專利名稱：螯合劑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的兩親螯合劑、及其螯合物和鹽，特別涉及它們作為診斷顯像對比增強劑的應(yīng)用。
人們公認(rèn)在診斷成像方法中，例如磁共振成像、X-射線照片、閃爍掃描術(shù)、超聲波等等，使用造影劑能夠改進(jìn)成像對比度及提高診斷效率。
目前已經(jīng)開發(fā)的成像用(不用于內(nèi)臟)的大部分造影劑是細(xì)胞外試劑，它注射后留在血管間并通過腎小球過濾而排泄。然而，為了獲得其它器官診斷有用信息，需要開發(fā)靶特異性造影劑，此造影劑優(yōu)選分布于所需靶位點并留在此處的時間足以達(dá)到產(chǎn)生影像。
在主要的內(nèi)部器官中，肝臟在毒素、粒子和大分子的處理和代謝中以及在脂肪的吸收和消化過程中起著主導(dǎo)作用。經(jīng)肝臟處理過的物質(zhì)通過膽汁輸送系統(tǒng)釋放并最終被排泄出。因此局部病灶性和擴(kuò)散性的肝病例如初期和轉(zhuǎn)移癌癥兩者的檢查是極其重要的，故肝用造影劑的開發(fā)受到極大注意(見Schuhmann-Giampieri，Invest，Radiol.28753-761(1993))。
使用造影劑使肝臟成像，目前已采取三種主要方法。第一種是使用ECF試劑和快速成像方法或MRI血池劑簡單地對通過肝的血液造影；第二種是對肝中網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)的枯否氏(Kupffer)細(xì)胞造影；第三種是對肝細(xì)胞造影，此細(xì)胞構(gòu)成90％以上的肝臟。
本發(fā)明涉及靶肝造影劑。
對MR成像，順磁金屬螯合的肝膽管造影劑，例如Gd-EOB-DTPA和Mn DPDP是分別由Schering和Nycomed Salutar開發(fā)的。順磁MRI成像劑GdBOPTA也已由Bracco提出用作肝成像，而Advanced Magnetics提出用阿拉伯半乳聚糖涂敷的超細(xì)超順磁氧化鐵(AG-USPTD)粒子。
對于肝膽管的造影劑，除考慮一般的毒性外，對其功能的要求是應(yīng)發(fā)生有效肝攝取，并在肝膽管系統(tǒng)內(nèi)以對比誘導(dǎo)形式應(yīng)保留產(chǎn)生影像所需的足夠時間。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)用新的兩親造影劑對肝攝取和延長在診斷系統(tǒng)的保留時間收到了意想不到的好效果。該兩親造影劑含有與帶有芳族基官能的酸基共軛的螯合物。
舉例來說，從附圖2可以看出，這種螯合物Gd-DO3A-DoBA(10-對-羧基酚氧基癸基-1，4，7，10-四氮雜十二烷-1，4，7-三醋酸)比GD-EOB-DTPA在肝中有更明顯的且時間更長的累積作用。
因此，本發(fā)明的目的一方面是提供式I的兩親化合物Ch(-L-Ar(-AH)n)m (I)(其中Ch是親水螯合劑部分或者其鹽或螯合物；每個L是視情況可以氧取代的C2-25亞烷基連接劑，其中至少一個CH2部分由基團(tuán)X1代替(例如L可以包括一個鏈序列，X1(CH2CH2X1)u(其中u是正整數(shù))例如X1CH2CH2X1，X1-CH2CH2X1CH2CH2X1，X1CH2CH2-X1CH2CH2X1CH2CH2X1等)，和其中L可視情況被可代射的基團(tuán)M中斷，但條件是L鄰接Ch的末端是CH2并且L鄰接Ar的末端是X1或一個CH2基相鄰或被一個CH2與X1分開(因此L-Ar鍵合例如可以是L1-X1-Ar，L1-CH2-Ar，L1-X1CH2-Ar或L1X1CH2CH2Ar，其中L1是L的殘基)；每個Ar是一個芳環(huán)，它或是被另一芳環(huán)取代或者是與另一芳環(huán)稠合；每個AH是質(zhì)子酸基團(tuán)或其鹽，優(yōu)選是含氧酸，例如碳、硫或磷的含氧酸或其鹽；每個X1是O、S、NR1或PR1，存在于L中優(yōu)選不多于3個X1基團(tuán)；每個R1是氫、烷基或芳基；m和n是正整數(shù)，m是例如1-4，特別是1或2，n是例如1，2或3)。
該螯合劑部分可以是文獻(xiàn)中提出的緊密結(jié)合鑭系元素的任何一種螯合劑。
該螯合劑部分可以是無環(huán)螯合劑，特別是氨基多羧酸(APCA)螯合劑或其含磷氧酸類似物，例如DTPA，TTHA，PLED和DPDP。然而，優(yōu)選的螯合劑是大環(huán)螯合劑，例如DO3A。特別是，該螯合劑部分可以是Schering，Nycomed lmaging，Nycomed Salutar，Bracco，Squibb，Mallinckrodt和Guerbet有關(guān)MR造影劑的專利申請中提出的任何一種螯合劑基團(tuán)，優(yōu)選是下式基團(tuán) 或R32N(CR22)p[X2(CR22)p]vNR32其中每個X2是O、S或NR3，優(yōu)選的每個X2是NR3；每個R2是與L基團(tuán)、氫原子或羥烷基的鍵，優(yōu)選每個(CR22)p部分含有不多于一個非氫R2；每個R3是羥烷基、CR4AH基團(tuán)、CHAR4基團(tuán)或與L基團(tuán)、至少二個，優(yōu)選3個和特別優(yōu)選全部(除一個R3是CR4AH基團(tuán)以外)鍵合；每個R4是氫原子或與L基團(tuán)鍵合；每個P是1，2，3或4，優(yōu)選是2；q是3-8，優(yōu)選是4；V是0-6，優(yōu)選是0，1，2或3；和至少一個R2、R3或R4是與L基團(tuán)鍵合的鍵。
優(yōu)選的大環(huán)骨架具體包括 特別是 特別優(yōu)選作為螯合劑基團(tuán)Ch的是下式這些， 其中R4和AH如上述定義，至少一個R4是與連接劑L基團(tuán)鍵合，優(yōu)選3或4個R4基團(tuán)是氫和每個AH是CO2H、SO3H、PO3H2或PO2H，和每個Am基團(tuán)是酰胺，或其鹽或螯合物。
如果芳基Ar是單環(huán)，并且與它連接的L基團(tuán)是鏈(CH2)SX1，其視情況可通過CH2CONR1基與Ch結(jié)合，那么S優(yōu)選至少為6，例如7-15，特別是8-12。另外單環(huán)Ar基的優(yōu)選連結(jié)基團(tuán)包括由可代謝的基團(tuán)M中斷的鏈，和具有重復(fù)X1(CH2)t單元(其中t是1、2或3，優(yōu)選為2)的基團(tuán)。
對于雙環(huán)Ar基，即具有還帶另一芳環(huán)作為取代基的芳環(huán)的雙環(huán)Ar基團(tuán)或具有二個稠合芳環(huán)的雙環(huán)Ar基團(tuán)，鏈L優(yōu)選是2-20，特別優(yōu)選2-16個原子的鏈，在一端用CH2終止并在另一端用X1基終止，可視情況由可代謝基團(tuán)M中斷，例如(CH2)aMb(CH2)cX1鏈(其中a是1-9，b是0或1，和c是1-10，優(yōu)選的情況是a是1-9，b是0和c是1。
其中L可被中斷的可代謝基團(tuán)M的例子包括酰胺、酯、氨基甲酸酯、乙縮醛、縮酮、二硫化物、磷和硫含氧酸的酯以及碳酸酯。因此，優(yōu)選連接鏈的結(jié)構(gòu)包括以下例子-(CH2)dX1- 其中d是1-15(如果Ar是雙環(huán))及d是7-15(如果Ar是單環(huán))-CH2CH2-(X1CH2CH2)e- 其中e是1-6-(CH2CH2X1)h- 其中h是2-7-(CH2)gCONH(CH2)fX1- 其中f是1-12和g是1-4-(CH2)gCOONH(CH2)fX1-(CH2)g-O(CO)O(CH2)fX1-(CH2)gCOO(CH2)fX1-(CH2)gNHCO(CH2)fX1-(CH2)gNHOCO(CH2)fX1-(CH2)gOCO(CH2)fX1-(CH2)gOCR1HO(CH2)fX1-(CH2)gOCR12O(CH2)fX1和通過CH2CONR1部分與螯合劑Ch連接的類似基團(tuán)，即-CH2CONR1(CH2)dX1-、-CH2-CONR1CH2CH2-(X1CH2CH2)e-等。
在上述中g(shù)優(yōu)選是1或2和f優(yōu)選是1-10，例如2-5。
通過CH2CONR1基與連接劑L的連接(即β位置上的酰胺基M結(jié)合到Ch基團(tuán))是特別有利的。具體說，使酰胺氧與金屬化了的Ch參與金屬離子配合這能穩(wěn)定該金屬離子的結(jié)合，并增加動力學(xué)和熱力學(xué)的穩(wěn)定性。
在Ar和在取代基(例如R1)中的芳基是碳環(huán)的或雜環(huán)的，在雜環(huán)情況下，結(jié)合一個或多個選自O(shè)、N、P和S的雜原子，每個環(huán)優(yōu)選有5-7節(jié)，但是特別優(yōu)選每個環(huán)是C6碳環(huán)。
因此，優(yōu)選的雙環(huán)基團(tuán)包括聯(lián)苯基和萘基，特別是4-聯(lián)苯基和2-萘基。
存在于Ar基團(tuán)和Ch基團(tuán)上的質(zhì)子酸的AH基團(tuán)優(yōu)選是碳、硫或磷的含氧酸基團(tuán)，例如COOH、SO3H、PO3H2和PO2H。
對于單環(huán)Ar基，例如苯基Ar基團(tuán)，優(yōu)選的是一個AH基連接在遠(yuǎn)離與連接劑L連接點的位置上(即苯基Ar基團(tuán)的3或4位上)，且另一個AH基可視情況連接或不連接在其它位置上，例如在苯基Ar基團(tuán)上有2，4，3，5或3，4雙取代作用。
對于雙環(huán)Ar基，例如聯(lián)苯基和萘基Ar基團(tuán)，該AH基，優(yōu)選一個、二個或三個AH基可與該環(huán)的一個或兩個環(huán)連接。
如果本發(fā)明的化合物是用作診斷劑，而不是用來制備這樣的試劑，則螯合劑部分是用診斷上有用的金屬離子進(jìn)行金屬取代的。
螯合的金屬離子是根據(jù)它們在診斷或治療上能起的作用而選擇的。這些作用包括但不限于在MRI、r閃爍顯像或CT掃描、或X-射線或輸送細(xì)胞毒素劑(以殺死有害細(xì)胞例如腫瘤細(xì)胞)中增強顯像。
通過螯合作用能結(jié)合的金屬包括過渡金屬離子、鑭系金屬離子和其它金屬離子，包括它們的同位素和放射性同位素，例如Mg、Ca、Sc、Ti、B、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Sr、Y、Zr、Tc、Ru、In、Hf、W、Re、Os、Pb和Bi。上述一些特別優(yōu)選的放射性同位素包括153Sm、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、89Sr、88Y、90Y、99mTc、97Rn、103Ru、111In、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi和214Bi。
本發(fā)明螯合劑的螯合所用金屬離子的選擇是由所需的治療或診斷應(yīng)用來確定的。
對于MRI，金屬離子應(yīng)是順磁的，優(yōu)選是非放射性的，Dy、Gd、Fe、Mn和Cr是特別優(yōu)選。對于X-射線和超聲波成像，應(yīng)使用重金屬離子，例如原子序數(shù)至少37，優(yōu)選至少50，還有非放射性物種，Hf、Ta、Re、Bi、W、Pb、Ba和Mo是特別優(yōu)選。也可使用重金屬離子群，例如多氧代陰離子，或者部分或全部硫代類似物。對于閃爍顯像或放療，重金屬離子當(dāng)然應(yīng)是放射性同位素的離子。
然而，本發(fā)明特別可應(yīng)用于MR造影劑，Gd(III)和Dy(III)通常是優(yōu)選的金屬離子。Gd(III)的配合物可用于T1或T2成像，而優(yōu)選用于T2成像。
當(dāng)芳基含有質(zhì)子酸基團(tuán)時，本發(fā)明的化合物可以是質(zhì)子化了的非鹽形式或有適當(dāng)相反離子的鹽形式。對于用作診斷造影劑，該鹽將具有生理上耐受的相反離子，關(guān)于這一點，特別提及可以由無機(jī)和有機(jī)相反離子組成，即堿金屬和堿士金屬離子(例如Na)、銨、乙醇胺、二乙醇胺及麥格魯明胺(meglumine)以及三羥甲基氨基甲烷緩沖液的相反離子，它們的生理耐受性是眾所周知的。
本發(fā)明化合物可以使用傳統(tǒng)化學(xué)技術(shù)，通過芳基、連接劑(linker)和大環(huán)基團(tuán)一起共軛、隨后將抑制共軛的官能基團(tuán)引入或脫保護(hù)，例如將側(cè)鏈配位在大環(huán)上，將可代謝基團(tuán)配位在連接劑上及質(zhì)子酸基團(tuán)配位在芳基官能團(tuán)上。一般說，連接劑與芳基或大環(huán)端基雖能同時或以任何次序連續(xù)共軛，但在連接劑與大環(huán)共軛作用之前，該連接劑先與芳基共軛較為方便。為了此目的，優(yōu)選使用雙官能連接劑分子，并視情況在第一次共軛過程中可將一個端基保護(hù)起來而在第二次共軛之前可將其脫保護(hù)。
螯合物部分的金屬取代可在構(gòu)成螯合劑-連接劑-芳基-酸分子之前或期間進(jìn)行，但優(yōu)選在之后進(jìn)行。
因此從本發(fā)明另一方面是提供一種制備本發(fā)明化合物的方法，所述方法包括下列步驟中至少一個步驟(a)式I的螯合劑化合物的金屬取代；和(b)將式I化合物脫保護(hù)，在該化合物中至少一個質(zhì)子酸或可代謝基團(tuán)是由保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的。
金屬離子與螯合劑配合的方法是已知的，并在現(xiàn)有技術(shù)熟練技術(shù)人員的水平范圍內(nèi)。所用金屬的每一種通過三種通用方法之一結(jié)合入螯合劑部分中，即直接結(jié)合、模板合成和/或金屬轉(zhuǎn)移。
直接結(jié)合是優(yōu)選的。一般說金屬從亞化學(xué)計量的水平滴定到完全結(jié)合為止，因此，不需要滲析和徹底的色譜提純。在此方法中，避免大量損失及稀釋。將本發(fā)明應(yīng)用于具有短半衰期的放射性核素，在給藥之前不久需要將螯合劑進(jìn)行金屬取代，隨后簡單迅速純化(例如凝膠過濾)以除去過量未結(jié)合的放射性核素。
金屬離子Fe(III)、Cr(III)、Mn(II)、Hg(II)、Pb(II)、Bi(III)和鑭系元素可通過下列一般方法直接結(jié)合入本發(fā)明的螯合劑中。將一種水溶性形式金屬，一般為無機(jī)鹽，溶解在適當(dāng)體積的蒸餾過的去離子水中。溶液的PH值低于7。將含有等克分子量螯合劑的水溶液在室溫下加到攪拌的金屬溶液中。通過添加堿(典型為0.1M NaOH)使混合物的PH慢慢上升，直到多螯合劑的給予體基團(tuán)脫質(zhì)子，一般在PH為5-9范圍內(nèi)，這取決于不同的螯合劑部分。用鑭系元素離子必須特別小心要保持PH值低于8以避免金屬氫氧化物沉淀。金屬結(jié)合入DOTA或DO3A得到相應(yīng)的大環(huán)螯合劑部分，這通常是一個緩慢過程，如下列參考文獻(xiàn)中所述。該方法的典型例子包含在下列參考文獻(xiàn)中。
Choppin等人，J.Inorg，Nucl，Chem.，31127(1971)，Margerum，Rec.Chem.Prog.，24237(1973)和D’olieslager等人，J.Inorg，Nucl，Chem.，354255(1973)敘述將鑭系元素直接結(jié)合入聚氨基多羧酸酯中。Margerstadt，Mag，Res Med.，3808(1986)和WO-A-87106229敘述了將Gd(III)結(jié)合入DOTA中。由KuMar等人，J.Chem，SOC，Chem，Commun.，3145(1989)敘述了制備Bi和Pb的DOTA配合物的方法。這些參考文獻(xiàn)全部引入本說明書中作參考。
根據(jù)眾所周知的方法，將Hf、Zr、W、Hg和Ta直接結(jié)合。參見例如US-A-4176173(Winchell)。
金屬轉(zhuǎn)移是用于該金屬離子需要還原到更適合的氧化態(tài)時，以便與螯合劑部分的給電子原子結(jié)合。例如，為了結(jié)合99mTC或186/188Re，金屬離子須使用還原劑，例如SnCl2或半胱氨酸，通過眾所周知的方法使其還原到Tc(V)或Re(V)。這種方法需要形成中間體配合物。典型例子是在弱配位的配體例如葡庚糖酸酯存在下，在與螯合劑例如DOTA配合之前，用Sn還原99mTc。這些方法在放射性藥物技術(shù)中是眾所周知的。67Cu使用四胺螯合物，例如tetA或tetB(見Bhardared等人，JACS，1081351(1986))以便穩(wěn)定與較強結(jié)合的螯合劑進(jìn)行反應(yīng)的Cu(II)。
對于步驟(b)，保護(hù)和脫保護(hù)可用傳統(tǒng)化學(xué)技術(shù)來進(jìn)行。對于不同化學(xué)基團(tuán)和脫保護(hù)的不同途徑，所用的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是眾所周知的。讀者可參考1973年由Greene著的“Protective groups in organic synthesis”和Mcomie，plenum等的“Protective groups in organic chemistry”。
因此，例如質(zhì)子酸基團(tuán)可如酯基(例如COOCH3或COOtBu基團(tuán))一樣被保護(hù)，并由酸或堿水解脫保護(hù)。
作為例子，下列的合成圖表示從已知起始物到本發(fā)明產(chǎn)物的合成路線 DOBA及類似物的合成 選擇的例子GdDO3A-DOBA
本發(fā)明螯合劑的金屬螯合物的給藥量要足以使該患者在用某種具體成像技術(shù)時產(chǎn)生所需的造影。螯合的成像金屬離子的一般劑量，按每公斤患者體重給藥0.001至5.0毫摩爾對造影效果提高是有效的。對于大多數(shù)MRI應(yīng)用，成像金屬離子的優(yōu)選劑量為0.001至1.2，例如0.02至0.5毫摩爾/公斤體重的范圍內(nèi)，而對于X-射線應(yīng)用，劑量0.5至1.5毫摩爾/公斤體重，一般能使X-射線達(dá)到有效的衰減。對于大多數(shù)X-射線應(yīng)用的優(yōu)選劑量是0.8至1.2毫摩爾鑭系元素或重金屬/公斤體重。
本發(fā)明的化合物可與通用藥物或獸醫(yī)助劑，例如穩(wěn)定劑、抗氧劑、滲透性調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、PH調(diào)節(jié)劑等配合，并可以配制成用于非腸道給藥的適當(dāng)形式，例如注射或輸液。因此，本發(fā)明的化合物的給藥劑型可以是在生理上可接受載體介質(zhì)中(例如注射用水)的溶液、混懸液或分散液。
因此，本發(fā)明化合物的配藥可使用生理上可接受的載體或賦形劑完全用現(xiàn)有技術(shù)中熟練技術(shù)來進(jìn)行，例如將加有或沒有生理上可接受的賦形劑的化合物懸浮或溶解在水介質(zhì)中，然后將生成的溶液或混懸液滅菌。適宜的添加劑包括例如生理上生物相容的緩沖劑(例如氨基丁三醇氯化氫)，添加(例如0.01至10摩爾百分?jǐn)?shù))螯合劑(例如如DTPA、DTPA-雙酰胺或式I的非配合的螯合劑)或鈣螯合的配合物(例如DTPA鈣、CaNaDTPA-BMA、或式I化合物的鈣配合物)，或視情況可添加(例如1至50摩爾百分?jǐn)?shù))鈣或鈉鹽(例如氯化鈣、抗壞血酸鈣、葡糖酸鈣或乳酸鈣)。
非腸道用藥形式，例如靜脈注射溶液，應(yīng)是無菌的并無生理上不可接受的試劑，在用藥時的滲克分子濃度應(yīng)當(dāng)降低以使刺激性或其它副作用減至最少，因此，造影劑最好是等滲的或稍微高滲的適宜的載體，包括習(xí)慣上用于非腸道給藥溶液的水載體，該溶液例如氯化鈉針劑，格林氏針劑、葡萄糖針劑、葡萄糖和氯化鈉針劑、乳化的格林氏針劑和其它溶液，例如在Remington′spharmacentical Sciences，15th ed.，EastonMack出版公司，99 1405-1412和1461-1487(1975)，及National Formulary XIV，14 th ed.，WasthingtonAmerican Pharmacentical Association(1975)。此溶液可含有非腸道溶液常用的防腐劑、滅菌劑、緩沖劑和抗氧劑、賦形劑和其它添加劑，這些添加劑與螯合物相容，并且不妨礙產(chǎn)品的制造、貯存或使用。
本發(fā)明另一方面是提供一種診斷或治療用的組合物，包含本發(fā)明的化合物或其鹽以及至少一種藥物載體或賦形劑。
本發(fā)明還有一方面是本發(fā)明化合物及其鹽在制備診斷或治療用組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明再一方面是提供一種使人或非人動物體，特別是哺乳動物體產(chǎn)生圖像的方法，該方法包括給予所述肌體顯像增強量的本發(fā)明化合物或其鹽，隨后使所述肌體至少一部分，特別是肝膽官系統(tǒng)，成像，例如MR，X-射線、超聲波或閃爍照相法成像。
本發(fā)明還有另一方面是提供治療人或動物體的方法，所述方法包括給與所述肌體以治療有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還通過下列特定的但非限制性的實施例(實施例中除非另有規(guī)定溫度為攝氏度以及濃度為重量百分?jǐn)?shù))以及附圖來進(jìn)一步說明，其中

圖1是本發(fā)明一種化合物的生物分布和排泄特性曲線圖，用于鼠；和圖2是本發(fā)明化合物和GdEOB-DTPA對鼠肝臟的分布模型比較曲線，后者為現(xiàn)有技術(shù)中的肝臟用試劑。
實施例1(TrisH)Gd-DO3A-DOBA的合成 i.對(溴十二烷氧基)苯甲酸甲酯的合成在氮氣下，于0℃向氫化鈉(150毫克，5毫摩爾，用THF洗滌的礦物油分散液)在THF(25毫升)中的混懸液中，加入對羥甲基苯甲酸酯(761毫克，5毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液。然后將溶液加溫到室溫。加入甲醇(5毫升)并攪拌溶液1小時。加入1.10-二溴癸烷(1.5克；5毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液并將混合物在70℃加熱5小時。濃縮此溶液，再溶解在氯仿中，用水洗滌并干燥(Na2SO4)該溶液，殘留物進(jìn)行硅膠色譜分離，用25％在石油醚中的CHCl3洗脫所需產(chǎn)物，產(chǎn)率1.77g(48％).1H NMR(CDCl3)7.95(d)，6.87(d)，3.98(t)，3.40(t)，1.80(m)，1.40(br)，1.29(s).
13C NMR(CDCl3)162.94，131.55，114.04，68.15，51.84，34.01，32.79，29.39，29.32，29.27，29.08，28.71，28.13，25.94.FABMS371.1(MH+).
ii.10-(對-甲氧基羰基苯氧基癸基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三叔丁基乙酸酯的合成用四甲基胍(1.0克；4.8毫摩爾)和10-(對溴癸氧基)苯甲酸甲酯(1.6克，4.3毫摩爾)處理在DMF(25毫升)中的DO3A-三叔丁酯(2.5克，4.14毫摩爾)。在50℃加熱6小時后，在真空下于50℃蒸去溶劑。殘留物溶解在CHCl3中，并用水洗滌，干燥(Na2SO4)及濃縮得到黃色油狀的粗產(chǎn)品(4.0克)。
1H NMR(CDCl3)7.91(d)，7.83(d)，3.94(t)，3.82(s)，3.22(br)，2.79(broad)，2.31(br)，1.72(m)，1.39(s)，12.2(s)13C NMR(CDCl3)171.07，166.77，131.43，122.15，113.93，80.49，68.06，56.56，56.14，52.23，51.96，51.90，51.69，50.68，47.53，29.47，29.41，29.24，28.99，28.12，27.83，27.52，27.02，25.87.
iii.10-對-甲氧基羰基-苯氧基癸基1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的合成將上述粗產(chǎn)品(4.0克)溶解在二氯甲烷(40毫升)中，并向此溶液加入三氟乙酸(40毫升)。在室溫下攪拌1小時后，濃縮此溶液，重復(fù)此過程四次以上。最終處理后，濃縮此溶液并用二氯甲烷(五次)和水(四次)將其溶出，殘留物用水(100毫升)處理并放置過夜，分離出無色固體產(chǎn)品，在真空中過濾并干燥。
產(chǎn)率1.37g(42％)1H NMR(DMSO-d6)7.50(br)，6.61(br)，4.17(br)，3.60(br)，3.39(br)，3.02(br)，2.48(br)，0.89(br)13C NMR(DMSO-d6)172.82，171.34，
164.49，131.36，114.52，67.96，54.35，52.37，51.92，51.02，49.01，48.99，28.94，26.15，25.51，22.13. FABMS637.4(MH+)iv 10-對-羧基苯氧基癸基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸(DO3A-DOBA)的合成將上述粗產(chǎn)品(1.37克)懸浮在水(20毫升)和甲醇(30毫升)的混合物中，并用KOH(0.47克)處理。在50℃加熱9小時后，濃縮此溶液，殘留物裝在AGIX-8離子交換樹脂上(100-200目，乙酸酯形式)。用1∶1(V/V)乙醇和2N ACOH的混合物洗脫產(chǎn)品。并將產(chǎn)生的洗脫液提濃，殘留物懸浮在乙醇中，在真空。中過濾和干燥得到無色固體。產(chǎn)率0.82克(61％)，1HNMR(D2O)7.62(d)，6.79(d)，3.90(t)，2.86(br)，2.19(br)，1.56(t)，1.07(br)。FABMS623.4(MH+)。元素分析計算值C31H50N4O9.1.25H2OC57.70％，H 8.20％，N 8.68％；測得值C 57.70％，H 7.86％，N 8.57％。
v.10-對羧基苯氧基癸基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓配合物(GdDO3A-DOBA)的合成向乙酸釓水(40毫升)溶液中，加入10-對羧基苯氧基癸基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸(500毫克，0.8毫摩爾)。用1M三羥甲基氨基甲烷緩沖液(4.3毫升)處理懸浮液使配位體完全溶解。此溶液在40℃加熱4小時，并在室溫下攪拌過夜。用二甲苯酚橙試驗等分試樣的過量釓，并以5摩爾％增量加入乙酸釓直到二甲苯酚橙試驗是陽性為止。然后以0.5摩爾％增量加入配位體直到二甲苯酚橙試驗是陰性為止(釓過量)。通過離心從反應(yīng)混合物中分離釓配合物的三酸鹽產(chǎn)品。產(chǎn)率670毫克(89％)。FABMS778(MH+)778。元素分析計算值GdC35H58N5O12.2.5H2OC44.5％，H6.73％，N7.43％，Gd16.67％；測得值C44.97％，H.91％，N7.80％，H16.28％。
vi.10-對-羧基苯氧基癸基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷1，4，7-三乙酸的153Gd標(biāo)記和配制(153GdDO3A-DOBA)用153GdCl3和400摩爾％緩血酸胺進(jìn)行配體的放射性標(biāo)記。加標(biāo)記后(由TLC，HPLC表示)，加入化學(xué)計量的冷載體(即GdCl3)以完成該配合作用，此配合必須在PH5.47進(jìn)行以避免生成凝膠狀沉淀。調(diào)節(jié)必要的滲摩爾濃度和PH之后完成該配制，檢定最終制劑的純度(TLC 99.8％，HPLC 99.6％)、過量釓(陰性的二甲苯酚橙試驗)及比放射性(6.3μCi/毫升)。
在雄性瑞士Webster鼠(稱重25-27克)注射標(biāo)記物質(zhì)，用0.1毫摩爾/公斤劑量做生物分布研究，使用2只鼠，在時間3分鐘、9分鐘、15分鐘、1小時、4小時和24小時的每個時間點上測量血液、肝臟、脾臟、心臟、腎臟、內(nèi)臟內(nèi)容物、內(nèi)臟和軀體中的放射活性。也收集4小時和24小時的尿和糞，計算放射活性。
實施例2DTPA-雙(10-對-羧基苯氧基癸酰胺)和它的釓配合物的合成 i.10-(對氨基癸氧基)苯甲酸甲酯的合成將10(對溴癸氧基)苯甲酸甲酯(1.6克，4.3毫摩爾)溶解在乙腈中并用疊氮化鈉(0.65克，10毫摩爾)處理，在氮氣下溶液回流4小時，過濾和提濃。用柱色譜在硅膠上純化粗疊氮化物。粗產(chǎn)品溶解在乙醇(10毫升)中，并用10％碳(10％(重量))上的Pd處理，在氫壓50psi下，用paar氫化器進(jìn)行加氫。然后通過硅藻土過濾該溶液并提濃，粗產(chǎn)品由柱色譜在硅膠上提純。
ii.10-(對氨基癸氧基)苯甲酸鈉的合成由上述得到產(chǎn)品(1.0克，3.3毫摩爾)溶解在甲醇(5毫升)中，并用氫氧化鈉(1M，10毫升)處理，將此溶液回流2小時并提濃。殘留物用DTPA-雙(酐)(0.59克，1.65毫摩爾)處理，并在室溫下攪拌過夜。通過離子交換色譜在AGIX-8離子交換樹脂上析離所需產(chǎn)物。
iii.DTPA-雙(10-對羧基苯氧基癸酰胺釓的合成用乙酸釓(0.34克，1.03毫摩爾)處理從上面得到的配位體(1.0克，1.03毫摩爾)，混合物在室溫下攪拌2小時。通過二甲苯酚橙試驗監(jiān)測釓滴定率。金屬結(jié)合完成后，提濃液并用水溶出除去在反應(yīng)中生成的乙酸，產(chǎn)品在真空下干燥。
實施例3GdDO3A-DOBA生物分布和排泄將153Gd-標(biāo)記的DO3A-DOBA的制劑(使用153Gd2O2配制類似于實施例1的鈉鹽注入雄性Swiss-Webster鼠中。兩只鼠每時間點安然去世，并計算這些器官的放射活性，對這種化合物進(jìn)行生物分布和排泄的測定數(shù)據(jù)列于表1中。
表1 GdDO3A-DOBA生物分布和排泄
*欄2至9中數(shù)值是注射劑量的％
由表1清楚看出，即使在注射后3分鐘仍迅速攝取標(biāo)記物質(zhì)的量為30％進(jìn)入肝。在9，15和60分鐘期間，這種量分別增至45，58和58％，然后在4小時及24小時期間分別降至35及5％。這表明此化合物具有一種非常有利于肝臟的高攝取分布圖，攝取保持1小時后，就此提供很好的成像窗口。該物質(zhì)在內(nèi)臟及內(nèi)臟內(nèi)容物中攝取隨著時間(即從3分至4小時)增加而增加，該物質(zhì)在24小時內(nèi)實際上被清除，表示出典型的膽汁清除率，此清除率還通過注射后24小時糞中活性的恢復(fù)(注射劑量的57％)而進(jìn)一步證實。在腎臟中的攝取是相當(dāng)?shù)偷模?小時后腎臟清除率(尿＋籠洗滌物)是13％，24小時后為6％(尿＋籠洗滌物)。分布和清除率數(shù)據(jù)圖示于圖1中。
實施例4Gd DO3A-DOBA和Gd EOB-DTPA-肝攝取與清除率的比較使用對如實施例2中取樣的雄性Swiss-Webster鼠和動物組織中的注射，用153Gd標(biāo)記物質(zhì)得到Gd-EOB-DTPA生物分布的比較結(jié)果。圖2顯示Gd-DO3A-DOBA和Gd-EOB-DTPA的肝臟攝取分布圖。從該圖清楚看出Gd DO3A-DOBA積累到較高程度(58％)持續(xù)較長時間，能提供較好成像窗口。而肝臟攝取的Gd-EOB-DTPA較少(＜40)，清除相當(dāng)迅速。
實施例5Gd DOTA-DOBA的合成(i)對-(10-溴癸氧基)苯甲酸甲酯的合成將1，10-二溴癸烷(18.01克，60毫摩爾)、對-羧基苯甲酸甲酯(9.12克，60毫摩爾)和K2CO3(8.29克，60毫摩爾)在丙酮(90毫升)中混合物，于回流下攪拌20小時。過濾出白色固體，并用丙酮洗滌合并濾液和洗滌液，提濃到白色固體，用柱色譜在硅膠上使用己烷/氯仿溶劑梯度洗脫分離所需產(chǎn)品(10.8克，48.4％)。1H NMR(CDCl3，δ)7.95(d)，6.88(d)，3.98(t)，3.85(s)，3.39(t)，1.80(m)，1.52(m)，1.42(m)和1.29(m)FABMS371(MH+)。
(ii)對-(10-N-苯二酰亞氨基癸氧基)苯甲酸甲酯的合成將對-(10-溴癸氧基)苯甲酸甲酯(10.44克，28.12毫摩爾)和鄰苯二甲酰亞胺鉀(5.47克，29.53毫摩爾)在無水DMF(175毫升)中的混合物，于60℃氮氣下攪拌14小時。在真空下除去溶劑，殘留物溶解在CHCl3中并用水(4×15毫升)洗滌。合并水洗滌液并用CHCl3(100毫升)反提取一次。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，提濃溶液到產(chǎn)生粗產(chǎn)品，通過硅膠色譜，使用己烷/氯仿溶劑梯度洗脫使粗產(chǎn)品純化(11.8克，96％)。
1H NMR(CDCl3，δ)7.95(d)，7.81(m)，7.68(m)，6.86(d)，3.97(t)，3.85(s)，3.64(t)，1.76(m)，1.65(m)，1.54(m)，1.42(m)，1.29(m)FABMS438(MH+).
(iii)對-(10-氨基癸氧基)苯甲酸甲酯的合成將對(10-N-苯二酰亞氨基癸氧基)苯甲酸甲酯(18.52克，19.48毫摩爾)溶解在65℃甲醇中(75毫升)。加入單水合肼(1毫升，20.62毫摩爾)并在氮氣下將溶液回流22小時。把溶液冷卻到室溫，過濾沉淀。提濃溶液，殘留物與沉淀合并并用氯仿(500毫升)處理。用水洗滌此溶液并用氯仿(2×100毫升)將洗滌液反提取。合并的有機(jī)層在MgSO4上干燥，并提濃到產(chǎn)品。產(chǎn)率(5.62g，97％).1H NMR(CDCl3，δ)7.95(d)，6.88(d)，3.97(t)，3.86(s)，2.64(t)，1.78(m)，1.53(m)，1.43(m)，1.28(m).
(iv)對-(10-氯乙酰胺基癸氧基)苯甲酸甲酯的合成將上述(iii)的粗產(chǎn)品(5.62克，18.84毫摩爾)和三乙胺(2.6毫升，18.7毫摩爾)溶解在氯仿(90毫升)中，并在冰浴中冷卻。邊攪拌邊逐滴加入氯乙酰氯(1.5毫升)在氯仿(40毫升)中的溶液。加完后，在冰浴中攪拌溶液15分鐘并加溫到室溫，再攪拌20小時，用水(4×80毫升)洗滌此溶液。用(MgSO4)干燥和濃縮得到產(chǎn)品(6.71克，93％)，該產(chǎn)品沒有進(jìn)一步提純就被使用。1H NMR(CDCl3，δ)7.95(d)，6.87(d)，6.54s，br)，4.01(d)，3.96(t)，3.86(s)，3.28(q)，1.76(m)，1.55(m)，1.45(m)，1.29(m).13C NMR(CDCl3，δ)130.71，130.66，121.52，113.23，75.37，67.33，50.95，41.85，39.04，28.56，28.53，28.47，28.43，28.33，28.25，25.94，25.11.
(v)10-(對-甲氧基羰基苯氧基癸基氨基甲?；谆?-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三叔丁基乙酸酯的合成將DO3A-三叔丁基酯(9.31克，15.63毫摩爾)和三乙胺溶解在DMF(90毫升)中，并把上述(iv)的氯乙酰胺(6.0克，15.63毫摩爾)加到溶液中，將此溶液在氮氣下于60℃加熱19小時。在真空下除去溶劑，殘留物溶解在氯仿(200毫升)中。用水洗滌(3×100毫升)該溶液，在MgSO4上干燥，濃縮產(chǎn)生油狀的粗產(chǎn)品(10.97g)(DO3A-1，4，7-三羧基甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷)。
實施例6-14使用下列反應(yīng)方案，制備D03A-D0BA實施例1的化合物的類似物。 (其中R11是鹵素，例如Br；X11是CH2或O；和p是a正整數(shù))。實施例6-14各種化合物都是直接可合成的，也是可重復(fù)的。實施例號-L-Ar(AH)n 簡略名6(CH2)10O-間-羧基苯基 D03A-DOmBA7(CH2)10O-鄰-羧基苯基 D03A-D0oBA8(CH2)10-3，5-雙羧基苯基D03A-D0IA9(CH2)6-O-對-羧基苯基 D03A-HOBA10 (CH2)8-O-對-羧基苯基 D03A-OOBA11 (CH2)2O(CH2)7-O-對-羧基苯基 D03A-2(O3，11)BA12 (CH2)7O(CH2)2-O-對-羧基苯基 D03A-2(O8，11)BA13 (CH2CH2O)4對-羧基苯基 D03A-4(O)BA14 (CH2CH2O)43，5雙羧基苯基 D03A-4(O)IPA實施例11到14化合物的連接基團(tuán)用下列方案合成。
DO3A-2(O8，11)BA連接劑的合成 DO3A-2(O3，11)BA連接劑的合成 DO3A-4(O)BA連接劑的合成 DO3A-4(O)IPA連接劑的合成
實施例15產(chǎn)物物理化學(xué)特性元素分析對配位體和配合物進(jìn)行定量元素分析。碳、氫及氮的觀測值與以含有締合水(大約0-3)的分子為基礎(chǔ)的相應(yīng)計算值之間十分一致。
質(zhì)譜分析得到配合物和配位體的令人滿意的快原子轟擊質(zhì)譜，母離子MH+的m/e值與計算值很好一致。釓?fù)凰胤植紙D形表現(xiàn)出在配合物中存在釓離子。
NMR光譜配位體是用一因次1H和13C NMR光譜來鑒定的，結(jié)果與配位體結(jié)構(gòu)相一致。
外觀分離得到的金屬螯合物為白色或次白色的細(xì)粉。
熱穩(wěn)定性因熱解重量分析法測定GdD03A-D0IA銨鹽的熱穩(wěn)定性。該曲線表示在25-175℃范圍內(nèi)出現(xiàn)的表面締合和結(jié)合水的損失(6.9％(重量))及在175-325℃范圍內(nèi)出現(xiàn)的氨損失(9.3％(重量))。在350℃以上發(fā)生配合物的分解。
分配系數(shù)用最低量的樣品法測量釓螯合物在正丁醇/tris緩沖液相中(PH7.4)相分布的分配系數(shù)。搖動后發(fā)生分配和相分離，通過ICP/AES測量Gd濃度來間接測定在每一相中螯合物的濃度。logp值列于下表II中。
表II釓螯合物在正丁醇/三羥甲基氨基甲烷緩沖液(PH7.4)中分布的分布系數(shù) (a)在20MHZ和37℃于水(w)和Seranorm(S)中的松弛度松弛度在各種螯合物的濃度下，于20MHZ及37℃下，由水質(zhì)子的松弛時間數(shù)據(jù)(T1或T2)得到縱向(r1)和橫向(r2)分子松弛度。這些測量在水和Seronorm(用于模擬體內(nèi)條件的體外基質(zhì)模型中進(jìn)行。
實施例16生物特性生物分布，排除及全身自體放射顯像(鼠)在幼小雄性Swiss-Webster鼠中靜脈注射153-Gd標(biāo)記化合物后，評價在各種時間點上的所選組織和器官中釓配合物的分布。放射性標(biāo)記制劑做成濃度為10或5mMGd(取決于螯合物的溶解度)，靜脈給藥劑量0.1毫摩爾/公斤體重。在注射后，在3，9，15和60分及24小時時，一組二只鼠都死去。測量血、肝臟、心臟、脾臟、肺、腎腦臟以及感興趣的其它器官的放射活性。此外，收集在2，4和24小時的尿和糞便。在D03A-D0BA和EOB-DTPA的情況下，為了擴(kuò)展分布圖形考慮附加時間點(30分，2小時，2天和7天)。基于測量的放射活性，組織分布被表示為在每個組織中保留給藥劑量的百分?jǐn)?shù)。對于釓配合物，肝和腎中的生物分布以及尿和糞中排除情況列于下表III。在9和15分鐘期間的攝取平穩(wěn)地增加(42.85-78.56％)，在60分鐘期間慢慢降低。然而，甚至在60分鐘，有相當(dāng)大一部分注射量仍保留在肝中。過4小時逐漸出現(xiàn)肝臟清除。在24小時后，僅有少量(0.89-6.69％ID)保留在肝臟中。與Gd EOB-DTPA相比，下列化合物具有更高肝攝取，在0-60分鐘之間(即給出較長時間的成像窗)注射劑量保留在肝臟中的比例顯著提高。
表IIIGd配合物的生物分布和排除 上列化合物的肝臟高攝取量在腎臟的低攝取量和低保留量中可反映出來。相應(yīng)地在尿中回收了較低量的放射活性。在糞中回收的量是高的。表明通過肝膽器官路線的清除率。內(nèi)臟和內(nèi)臟內(nèi)容物4小時期間的攝取也符合這種情況。因此，這些化合物主要由肝臟吸收并通過肝膽官途徑清除，腎臟攝取和清除是次級途徑。
在兩只雄性Swiss-Webster鼠上接受靜脈注射一次給藥量10毫升/公斤(等于63μCi/公斤)的153GdD03A-D0BA(比濃度6.3μCi/毫升)全身自體放射顯影(WBA)。注射后4小時和7天，將每只鼠安死并冷凍。將每只鼠冷凍干燥的幾個層面暴露在X-射線上，用14C標(biāo)準(zhǔn)共曝光來進(jìn)行目視比較。
WBA研究表明，4小時后肝臟、膽囊和排泄物對標(biāo)記物有較強的攝取。而胃中物不攝取。腎臟的收集輸送通道顯示高度的放射活性，而在皮層中該活性低。在7天時肝臟和骨骼的骨膜區(qū)放射活性水平明顯降低。與其它組織例如腎臟、膽囊和腸相比，在7天時肝表示出能保留最高放射活性。在腦部的薄壁組織中看不見特定的攝取，通過膽汁排泄該物質(zhì)到內(nèi)臟物和糞便，顯然是把腎臟視為次級排泄路線。這些結(jié)果與生物分布研究相一致，并表明是由肝臟的特定肝細(xì)胞攝取而不是RES攝取。由此也表明了配合物的快速血液清除。
權(quán)利要求
1.式1化合物Ch(-L-Ar(-AH)n)m (I)其中Ch是親水螯合劑部分或者其鹽或螯合物；每個L是視情況可以氧取代的C2-25-亞烷基連接劑，其中至少一個CH2部分由X1基團(tuán)取代，并且其中L可視情況被可代謝的基團(tuán)M中斷，但條件是L鄰接Ch的末端是CH2，L鄰接Ar的末端是X1或一個CH2基團(tuán)相鄰或被一個CH2與基團(tuán)X1分開；每個Ar是一個芳環(huán)，該芳環(huán)或是被另一芳環(huán)取代或是與另一芳環(huán)稠合；每個AH是質(zhì)子酸基團(tuán)或其鹽；每個X1是O，S，NR1或PR1；每個R1是氫、烷基或芳基；和m和n是正整數(shù)。
2.權(quán)利要求1所要求的化合物，其中Ch是式 或R32N(CR22)p[X2(CR22)p]vNR32的一個基團(tuán)，其中每個X2是O、S或NR3；每個R2是與L基團(tuán)、氫原子或羥烷基的鍵；每個R3是羥烷基、CHR4AH基團(tuán)、CH2AR4基團(tuán)或與L基團(tuán)的鍵、至少每個R3是CR42AH基團(tuán)；每個R4是氫原子或與L基團(tuán)的鍵；每個p是1，2，3或4；q是3至8，v是0至6；和至少一個R2、R3或R4是與L基團(tuán)的鍵。
3.權(quán)利要求1或2所要求的化合物，其中Ch是具有選自下式骨架的大環(huán)多氮雜環(huán)烷烴基。
4.權(quán)利要求1至3的任一項所要求的化合物，其中Ch是下式基團(tuán) 其中R4和AH是如權(quán)利要求1和2所定義的，至少一個R4是與連接劑基團(tuán)L的鍵，及每個Am基團(tuán)是酰胺、或其鹽或螯合物。
5.權(quán)利要求1所要求的化合物，其中Ch是4、7、10-三羧基甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷基-1基或其鹽或螯合物。
6.權(quán)利要求1至5的任一項所要求的化合物，其中Ar是單環(huán)和L是可視情況通過CH2CONR1基與Ch連接的一個鏈(CH2)SX1，其中S是至少6的整數(shù)。
7.權(quán)利要求1至5的任一項所要求的化合物，其中Ar是雙環(huán)及L是2至20個原子的一個鏈，該鏈的一端由CH2終端，另一端由X1終端，并可視情況被M基團(tuán)中斷，所述M基團(tuán)選自酰胺、酯、氨基甲酸酯、乙縮醛、縮酮、二硫化物、碳酸酯和磷或硫含氧酸的酯。
8.權(quán)利要求1至7的任一項所要求的化合物，其中L選自-(CH2CONR1)z-(CH2)dX1--(CH2CONR1)z-CH2CH2-(X1CH2CH2)e--(CH2CONR1)z-(CH2CH2X1)h--(CH2CONR1)z-(CH2)gCONH(CH2)fX1--(CH2CONR1)z-(CH2)gCOONH(CH2)fX1--(CH2CONR1)z-(CH2)g-O(CO)O(CH2)fX1--(CH2CONR1)z-(CH2)gCOO(CH2)fX1--(CH2CONR1)z-(CH2)gNHCO(CH2)fX1--(CH2CONR1)z-(CH2)gNHOCO(CH2)fX1--(CH2CONR1)z-(CH2)gOCO(CH2)fX1--(CH2CONR1)z-(CH2)gOCR1HO(CH2)fX1--(CH2CONR1)z-(CH2)gOCR12O(CH2)fX1-其中Z是0或1，如果Ar是雙環(huán)則d是1至15，如果Ar是單環(huán)則d是7至15，e是1至6，h是2至7，f是1至12和g是1至4。
9.權(quán)利要求8所要求的化合物，其中L是-(CH2)dX1-或-CH2CONR1(CH2)dX1
10.權(quán)利要求1至9的任一項所要求的化合物，其中Ar基團(tuán)以它們的質(zhì)子化形式是COOH、SO3H、PO3H2或PO2H。
11.權(quán)利要求1至10的任一項所要求的化合物，其中Ch是金屬取代的。
12.權(quán)利要求11所要求的化合物，其中Ch是用順磁金屬離子進(jìn)行金屬取代的。
13.一種診斷或治療組合物，含有權(quán)利要求1至12的任一項所定義的式1化合物或其螯合物或其鹽以及至少一種藥物載體或賦形劑。
14.一種制備權(quán)利要求1所要求的化合物的方法，所述方法包括下列步驟的至少一個步驟(a)式1的螯合劑化合物的金屬取代；和(b)式1化合物的脫保護(hù)，該化合物中至少一個質(zhì)子酸或可代謝基團(tuán)由保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。
15.權(quán)利要求1至12的任一項所定義的式I化合物或其螯合物或其鹽在制造診斷或治療組合物中的應(yīng)用。
16.一種使人或人以外動物體成像的方法，該方法包括給與所述肌體顯像增強量的權(quán)利要求1至12的任一項所要求的化合物或其鹽，隨后使所述肌體的至少一部分產(chǎn)生影像。
17.一種權(quán)利要求16所要求的方法，其中所述影像是所述肌體肝膽管系統(tǒng)的MR影像。
18.一種人或人以外動物體的治療方法，所述方法包括給與所述肌體治療有效量的權(quán)利要求1至12的任一項所要求的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)Ch-(-L-Ar(-AH)n)m的兩親化合物(其中Ch是親水螯合劑部分，或其鹽或螯合物；每個L是視情況可氧取代的C
文檔編號C07D255/02GK1148384SQ9519309
公開日1997年4月23日 申請日期1995年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月14日
發(fā)明者約翰·瓦拉達(dá)拉占, 艾倫·D·沃森, 阿恩·伯格 申請人:耐克麥德瑟魯塔公司