姆薩染劑染色而制作的。對照組與用測試化合物處理過的組的平均紅細胞感染率(以％表示的血內(nèi)瘧原蟲)是在顯微鏡下計數(shù)而測定的。計算出對照組的感染率(100％)和處理組的感染率平均值的差并用百分數(shù)減少(GI％)來表示。ED50或ED90是用JMP程序(非線性擬合)進行數(shù)學計算而確定的。以mg/kg表示的ED50(ED90)表示一次施用后、與對照組相比，平均紅細胞感染率降低50％(90％)時的劑量。表1人體病原的惡性瘧原蟲氯喹敏感性品系生長抑制的體外測定值(以ng/ml表示的IC50值)表2人體病原的惡性瘧原蟲抗氯喹品系生長抑制的體外測定值(以ng/ml表示的IC50值)以及作為對被測物質(zhì)的抗性的、抗性品系的平均IC50值與敏感品系的平均值之比(“抗性指數(shù)”)表3小鼠體內(nèi)測定的抗瘧原蟲的活性。GI％是指一次口服(po)或皮下(sc)施用10mg/kg測試物質(zhì)的劑量之后血內(nèi)瘧原蟲減少的百分數(shù)；ED50是指測試物質(zhì)的有效口服給藥劑量</tables>式I的化合物及式I化合物的藥物上可接受的酸加成鹽可用作藥物，例如，以藥物制劑的形式。藥物制劑可以口服，例如，以藥片，包被藥片，包衣丸劑，硬和軟的明膠膠囊，溶液，乳劑或懸浮液的形式。然而，也可采用直腸給藥，例如，以栓劑的形式；或者胃腸外給藥，例如，以注射液的形式。式I的化合物及式I化合物的藥物上可接受的酸加成鹽可以與藥物上惰性的、無機或有機載體一起加工生產(chǎn)藥劑。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等等，可作為這種載體而用于制藥片，包被藥片，包衣丸劑和硬明膠膠囊。用于制軟明膠膠囊的合適的載體例如有植物油，蠟，脂肪，半固態(tài)和液態(tài)多元醇等等。但是，依據(jù)活性組分的性質(zhì)，對于軟明膠膠囊來說，通常不需要載體物質(zhì)。用于生產(chǎn)溶液和糖漿的合適載體例如有水，多元醇，甘油，植物油等等。栓劑的合適載體例如有天然或硬化油，蠟，脂肪，半液態(tài)或液態(tài)多元醇等等。藥物制劑還可含有防腐劑，加溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，增甜劑，色素，香料，用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，緩沖劑，涂飾劑或抗氧化劑。它們還可含有其它的治療有用的物質(zhì)。含有式I化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽及一種治療惰性載體的藥劑也是本發(fā)明的目的之一，藥劑的制備方法即將一種或多種式I的化合物和/或其藥物上可接受的酸加成鹽以及，如果需要的話，一種或多種其它的治療有用的物質(zhì)同一種或多種治療惰性載體一起混合而制成蓋侖制劑的形式，同樣也是本發(fā)明的目的。按照本發(fā)明通式I的化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽可用于治療或預防瘧疾，并且，可分別用于生產(chǎn)對應的藥劑。劑量可在寬范圍內(nèi)改變而且，當然會適合每種特別場合下的個別需要。至于口服施用，日劑量在約10mg到約2.5g式I化合物或相應量的其酸加成鹽的范圍內(nèi)，但必要時還可以超過該劑量的上限。在下列實施例中，實施例闡述了本發(fā)明但在任何意義上沒有限制所涉及的范圍之意，所有的溫度都以攝氏度表示。250MHz-1H-NMR光譜是在室溫下測得的；化學位移δ(ppm)對照δ(TMS)＝0.0ppm。實施例1(7-氯喹啉-4-基)-〔2-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺2.67g4，7-二氯喹啉，1.47gα，α′-二氨基-鄰二甲苯二鹽酸化物以及3.8ml三乙胺在140℃下氬氣中反應5小時。冷卻后加入100ml2NNaOH和100ml乙酸乙酯，濾出少量的(0.68g)不溶性晶狀產(chǎn)物，分離出有機相。合并蒸發(fā)掉溶劑后的剩余物與濾出的晶體，并用25ml甲醇重結(jié)晶。得到0.45g胺，其為一種無色產(chǎn)物，且溶于5ml熱甲醇中。加入0.13ml甲磺酸后結(jié)晶析出二甲烷磺酸鹽。所得產(chǎn)物0.56g，熔點＞250℃。元素分析C26H20Cl2N4.2(CH3S03H).0.5H2O計算值C51.35％，H4.39％，Cl10.64％，N8.40％，S9.62％實測值C51.14％，H4.32％，Cl10.68％，N8.20％，S9.64％實施例2(7-氯喹啉-4-基)-〔3-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺3.96g4，7-二氯喹啉及1.36gα，α′-二氨基-間二甲苯在4g苯酚中于140℃氬氣中反應24小時。冷卻后用20ml乙酸乙酯和30ml水處理混合物，并加入少量濃鹽酸調(diào)節(jié)至PH1。這樣結(jié)晶析出的產(chǎn)物在抽吸下過濾，并在200ml2N的NaOH和50ml的乙酸乙酯中搗碎。將分離出的晶狀胺懸浮于80ml0.5N的HCl中，然后加入乙醇(75ml)使其在蒸汽浴上變成溶液。冷卻時結(jié)晶析出3.14g二鹽酸化物，熔點＞250℃元素分析C26H20Cl2N4.2HCl.H2O計算值C56.75％，H4.40％，Cl25.77％，N10.18％實測值C56.54％，H4.23％，Cl25.79％，N09.89％1H-NMRinDMSO-d6，δ(ppm)3.35(s，2H[H2O])，4.79(d，4H，J＝6Hz)，6.58(d，2H，J＝7.5Hz)，7.24(s，1H)，7.37(m，3H)，7.69(dd，2H，J＝2.5and9Hz)，8.04(d，2H，J＝2.5Hz)，8.38(d，2H，J＝7.5Hz)，8.59(d，2H，J＝9Hz)，10.23(t，2H，J＝6Hz).實施例3(7-氯喹啉-4-基)-〔4-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺2.9g4，7-二氯喹啉，1gα，α′-二氨基-對二甲苯和1.3g三乙胺在10ml乙氧基乙醇中于120℃下氬氣中反應16小時。冷卻后加入40ml水和40ml乙酸乙酯，用濃鹽酸將該混合液調(diào)節(jié)至PH1。這樣分離的產(chǎn)物在150ml2N的NaOH中搗碎，同時加入100ml乙酸乙酯，得到0.8g晶狀胺。將其置于15ml1NHCl和10ml乙醇中煮沸而得0.84g晶狀二鹽酸化物，熔點＞250℃。元素分析C26H20Cl2N4.2HCl計算值C58.67％，H4.17％，Cl26.64％，N10.53％實測值C56.40％，H4.22％，Cl26.93％，N10.38％1H-NMRinDMSO-d6+D2O，δ(ppm)4.57(s，4H)，5.54(d，2H，J＝7.5Hz)，7.26(s，1H)，7.56(dd，2H，J＝2and9Hz)，7.75(d，2H，J＝2Hz)，8.15(d，2H，J＝7.5Hz)，8.23(d，2H，J＝9Hz實施例4+-反-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺類似于實施例3，從2.28g±-反-環(huán)己烷-1，4-二胺和7.92g4，7-二氯喹啉而制得2g二鹽酸化物；由甲醇-水精制得無色結(jié)晶，熔點＞250℃。元素分析C24H22Cl2N4.2HCl計算值C56.49％，H4.74％，Cl27.79％，N10.98％實測值C56.51％，H4.63％，Cl28.03％，N10.98％實施例5順-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺類似于實施例3，用順-環(huán)己烷-1，4-二胺和4，7-二氯喹啉制得的二鹽酸化物，由甲醇-水精制得無色結(jié)晶，熔點＞260℃。元素分析C24H22Cl2N4.2HCl計算值C56.49％，H4.74％，Cl27.79％，N10.98％實測值C56.76％，H4.73％，Cl27.57％，N10.83％1H-NMRinDMSO-d6；δ(ppm)1.86(m，4H)；2.00(m，4H)；3.81(m，2H)；6.63(d，2H)；7.14(d，2H)；7.50(dd，2H)；7.82(d，2H)；8.44(d，2H)；8.48(d，2H).實施例6順-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，3-二胺23.2g順-環(huán)己烷-1，3-二胺和80.5g4，7-二氯喹啉在400mlN-甲基-2-吡咯烷酮中于150℃下氬氣中反應24小時。冷卻后過濾出不溶物，濾液用600ml水處理。分離出的粗產(chǎn)品置于400ml水和100ml冰乙酸中。該混合液每次用200ml乙酸乙酯萃取，共萃取3次。然后加入600ml2NNaOH調(diào)節(jié)至pH12。分離出的晶狀二胺用270ml二甲基甲酰胺進行重結(jié)晶，得到20.1g純產(chǎn)物。在200ml乙腈和6.4ml甲磺酸中煮沸而將其變成二甲磺酸鹽。得19.5g無色晶狀鹽，熔點＞250℃。元素分析C24H22Cl2N4.2(CH3SO3H)計算值C49.60％，H4.80％，Cl11.26％，N8.90％，S10.18％實測值C49.50％，H5.00％，Cl11.34％，N8.77％，S10.21％1H-NMRinDMSO-d6+D2O，8(ppm)1.6-2.45(multiplem，8H)，2.52(s，6H)，4.15(m，2H)，7.08(d，2H，J＝7.5Hz)，7.76(dd，2H，J＝2and8.5Hz)，7.94(d，2H，J＝2Hz)，8.46(d，2H，J＝7.5Hz)，8.56(d，2H，J＝8.5Hz實施例7+-反-N，N′-二-(7-二氯喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，3-二胺類似于實施例6，用8.5g±-反-環(huán)己烷-1，3-二胺雙-三氟乙酸鹽，10.1g三乙胺和9.9g4，7-二氯喹啉制得1.6g純的二胺。將其溶于16ml熱異丙醇中。加入1.6ml4.8N異丙醇的鹽酸溶液后結(jié)晶析出二鹽酸化物。得1.04g無色晶狀物，熔點＞250℃。1H-NMRinDMSO-d6+D2O，5(ppm)1.84(broadm，6H)，2.24(m，2H)，4.52(m，2H)，7.02(d，2H，J＝7.5Hz)，7.78(dd，2H，J＝2und9.5Hz)，8.02(d，2H，J＝2Hz)，8.55(d，2H，J＝7.5Hz)，8.86(d，2H，J＝9.5Hz)..實施例8順，順-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-2-甲基-環(huán)己烷-1，3-二胺類似于實施例3，用3.36g順，順-2-甲基-環(huán)己烷-1，3-二胺二鹽酸化物，10.38g4，7-二氯喹啉和5.3g三乙胺制得1.23g純的二胺。將其溶于10ml熱的冰醋酸，加入0.7ml甲磺酸而析出結(jié)晶，用甲醇進行重結(jié)晶而得1.23g無色二甲磺酸鹽；熔點＞250℃。元素分析C25H24Cl2N4.2(CH3SO3H)計算值C50.39％，H5.01％，Cl11.02％，N8.71％，S09.96％實測值C50.28％，H4.97％，Cl11.11％，N8.53％，S10.03％1H-NMRinDMSO-d6，δ(ppm)0.90(d，3H，J＝6Hz)，1.5-2.2(multiplem，6H)，2.44(s，6H)，2.64(m，1H)，4.402(m，2H)，7.44(d，2H，J＝8Hz)，7.80(dd，2H，J＝2and9.5Hz)，7.97(d，2H，J＝2Hz)，8.62(d，2H，J＝8Hz)，8.80(d，2H，J＝9.5Hz)，8.87(d，2H，J＝8Hz)，13.9(breit，2H).實施例9N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-亞苯基-1，3-二胺0.54g亞苯基-1，3-二胺和2g4，7-二氯-喹啉溶于20ml的1-甲基-2-吡咯烷酮并在攪拌下加熱至140℃反應16小時。冷卻后將反應液加入到60ml乙酸乙酯中。這樣分離的結(jié)晶在抽吸下濾出，并用HCl飽和的甲醇溶液進行重結(jié)晶。得0.77g產(chǎn)物；熔點＞280℃。元素分析C24H16Cl2N4.2(HCl)計算值C57.17％，H3.60％，Cl28.12％，N11.11％實測值C57.08％，H3.61％，Cl27.98％，N10.90％1H-NMRinDMSO-d6，d(ppm)7.04(d，2H)；7.51(dd，2H)；7.59(d，1H)；7.75(t，1H)；7.90(dd，2H)；8.10(d，2H)；8.63(d，2H)；8.78(d，2H)；10.92(s，2H).實施例10順-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-環(huán)戊烷-1，3-二胺類似于實施例6，用2.62g順-環(huán)戊烷-1，3-二胺，4g4，7-二氯喹啉和2g三乙胺制得3.6g純的二胺。將2g該堿加入到20ml冰乙酸中，加入0.5ml的甲磺酸及20ml乙醚后，結(jié)晶析出2.5g的二甲磺酸鹽；熔點＞25℃。元素分析C23H20Cl2N4.2(CH3SO3H)計算值C48.78％，H4.59％，Cl11.52％，N9.10％，S10.42％實測值C48.62％，H4.37％，Cl11.13％，N8.86％，S10.23％1H-NMRinDMSO-d6，δ(ppm)1.95-2.3(multiplem，5H)，2.39(s，6H)，2.85(m，1H)，4.42(m，2H)，7.01(d，2H，J＝7.5Hz)，7.81(dd，2H，J＝2and9Hz)，7.97(d，2H，J＝2Hz)，8.62(d，2H，J＝7.5Hz)，8.74(d，2H，J＝9Hz)，9.16(d，2H，J＝8Hz)，13.87(broad，2H).實施例11(7-氯喹啉-4-基)-〔3-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-環(huán)己基甲基〕-胺類似于實施例3，用10g1，3-二-(氨甲基)-環(huán)己烷，27.9g4，7-二氯喹啉和19.6g三乙胺制得6.8g晶狀二胺。將其溶于175ml甲醇中，用加入4.9ml甲磺酸而使之變?yōu)槎谆撬猁}。用43ml水，17ml丙酮和175ml乙醚而將其進行重結(jié)晶。得到5.6g無色晶狀產(chǎn)物，熔點92-95℃。元素分析C26H26Cl2N4.2.2(CH3SO3H)計算值C50.05％，H5.18％，Cl10.48％，N8.28％，S10.42％實測值C50.15％，H5.36％，Cl10.70％，N8.34％，S10.16％實施例12N，N′-二(7-氯喹啉-4-基)-二環(huán)己基甲烷-4，4′-二胺用4.2g4，4′-二氨基二環(huán)己基甲烷和7.92g4，7二氯喹啉制得6.3g無色的、晶狀二鹽酸化物，熔點＞250℃。元素分析C31H34Cl2N4.2HCl.0.5H2O計算值C59.62％，H6.13％，Cl22.71％，N8.97％實測值C59.60％，H5.86％，Cl23.22％，N9.05％實施例13N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-2-丁烯-1，4-二胺類似于實施例6，用1.6g反-2-丁烯-1，4-二胺二鹽酸化物，4g4，7-二氯喹啉和4g三乙胺制得1.5g的該堿。通過向28ml甲醇和12ml冰乙酸中的沸騰溶液中加入0.5ml甲磺酸而將該堿轉(zhuǎn)化為二甲磺酸鹽。得0.86g無色晶體，熔點＞250℃。元素分析C22H20Cl2N4.2(CH3SO3H)計算值C47.92％，H4.36％，Cl11.79％，N9.31％，S10.66％實測值C47.98％，H4.36％，Cl11.77％，N9.15％，S10.58％1H-NMRinDMSO-d6，δ(ppm)2.41(s，6H)，4.24(s，broad，4H)，5.86(s，broad，2H)，6.83(d，2H，J＝7.5Hz)，7.79(dd，2H，J＝2and9Hz)，7.98(d，2H，J＝2Hz)，8.52(d，2H，J＝9Hz)，8.56(d，2H，J＝7.5Hz)，9.63(t，2H)，13.85(broad，2H).前述實施例中用到的中間體，若得不到商品化物質(zhì)，可按下列方法制備實施例14α，α′-二氨基-鄰二甲苯(參見實施例1)將12.3gα，α′-二溴二甲苯與17.3g鄰苯二甲酰亞胺鉀在390mlN，N-二甲基甲酰胺中，于150℃浴溫下攪拌24小時。冷卻后將所得中間產(chǎn)物在抽吸下過濾，用乙酸乙酯洗滌，干燥然后在200ml乙醇中與4.6ml水合肼在回流下反應。冷卻后所得懸浮液用50ml25％的鹽酸處理，過濾并濃縮到其體積的1/3。再次過濾后，往混合液中加入濃NaOH溶液而調(diào)節(jié)至pH14并蒸發(fā)。用300ml二氯甲烷從殘留物中溶出產(chǎn)物。蒸發(fā)掉溶劑后，將剩余物溶于25ml異丙醇，用20ml的3.26N異丙醇鹽酸結(jié)晶析出產(chǎn)物的二鹽酸化物。得到2.64g無色結(jié)晶，熔點＞250℃。1H-NMRinDMSO-d6，δ(ppm)4.16(s，4H)，7.44(m，2H)，7.50(m，2H)，8.67(s，6H)實施例15±-反-環(huán)己基-1，3-二胺和順-環(huán)己基-1，3-二胺(參見實施例6和7)溶于508ml1NNaOH中的50g亞苯基-1，3-二胺用222g二叔丁基二碳酸酯的500ml二噁烷溶液處理。該混合液在RT(室溫)下攪拌24小時，然后真空蒸發(fā)。往殘余物中加入700ml水，用濃鹽酸調(diào)節(jié)該混合液至pH1，每次用500ml乙酸乙酯萃取，共計萃取5次。蒸發(fā)掉溶劑后，殘余物用1200ml己烷和850ml叔丁基甲醚進行重結(jié)晶。得88.1g二-BOC衍生物，熔點145-148℃。將其于41ml甲醇中，30gRh/C上在50巴和65℃下進行氫化反應。從催化劑中濾出后，在真空下除去溶劑，殘余物用1800ml甲醇進行重結(jié)晶。得一次結(jié)晶部分為33g，將濾液濃縮至約800ml后，得二次結(jié)晶部分為5.6g。濾出的催化劑殘余物置于900ml甲醇中煮沸，又得到14.4g。三次結(jié)晶物構(gòu)成純的順-N，N′-二-BOC-環(huán)己烷-1，3-二胺；熔點232℃(分解)；共計53g。上述結(jié)晶過的母液蒸發(fā)、并用160ml己烷和17ml乙酸乙酯進行重結(jié)晶后，得到10g反-N，N′-二-BOC-環(huán)己烷-1，3-二胺的無色結(jié)晶；熔點131-132℃。順-環(huán)己烷-1，3-二胺將93.4gBOC-衍生物加入500ml三氟乙酸中，同時用冰冷卻。在室溫下攪拌4小時后蒸發(fā)出三氟乙酸，殘余物溶于200ml水，加入濃NaOH溶液直至pH調(diào)節(jié)到14，再將混合液蒸發(fā)至干。然后用500ml二氯甲烷溶解順-環(huán)己烷-1，3-二胺，蒸發(fā)出溶劑后，它呈油狀分離出來(23.2g)。1H-NMRinDMSO-d6，δ(ppm)0.70-0.91(m，3H)，1.14(m，1H)，1.57(m，1H)，1.67(m，2H)，1.84(m，1H)，2.5(m，2H)±反-環(huán)己烷-1，3-二胺將22.9gBOC衍生物加入100ml三氟乙酸中，同時用冰冷卻。該混合液在RT(室溫)下放置4小時，蒸發(fā)后，殘余物用200ml乙腈重結(jié)晶。得8.5g±-反-環(huán)己烷-1，3-二胺三氟乙酸鹽，熔點200℃(熔結(jié))。1H-NMRinDMSO-d6，δ(ppm)1.5-1.8(m，6H)，1.88(t，2H)，3.49(m，2H)實施例16順，順-2-甲基-環(huán)己烷-1，3-二胺(參見實施例8)類似于實施例15，通過將2，6-二氨基甲苯轉(zhuǎn)化為二-BOC衍生物，再在Rh/C上氫化、然后解離BOC保護基而制得順，順-2-甲基-環(huán)己烷-1，3-二胺油狀產(chǎn)物。1H-NMRinDMSO-d6，δ(ppm)0.76(d，3H，J＝7.5Hz)，1.21(m，3H)，1.43(m，2H)，1.61(m，1H)，1.89(m，1H)，2.65(m，2H)實施例17順-環(huán)戊烷-1，3-二胺(參見實施例10)將88.7g二基2，3-二氮雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2，3-二羧酸酯(按照P.G.GassmanandK.T.Mansfield，OrganicSynthesis49，1-6制備)用16.8g鈉于150ml四氫呋喃和1.51液氨中還原。加入39.2g氯化銨后將氨蒸發(fā)，而殘余物用250ml二氯甲烷和250ml2N鹽酸溶解。分離水相，分兩次各用50ml二氯甲烷回洗，合并有機相并蒸發(fā)至干。殘余物用600ml甲苯和300ml己烷重結(jié)晶。得78g順-環(huán)戊烷-1，3-二胺雙-氨基甲酸乙酯(熔點110-111℃)。33g上述雙-氨基甲酸酯于1133％HBr的冰醋酸溶液中回流5小時。離析出的產(chǎn)物在抽吸下過濾，并分5次各用50ml丙酮洗滌。得27.8g順-環(huán)戊烷-1，3-二胺二氫溴酸化物(熔點＞250℃)。元素分析C5H12N2.2HBr計算值C22.92％，H5.39％，Br61.00％，N10.69％實測值C23.08％，H5.35％，Br61.14％，N10.63％實施例A(7-氯喹啉-4-基)-〔2-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺可作為活性組分按人們已知的方法配制下列成分的藥劑1.500mg藥片活性組分500mg乳糖粉149mg聚乙烯吡咯烷酮15mg二辛基磺基琥珀酸鈉1mg羧甲基淀粉鈉30mg硬脂酸鎂5mg700mg2.50mg藥片活性組分50mg乳糖粉50mg微晶狀纖維素82mg羧甲基淀粉鈉15mg200mg3.100mg膠囊活性組分100.0mg乳糖粉104.7mg玉米淀粉70.0mg羥丙基甲基纖維素10.0mg二辛基磺基琥珀酸鈉0.3mg滑石粉12.0mg硬脂酸鎂3.0mg300.0mg4.500mg栓劑活性組分500mg栓劑物質(zhì)ad200mg5.100mg栓劑活性組分100mg中鏈的甘油三酯300mg400mg權(quán)利要求1.通式I的N，N′-二(喹啉-4-基)-二胺衍生物其中R1表示鹵原子或三氟甲基，R2表示氫或鹵原子，A表示環(huán)己烷-1，3-二基，2-甲基-環(huán)己烷-1，3-二基，環(huán)己烷-1，4-二基，二環(huán)己基甲烷-4，4′-二基，環(huán)戊烷-1，3-二基，1，4-亞苯基，1，3-亞苯基，1，2-亞苯基，乙烯-1，2-二基或乙炔-1，2-二基并且n和m可相同或不同且表示0，1或2，及其藥物上可接受的酸加成鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示氯，A表示環(huán)己烷-1，3-二基，2-甲基-環(huán)己烷-1，3-二基，環(huán)己烷-1，4-二基，二環(huán)己基甲烷-4，4′-二基，環(huán)戊烷-1，3-二基，1，4-亞苯基，1，3-亞苯基或1，2-亞苯基且n和m表示0或1。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示氯，A表示乙烯-1，2-二基且n和m表示1。4.(7-氯代喹啉-4-基)-〔2-(7-氯代喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺，(7-氯代喹啉-4-基)-〔3-(7-氯代喹啉-4-基-氨甲基)苯甲基〕-胺，(7-氯代喹啉-4-基)-〔4-(7-氯代喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺，±-反-N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺，順-N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺，順-N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，3-二胺，±-反-N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，3-二胺，順，順-N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-2-甲基-環(huán)己烷-1，3-二胺，N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-亞苯基-1，3-二胺，順-N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-環(huán)戊烷-1，3-二胺，(7-氯代喹啉-4-基)-〔3-(7-氯代喹啉-4-基-氨甲基)-環(huán)己基甲基〕-胺，N，N′-二(7-氯代喹啉-4-基)-二環(huán)己基甲烷-4，4′-二胺以及N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-2-丁烯-1，4-二胺及其藥物上可接受的酸加成鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物作為治療活性物質(zhì)的應用。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物作為治療活性物質(zhì)的應用，該物質(zhì)不但對于抗氯喹的、而且對于氯喹敏感的瘧疾病原體都有治療活性。7.一種制備權(quán)利要求1-4任一項的通式I化合物的方法，該方法包括a)將通式II的一種化合物其中R1和R2具有權(quán)利要求1中所規(guī)定的意義且X表示一個離去基團，與通式III的一種二胺H2N-(CH2)n-A-(CH2)m-NH2III其中n，m和A具有上述規(guī)定的意義，或其一種酸加成鹽反應，且b)如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化成一種藥物上可接受的酸加成鹽。8.一種含有根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物和治療惰性載體材料的藥物。9.一種根據(jù)權(quán)利要求8的藥物用于治療或預防瘧疾。10.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物在治療或預防疾病中的應用。11.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物在治療或預防瘧疾中的應用。12.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物在制備抗瘧藥物方面的應用。13.上文中所述的本發(fā)明。14.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，只要是根據(jù)權(quán)利要求7中所要求的方法或其等同方法制備的。全文摘要公開的是通式I的N，N′-二(喹啉-4-基)-二胺衍生物，其中R文檔編號C07D215/42GK1153513SQ95193643公開日1997年7月2日申請日期1995年6月3日優(yōu)先權(quán)日1994年6月17日發(fā)明者W·霍夫海茲,W·里浦恩申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司