專利名稱：5－芳胺喹啉－7,8－二酮類衍生物及其在制備抗菌藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類5-芳胺喹啉-7，8-二酮類衍生物及其在制備抗菌藥物的應(yīng)用，特別是抗耐甲氧西林金葡萄菌(MRSA)的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
抗菌類藥物是目前最常用的一類治療細(xì)菌性感染的藥物。多年來隨著抗生素在全球的普及和應(yīng)用，以及存在嚴(yán)重的不合理濫用情況，無論是革蘭氏陽性菌或陰性細(xì)菌均已出現(xiàn)多種耐藥菌株。其中革蘭氏陽性菌的耐藥問題尤為嚴(yán)重，世界范圍內(nèi)出現(xiàn)的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)和表皮葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus epidermdis，MRSE)，耐青霉素的肺炎鏈球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneunoniae，PRSP)及耐萬古霉素腸球菌(vancomycin-resistant Enterococci，VRE)是當(dāng)前臨床中存在的主要問題。目前對這些耐藥細(xì)菌引起的感染，還缺乏有效的藥物治療手段。這些情況迫切需要發(fā)展無交叉耐藥性和更有效的新型抗菌藥。目前，能對抗耐藥菌株的新型藥物，如鏈陽性菌素、達(dá)托霉素和噁唑烷酮類等一系列藥物正在研制和開發(fā)之中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供5-芳胺喹啉-7，8-二酮類衍生物，該類衍生物的合成以及在制備抗菌藥物，特別是抗耐甲氧西林金葡萄菌(MRSA)的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的5-芳胺喹啉-7，8-二酮類衍生物為下式I所示 式I
式I中的R1所代表的基團(tuán)為C1-C3的烷基、OCH3、NO2、F、Cl、Br、COOH或CN。
本發(fā)明的5-芳胺喹啉-7，8-二酮類衍生物，是通過化學(xué)合成方法獲得。
制備本發(fā)明的5-芳胺喹啉-7，8-二酮類衍生物，可以通過以下反應(yīng)(式II)獲得 式II本發(fā)明的5-芳胺喹啉-7，8-二酮類衍生物用于制備抗菌藥物。特別是在于抗耐甲氧西林金葡萄菌(MRSA)的應(yīng)用。
通過體外抑菌試驗表明，本發(fā)明的5-芳胺喹啉-7，8-二酮類衍生物對某些革蘭氏陽性菌，特別是抗耐甲氧西林金葡萄菌(MRSA)具有明顯的抑制作用，而對非致病細(xì)菌，如大腸干菌抑制作用很小。動物試驗急性毒性試驗表明，這類化合物毒性很低，IC50大于550mg/Kg，因此本發(fā)明的5-芳氨喹啉-7，8-二酮類衍生物可用于制備治療由某些革蘭氏陽性菌，特別是抗耐甲氧西林金葡萄菌(MRSA)感染的藥物。
本發(fā)明還提供一種用于治療某些細(xì)菌感染的藥物，該藥物含有上述5-芳氨喹啉-7，8-二酮類衍生物以及藥學(xué)上可接受的輔助劑。該藥物可以制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑的形式使用，其給藥途徑可為口服、經(jīng)皮、靜脈或肌肉。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，本發(fā)明不限于以下實(shí)施例。
實(shí)施例一OX-038-羥基喹啉1.45g(10mmol)和對甲基苯胺1.08g(10mmol)溶于20ml DMF溶液中，加入適量IBX，于室溫(25℃-30℃)下反應(yīng)2h，減壓濃縮后用20ml乙酸乙酯萃取三次，蒸干溶劑，再用硅膠柱層析(CH3Cl∶CH3OH為7∶3)，得棕紅色固體0.65g(約40％產(chǎn)率)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，MMR，MS和元素分析數(shù)據(jù)確定。
實(shí)施例二GX-098-羥基喹啉1.45g(10mmol)和對甲氧基苯胺1.24g(10mmol)溶于20ml DMF溶液中，加入適量IBX，于室溫(25℃-30℃)下反應(yīng)1h，減壓濃縮后用20ml乙酸乙酯萃取三次，蒸干溶劑，再用硅膠柱層析(CH3Cl∶CH3OH為7∶3)，得棕紅色固體1.4g(約50％產(chǎn)率)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，MMR，MS和元素分析數(shù)據(jù)確定。
實(shí)施例三GX-108-羥基喹啉1.45g(10mmol)和對溴苯胺1.72g(10mmol)溶于20ml DMF溶液中，加入適量IBX，于室溫(25℃-30℃)下反應(yīng)6h，減壓濃縮后用20ml乙酸乙酯萃取三次，蒸干溶劑，再用硅膠柱層析(CH3Cl∶CH3OH為7∶3)，得棕紅色固體0.82g(約25％產(chǎn)率)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，MMR，MS和元素分析數(shù)據(jù)確定。
實(shí)施例四GX-118-羥基喹啉1.45g(10mmol)和對硝基苯胺1.39g(10mmol)溶于20ml DMF溶液中，加入適量IBX，于室溫(25℃-30℃)下反應(yīng)24h，減壓濃縮后用20ml乙酸乙酯萃取三次，蒸干溶劑，再用硅膠柱層析(CH3Cl∶CH3OH為7∶3)，得棕紅色固體0.46g(約16％產(chǎn)率)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，MMR，MS和元素分析數(shù)據(jù)確定。
實(shí)施例五5-芳氨喹啉-7，8-二酮類衍生物抗菌活性測定應(yīng)用瓊脂稀釋法測定試驗化合物的MIC(μg/ml)值。
1.抗菌藥物原液的配制原液濃度為測定最高濃度的10倍以上，配制好以后用濾過法除菌，小量分裝備用。
2.含藥瓊脂的制備對半稀釋法將原液稀釋稀釋成10個梯度濃度。分別取1ml加入一系列已做好標(biāo)記，內(nèi)徑為90mm的平板內(nèi)。再取已滅菌50度的MH瓊脂19ml加進(jìn)平板內(nèi)，混勻后待冷卻。
3.接種用接種器在劃好標(biāo)記的含藥平板上逐個接種，每次接種量為1～2μL(含菌量約106CFU/mL)。最后接種不含藥物的生長對照板，以檢查整個實(shí)驗過程中測試菌的存活狀態(tài)。
4.孵育待接種點(diǎn)菌液干后，平板置37度孵育18～24h。
5.結(jié)果判斷菌落完全生長被完全抑制的最低藥物濃度為該藥對檢測菌的MIC。單一菌落生長可忽略不計。
發(fā)現(xiàn)化合物GX-03對幾種主要的致病菌顯示出一定的抑制活性，而且對耐甲氧西林的金葡萄球菌(MRSA)具有高的抑制活性。比常用的青霉素類和頭孢類藥物對耐甲氧西林的金葡萄球菌(MRSA)抑制活性高，而與現(xiàn)有的β內(nèi)酰胺酶抑制劑與抗生素的組合藥物安奇(阿莫西林+克拉維酸)的抑菌活性相當(dāng)。
5-芳胺喹啉-7，8-二酮類衍生物抗菌活性測定結(jié)果

權(quán)利要求
1.5-芳胺喹啉-7，8-二酮類衍生物如式I所示 式I式I中的R1所代表的基團(tuán)為C1-C3的烷基、OCH3、NO2、F、Cl、Br、COOH或CN。
2.權(quán)利要求1所述的5-芳胺喹啉-7，8-二酮類衍生物，是通過化學(xué)合成方法獲得，反應(yīng)如式II 式II
3.權(quán)利要求1所述的5-芳胺喹啉-7，8-二酮類衍生物用于制備抗菌藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述5-芳胺喹啉-7，8-二酮類衍生物，特別是在于抗耐甲氧西林金葡萄菌(MRSA)的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述5-芳胺喹啉-7，8-二酮類衍生物，該抗菌藥物含有上述5-芳胺喹啉-7，8-二酮類衍生物以及藥學(xué)上可接受的輔助劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物，其特征是該藥物為注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示的5－芳胺喹啉－7，8－二酮類衍生物，式I中的R
文檔編號A61P31/04GK1974557SQ20061012396
公開日2007年6月6日 申請日期2006年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月1日
發(fā)明者杜志云, 黃寶華, 張焜, 方巖雄, 趙肅清, 周麗華, 鄭杰, 霍延平 申請人:廣東工業(yè)大學(xué)