一種鐵螯合劑作為制備抗癌藥物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，公開了一種鐵螯合劑作為制備抗癌藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 鐵螯合劑一直用于治療因長(zhǎng)期輸血導(dǎo)致的鐵超載，目的是將體內(nèi)累積的鐵代謝 出體外。典型的鐵螯合劑有DFO, Exjade，EDTA等。本發(fā)明所涉及的N，N-二（2-羥基苯 基）亞乙基二胺-N, N'-二乙酸，英文 N，N' -BIS(2-HYDR0XYBENZYL)ETHYLENEDIAMINE-N， N'-DIACETIC ACID縮寫HBED早在1992年即被報(bào)道用于鐵螯合療法研究（Transition Met. Chem.，1992,17 :212-215),并于2001年申請(qǐng)美國(guó)專利US6, 242, 492 B1。該專利權(quán)利要求共 39條中只字未提癌癥的治療。其權(quán)利要求2, 3,4條分別限定用于血色素沉著癥和長(zhǎng)期輸血 導(dǎo)致的鐵超載。HBED合成方法也早已公開在Nucl. Med. Viol. 1992,19 (8) :809-824。今年 的報(bào)道Nutrients2013, 5 :2836-2856采用DFO用于癌癥的治療顯示了很好的效果，啟發(fā)了 本發(fā)明，即應(yīng)用HBED對(duì)三價(jià)鐵離子的超高親和力，通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白競(jìng)爭(zhēng)鐵離子達(dá)到抑制癌 細(xì)胞分裂，治療癌癥的目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 癌細(xì)胞表面具有濃度遠(yuǎn)超正常細(xì)胞的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，該受體用于獲取血漿中結(jié)合 了鐵的轉(zhuǎn)鐵蛋白。這些鐵是癌細(xì)胞分裂不可缺少的重要營(yíng)養(yǎng)。本發(fā)明是利用HBED對(duì)鐵原 子極高的親和力阻斷轉(zhuǎn)鐵蛋白對(duì)鐵的吸附，從而截?cái)喟┘?xì)胞通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體獲取鐵的途 徑，進(jìn)而在鐵營(yíng)養(yǎng)方面"餓死"癌細(xì)胞，達(dá)到治愈癌癥的目的。本發(fā)明創(chuàng)造性的應(yīng)用鐵螯合 劑HBED作為抗癌藥物的應(yīng)用。與當(dāng)初設(shè)計(jì)治該分子用于因長(zhǎng)期輸血導(dǎo)致的鐵超載和治療 血色素沉著癥有著預(yù)料不到的用途，達(dá)到抗癌的效果的主要原因是：只有HBED能夠完全抑 制生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)鐵蛋白對(duì)鐵的獲取。采用一般的鐵螯合劑，如DFO, Exjade，EDTA等，其親 和力不足以達(dá)到對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白獲取鐵的完全抑制。表1是這4種鐵螯合劑與轉(zhuǎn)鐵蛋白競(jìng)爭(zhēng)鐵 的理論模擬，附圖是采用人轉(zhuǎn)鐵蛋白與HBED在pH7. 4緩沖液中體外競(jìng)爭(zhēng)鐵的試驗(yàn)。這些證 據(jù)證明本發(fā)明采用的鐵螯合劑HBED的確可以達(dá)到所述技術(shù)效果-即對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白獲取鐵的 完全抑制。而在新穎性方面，在世界范圍內(nèi)，本發(fā)明是在DFO用于癌癥的治療有效的啟發(fā) 下首次提出使用HBED治療癌癥。HBED雖然在1992年被報(bào)道用于抗體標(biāo)記放射性Ga, In， Fe來對(duì)癌細(xì)胞造影（Nucl. Med. Viol. 1992,19(8) :809-824)但該文獻(xiàn)未涉及對(duì)癌癥的治療 和與轉(zhuǎn)鐵蛋白作用等機(jī)理方面的探討，同樣在文獻(xiàn)Bloodl99891 :1446-1452中只公開了在 小鼠模型中HBED排出鐵的效果，而只字未提癌癥。本發(fā)明的實(shí)用性體現(xiàn)在癌細(xì)胞在加有 HBED (50 μ M)的生長(zhǎng)液中癌細(xì)胞1天后減慢了分裂。根據(jù)以上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，有理由推測(cè)在控 制保持HBED血藥濃度不低于5 μ M的情況下，生長(zhǎng)在人體內(nèi)的癌細(xì)胞也會(huì)因不能通過轉(zhuǎn)鐵 蛋白獲取鐵而停止分裂。雖然這樣的人體臨床實(shí)驗(yàn)在本發(fā)明申請(qǐng)專利時(shí)還沒有能力獲取試 驗(yàn)數(shù)據(jù)，但本發(fā)明公開的物理化學(xué)試驗(yàn)以及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)都有利的證明HBED是能夠用于人類 癌癥治療的。本發(fā)明涉及治療各種癌癥包括但不限于：膀胱癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、黑 素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌以及子宮癌。本發(fā)明從熱力學(xué) 和動(dòng)力學(xué)角度充分闡述HBED作用機(jī)理，并通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明能達(dá)到的抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的 技術(shù)效果。
【附圖說明】
[0004] 圖1，圖2為實(shí)施例2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
[0005] 圖1，橫坐標(biāo)為光普波長(zhǎng)，縱坐標(biāo)為吸光度。最下面一條譜線為向含有HBED和Apo 轉(zhuǎn)鐵蛋白的溶液中加入鐵后第一秒的光譜，最高的一條譜線為加入鐵后180秒后溶液的光 譜。
[0006] 圖2,橫坐標(biāo)為時(shí)間，單位為秒，縱坐標(biāo)為490nm處的吸光度。
【具體實(shí)施方式】
[0007] 實(shí)施例1理論模擬
[0008] 正常人血清中轉(zhuǎn)鐵蛋白含量 25-50 μ M(Clinical Chemistry. 2003 ;49 : 175-178.)在計(jì)算中采用50 μ Μ。
[0009] 在ρΗ7· 4轉(zhuǎn)鐵蛋白和三價(jià)鐵離子條件穩(wěn)定常數(shù)22. UClinical Chemistry ;1987 ; 33 :405-407.)。四種鐵螯合劑（分別采用兩種濃度5 μ M和50 μ M)與轉(zhuǎn)鐵蛋白（50 μ M)在 ρΗ7. 4條件下競(jìng)爭(zhēng)總濃度1 μ M的三價(jià)鐵離子。下表結(jié)果為轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的三價(jià)鐵離子百分 率。數(shù)值越低代表配體在該條件下越強(qiáng)，鐵蛋白結(jié)合的三價(jià)鐵離子越少，配體可以競(jìng)爭(zhēng)過轉(zhuǎn) 鐵蛋白。通過計(jì)算還發(fā)現(xiàn)即使轉(zhuǎn)鐵蛋白對(duì)三價(jià)鐵離子條件穩(wěn)定常數(shù)高出現(xiàn)在一萬(wàn)倍（穩(wěn)定 常數(shù)采用27)，HBED仍然能夠保留99. 4%的鐵。遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于其他在此比較的鐵螯合劑。
[0010] 表 1
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鐵螯合劑作為制備抗癌藥物的應(yīng)用，其特征是具備以下結(jié)構(gòu)式，中文名N，N-二 (2-羥基苯基）亞乙基二胺-N，N'-二乙酸：
2. 根據(jù)權(quán)利要求一所述的鐵螯合劑，其特征是用于制備抗癌藥物的應(yīng)用。
【專利摘要】“一種鐵螯合劑作為制備抗癌藥物的應(yīng)用”屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明公開了一種能與轉(zhuǎn)鐵蛋白競(jìng)爭(zhēng)鐵原子從而抑制癌細(xì)胞鐵吸收的物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)，中文名N，N-二(2-羥基苯基)亞乙基二胺-N，N′-二乙酸，簡(jiǎn)稱HBED。
【IPC分類】A61P35-02, A61P35-00, A61K31-198
【公開號(hào)】CN104706631
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310724761
【發(fā)明人】于瑩瑩
【申請(qǐng)人】于瑩瑩
【公開日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2013年12月14日