專利名稱：生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，它可作為中間體以工業(yè)規(guī)模用于藥物產品和有機工業(yè)產品的合成中。
背景技術：
本發(fā)明人在WO93/05052中已經公開了一系列有烷硫基苯基的化合物作為藥物具有各種有用的藥理功能。烷硫基苯基一般是通過把雙(烷硫基苯基)二硫化物與各種親核試劑進行反應而引入那些化合物中的。 在用于上述目的的二硫化合物中，上述專利公開了一種按照以上反應式的合成雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法。然而，這樣一種通過Grignard反應合成二硫化物的方法具有難于以工業(yè)規(guī)模來實施的缺點。
另一種合成雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法公開于Synth.Commun.，5(3)，173(1975)，其中是用硫代苯甲醚在硅膠存在下與二硫二氯化物反應來制得雙(4-甲硫基苯基)二硫化物的。但是種這種方法產生大量的雙(4-甲硫基苯基)硫化物副產物，它不容易從二硫化物中除去，從而難于得到高純度的二硫化物。因此，這種方法不能用來合成作為上述藥物產品原料的二硫化物。
迄今尚未知道有在工業(yè)規(guī)模上能生產高純度的用作合成藥物產品和有機工業(yè)產品的中間體的雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，因此，強烈要求有一種新的有用的生產方法。
一種由烷基苯基硫醚經過4-烷硫基苯磺酰氯來制得4-烷硫基苯硫醇的方法也已公開于下述出版物Collect.Czech.Chem.Commun.，29，2161(1964)；39，3338(1974)；47，1382(1982)。但是這一方法要使用5當量的氯磺酸來進行反應。在此反應中過量的氯磺酸在反應完成后必須用水來分解。然而這一處理方法具有產生刺激性氣體、放出熱量和產生大量含酸廢液的缺點。
本發(fā)明的一個目的是提供一種在合成藥物產品和有機工業(yè)產品中用作中間體的雙(烷硫基苯基)二硫化物的工業(yè)生產方法。
本發(fā)明的公開內容本發(fā)明具有以下意義。本發(fā)明涉及一種生產雙(烷硫基苯基)二硫化物的方法，它包括(a)直接還原4-烷硫基苯磺酰氯或(b)還原4-烷硫基苯磺酰氯，然后氧化得到的4-烷硫基苯硫醇。
實施本發(fā)明的最好方式生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法可用下面的反應式來代表 下面將各反應步驟作詳細敘述(1)烷基苯基硫醚的磺化或甲硅烷基磺化用于本發(fā)明的烷基苯基硫醚最好是具有1至4個碳原子的低級烷基，其中甲基苯基硫醚(硫代苯甲醚)，乙基苯基硫醚，正丙基苯基硫醚和異丙基苯基硫醚是特別優(yōu)選的。
用來磺化烷基苯基硫醚的氯磺酸的用量對烷基苯基硫醚必須是1至1.5當量。通過使用1.05至1.1當量過量的氯磺酸即可滿意地達到這一目的。一種合適的反應溶劑是1至3個碳原子的脂肪族鹵代烴。具體地說，二氯甲烷和1，2-二氯乙烷是優(yōu)選的。反應溫度最好是40℃或更低，更優(yōu)選的是在-10℃至15℃范圍內。
用于烷基苯基硫醚甲硅烷基磺化反應的一種經優(yōu)選的甲硅烷基磺化試劑是氯磺酸三烷基甲硅烷基酯。氯磺酸三烷基甲硅烷基酯最好是含有1至4個碳原子的較低級的烷基(在所有各步反應圖的式(1)中以R1標示)。這類氯磺酸三烷基甲硅烷基酯的實例包括氯磺酸三甲基甲硅烷基酯和氯磺酸三乙基甲硅烷基酯。這些化合物中；氯磺酸三甲基甲硅烷基酯從經濟上看是優(yōu)選的。這樣一種甲硅烷基磺化試劑可以分開來制備，或者由氯磺酸和氯代硅烷在一種脂肪族鹵代烴諸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中制備，并且無需析離即可用于甲硅烷基磺化反應中。從經濟的觀點看，甲硅烷基磺化試劑使用的量基于烷基苯基硫醚最好是用1至1.5當量。通過使用1.0至1.1當量這樣稍為過量的甲硅烷基磺化試劑，甲硅烷基磺化反應即可充分地完成。在制備甲硅烷基磺化試劑時，優(yōu)選的反應溫度是100℃或更低，更優(yōu)選室溫至70℃的范圍內。優(yōu)選的甲硅烷基磺化的反應溫度是40℃或更低，更優(yōu)選-10℃至15℃的范圍內。
(2)磺酸和磺酸甲硅烷基酯的氯化如上所述制得的4-烷硫基苯磺酸(與小量4-烷硫基苯磺酰氯的混合物)或4-烷硫基苯磺酸甲硅烷基酯(與4-烷硫基苯磺酸的混合物)可以無需從磺化反應或甲硅烷基磺化反應的反應溶液中析離即轉化為4-烷硫基苯磺酰氯。這一反應最好是在N，N-二烷基酰胺存在下進行。N，N-二烷基酰胺最好是含有1至4個碳原子的較低級烷基(在所有各步反應圖的式(2)中以R2標示)。例如最好存在二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，并且二甲基甲酰胺是特別優(yōu)選的。二烷基酰胺所使用的量相對于用在磺化反應或甲硅烷基磺化反應中的烷基苯基硫醚的量最好是0.05至3當量，更優(yōu)選1至1.2當量。氯化試劑的實例包括亞硫酰氯，五氯化磷，三氯化磷和三氯氧磷。在這些化合物中，從經濟的觀點看來最好是用亞硫酰氯。氯化試劑所使用的量相對于用在磺化或甲硅烷基磺化反應中的烷基苯基硫醚的量最好是1至2當量，更優(yōu)選1至1.2當量。
(3)磺酰氯還原成硫醇這樣得到的4-烷硫基苯磺酰氯可用各種還原劑還原成4-烷硫基苯硫醇。這一反應可在前面制備磺酰氯一步中未經析離產物的反應溶液中進行，或者在芳香烴諸如甲苯或二甲苯的溶液中進行，它們含有磺酰氯，是從蒸除反應溶液中的溶劑而得到的。作為還原劑，可以用，例如，諸如鋅或錫的金屬與諸如硫酸或鹽酸之類的無機酸的結合；以及磷和氫碘酸的結合。然而，鋅和氫氯酸的結合在經濟上是優(yōu)選的。所使用的鋅的量相對于用在磺化或甲硅烷基磺化反應中的烷基苯基硫醚的用量為3至10當量，更優(yōu)選4至5當量。氫氯酸的用量最好是4.5至20當量，更優(yōu)選6至10當量。有小量鉛或鉍以及它們的鹽類共存時可減少得到的4-烷硫基苯硫醇的著色。鉛的用量相對于鋅最好是0.0005至0.01當量。反應溫度最好是100℃或更低，更優(yōu)選室溫至80℃的范圍內。
(4)硫醇至二硫化物的氧化這樣制得的4-烷硫基苯硫醇可通過氧化轉化為雙(4-烷硫基苯基)二硫化物?？梢允褂玫难趸瘎┑膶嵗ㄟ^氧化氫，氯化鐵(III)，以及類似物。在這些試劑中，從經濟觀點來看過氧化氫是優(yōu)選的。所用的過氧化氫的量相對于4-烷硫基苯硫醇最好是0.5-3當量，更優(yōu)選0.5至1當量。為得到高純度的雙(4-烷硫基苯基)二硫化物，經還原制得的4-烷硫基苯硫醇要用氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液以堿金屬鹽的形式提取，然后在提取溶液中氧化。反應溫度最好是40℃或更低，更優(yōu)選0℃至40℃的范圍內。
本發(fā)明的方法能夠用不貴的反應試劑，以工業(yè)規(guī)模和高產量生產高純度的雙(4-烷硫基苯基)二硫化物。當在各步反應中使用同一種溶劑時，可以無需析離中間體而得到產物。明顯地改進副產物諸如刺激性氣體和強酸性廢液對環(huán)境的有害影響(常規(guī)方法存在的問題)也是可能的。
(5)磺酰氯至二硫化物的還原通過上述(2)的反應制得的4-烷硫基苯磺酰氯可通過用三氯硅烷和三烷基胺進行還原直接轉化為雙(4-烷硫基苯基)二硫化物。這一反應可在前面制備磺酰氯一步中未經析離產物的反應溶液中進行，或在芳香烴諸如苯，甲苯或二甲苯中進行，這些溶劑中含有由反應溶液中蒸去原有溶劑而得到的磺酰氯。可在這反應中使用的還原劑的實例包括三氯硅烷和含有1至4個碳原子的三烷基胺的結合，這類三烷基胺有諸如二甲基乙基胺，二乙基甲基胺，二甲基異丙基胺，三乙胺。二甲基丁基胺，二異丙基乙基胺，三丙基胺，甲基二丁基胺，三丁基胺，三異丁基胺以及類似物。但三氯硅烷和三丙基胺或三乙胺的結合在經濟上是優(yōu)選的。所使用的三氯硅烷的量最好是2至10當量，最優(yōu)選3至5當量。三烷基胺的用量最好是1至5當量，最優(yōu)選1.5至3當量。反應溫度最好是0至80℃，更優(yōu)選20至40℃的范圍內。
如上所述，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，4-烷硫基本磺酰氯可用三氯硅烷和三烷基胺直接還原而制得高產率高純度的雙(4-烷硫基苯基)二硫化物。
也已發(fā)現(xiàn)，雙(4-烷硫基苯基)二硫化物也可以高產率和高純度通過簡單的操作而制得，這包括用一種選自鋅和無機酸的還原劑和磷和氫碘酸的結合的還原劑來生產出4-烷硫基苯硫醇。再把這樣產生的4-烷硫基苯硫醇的堿提取溶液用選自過氧化氫，鐵氰化鉀以及類似物的氧化劑來進行氧化。
作為廣泛研究開發(fā)能在由烷基苯基硫醚制得4-烷硫基苯磺酰氯的反應以后免除水處理和析離操作的合成方法的結果，已經發(fā)現(xiàn)烷基苯基硫醚可與1至1.5當量過量的氯磺酸反應以制得4-烷硫基苯磺酸(與小量4-烷硫基苯磺酰氯的混合物)，并且這種反應混合物可與氧化試劑(諸如亞硫酰氯)在N，N-二烷基酰胺(例如二甲基甲酰胺)存在下進行反應，以高收率制得4-烷硫基苯磺酰氯。這一方法在反應完成后無需上述水處理，因為在反應溶液中不再存留有氯磺酸。這就使得生產只有最小量的刺激性氣體和強酸性廢液的雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的工業(yè)合成方法得以實現(xiàn)。
進一步還發(fā)現(xiàn)，當烷基苯基硫醚與諸如三甲基甲硅烷基氯磺酸酯這樣的磺化試劑進行反應而不是和氯磺酸反應時，得到的是4-烷硫基苯磺酸和4-烷硫基苯磺酸甲硅烷基酯的混合物，這樣得到的混合物用與上面敘述的相同的方法與氯化試劑在二甲基甲酰胺存在下進行反應即形成4-烷硫基苯磺酰氯，接著通過還原和氧化反應即以比上述應用磺化反應的方法更高的收率制得雙(4-烷硫基苯基)二硫化物。
實施例雖然本發(fā)明在下面根據實施例進行了詳盡的描述，但本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例1用磺化試劑生產4-甲硫基苯磺酰氯把124.2克(1.00摩爾)硫代苯甲醚在二氯甲烷(600毫升)中的溶液冷卻到-10℃，在攪拌下往溶液中這樣滴加122.4克(1.05摩爾)氯磺酸，使反應溫度的升高不要超過0℃。反應混合物在0℃繼續(xù)攪拌1小時以后，將溫度升到室溫，然后再把混合物攪拌2小時。往混合物中加入73.1克(1.00摩爾)二甲基甲酰胺和124.92克(1.05摩爾)亞硫酰氯，接著加熱回流12小時。將這樣得到的反應溶液用于下一步反應而無需做任何其它處理。
這種反應溶液經取樣、蒸出溶劑后即得到目標化合物。
熔點44-45℃1HNMR(CDCl3)，δ[ppm]2.57(s，3H)，7.20-7.50(m，4H)，7.75-8.05(m，2H)。
實施例24-甲硫基苯硫醇的生產(1)把886.9克(9.00摩爾)濃鹽酸(37％)加到由實施例1制得的4-甲硫基苯磺酰氯在二氯甲烷中的溶液中并把混合物冷卻到0℃。往混合物中加入0.27克(0.001摩爾)鉛以后，再往混合物中以這樣的速率逐漸加入鋅(粉)，即要使反應熱維持反應物連續(xù)處于回流狀態(tài)。加完鋅以后，混合物在室溫進一步攪拌2小時，然后濾出混合物中的固體，分出濾液中的有機層，水層用二氯甲烷(200毫升)提取。把有機層與提取液匯合并依次用2N鹽酸(300毫升)和經離子交換的水(300毫升)洗滌，接著用2N氫氧化鈉水溶液(300毫升)提取3次。水溶液提取層用正己烷(300毫升)洗滌。然后經玻璃纖維濾器過濾，即得到目標化合物的堿提取溶液。在雙(4-甲硫基苯基)二硫化物的生產中，這樣得到的提取溶液可直接用于下一步反應中而無需做任何其它處理。不過目標化合物可通過下述操作來得到。
把用上述方法得到的堿提取溶液冷卻到0℃，在劇烈攪拌下逐漸加入6N鹽酸把溶液的pH值條件到1。往得到的溶液中加入甲苯(500毫升)以后，分出有機層，水溶液層用甲苯(250毫升)提取兩次。有機層用水(300毫升)及飽和的氯化鈉水溶液(300毫升)洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。干燥后蒸出溶劑即得到無色油狀的目標化合物137.5克。此化合物的純度經HPLC分析為99％，基于硫代苯甲醚計算的總收率為88％。
沸點.120℃/10mmHg1H-NMR(CDCl3)，δ[ppm]2.44(s，3H)，3.41(s，1H)，7.03-7.29(m，4H)IR(KBr)，[cm-1]2920，2562，1479，1435，1392，1321，1112，1091，1013，969，806MS(EI)，m/z156元素分析(C7H8S2)計算值(％)C53.80 H5.17測量值(％)C53.84 H5.22實施例34-甲硫基苯硫醇的生產(2)反應按與實施例2相同的步驟來進行，只是不加鉛。在這一實例中得到136.8克目標化合物，基于硫代苯甲醚計算的總收率為88％，這化合物的純度經HPLC分析為99％。產物呈微黃色。
實施例44-甲硫基苯硫醇的生產(3)反應按與實施例2相同的操作來進行，只是在反應以前先把二氯甲烷蒸出，并把殘余物溶解在甲苯(550毫升)中。在此實施例中得到139.0克目標化合物，基于硫代苯甲醚計算的總收率為89％，化合物的純度經HPLC分析為99％。
實施例5雙(4-甲硫基苯基)二硫化物的生產(1)把在實施例2中得到的4-甲硫基苯硫醇的堿提取溶液冷卻到0℃，在劇烈攪拌下往溶液中慢慢地滴加62.3克(0.55摩爾)的30％過氧化氫。得到的反應混合物在0℃攪拌1小時以后再在40℃攪拌2小時，混合物在室溫放置1小時。往混合物中加入甲苯(700毫升)，并通過加熱到40℃使所有固體溶解。然后分出有機層，水溶液層用甲苯(200毫升)提取。合并的有機層用水(300毫升)和飽和氯化鈉溶液(300毫升)洗滌，接著用無水硫酸鎂干燥。干燥后蒸出溶劑即得到結晶的殘余物。用乙酸乙酯/正己烷中重結晶即得到124.9克淡黃色結晶狀的目標化合物。化合物的純度經HPLC分析為99％以上，基于硫代苯甲醚計算的總收率為80％。
熔點84-85℃1H-NMR(CDCl3)，δ[ppm]2.45(s，6H)，7.05-7.25(m，4H)，7.30-7.50(m，4H)IR(KBr)，[cm-1]1475，1433，1388，1098，1009，801，491，480MS(EI)，m/z310元素分析(C14H14S4)計算值(％)C54.15H4.55測量值(％)C54.26H4.47實施例6雙(4-甲硫基苯基)二硫化物的生產(2)在室溫，在劇烈攪拌下把329.25克(1.0摩爾)的鐵氰化鉀水溶液(1500毫升)逐漸加入按實施例2的步驟得到的4-甲硫基苯硫醇的堿提取溶液中。得到的混合物在室溫攪拌30分鐘，然后放置1小時。濾出固體，然后用水(500毫升)和冷的甲醇洗滌，即得到目標化合物的粗產物。將粗產物溶解在甲苯(700毫升)中，得到的溶液用水(300毫升)和飽和的氯化鈉溶液(300毫升)洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑之后，得到的結晶由乙酸乙酯/正己烷中重結晶，即得 到122.9克淡黃色結晶狀的目標化合物。這產物的純度經HPLC分析為98％以上，基于硫代苯甲醚計算的總收率為79％。
熔點84-85℃
實施例74-甲硫基苯硫醇的生產(4)從按實施例1相同步驟制得的4-甲硫基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中蒸出溶劑，再把產生的殘余物溶解在甲苯(500毫升)中。往溶液中加入61.94克(2.00摩爾)紅磷和336.61克(1.50摩爾)的氫碘酸(57％水溶液)，接著加熱回流3小時。得到的混合物被冷卻到室溫以后，濾出不溶的固體，分出有機層，水溶液層用甲苯(200毫升)提取。有機層合并后用2N鹽酸(300毫升)洗滌，接著用2N氫氧化鈉水溶液(300毫升)提取三次。提取的堿水溶液用正己烷(500毫升)洗滌后經玻璃纖維濾器過濾以除去不溶的固體。
用與實施例2相同的步驟可從濾液中析離出139.4克無色油狀物的目標化合物。產物的純度經HPLC分析為99％，基于硫代苯甲醚計算的總收率為89％。
實施例8雙(4-甲硫基苯基)二硫化物的生產(3)把在實施例7中得到的4-甲硫基苯硫醇的堿提取溶液用與實施例5相同的步驟進行氧化，即得到125.3克淡黃色結晶狀的目標化合物。產物的純度經HPLC分析為99％以上，基于硫代苯甲醚計算的總收率為81％。
熔點84-85℃實施例9用甲硅烷基磺化試劑生產4-甲硫基苯磺酰氯把119.5克三氯硅烷(1.10摩爾)在二氯甲烷(600毫升)中的溶液加熱回流。在劇烈攪拌下往這溶液中慢慢地滴加122.4克氯磺酸(1.05摩爾)。得到的混合物回流2小時，然后冷卻到-10℃，往此混合物中這樣慢慢地滴加124.21克硫代苯甲醚(1.00摩爾)，即保持反應溫度的升高不會超過0℃。把得到的混合物在0℃進一步攪拌1小時以后，將混合物的溫度升到室溫，然后攪拌2小時。往混合物中加入73.1克N，N-二甲基甲醚胺(1.00摩爾)和124.02克(1.05摩爾)的亞硫酰氯，接著加熱回流20小時。這樣得到的反應溶液可直接用于下一步反應而無需做任何其它處理。
反應溶液經取樣、蒸出溶劑即可證實目標化合物的生產。
熔點44-45℃
實施例104-甲硫基苯硫醇的生產(5)把在實施例9中得到的4-甲硫基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液用與實施例2相同的步驟來還原，即得到目標化合物的堿提取溶液。在雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的生產中，這樣制得的提取溶液可直接被用于下面實施例11所描述的反應中而無需做任何其它處理。
用上述方法制得的堿提取溶液可用與實施例2相同的步驟來處理，即可析離145.3克無色油狀的目標化合物。化合物的純度經HPLC分析為99％以上，基于硫代苯甲醚計算的總收率為93％。
實施例11雙(4-甲硫基苯基)二硫化物的生產(4)把實施例10中制得的4-甲硫基苯硫醇的堿提取溶液按照與實施例5相同的方法來氧化，即可得到130.5克淡黃色結晶狀的目標化合物。產物的純度經HPLC分析為99％以上，基于硫代苯甲醚計算的總收率為84％。
實施例12雙(4-甲硫基苯基)二硫化物的生產(5)從實施例1中得到的4-甲硫基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中蒸除二氯甲烷，把殘余物溶解在2.25立升苯中。往得到的溶液中加入474克三氯硅烷(3.50摩爾)，并往溶液中這樣加入含有287克三丙胺(2.00摩爾)的1.2立升苯溶液，即要使反應溫度的升高不超過40℃，接著在40℃反應7小時。然后往反應混合物中逐漸加入1.0立升水以后，濾出沉淀，分出有機層，水溶液層用500毫升甲苯提取兩次。合并有機層，用500毫升水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。然后蒸除溶劑即得到目標化合物的粗產物。把這粗產物在乙酸乙酯/正己烷中重結晶即得到121克淡黃色結晶狀的目標化合物。產物的純度經HPLC分析為99％，基于硫代苯甲醚計算的總收率為78％。
實施例13雙(4-甲硫基苯基)二硫化物的生產(6)從實施例1中得到的4-甲硫基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中蒸除二氯甲烷，并把殘余物溶解在1.0立升甲苯中。往得到的溶液中加入474克三氯硅烷(3.50摩爾)，并這樣滴加253克三乙胺(2.50摩爾)在2.5立升甲苯中的溶液，即要使反應溫度的升高不超過30℃，接著在30℃反應4小時。往反應溶液中逐漸加入1.0立升水以后，濾出沉淀，并分出有機層。水溶液層用500毫升甲苯提取兩次并把提取液與有機層合并。這樣得到的混合物用500毫升水洗滌并用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑即得到目標化合物的粗產物。粗產物由乙酸乙酯/正己烷中重結晶即得到105克淡黃色結晶狀的目標化合物。產物的純度經HPLC分析為99％，即基于硫代苯甲醚計算的總收率為68％。
實施例14雙(4-甲硫基苯基)二硫化物的生產(7)從實施例1中得到的4-甲硫基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中蒸除二氯甲烷并把殘余物溶于1.0立升甲苯中。往得到的溶液中加入253克(2.50摩爾)三乙胺，并往這溶液中這樣滴加542克三氯硅烷(4.00摩爾)在2.0立升甲苯中的溶液，即要使反應溫度的升高不超過30℃，接著在30℃反應2小時。往反應溶液中逐漸加入1.0立升水以后，濾出沉淀并分出有機層。水溶液層用500毫升甲苯提取兩次，并把提取液與有機層合并。這樣得到的混合物用500毫升水洗滌并用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑即得到目標化合物的粗產物。把這粗產物從乙酸乙酯/正己烷中重結晶即得到117克淡黃色結晶狀的目標化合物。產物的純度經HPLC分析為99％，基于硫代苯甲醚計算的總收率為75％。
工業(yè)應用性在本發(fā)明中得到的雙(4-烷硫基苯基)二硫化物可用來合成甲烷二膦酸衍生物，它可治療新陳代謝性骨骼疾病諸如骨質疏松癥以及諸如慢性風濕癥這類疾病，所用的合成方法已被公開于WO93/5052中，例如可使用下列反應式

權利要求
1.一種生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，它包括(a)直接還原4-烷硫基苯磺酰氯，或(b)氧化通過還原4-烷硫基苯磺酰氯得到的4-烷硫基苯硫醇。
2.一種權利要求1的生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，它包括(1)磺化或甲硅烷基磺化烷基苯基硫醚的4位，以及(2)氯化得到的4-烷硫基苯磺酸或它的甲硅烷基酯以獲得4-烷硫基苯磺酰氯。
3.一種權利要求2的生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中烷基苯基硫醚4位上的磺化或甲硅烷基磺化反應是用基于烷基苯基硫醚的1.0至1.5當量磺化試劑或甲硅烷基磺化試劑來完成的。
4.一種權利要求2的生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中烷基苯基硫醚4位上的甲硅烷基磺化反應是用氯磺酸三烷基甲硅烷基酯來完成的。
5.一種權利要求2的生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯磺酸或它的甲硅烷基酯的氯化反應是用二甲基甲酰胺和亞硫酰氯來完成的。
6.一種權利要求1的生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯磺酰氯用鋅和一種無機酸還原以得到4-烷硫基苯硫醇。
7.一種權利要求6的生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯磺酰氯用鋅和一種無機酸以及在至少一種它的鉛、鉍的鹽共存的條件下進行還原。
8.一種權利要求1的生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯磺酰氯被用磷和氫碘酸還原以得到4-烷硫基苯硫醇。
9.一種權利要求1的生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯硫醇在4-烷硫基苯硫醇的堿金屬鹽的水溶液中被氧化。
10.一種權利要求9的生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯硫醇的堿金屬鹽水溶液是從4-烷硫基苯磺酰氯的還原反應中得到的堿提取溶液。
11.一種權利要求1的生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯硫醇用過氧化氫或鐵氰化鉀作為氧化劑進行氧化。
12.一種權利要求1的生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其中4-烷硫基苯磺酰氯被直接用三氯硅烷和三烷基胺進行還原以得到雙(4-烷硫基苯基)二硫化物。
13.一種生產4-烷硫基苯硫醇的方法，它包括(1)磺化或者甲硅烷基磺化烷基苯基硫醚的4-位，(2)氯化得到的4-烷硫基苯磺酸或它的甲硅烷基酯，以及(3)還原得到的4-烷硫基苯磺酰氯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生產雙(4-烷硫基苯基)二硫化物的方法，其特征為(a)直接還原一種4-烷硫基苯磺酰氯或(b)氧化通過還原4-烷硫基苯磺酰氯得到的4-烷硫基苯硫醇。本發(fā)明能夠生產下列可用作藥物中間體的化合物。
文檔編號C07C321/26GK1145065SQ95192359
公開日1997年3月12日 申請日期1995年12月22日 優(yōu)先權日1994年12月22日
發(fā)明者內呂拓實, 川辺紀雄, 河野梯司, 鶴田康一 申請人:東麗株式會社