專利名稱：新的取代的色胺類化合物、苯烷基胺類化合物及同類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的色胺和苯烷基胺及同類化合物，它們的藥物組合物以及使用所述的化合物和組合物治療各種藥理適應(yīng)癥的方法，所述適應(yīng)癥包括(但不局限于)1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病(例如，睡眠障礙、癲癇和其它驚厥疾病、焦慮、精神病、神經(jīng)變性疾病、發(fā)熱病)；2.生物鐘基(chronobiological-based)疾病(例如高速飛行時(shí)引起生理節(jié)奏的破壞、睡眠遲延綜合癥、輪班工作、季節(jié)性情感疾病)；3.內(nèi)分泌適應(yīng)癥(例如，避孕和不育癥、青春期早熟、經(jīng)前期綜合癥、高催乳素血癥、生長(zhǎng)激素缺乏癥)；4.癌癥和其它增生疾??；5.免疫系統(tǒng)疾病和與衰老有關(guān)的疾??；6.眼??；以及7.動(dòng)物飼養(yǎng)(例如生育力、青春期、毛發(fā)顏色的調(diào)節(jié))。
背景技術(shù)：
本文所描述的新化合物在結(jié)構(gòu)上與已知的天然存在的物質(zhì)-褪黑激素有關(guān)。褪黑激素即5-甲氧基-N-乙?；肥且环N主要由松果腺產(chǎn)生的激素。褪黑激素的合成和分泌表現(xiàn)出隨季節(jié)和年齡例如青春期和衰老而變化的生理節(jié)律。該節(jié)律是內(nèi)源性機(jī)制和環(huán)境暗示的結(jié)果，最值得注意的是，生物體暴露于光中，它抑制了褪黑激素的合成和分泌。因此，褪黑激素水平在夜晚較高而在白天則較低。非常有力的證據(jù)是褪黑激素對(duì)于調(diào)節(jié)各種神經(jīng)和內(nèi)源性功能來(lái)說(shuō)十分重要，特別是表現(xiàn)出生理節(jié)律和周期性節(jié)律的功能。
與褪黑激素有關(guān)但藥理或藥動(dòng)力學(xué)功效不同于褪黑激素的新化合物可能是重要的新藥物。例如，參見(jiàn)Horn等人的美國(guó)專利5,151,446，Adrieux等人的美國(guó)專利5,194,614以及Lesieur等人的美國(guó)專利5,276,051。有證據(jù)提示褪黑激素激動(dòng)劑和拮抗劑具有有效的治療用途。
褪黑激素與人的許多疾病有關(guān)。已知某些疾病與生物鐘不正常有聯(lián)系。現(xiàn)已經(jīng)將褪黑激素施用以使與當(dāng)?shù)丨h(huán)境暗示不協(xié)調(diào)的晝夜性節(jié)律重新同步，即生物鐘治療。例如，與迅速跨越時(shí)區(qū)有關(guān)的睡眠/覺(jué)醒障礙(高速飛行時(shí)引起生理節(jié)律的破壞)，輪班工作的變化或盲人體驗(yàn)的障礙可用褪黑激素或褪黑激素類似物治療(參見(jiàn)Short等人的美國(guó)專利4,600,723和4,665,086以及Lewy等人的5,242,941)。
然而，很明顯褪黑激素在正常人體中還具有直接的鎮(zhèn)靜/催眠性能。幾個(gè)研究小組已經(jīng)證明在給人靜脈內(nèi)、口服和鼻內(nèi)施用褪黑激素后睡眠(例如，Waldhauser等人，心理藥物學(xué)(Psychopharmacology)100222-226，1990；Vollrath等人，生物科學(xué)(Bioscience)29327-329，1981；Dollins等人，國(guó)家科學(xué)院會(huì)議(Proc.Natl.Acad.Sci.)991824-1828，1994)。很明顯褪黑激素沒(méi)有與目前的安眠藥有關(guān)的副作用傾向。例如遺忘癥、“嗜睡”、依賴性和耐藥性。
鎮(zhèn)靜/催眠劑常常表現(xiàn)出其它有用的性能，例如抗焦慮和抗癲癇作用。用各種嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ同F(xiàn)已證明褪黑激素具有抗焦慮作用(Golus和King，藥物生物化學(xué)性能(Pharmacol.Biochem.Behav.)15883-885，1981；Guardiola等人，藥物生物化學(xué)性能(Pharmacol.Biochem.Behav.)41405-408，1992，Naranjo-Rodriguez等人，神經(jīng)科學(xué)會(huì)文摘(Soc.Neurosci.Abst.)181167，1992；Golombek等人，歐洲藥物學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)237231-236，1993)和抗癲癇活性(Brailowsky，電腦軟化癥臨床神經(jīng)生理學(xué)(Electroencephalo.Clin.Neurophysiol.)41314-319，1976；Fariello等人，神經(jīng)病學(xué)(Neurology)27567-570，1977，Rudeen等人，癲癇(Epilepsia)21149-154，1980；Sugden，藥物學(xué)實(shí)驗(yàn)治療雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)227587-591，1983；Golombek等人，歐洲藥物學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol)210253-258，1992)。有恐慌疾病、嚴(yán)重焦慮問(wèn)題的人，其褪黑激素分泌是不正常的(McIntyre等人，美國(guó)精神病學(xué)雜志(Am.J.Psychiat.)147462-464，1990)。
褪黑激素對(duì)其它精神病特別是抑郁癥以及狂躁和精神分裂癥具有重要作用(參見(jiàn)Dubocovich“抗抑郁劑”，美國(guó)專利5,093,352；Miles和Philbrick，生物精神病學(xué)(Biol.Psychiatry)23405-425，1988；Sandyk和Kay，精神分裂癥通報(bào)(Schizophr.Bull..)16653-662，1990)。在某些情況下，精神病歸于生物鐘病原學(xué)(例如季節(jié)性情感疾病)，因而它是用褪黑激素治療的確定的候選疾病。
褪黑激素對(duì)生理日節(jié)律和一年中體溫變化的調(diào)節(jié)有作用。給人施用外源性褪黑激素可降低核心體溫(Strassman等人，應(yīng)用生理學(xué)雜志(J.Appl.Physiol.)712178-2182，1991；Cagnacci等人，臨床內(nèi)分泌代謝雜志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)75447-452，1992)。褪黑激素還具有止痛性能(Sugden，藥物學(xué)實(shí)驗(yàn)治療雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)227587-591，1983)。因此，褪黑激素類化合物可用作非甾類消炎、退熱藥物如阿司匹林、撲熱息痛和布洛芬的替代物。
已知褪黑激素水平隨年齡增加而降低(Sack等人，松果體研究雜志(J.Pineal.Res.)4379-388，1986；Waldhauser等人，臨床內(nèi)分泌代謝雜志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)66648-652，1988；VanCoevorden等人，美國(guó)生理學(xué)雜志(Am.J.Physiol.)260E651-661，1991)，這可歸因于一些疾病。常與衰老有關(guān)的神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默疾病和帕金森病可用褪黑激素化合物治療(Maurizi，醫(yī)學(xué)假說(shuō)(Med.Hypotheses)31233-242，1990；Sandyk，國(guó)際神經(jīng)科學(xué)雜志(Int.J.Neurosci.)5037-53，1990；Skene等人，腦研究(Brain Res.)528170-174，1990)。年長(zhǎng)者的睡眠障礙近來(lái)已表現(xiàn)出對(duì)褪黑激素的治療有反應(yīng)(Haimov和Lavie，未發(fā)表的研究結(jié)果)。褪黑激素甚至對(duì)骨質(zhì)疏松癥亦有作用(Sandyk等人，國(guó)際神經(jīng)科學(xué)雜志(Int.J.Neurosci)62215-225，1992)。事實(shí)上，已經(jīng)有人提出褪黑激素可能是一種抗衰老、防止緊張的激素(Armstrong和Redman，醫(yī)學(xué)假說(shuō)(Med.Hypotheses)34300-309，1991；Reiter，生物試驗(yàn)(Bioessays)14169-175，1992)。這可能是由于它可作為自由基清除劑(Poeggeler等人，松果體研究雜志(J.Pineal.Res.)14151-168，1993)或它與免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果(Maestroni和Conti，神經(jīng)免疫雜志(J.Neuroimmun，)28167-176，1990；Fraschini等人，Acta，Oncol.29775-776 1990；Guerrero和Reiter，內(nèi)分泌研究(Endocr.Res.)1891-113，1992)。
與上述有關(guān)的研究是褪黑激素在各種癌癥中具有穩(wěn)定腫瘤性質(zhì)，并且主要地研究了對(duì)內(nèi)源性受體陽(yáng)性乳腺癌的作用(Blask和Hill，神經(jīng)傳輸雜志增刊(J.Neural Transm.Suppl.)21433-449，1986；Gonzalez等人，黑瘤研究(Melanoma Res.)1237-243，1991；Lisoni等人，歐洲癌癥雜志(Eur.J.Cancer)29A185-189，1993；Shellard等人，英國(guó)癌癥雜志(Br.J.Cancer)60288-290，1989；Philo和Betkowitz，沁尿?qū)W雜志(J.Urol)1391099-1102，1988；參見(jiàn)Clemens等人的美國(guó)專利5,196,435和Fraschini等人的5,272,141)。褪黑激素對(duì)非癌癥細(xì)胞也可能具有抗增生作用，因此可用于治療良性腫瘤和增生疾病如牛皮癬。
對(duì)褪黑激素的主要研究是致力于研究它對(duì)繁殖的作用，特別是對(duì)季節(jié)性飼養(yǎng)的品種(如倉(cāng)鼠和羊)的繁殖，其中已知褪黑激素能調(diào)節(jié)生育力和青春期、冬眠和皮色。這些作用對(duì)畜牧業(yè)應(yīng)用來(lái)說(shuō)具有明顯的意義。褪黑激素的繁殖性內(nèi)分泌可應(yīng)用于人類，包括避孕藥和生育藥、治療青春期早熟、治療經(jīng)前期綜合癥和高催乳素血癥(Fevre等人，臨床內(nèi)分泌學(xué)代謝雜志(j.Clin Endocrinol.Metab.)471383-1386，1978；Parry等人，美國(guó)精神病學(xué)雜志(Am.J.Psychiatry)144762-766，1987；Waldhauser等人，臨床內(nèi)分泌學(xué)代謝雜志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)73793-796，1991；Bispink等人，松果體研究雜志(J.Pineal Res.)897-106，1990；Cagnacci等人，臨床內(nèi)分泌學(xué)代謝雜志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)73210-220，1991；Voordouw等人，臨床內(nèi)分泌學(xué)代謝雜志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)74107-108，1992；參見(jiàn)Cohen等人的美國(guó)專利4,855,305和4,945,103、Fraschini等人的5,272,141。褪黑激素也可能用于其它內(nèi)分泌疾病，特別是涉及生長(zhǎng)激素的疾病(Cramer等人，Arzneim-Forseh.261076-1078，1976；Wright等人，臨床內(nèi)分泌學(xué)(Clin.Endocrinol.)24375-382，1986；Paccotti等人，Chronobiolgica15279-288，1988；Valcayi等人，臨床內(nèi)分泌學(xué)(Clin.Endocrinol.)39193-199，1993)。
除了松果腺外，眼睛也可合成褪黑激素。最近研究表明褪黑激素與控制眼內(nèi)壓有關(guān)，因而可用于青光眼的治療(Samples等人，當(dāng)今眼睛研究(Curr.Eve Res.)7649-653，1988；Rhode等人，Ophthalmic Res 2510-15，1993)。關(guān)于眼中的褪黑激素的功能的研究可能導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)其它的新的治療用途。
很明顯褪黑激素具有廣泛的治療用途。因此，繼續(xù)深入研究確定能與褪黑激素相互作用的新化合物作為有效的治療劑。與褪黑激素相比，這些化合物可提供改善了的藥動(dòng)力學(xué)(即較長(zhǎng)的作用期、較高的功效)和/或藥效學(xué)(即較高的藥效)作用。本發(fā)明滿足了比褪黑激素更有治療效果的化合物的需要。
應(yīng)不受本申請(qǐng)的這一節(jié)所列的或所給的任何參考文獻(xiàn)的限制。這些參考文獻(xiàn)僅是允許作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案是涉及具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、烷氧基或烷芳基；R5為氫、烷基、烷基芳基或乙?；?；R6為氫、烷基、烷基芳基或鹵素；n為0至2；m為1至2；R7為-NHR8， 或 1為0至2；R8為氫、 或R9；R9為亞烷基、芳基、烷基芳基、烷基環(huán)烷基、 或 R10為環(huán)烷基、CF3、CH3， 或 在α位置的碳位為手性中心，因而可以是S或R；R11和R12為氫；R6和R7任選連接在一起形成環(huán)基團(tuán)；和R13為烷氧基、羥基、氫、硫代烷基、烷基環(huán)烷基或 n′為0至2；吡咯環(huán)的2位的碳位為手性中心，因而可以是S或R，其條件是如果R6為氫，R7為-NHR8和R8為 ，那么R13不是氫；如果n為2，那么R10不是環(huán)烷基、CF3或 其中n′為1至2；如果m為1，R9不是亞烷基；任選地，R6和R7連接在一起形成環(huán)基團(tuán)，例如形成下列結(jié)構(gòu) 其中R8為氫或 ；和R14為氫、烷基、鹵素、烷氧基、芳基或烷基芳基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是涉及具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、烷氧基或烷基芳基；n為0至2；R7為-NHR8 或 1為0至2；R8為氫、 或R9；
R9為亞烷基、芳基、烷基芳基、烷基環(huán)烷基， 或 R10為環(huán)烷基、CF3、CH3， 或 n′為0至2；R11和R12為氫；以及R15為氫、鹵素、羥基、烷氧基或烷基芳基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為下式化合物 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基或烷氧基；R5為氫；R6為氫或鹵素；
x為0或1；R11和R12獨(dú)立地為氫-NO2、烷氧基、CF3、烷基、鹵素或R11與R12一起形成 和R13為氫、硫代烷基、烷基環(huán)烷基或 其條件是如果R6為氫，則R13不為氫。
本發(fā)明的另外的優(yōu)選化合物為下式化合物 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫或烷氧基；R5為氫；R6為氫；R10為 或 R11和R12為氫；和R13為烷氧基或羥基；α位的碳位為手性中心，因而可為S或R。本發(fā)明的另一些優(yōu)選化合物為下式化合物 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫或鹵素；和R10為烷氧基環(huán)烷基， 或 n為0或1，R11和R12獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、CF3、NO2或R11與R12一起為 ；和R13為氫；和R15為氫。
特別優(yōu)選的化合物為下列化合物N-(對(duì)甲氧基芐氧羰基)色胺；N-(芐氧羰基)-5-甲氧基色胺；N-(對(duì)甲氧基芐氧羰基)-5-甲氧基色胺；6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉；1-苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉；2-乙酰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉；N-(芐氧羰基)-2-苯基乙胺；N-(芐氧羰基)-5-羥基色胺；N-(芐氧羰基)-5-氟色胺；N-(2-苯基乙基)-苯基乙酰胺；3-(5-四唑基)吲哚；1-芐基-3-(1-芐基-5-四唑基)吲哚；1-芐基-3-(2-芐基-5-四唑基)吲哚；1-芐基-3-(5-四唑基)吲哚；1-芐基-3-(5-2-甲基-1，3，4-噁二唑基)吲哚；N-(芐氧羰基)-6-氟色胺；N-(對(duì)甲氧基芐氧羰基)-5-氟色胺；N-(4-氟芐氧羰基)-5-氟色胺；1-乙?；?3-(5-2-甲基-1，3，4-噁二唑基)吲哚；6-芐氧基-1-苯基-1，2，3，4-咔啉；N-(芐氧羰基)-5-氯色胺；N-(2-對(duì)氟苯基乙基)苯基乙酰胺；N-(2-間氟苯基乙基)苯基乙酰胺；N-(芐氧羰基)-2-(間氟苯基)乙胺；N-芐氧羰基-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；
N-(對(duì)氟芐氧羰基)-2-(間氟苯基)乙胺；N-(對(duì)氟芐氧羰基)-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；N-(對(duì)三氟甲基芐氧羰基)-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；N-(對(duì)三氟甲基芐氧羰基)-2-(間氟苯基)乙胺；N-(對(duì)氯芐氧羰基)色胺；N-(對(duì)甲基芐氧羰基)色胺；N-(對(duì)氯芐氧羰基)-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；N-(對(duì)甲基芐氧羰基)-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；N-(3，4-二甲基芐氧羰基)-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；N-(對(duì)異丙基芐氧羰基)色胺；N-(3，4-二甲基芐氧羰基)色胺；N-(對(duì)三氟甲基芐氧羰基)色胺；N-(對(duì)硝基芐氧羰基)-5-氟色胺；N-(3，4-亞甲基二氧基芐氧羰基)色胺；N-(3，4-亞甲基二氧基芐氧羰基)-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；N-[(S)-α-甲基芐氧羰基]色胺；N-(對(duì)異丙基芐氧羰基)-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；N-環(huán)丙烷甲氧羰基-5-甲氧基色胺；N-[(R)-α-甲基芐氧羰基]色胺；2-溴-N-[芐氧羰基]色胺；N-[(S)-(-)-1，4-(硝基苯基)-2-吡咯烷甲氧基羰基]色胺；對(duì)氟苯基-N-[(S)-(-)-1，4-(硝基苯基)-2-吡咯烷甲氧基羰基]乙胺；N-(環(huán)己基甲氧羰基)-4-氟苯基乙胺；N-環(huán)戊基甲氧羰基-5-氟色胺；N-環(huán)丁基甲氧羰基-5-氟色胺；2-甲酰氨基-5-甲氧基-β-乙酰氨基苯基乙基酮；N-(苯磺酰基)色胺；N-(1-(R)-甲氧基-1-苯基乙?；?色胺；N-(1-(S)-甲氧基-1-苯基乙?；?色胺；
N-環(huán)丙基甲氧羰基色胺；2-溴-N-環(huán)丙基甲氧羰基色胺；2-溴-5-氟-N-芐氧羰基色胺；N-[2-(間氟)苯基乙基]-對(duì)三氟甲基苯基乙酰胺；2-芐基色胺；N-[(S)-扁桃?；鵠色胺；N-[(R)-扁桃?；鵠色胺；N-(間氟苯基乙基)-4-氟苯基乙酰胺；N-(對(duì)氟苯基乙基)-4-氟苯基乙酰胺；2-芐基-5-甲氧基色胺；1-[5-氟-3-(2′-乙基)吲哚基]-3-芐基脲；二-[N-(亞甲氧羰基)-色胺]-1，4-順-環(huán)己烷；和二-[N-(亞甲氧羰基)-色胺]-N-辛烷。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及用于下述適應(yīng)癥的含有式I或式II化合物的組合物，所述適應(yīng)癥包括(但不局限于)1.生物鐘基疾病(例如高速飛行時(shí)引起生理節(jié)奏的破壞、睡眠遲延綜合癥、輪班工作、季節(jié)性情感疾病)；2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病(例如，睡眠障礙、癲癇和其它驚厥疾病、焦慮、精神病、神經(jīng)變性疾病、發(fā)熱病)；3.內(nèi)分泌適應(yīng)癥(例如，避孕和不育癥、青春期早熟、經(jīng)前期綜合癥、高催乳素血癥、生長(zhǎng)激素缺乏癥)；4.癌癥和其它增生疾??；5.免疫系統(tǒng)疾病和與衰老有關(guān)的疾??；6.眼病；以及7.動(dòng)物飼養(yǎng)(例如生育力、青春期、毛發(fā)顏色的調(diào)節(jié))。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療上述適應(yīng)癥的方法，該方法是通過(guò)給患有這些適應(yīng)癥的患者施用治療有效量的一種或多種新的式I或II化合物，本發(fā)明還涉及提高其它安眠藥、鎮(zhèn)靜藥或抗焦慮藥的作用。
優(yōu)選的是給需要鎮(zhèn)靜的或從鎮(zhèn)靜中得益的患者用治療有效量的一種或多種本發(fā)明化合物誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜的方法(例如在手術(shù)或侵入醫(yī)療方法之前，或患有緊張癥的患者)。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案包括治療各種睡眠疾病的方法，該方法是通過(guò)給患有一種或多種這些疾病包括失眠的患者施用治療有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案包括治療生物鐘學(xué)疾病的方法，所述疾病如睡眠周期失調(diào)和由此產(chǎn)生的焦慮，包括高速飛行時(shí)引起生理節(jié)奏的破壞、輪班工作的變化和時(shí)區(qū)差。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案包括治療與焦慮或抑郁有關(guān)的各種心理或精神疾病。
附圖的簡(jiǎn)要描述

圖1表示各種腹膜內(nèi)劑量的褪黑激素對(duì)環(huán)己烯巴比妥誘導(dǎo)的鼠的睡眠時(shí)間的作用的柱形圖。
圖2表示各種腹膜內(nèi)劑量的N-(芐氧羰基)-5-氟色胺、IP-100-9的組合物對(duì)環(huán)己烯巴比妥誘導(dǎo)的鼠的睡眠時(shí)間的作用的柱形圖。
圖3表示各種口服劑量的褪黑激素對(duì)環(huán)己烯巴比妥誘導(dǎo)的鼠的睡眠時(shí)間的作用的柱形圖。
圖4表示各種口服劑量的N-(芐氧羰基)-5-氟色胺、IP-100-9的組合物對(duì)環(huán)己烯巴比妥誘導(dǎo)的鼠的睡眠時(shí)間的作用的柱形圖。
圖5表示各種劑量的褪黑激素對(duì)鼠保持旋轉(zhuǎn)桿的能力的作用的柱形圖。
圖6表示各種劑量的N-(芐氧羰基)-5-氟色胺、IP-100-9的組合物對(duì)鼠保持旋轉(zhuǎn)桿的能力的作用的柱形圖。
發(fā)明的描述在本文和權(quán)利要求中所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基。
在本文和權(quán)利要求中所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指與氧原子連接的具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基和癸氧基。
在本文和權(quán)利要求中所用的術(shù)語(yǔ)“烷基環(huán)烷基”是指具有C1-C6直鏈或支鏈碳原子的亞烷基取代基的C3-C10飽和烴環(huán)，包括亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基等。術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，包括例如亞甲基、二甲基亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞丙基、2-二甲基亞丁基等，以及包括芐基、2-苯基亞乙基、3-苯基-2，2-二甲基亞丙基等。
在本文和權(quán)利要求中所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
在本文和權(quán)利要求中所用的短語(yǔ)“治療有效量”是指為治療下述適應(yīng)癥獲得希望的結(jié)果或?yàn)楂@得所需提高其它已知的藥物組合物如安眠藥、鎮(zhèn)靜藥或抗抑郁藥的作用而需要給患者服用的本發(fā)明的新的化合物或組合物的量，所述適應(yīng)癥包括(但不局限于)1.生物鐘基疾病(例如高速飛行時(shí)引起生理節(jié)奏的破壞、睡眠遲延綜合癥、輪班工作、季節(jié)性情感疾病)；2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病(例如，睡眠障礙、癲癇和其它驚厥疾病、焦慮、精神病、神經(jīng)變性疾病、發(fā)熱病)；3.內(nèi)分泌適應(yīng)癥(例如，避孕和不育癥、青春期早熟、經(jīng)前期綜合癥、高催乳素血癥、生長(zhǎng)激素缺乏癥)；4.癌癥和其它增生疾病；5.免疫系統(tǒng)疾病和與衰老有關(guān)的疾??；6.眼??；以及7.動(dòng)物飼養(yǎng)(例如生育力、青春期、毛發(fā)顏色的調(diào)節(jié))。
合成本發(fā)明提供的式I和II化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法或用本文所描述的新方法制備。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽可通過(guò)使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量的合適的堿或酸在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中反應(yīng)來(lái)制備；一般優(yōu)選非水介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適鹽的列表可在瑞明頓的藥物科學(xué)(Remington′s PharmaceuticalSciences)，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA.1985，p.1418中找到，它所公開(kāi)的內(nèi)容在此全部引入作為參考。
本發(fā)明的新化合物的制備用下列非限定的具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明。N-(對(duì)甲氧基芐氧羰基)色胺向在裝備有氬氣入口管的圓底燒瓶中的0.70g(4.7mmol)色胺在2.5mL去離子水和0.65mL(4.7mmol)三乙胺的懸浮液中加入1.45g(4.7mmol)2-(4-甲氧基芐氧羰氧基亞氨基)-2-苯基乙腈(Moz-ON，Aldrich)的5mL二噁烷溶液。在開(kāi)始攪拌的5-10分鐘期間內(nèi)，混合物變?yōu)槌吻?。再攪拌該混合?小時(shí)，用150mL飽和氯化鈉溶液稀釋，用2×50mL乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物用快速色譜，并用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑純化，得到白色固體的N-(對(duì)甲氧基芐氧羰基)色胺(81％)，mp.108-109℃。1H NMR(CDCl3)δ7.7-6.8(m，9H)，5.1(s，2H)，3.8(s，3H)，3.5(q，2H)，2.9(t，2H).IR(KBr)3400-3260，1620，1510，1420，1230Cm-1.C19H20N2O3的元素分析計(jì)算值C，70.35；H，6.21；N，8.63實(shí)測(cè)值C，70.45；H，6.36；N，8.61N-(對(duì)甲氧基芐氧羰基)色胺鹽酸鹽向2g N-(對(duì)甲氧基芐氧羰基)色胺的100ml乙酸乙酯溶液中，加入20ml HCl氣體飽和的乙醚溶液。蒸發(fā)溶劑，用真空干燥器干燥殘余物，得到2.08g褐色固體的N-(對(duì)甲氧基芐氧羰基)色胺鹽酸鹽。1H NMR(丙酮-d6)δ7.8-6.9(m，9H)，5.1(s，2H)，3.8(s，3H)，3.5(q，2H)，3.0(t，2H).IR(KBr)3400，3310，2900，1690，1600，1540，1510，1450，1250Cm-1N-(芐氧羰基)-5-氟色胺在0℃下向攪拌著的0.83g(4-6mmol)5-氟色胺和0.48g(0.55ml，5mmol)n-甲基嗎啉的10mL二甲基甲酰胺溶液中滴加入0.72mL(5mmol)氯甲酸芐基酯。在0℃氬氣氛下攪拌反應(yīng)混合物。攪拌1.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，并真空濃縮。所得的殘余物用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑，經(jīng)快速色譜純化，得到1g(68％)白色固體的N-(芐氧羰基)-5-氟色胺，mp.104-105℃。1H NMR(CDCl3)δ7.4(s，5H)，7.39-6.85(m，4H)，5.15(s，2H)，3.5(q，2H)，2.9(t，2H).IR(KBr)3500-3100，1690，1510，1480，1450，1250Cm-1.C18H17FN2O2的元素分析計(jì)算值C，69.22；H，5.49；N，8.99；F，6.08實(shí)測(cè)值C，69.19；H，5.57；N，8.95；F，6.21。N-(芐氧羰基)-6-氟色胺在0℃下向攪拌著的2.0g(11.2mmol)6-氟色胺和1.2mL(11.2mmol)n-甲基嗎啉的20mL二甲基甲酰胺溶液中滴加入1.6mL(11.2mmol)氯甲酸芐酯。在0℃氬氣氛下將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用飽和氯化鈉洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，并真空濃縮。所得的殘余物用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑經(jīng)快速色譜純化，得到2.5g(71％)白色固體的N-(芐氧羰基)-6-氟色胺，mp72-74℃。1H NMR(CDCl3)δ67.4(s，5H)，7.6-6.8(m，4H)，5.2(s，2H)，3.5(q，2H)，2.9(t，2H).IR(KBr)3500-3200，1700，1510，1480，1450，1250Cm-1.C18H17FN2O2的元素分析計(jì)算值C，69.22；H，5.49；N，8.99；F，6.08實(shí)測(cè)值C，69.29；H，5.25；N，8.74；F，5.86。N-(對(duì)甲氧基芐氧羰基)-5-氟色胺向攪拌著的1.4g(7.8mmol)5-氟色胺的5mL水和1.1mL(7.8mmol)三乙胺的懸浮液中加入2.5g(7.8mmol)2-(4-甲氧基芐氧羰氧基亞氨基)-2-苯基乙腈(MOZ-ON)和10mL二噁烷。在室溫氬氣氛下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，并真空濃縮。殘余物用己烷∶乙酸乙酯(2∶1，然后1∶1)作為洗脫劑經(jīng)硅膠快速色譜純化，得到1.7g(63％)灰白色固體的N-(對(duì)甲氧基芐氧羰基)-5-氟色胺。mp118-119℃。1H NMR(CDCl3)δ7.5-6.8(m，8H)，5.15(s，2H)，3.8(s，3H)，3.5(q，2H)，2.9(t，2H).IR(KBr)3380，3300)1680，1530，1440，1270Cm-1.C19H19FN2O3的元素分析計(jì)算值C，66.65；H，5.59；N，8.18實(shí)測(cè)值C，66.92；H，5.69；N，8.11。N-芐氧羰基-2-(對(duì)氟苯基)乙胺在0℃下將氯甲酸芐酯(12.2g，72mmol)滴加到攪拌著的4-氟苯基乙胺(9.42g，72mmol)的50mL二甲基甲酰胺溶液中。在同樣溫度下將混合物再攪拌3小時(shí)。用水終止反應(yīng)，并用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用2×100mL 5％ HCl、水洗滌，用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到黃色固體，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶純化得到8.6g(產(chǎn)率46％)N-芐氧羰基-2-(對(duì)氟苯基)乙胺，mp51-52℃。1H NMR(CDC13)δ7.4(s，5H)，7.2(m，4H)，5.2(s，2H)，4.9(brs，1H)，3.4(q，2H)，2.8(t，2H).C16H16FNO2的元素分析計(jì)算值C，70.33；H，5.90；N，5.13實(shí)測(cè)值C，70.23；H，5.93；N，5.14。N-(對(duì)三氟甲基芐氧羰基)色胺將1，1′-羰基二咪唑(2.03g，12.5mmol)、對(duì)三氟甲基芐醇(2.2g，12.5mmol)和四氫呋喃(100mL)的溶液攪拌2小時(shí)。用薄層色譜(硅膠，己烷∶乙酸乙酯；2∶1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)以檢查對(duì)三氟甲基芐醇完全反應(yīng)。向該溶液中加入2.0g(12.5mmol)色胺，并將混合物攪拌過(guò)夜。用二氯甲烷(100mL)稀釋反應(yīng)內(nèi)容物，有機(jī)層用5％3×100mL HCl、水(3×100mL)洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到粗固體N-(對(duì)三氟甲基芐氧羰基)色胺，用乙醚-己烷混合物結(jié)晶(2.6g，產(chǎn)率57％)，mp92-94℃。1H NMR(CDCl3)δ8.3(brs，1H)，7.5(m，9H)，5.2(s，2H)，3.5(q，2H)，2.9(t，2H).C19H17F3N2O2的元素分析計(jì)算值C，62.98；H，4.73；N，7.73實(shí)測(cè)值C，62.93；H，4.74；N，7.68。N-(對(duì)硝基芐氧羰基)-5-氟色胺在0℃下向攪拌著的3.0g(18.5mmol)5-氟色胺和2.06g(20.4mmol)n-甲基嗎啉的100mL二氯甲烷溶液中滴加入4.31g(20.4mmol)氯甲酸對(duì)硝基芐基酯的20mL二氯甲烷溶液。反應(yīng)混合物在0℃氬氣氛下攪拌1.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾除去嗎啉鹽酸鹽，用5×100mL5％HCl和3×100mL水洗滌二氯甲烷溶液，用無(wú)水Na2SO4干燥。真空除去溶劑后，得到黃色固體，用熱甲苯結(jié)晶(3.5g，產(chǎn)率53％)，mp93-94℃。1H NMR(CDCl3)δ8.3(d，2H)，7.8-6.9(m，7H)，5.2(s，2H)，3.3(q，2H)，2.9(t，2H).IR(KBr)3380，3300，2890，2820，1700，1520，1480，1450，1330，1250Cm-1.C18H15FN3O4的元素分析計(jì)算值C，60.67；H，4.24；N，11.79實(shí)測(cè)值C，60.58；H，4.60；N，11.69。N-(環(huán)己基甲氧羰基)-4-氟苯基乙胺在氮?dú)夥帐覝叵聦?.87g(30mmol)羰基二咪唑和3.43g(30mmol)環(huán)己基甲醇的溶液攪拌2-4小時(shí)，或歷時(shí)直至薄層色譜(硅膠，己烷-乙酸乙酯，4∶1)分析表明在混合物中的環(huán)己基甲醇完全消失。向該反應(yīng)混合物中，加入4-氟苯基乙胺(4.18g，30mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，并攪拌過(guò)夜。薄層色譜分析表明4-氟苯基乙胺完全消失。反應(yīng)混合物用4×50mL二氯甲烷萃取。合并的萃取液用5％HCl(2×50mL)水洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮。用己烷結(jié)晶固體得到5.0g N-(環(huán)己基甲氧羰基)-4-氟苯基乙胺(產(chǎn)率59％)，mp44-45℃。1H NMR(CDCl3)δ7.18(m，4H)，5.0(t，1H)，3.95(d，2H)，3.45(q，2H)，2.87(t，2H)，1.68(d，5H)，1.21(m，6H).IR(KBr)3320，2910，2850，1685，1540，1510，1255，1220，1160，860Cm-1.C16H22FNO2的元素分析計(jì)算值C，68.79；H，7.94；N，5.01實(shí)測(cè)值C，68.85；H，7.93；N，5.02。2-溴-N-環(huán)丙基甲氧羰基色胺用如下兩個(gè)步驟制備2-溴-N-環(huán)丙基甲氧羰基色胺步驟1N-環(huán)丙基甲氧羰基色胺的制備將11.7g(69.3mmol)羰基二咪唑和5.0g(69.3mmol)環(huán)丙基甲醇的150mL四氫呋喃溶液在氮?dú)庀聰嚢?，然后在室溫下攪?-5小時(shí)，或歷時(shí)直至薄層色譜(硅膠，己烷-乙酸乙酯，4∶1)分析表明在混合物中的環(huán)丙基甲醇完全消失。向該反應(yīng)混合物中，加入色胺(11.12g，69.3mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液并攪拌過(guò)夜。薄層色譜分析表明色胺完全消失。除去溶劑，將殘余物再溶于二氯甲烷(450mL)中，用5％HCl(4×100mL)、水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾。濾液用50g硅膠回蕩，過(guò)濾，并真空濃縮。用己烷-二氯甲烷結(jié)晶固體得到13.6gN-環(huán)丙基甲氧羰基色胺(產(chǎn)率75％)，mp88-90℃。1H NMR(CDCl3)δ8.4(brs，1H)，7.8-7.0(m，5H)，4.9(brs，1H)，3.9(d，2H)，3.6(q，2H)，3.0(t，2H)，1.1(m，1H)，0.5(m，2H)，0.3(m，2H).IR(KBr)3300，1660，1540，1460，1250，1145，1025，740C15H18N2O2的元素分析計(jì)算值C，69.7；H，6.97；N，10.84實(shí)測(cè)值C，69.83；H，7.02；N，10.83。步驟22-溴-N-環(huán)丙基甲氧羰基色胺在氮?dú)夥障孪蚶?-10℃)的5.5g(21mmol)N-環(huán)丙基甲氧基羰基色胺的10mL冰醋酸溶液中一次加入3.8g(21mmol)N-溴代琥珀酰亞胺?；旌衔镌?10℃下攪拌1.5小時(shí)。用200mL水終止反應(yīng)，并用3×100mL二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用2×100mL水、飽和NaCl溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到6.3g粗混合物，該混合物在薄層色譜板上表現(xiàn)出幾個(gè)斑點(diǎn)(硅膠板用己烷-乙酸乙酯1∶1混合物洗脫)。重復(fù)硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到0.3g純產(chǎn)物，mp124-126℃。1H NMR(CDCl3-90MHz)δ8.5(brs，1H)，7.8(s，1H)，7.3(s，2H)，7.1(s，1H)，4.8(brs，1H)，3.9(d，2H)，3.5(m，2H)，2.9(t，2H)，1.1(m，1H)，0.5(m，2H)，0.3(m，2H)IR(純凈)3300，1660，1540，1460，1450，1280，1260，1140，970，880Cm-1C15H17BrN2O2的元素分析計(jì)算值C，53.43；H，5.08；N，8.31；Br，23.70實(shí)測(cè)值C，53.64；H，5.10；N，8.28；Br，23.54。N-[(R&S)-扁桃?；鵠色胺的合成不遵循由扁桃酸和色胺制備酰胺的一般方法，開(kāi)發(fā)出一種合成這些酰胺類化合物的新方法。該方法由下列兩步組成。第一步，制備扁桃酸和3-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(HO-Dhbt，由AldrichChemical Co.得到)的活化酯。第二步，將活化酯與色胺反應(yīng)得到所需的N-[(R&S)-扁桃?；鵠色胺。(R&S)-扁桃酸和HO-Dhbt的活化酯將扁桃酸(2.0g，13.14mmol)溶于圓底燒瓶中的50mL四氫呋喃中，將溶液冷卻至-15℃。將二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC，2.71g，13.14mmol)加到燒瓶中，并將反應(yīng)混合物在-15℃下攪拌5分鐘。將固體HO-Dhbt(2.14g，13.14mmol)加到反應(yīng)燒瓶中，將內(nèi)容物在-10℃下攪拌30分鐘，在0℃下攪拌4小時(shí)。在0℃下放置過(guò)夜后，過(guò)濾除去二環(huán)脲的固體沉淀。除去溶劑后，用己烷-乙醚結(jié)晶油狀物，活化酯的分析如下HO-Dhbt的活化酯mp℃ Rf，薄層色譜R-扁桃酸 125-1270.88(EtOAc-MeOH；7∶3)S-扁桃酸 127-1290.5(EtOAc-MeOH；1∶1)N-[(R&S)-扁桃酰基]色胺在攪拌過(guò)程中，將色胺(1.07g，6.7mmol)加到溶在四氫呋喃(25mL)中的上述扁桃酸的HO-Dhbt-酯中，在氮?dú)夥?、室溫下攪拌反?yīng)內(nèi)容物3小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，將所得的淺棕色固體溶于二氯甲烷中。二氯甲烷溶液依次用1×100mL5％HCl、1×100mL5％碳酸氫鈉溶液、2×100mL去離子水、1×100mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后得到固體，有乙酸乙酯-己烷混合物結(jié)晶固體。N-[(R&S)-扁桃?；鵠色胺的分析如下
元素分析N-[扁桃酰基]mp，℃ Rf，TLC 計(jì) 算 值 實(shí) 測(cè) 值色胺CH NCH NN-[(R)-扁桃142-1430.5 73.456.169.5273.316.319.51?；鵠色胺 (EtOAc-MeOH；1∶1N-[(S)-扁桃酰141-143 0.5573.456.169.5273.546.189.44基]色胺 (EtOAc-MeOH；1∶1兩個(gè)N-〔(R&S)-扁桃酰基〕色胺的1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
通過(guò)調(diào)節(jié)上述合成參數(shù)，可以得到具有治療性質(zhì)的各種本發(fā)明的新的取代的化合物。
本發(fā)明涉及的化合物的實(shí)施例代表性地列于下表I-V中，正如這些表中提供的數(shù)據(jù)所證明的那樣，本發(fā)明化合物具有意想不到的高度活性。
為鎮(zhèn)靜活性的篩選，用環(huán)己烯巴比妥誘導(dǎo)的翻正反射喪失測(cè)定法試驗(yàn)在下表中所包括的所有化合物。用載體(5％二甲基甲酰胺、10％聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯〔吐溫80〕、水)或處于載體中的3、10、30或100mg/kg試驗(yàn)化合物腹膜內(nèi)注射(10ml/kg)給雄性SwissWebster鼠(20-30g)。每組用10只鼠。10分鐘后，使鼠接受120mg/kg環(huán)己烯巴比妥(處于10％吐溫/水中，10ml/kg i.p.)。一旦翻正反射喪失，使動(dòng)物以其背部放在“隔熱”墊上(24-25℃，Vetco)。當(dāng)翻正反射恢復(fù)時(shí)，記錄自施用環(huán)己烯巴比妥以來(lái)的時(shí)間。用方差的單向分析(SigmastatTM統(tǒng)計(jì)軟件)比較各劑量組。如果達(dá)到顯著性(P≤0.05)，則用Student-Newman-Keuls試驗(yàn)確定各組與載體對(duì)照組的顯著差別。在各表中，與對(duì)照樣顯著差別的最低劑量表示為化合物的活性，在劑量高達(dá)100mg/kg下不能增加環(huán)己烯巴比妥睡眠時(shí)間的化合物在活性欄中用“-”表示。一些化合物表現(xiàn)出有毒性，在活性欄中用星號(hào)表示。毒性定義為每劑量組有超過(guò)一只以上的鼠死亡以及在較高劑量組的其它死亡。
表1 苯乙基胺衍生物表2
表3 YESH/TABLE/TTRAZOL.TBL
表4
表5色胺-氨基甲酸酯(INDLCARB.TBL) 用途本發(fā)明的化合物一般可用于治療下述適應(yīng)癥，所述適應(yīng)癥包括(但不局限于)1.生物鐘基疾病(例如高速飛行時(shí)引起生理節(jié)奏的破壞、睡眠遲延綜合癥、輪班工作、季節(jié)性情感疾病)；2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病(例如，睡眠障礙、癲癇和其它驚厥疾病、焦慮、精神病、神經(jīng)變性疾病、發(fā)熱病)；3.內(nèi)分泌適應(yīng)癥(例如，避孕和不育癥、青春期早熟、經(jīng)前期綜合癥、高催乳素血癥、生長(zhǎng)激素缺乏癥)；4.癌癥和其它增生疾病；5.免疫系統(tǒng)疾病和與衰老有關(guān)的疾?。?.眼??；以及7.動(dòng)物飼養(yǎng)(例如生育力、青春期、毛發(fā)顏色的調(diào)節(jié))。
本發(fā)明化合物可用作鎮(zhèn)靜藥或安眠藥。這些活性通?？捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的可接受的方法測(cè)定。例如，化合物用作鎮(zhèn)靜藥或安眠藥的活性可用巴比妥酸鹽誘導(dǎo)的翻正反射喪失試驗(yàn)測(cè)定(例如，Hermansen，Acta藥物毒理學(xué)(Pharmacol.Toxicol.)27453-460，1969)，該試驗(yàn)方法如下所述，上述文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。用于預(yù)測(cè)鎮(zhèn)靜活性的其它試驗(yàn)為通常可接受的Rotarod試驗(yàn)，該試驗(yàn)被描述在Watzman等人，Arch.Int.Pharmacodyn，Ther169362-374，1967中，該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考，該試驗(yàn)方法如下所述。環(huán)己烯巴比妥睡眠試驗(yàn)鎮(zhèn)靜藥和安眠藥的已知作用是增強(qiáng)巴比妥酸鹽如環(huán)己烯巴比妥對(duì)鼠的催眠作用。當(dāng)給予環(huán)己烯巴比妥時(shí)，使鼠以其背部放置(翻正反射喪失)。睡眠期的增長(zhǎng)(翻正反射喪失)表明具有鎮(zhèn)靜/催眠活性。鼠保持其背部姿勢(shì)的時(shí)間增長(zhǎng)預(yù)期為誘導(dǎo)睡眠的化合物。
腹膜內(nèi)(圖1和3)和口服(圖2和4)施用各種劑量的(1)褪黑激素和(2)IP-100-9，10分鐘后，接著腹膜內(nèi)注射120mg/kg環(huán)己烯巴比妥。然后測(cè)定翻正恢復(fù)的潛伏期(即“睡眠時(shí)間”)。當(dāng)進(jìn)行腹膜內(nèi)給藥時(shí)，褪黑激素的最少有效劑量為30mg/kg，而IP-100-9的最少有效劑量為10mg/kg。當(dāng)口服給藥時(shí)，褪黑激素功效較低，因此，為獲得顯著的效果所需的褪黑激素的口服劑量為100mg/kg，而與此相反，對(duì)于IP-100-9，則仍為10mg/kg。強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)活性R0tarod試驗(yàn)給鼠腹膜內(nèi)注射各種劑量的(1)褪黑激素或(2)IP-100-9，然后將鼠放在緩慢旋轉(zhuǎn)的桿(6r.p.m.)上。鼠在桿上能保持多達(dá)60秒的時(shí)間則表明這些化合物具有鎮(zhèn)靜作用。如圖5所示，用褪黑激素直至施用的劑量為225mg/kg時(shí)仍沒(méi)有觀察到顯著作用。與此相反，如圖6所示，為獲得顯著作用，僅需施用30mg/kg的IP-100-9。
這些結(jié)果表明本發(fā)明的化合物具有鎮(zhèn)靜/催眠活性。劑量和制劑式I和II化合物可以使活性藥劑與患者體內(nèi)藥劑作用部位產(chǎn)生相互作用的任何方式給藥。它們也可以適用于與藥物一起使用如作為單一治療劑或與其它治療劑一起使用的任何常規(guī)方式給藥。它們可以單獨(dú)給藥，但通常與藥物載體一起給藥，載體的選擇是根據(jù)所選擇的給藥途徑和常規(guī)藥物實(shí)踐而定。正如藥物領(lǐng)域技術(shù)人員所十分了解的那樣，本發(fā)明的藥物組合物適合于口服、腸胃外、直腸、經(jīng)皮膚和鼻內(nèi)給藥，也可以單位劑型給藥。
一般地，藥理有效的日劑量為每天約0.01mg/kg至約25mg/kg，對(duì)任何具體情況選擇合適的劑量時(shí)，必須考慮患者的體重、一般狀況、代謝、年齡和影響藥物反應(yīng)的其它因素。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案提供了單位劑型的藥物組合物，包括約0.5mg至約500mg的上式化合物。
活性成分可以下列制劑形式口服給藥固體劑型如片劑、膠囊劑或粉劑，或液體劑型如含水或油狀懸浮液、分散的粉劑或粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑。
打算口服使用的組合物可按照制備藥物組合物本領(lǐng)域公知的任何方法制備，為得到一種精巧和可口的藥物制劑，這些組合物可含有一種或多種試劑，該試劑選自增甜劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。片劑含有活性成分以及與之混合的適合于制備片劑的無(wú)毒可藥用賦形劑。
這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒崩解劑如玉米淀粉或藻酸；粘合劑如淀粉、明膠、阿拉伯膠；以及潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以不用糖衣或用已知技術(shù)包衣以延長(zhǎng)在胃腸道中的崩解和吸收。從而能提供較長(zhǎng)時(shí)間的緩釋作用。
口服使用的制劑也可以下列形式存在硬明膠膠囊劑，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或軟明膠膠囊，其中活性成分與油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水懸浮液含有活性化合物以及與之混合的適合于制備水懸浮液的賦形劑。這些賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹(shù)膠、阿拉伯樹(shù)膠；分散劑或濕潤(rùn)劑如天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇如十七烷亞乙基氧十六烷醇的縮合產(chǎn)物，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐得到的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水懸浮液還可含有一種或多種防腐劑，例如乙基、正丙基或?qū)αu基苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑和一種或多種增甜劑如蔗糖、糖精或環(huán)己烷氨基磺酸鈉或鈣。
適合于通過(guò)加入水制備水懸浮液的分散粉劑和粒劑是使活性成分與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合。合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑已在上文中例舉。也可存在其它賦形劑如增甜劑、調(diào)味劑和著色劑。
糖漿劑和酏劑可與增甜劑如甘油、山梨糖醇或蔗糖配制。這些制劑也可含有緩和藥、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。藥物組合物可以為無(wú)菌注射制劑形式，例如無(wú)菌注射水懸浮液?？砂凑找阎墓に囀褂蒙鲜龊线m的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制懸浮液。無(wú)菌注射制劑也可以是處于無(wú)毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
本發(fā)明的藥物組合物還包括經(jīng)皮膚或粘膜上皮給藥包括經(jīng)皮、鼻內(nèi)、舌下、頰和直腸給藥的組合物。這些組合物可以是經(jīng)皮裝置、斑貼、局部制劑、凝膠等的一部分，這些組合物含有合適的賦形劑。因此，本發(fā)明化合物可與提高滲透的試劑混合，所述提高滲透的試劑如1-正十二烷基氮雜環(huán)戊烷-2-酮或在美國(guó)專利3,991,203和4,122,170中所公開(kāi)的其它提高滲透的試劑，上述文獻(xiàn)中描述提高滲透試劑的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考，這些提高滲透的試劑可含有在本發(fā)明的經(jīng)皮或鼻內(nèi)給藥的組合物中。
藥物組合物可以制片或另外配制，以便每100份重量的組合物含有5至95份重量的活性成分。上述配方的單位劑型一般含有0.5mg至約500mg活性成分。
從上述制劑討論看出，很明顯本發(fā)明的組合物可口服、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜或腸胃外給藥。本文所用的術(shù)語(yǔ)腸胃外給藥包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或腦池內(nèi)注射或灌注方法。
本申請(qǐng)中所列的所有參考文獻(xiàn)全部引入作為參考。
上面公開(kāi)的內(nèi)容包括了使本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)施所要求保護(hù)的本發(fā)明所必須的所有資料。除了本文所示和描述之外，由上述描述，本發(fā)明的各種改變對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。這些改變也在所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
權(quán)利要求書(shū) 或 R11和R12為氫；和R13為烷氧基或羥基。
6.一種具有下式的化合物 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、烷氧基或烷基芳基；n為2；R7為-NHR8
R8為 或 R9為烷基、芳基、烷基芳基、烷基環(huán)烷基， 或 R10為環(huán)烷基、CF3、 或 n′為0至2；R11、R12和R13為氫；和R15為氫、鹵素、羥基、烷氧基或烷基芳基。
7.一種下式的化合物
N-(對(duì)氟苯基乙基)-4-氟苯基乙酰胺；2-芐基-5-甲氧基色胺；1-[5-氟-3-(2′-乙基)吲哚基]-3-芐基脲；二-[N-(亞甲氧羰基)-色胺]-1，4-順-環(huán)己烷；和二-[N-(亞甲氧羰基)-色胺]-N-手烷。
9.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基(chronobiological-based)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求2的化合物。
11.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求3的化合物。
12.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求4的化合物。
13.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求5的化合物。
14.一種治療哺乳動(dòng)物睡眠疾病的方法，該方法包括施用治療有效量的下式的化合物 其中
R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、烷氧基或烷基芳基；n為2；R7為-NHR8；R8為 或 R9為烷基、芳基、烷基芳基、烷基環(huán)烷基， 或 R10為環(huán)烷基、CF3、CH3， 或 n′為0-2R11、R12和R13為氫；和R8為氫、鹵素、羥基、烷氧基或烷基芳基。
15.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求7的化合物。
16.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求8的化合物。
17.一種用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病權(quán)利要求
1.一種下式化合物 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、烷氧基或烷芳基；R5為氫、烷基、烷基芳基或乙酰基；R6為氫、烷基、烷基芳基或鹵素；n為0至2；m為1至2；R7為-NHR8 或 1為0至2；R8為氫、 或R9；R9為亞烷基、芳基、烷基芳基、烷基環(huán)烷基、 或 R10為環(huán)烷基、CF3、CH3， 或 R11和R12為氫；R6和R7任選連接在一起形成環(huán)基團(tuán)；和R13為烷氧基、羥基、氫、硫代烷基、烷基環(huán)烷基或 n′為0至2；其條件是如果R6為氫，R7為-NHR8和R8為 ，那么R13不是氫；如果n為2，那么R10不是環(huán)烷基、CF3或 其中n′為1至2；如果m為1，R9不是亞烷基。
2.一種具有下式的權(quán)利要求1的化合物 其中R8為氫或 ；以及R14為氫、烷基、鹵素、烷氧基、芳基或烷基芳基。
3.一種權(quán)利要求2的化合物，其中R5為氫。
4.一種具有下式的權(quán)利要求1的化合物 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基或烷氧基；R5為氫；R6為氫或鹵素；x為0或1；R11和R12獨(dú)立地為氫、-NO2、烷氧基、CF3、烷基、鹵素或R11與R12一起為 以及R13為氫、硫代烷基、烷基環(huán)烷基或 其條件是如果R6是氫，那么R13不是氫。
5.一種具有下式的權(quán)利要求1的化合物 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫或烷氧基；R5為氫；R6為氫；R10為 或 R11和R12為氫；和R13為烷氧基或羥基。
6.一種具有下式的化合物 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、烷氧基或烷基芳基；n為0至2；R7為 或 1為0至2；R8為氫、 或R9；R9為亞烷基、芳基、烷基芳基、烷基環(huán)烷基， 或 R10為環(huán)烷基、CF3、CH3， 或 n′為0至2；R11和R12為氫；和R15為氫、鹵素、羥基、烷氧基或烷基芳基。
7.一種下式的根據(jù)權(quán)利要求6的化合物 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫或鹵素，和R10為烷氧基環(huán)烷基， 或 n為0或1，R11和R12獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、CF3、NO2或R11與R12一起為 以及R13為氫；和R15為氫。
8.一種化合物，它們是N-(對(duì)甲氧基芐氧羰基)色胺；N-(芐氧羰基)-5-甲氧基色胺；N-(對(duì)甲氧基芐氧羰基)-5-甲氧基色胺；6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉；1-苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉；2-乙酰基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉；N-(芐氧羰基)-2-苯基乙胺；N-(芐氧羰基)-5-羥基色胺；N-(芐氧羰基)-5-氟色胺；N-(2-苯基乙基)-苯基乙酰胺；3-(5-四唑基)吲哚；1-芐基-3-(1-芐基-5-四唑基)吲哚；1-芐基-3-(2-芐基-5-四唑基)吲哚；1-芐基-3-(5-四唑基)吲哚；1-芐基-3-(5-2-甲基-1，3，4-噁二唑基)吲哚；N-(芐氧羰基)-6-氟色胺；N-(對(duì)甲氧基芐氧羰基)-5-氟色胺；N-(4-氟芐氧羰基)-5-氟色胺；1-乙?；?3-(5-2-甲基-1，3，4-噁二唑基)吲哚；6-芐氧基-1-苯基-1，2，3，4-咔啉；N-(芐氧羰基)-5-氯色胺；N-(2-對(duì)氟苯基乙基)苯基乙酰胺；N-(2-間氟苯基乙基)苯基乙酰胺；N-(芐氧羰基)-2-(間氟苯基)乙胺；N-芐氧羰基-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；N-(對(duì)氟芐氧羰基)-2-(間氟苯基)乙胺；N-(對(duì)氟芐氧羰基)-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；N-(對(duì)三氟甲基芐氧羰基)-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；N-(對(duì)三氟甲基芐氧羰基)-2-(間氟苯基)乙胺；N-(對(duì)氯芐氧羰基)色胺；N-(對(duì)甲基芐氧羰基)色胺；N-(對(duì)氯芐氧羰基)-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；N-(對(duì)甲基芐氧羰基)-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；N-(3，4-二甲基芐氧羰基)-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；N-(對(duì)異丙基芐氧羰基)色胺；N-(3，4-二甲基芐氧羰基)色胺；N-(對(duì)三氟甲基芐氧羰基)色胺；N-(對(duì)硝基芐氧羰基)-5-氟色胺；N-(3，4-亞甲基二氧基芐氧羰基)色胺；N-(3，4-亞甲基二氧基芐氧羰基)-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；N-[(S)-α-甲基芐氧羰基]色胺；N-(對(duì)異丙基芐氧羰基)-2-(對(duì)氟苯基)乙胺；N-環(huán)丙烷甲氧羰基-5-甲氧基色胺；N-[(R)-α-甲基芐氧羰基]色胺；2-溴-N-[芐氧羰基]色胺；N-[(S)-(-)-1，4-(硝基苯基)-2-吡咯烷甲氧羰基]色胺；對(duì)氟苯基-N-[(S)-(-)-1，4-(硝基苯基)-2-吡咯烷甲氧羰基]乙胺；N-(環(huán)己基甲氧羰基)-4-氟苯基乙胺；N-環(huán)戊基甲氧羰基-5-氟色胺；N-環(huán)丁基甲氧羰基-5-氟色胺；2-甲酰氨基-5-甲氧基-β-乙酰氨基苯基乙基酮；N-(苯磺?；?色胺；N-(1-(R)-甲氧基-1-苯基乙?；?色胺；N-(1-(S)-甲氧基-1-苯基乙?；?色胺；N-環(huán)丙基甲氧羰基色胺；2-溴-N-環(huán)丙基甲氧羰基色胺；2-溴-5-氟-N-芐氧羰基色胺；N-[2-(間氟)苯基乙基]-對(duì)三氟甲基苯基乙酰胺；2-芐基色胺；N-[(S)-扁桃?；鵠色胺；N-[(R)-扁桃?；鵠色胺；N-(間氟苯基乙基)-4-氟苯基乙酰胺；N-(對(duì)氟苯基乙基)-4-氟苯基乙酰胺；2-芐基-5-甲氧基色胺；1-[5-氟-3-(2′-乙基)吲哚基]-3-芐基脲；二-[N-(亞甲氧羰基)-色胺]-1，4-順-環(huán)己烷；或二-[N-(亞甲氧羰基)-色胺]-N-辛烷。
9.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基(chronobiological-based)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求2的化合物。
11.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求3的化合物。
12.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求4的化合物。
13.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求5的化合物。
14.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求6的化合物。
15.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求7的化合物。
16.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求8的化合物。
17.一種用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.一種用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權(quán)利要求2的化合物。
19.一種用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權(quán)利要求3的化合物。
20.一種用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權(quán)利要求4的化合物。
21.一種用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權(quán)利要求5的化合物。
22.一種用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權(quán)利要求6的化合物。
23.一種用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權(quán)利要求7的化合物。
24.一種用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權(quán)利要求8的化合物。
25.一種提高用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
26.一種提高用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求2的化合物。
27.一種提高用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求3的化合物。
28.一種提高用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求4的化合物。
29.一種提高用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求5的化合物。
30.一種提高用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求6的化合物。
31.一種提高用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求7的化合物。
32.一種提高用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求8的化合物。
33.一種權(quán)利要求1的化合物，它為N-(芐氧羰基)-5-氟色胺。
34.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求33的化合物。
35.一種用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權(quán)利要求33的化合物。
36.一種提高用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求33的化合物。
37.一種治療哺乳動(dòng)物生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的方法，該方法包括施用治療有效量的選自N-(吲哚-3-乙?；?actoyl))-D-苯基苯胺(phenylanine)、N-(吲哚-3-乙?；?acetoyl))芐胺和N-(吲哚-3-乙?；?actoyl))苯胺的化合物。
38.一種用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的選自N-(吲哚-3-乙酰基(acetoyl))-D-苯基苯胺(phenylanine)、N-(吲哚-3-乙?；?acetoyl))芐胺和N-(吲哚-3-乙?；?actoyl))苯胺的化合物。
39.一種提高用于治療生物鐘基疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、增生疾病、免疫系統(tǒng)疾病、眼病或調(diào)節(jié)飼養(yǎng)的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的選自N-(吲哚-3-乙酰基(acetoyl))-D-苯基苯胺(phenylanine)、N-(吲哚-3-乙酰基(acetoyl))芐胺和N-(吲哚-3-乙?；?acetoyl))苯胺的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的取代的色胺和苯烷基胺及同類化合物，它們的藥物組合物以及使用所述的化合物和組合物治療各種藥理適應(yīng)癥的方法，所述適應(yīng)癥包括(但不局限于)1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和精神的疾病(例如，睡眠障礙、癲癇和其它驚厥疾病、焦慮、精神病、神經(jīng)變性疾病、發(fā)熱)；2.生物鐘基(chronobiological-based)疾病(例如高速飛行時(shí)引起生理節(jié)奏的破壞、睡眠遲延綜合癥、輪班工作、季節(jié)性情感疾病)；3.內(nèi)分泌適應(yīng)癥(例如，避孕和不育癥、青春期早熟、經(jīng)前期綜合癥、高催乳素血癥、生長(zhǎng)激素缺乏癥)；4.癌癥和其它增生疾??；5.免疫系統(tǒng)疾病和與衰老有關(guān)的疾??；6.眼病；以及7.動(dòng)物飼養(yǎng)(例如生育力、青春期、毛發(fā)顏色的調(diào)節(jié))。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1149252SQ95193321
公開(kāi)日1997年5月7日 申請(qǐng)日期1995年2月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月5日
發(fā)明者K·J·多蘭多, K·W·洛克, E·M·貝羅, R·L·加布里爾, M·D·諾登, Y·P·沙迪瓦, S·A·扎爾, E·艾發(fā)漢, S·克里斯納南芬 申請(qǐng)人:因特紐龍藥品公司