專利名稱：制造(1H-四唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹啉和1，5-二氮雜萘的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備含兩個(gè)四唑環(huán)，其中一個(gè)四唑環(huán)與三環(huán)系稠合，第二個(gè)四唑環(huán)是該環(huán)系的取代基的化合物的方法。在美國專利4,496,569中描述的相似化合物已知用作抗過敏劑。具體地說，它們可用于治療其中抗原-抗體反應(yīng)是造成疾病的原因的病癥，例如，外因性氣喘，枯草熱，蕁麻疹，濕疹或特應(yīng)性皮炎和上呼吸道病癥如過敏性鼻炎。
以前，人們相信通過多環(huán)系中的氰取代基的疊氮化物反應(yīng)向四唑的轉(zhuǎn)化需要存在酸促進(jìn)劑，如氯化銨。在喹啉或1，5-二氮雜萘雙環(huán)系中，其中第一員環(huán)進(jìn)一步包含一個(gè)1-α-離去基以及氰取代基，與疊氮化物反應(yīng)產(chǎn)生一個(gè)其中四唑取代基置換氰基的三環(huán)的四唑稠合的化合物。典型地，堿金屬或四烷基疊氮化物被用作普通的疊氮化合物源。然而，堿金屬和四烷基疊氮化物不被認(rèn)為是疊氮化物的足夠活潑形式以將多環(huán)系中的氰基取代基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的四唑。
因而，為了將疊氮化鈉轉(zhuǎn)化為更容易與氰基反應(yīng)形成四唑的更活潑的疊氮化銨或疊氮酸，氯化銨被認(rèn)為是必需的。然而，疊氮化銨和疊氮酸都是有毒的并對休克敏感，而疊氮酸是極度揮發(fā)性的，最好在合成途徑中避免形成和/或使用這些化合物。
本發(fā)明描述一種合成下式化合物的方法 其中n為0，1或2；R為C1-4烷基，C1-4烷氧基，低級鹵素，甲硫基，甲基磺?；騼蓚€(gè)R可結(jié)合為亞甲二氧基；B要么為氮要么為CH，條件是當(dāng)R為甲硫基或甲基磺?；鶗r(shí)，n必須為1；包括，在合適溶劑中，下式的氰基取代的雙環(huán)化合物 其中X是合適的離去基如氯，氟，溴，碘或SO2R1，其中 ，C1-6直鏈烷基，-CF3，X1為H，-CH3，Br或Cl；而氰基在標(biāo)明的位置3或4取代；與合適量的適當(dāng)堿金屬疊氮化物或四烷基銨疊氮化物反應(yīng)。
本文所用的“C1-4烷基”意指任何飽和或支鏈的1至4個(gè)碳原子的烴基。包括在此術(shù)語范圍內(nèi)的有甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，等等。
本文所用的“C1-4烷氧基”意指任何飽和的直鏈或支鏈的含氧并具有1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)，其中基團(tuán)集中在氧上。包括在此術(shù)語范圍內(nèi)的有甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基等等。
本文所用的“低級鹵素”意指氟，氯或溴。 其中n為0，1或2，R為C1-4烷基，C1-4烷氧基，低級鹵素，甲硫基，甲基磺?；?，或兩個(gè)R可結(jié)合為亞甲二氧基；B要么為氮要么為CH；而X為適當(dāng)?shù)碾x去基如氯，氟，溴或SO2R1，其中 ，C1-6直鏈烷基，-CF3，X1為H，-CH3，Br或Cl；M為低級堿金屬陽離子或四烷基銨疊氮化物；條件是當(dāng)R為甲硫基或甲基磺?；鶗r(shí)，n必須為1。
在途徑A中原料(式I)，鹵代氰化物，在雙環(huán)的位置3或4包含一個(gè)氰基取代基。在雙環(huán)起始化合物(式I)3或4位的氰基取代基分別在如指明的稠合的三環(huán)系(式II)的4或5位變?yōu)樗倪蛉〈取代基可只連接在式I的5，6或7位，并如指出的分別在式II的6，7或8位出現(xiàn)。例如，式I(雙環(huán)化合物)的5位對應(yīng)于式II(稠合的三環(huán)系)的6位。相似地，位置6和7對應(yīng)于式II的位置7和8。當(dāng)n為0時(shí)，位置5，6和7含一個(gè)氫原子。當(dāng)n為1或2而R既不為甲硫基也不為甲基磺酰基時(shí)，R可在位置5，6或7的任何一個(gè)或其結(jié)合存在。當(dāng)n為1時(shí)，R可為甲硫基或甲基磺?；．?dāng)兩個(gè)R基結(jié)合形成亞甲二氧基時(shí)，取代在相鄰的位置發(fā)生。例如，5和6或6和7。
氰基取代的雙環(huán)原料與合適量的適當(dāng)堿金屬或四烷基銨疊氮化物在適當(dāng)溶劑中，在有效時(shí)間和溫度條件下反應(yīng)，直到所需的最終產(chǎn)物的形成完成。
本文所用的“適當(dāng)?shù)膲A金屬疊氮化物”意指任何包含疊氮化物陰離子N3-和低原子量堿金屬陽離子的無機(jī)疊氮化物。例如，可提及的是疊氮化鋰，疊氮化鈉，疊氮化鉀。優(yōu)選的堿金屬疊氮化物是疊氮化鈉。本文所用的“合適的四烷基銨疊氮化物”意指式“(R4N)+N3-”的有機(jī)疊氮化物，其中R可以是直鏈或支鏈的C1-18低級烷基。作為例子可提及的是四甲基銨疊氮化物，四乙基銨疊氮化物，三甲基-乙基銨疊氮化物，二甲基-二乙基銨疊氮化物和四丁基銨疊氮化物。
本文所用的，“合適量”的適當(dāng)堿金屬疊氮化物可在相對于氰基取代的雙環(huán)起始化合物約2.0至約5.0摩爾當(dāng)量。優(yōu)選的量為約2.1摩爾當(dāng)量。
本文所用的“適當(dāng)溶劑”意指適于溶解腈和疊氮化物反應(yīng)物以便于四唑形成的溶劑化合物。例如，可使用偶極的、非質(zhì)子性溶劑。作為例子，可提及的是二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。優(yōu)選的偶極，非質(zhì)子性溶劑是二甲基甲酰胺。可被使用的其它溶劑有二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四亞甲基砜(環(huán)丁砜)等等。
本文所用的“有效時(shí)間和溫度”意指按一定方法控制的反應(yīng)時(shí)間和溫度以便于反應(yīng)產(chǎn)物的形成。有效時(shí)間是足夠產(chǎn)物形成的一段時(shí)間。它依賴于溫度。有效溫度是使其中反應(yīng)物具有足夠的能量在合理的時(shí)間內(nèi)反應(yīng)，但又沒有太多的能量引起不希望有的副反應(yīng)，或其中反應(yīng)產(chǎn)物降解的溫度。例如，有效反應(yīng)時(shí)間一般約1至約48小時(shí)，優(yōu)選地約2至24小時(shí)，更優(yōu)選4至約8小時(shí)。有效溫度一般在約20℃至約150℃之間，優(yōu)選地約90℃至約125℃，而最優(yōu)選地約105℃至約120℃。
從適當(dāng)取代的N-乙酰苯胺可以制備2-氯-取代的，其中B為CH，而氰基連接在式I的3位的原料(2-氯-3-氰基喹啉)。N-乙酰苯胺可與磷酰氯和二甲基甲酰胺加熱給出相應(yīng)的2-氯-3-喹啉甲醛。該方法在Meth-Cohn等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1981，1520中詳細(xì)討論，該文獻(xiàn)在本文引作參考。氯代喹啉甲醛然后在加熱下與鹽酸羥胺、甲酸和甲酸鈉反應(yīng)給出相應(yīng)的3-氰基-2(1H)-喹啉酮。然后與過量的磷酰氯加熱給出所需的2-氯-3-氰基喹啉。
另外，可以直接從適當(dāng)?shù)腘-乙酰苯胺得到所需的2-氯-3-氰基喹啉。N-乙酰苯胺與二甲基甲酰胺和磷酰氯加熱，在初始反應(yīng)完成后，將(鹽酸)羥胺加入反應(yīng)混合物中，分離出早先指明的產(chǎn)物。這樣，發(fā)生向喹啉的環(huán)化并得到氰基取代的產(chǎn)物。
在所有的基本反應(yīng)物都相同時(shí)，制備氰基化合物的后一過程與前一過程的不同在于其中反應(yīng)不是在每步工藝之后分離某些類型的產(chǎn)物而分步進(jìn)行。由于在工藝中的這一差別，包括在兩個(gè)工藝中的實(shí)際系列反應(yīng)產(chǎn)物是不相同的。這樣，用N-乙酰苯胺作原料，與二甲基甲酰胺和磷酰氯的反應(yīng)以溶液給出帶3-亞銨[-CH＝N+＝]取代基的環(huán)化的喹啉。此亞銨(鹽)可實(shí)際上在溶液中使用而不必采取其中亞銨變?yōu)橄鄳?yīng)的(喹啉)-3-甲醛的水處理和分離。在分步的工藝中，甲醛與羥胺反應(yīng)給出肟，然后脫水為腈，但在此反應(yīng)過程中，在這里考慮的喹啉工藝中，2-氯取代基被水解為酮，需要另外的分離步驟得回2-氯取代物。相反，在一步工藝中，亞銨鹽可被視為醛等價(jià)物，它直接與羥胺反應(yīng)給出肟。但是，因?yàn)檫^量脫水劑存在(磷酰氯)，該肟立即脫水為腈而不影響2-氯原子。盡管該工藝在上面是針對醛等價(jià)物(亞銨鹽)敘述的，但也可用醛進(jìn)行相同的方法。也就是說，醛與磷酰氯和羥胺的反應(yīng)也直接給出腈。
上述方法可被概括為通過與羥胺和磷酰氯反應(yīng)提供了一種醛或醛等價(jià)物(如亞銨鹽)向相應(yīng)的腈的一般轉(zhuǎn)化的方法。如本文所述的方法可以進(jìn)一步概括為包括立即進(jìn)行形成醛或如在合成用于本申請的亞銨中間體中得到的醛等價(jià)物或從芳香化合物通過Vilsmeier-類反應(yīng)得到的醛的步驟。
實(shí)施例1將2-氯-3-氰基喹啉(1.89g，0.01mol)和疊氮化納(1.37g，0.021mol)在室溫(15℃至30℃)下在100ml裝有攪拌器，冷凝器，和溫度計(jì)的圓底燒瓶中，在20-25ml二甲基甲酰胺中混合在一起。在貫穿反應(yīng)過程中，用氮?dú)鉀_洗燒瓶的頂部到漂白洗滌器。混合物逐漸加熱至90℃至125℃之間的預(yù)定溫度，直到所有單-四唑中間體消失(由HPLC確定)。這典型地用2至24小時(shí)。一旦反應(yīng)完成，將反應(yīng)物冷卻至室溫(15℃至30℃)并加入1ml等分的0.01N NaNO2。在一良好的通風(fēng)櫥中，混合物用稀HCL酸化至PH＝2，將任何未反應(yīng)的疊氮化物轉(zhuǎn)化為NOx和N2廢氣。過濾產(chǎn)生固體并用水(25ml)洗滌。產(chǎn)率典型地在90-99％的范圍，純度為98-100％(通過重量分析)。
實(shí)施例2將2-氯-3-氰基喹啉(30.1g，0.159mol)加到250ml裝有攪拌器，冷凝管，和溫度計(jì)的三頸圓底燒瓶內(nèi)的疊氮化納(21.75g，0.335mol，1.05疊氮化物當(dāng)量)在100ml二甲基甲酰胺中的懸浮液中。加熱混合物并保持在115℃4.5小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用液相色譜周期性測量，其中在整個(gè)反應(yīng)中用等體積水稀釋的等分試樣具有PH10至10.5。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻至90℃，將半數(shù)的溶劑真空蒸發(fā)?；旌衔镞M(jìn)一步冷卻至室溫(15℃至30℃)并加入200ml水和20ml 1NNaNO2溶液。小心地用25ml濃鹽酸中和四唑的鈉鹽。過濾產(chǎn)生的懸浮液，用300ml水洗滌濕濾餅。干燥濕濾餅得到(1H-四唑-5-基四唑并[1，5-a]喹啉。
權(quán)利要求
1，一種合成下式化合物的方法 其中n為0，1或2；R為C1-4烷基，C1-4烷氧基，低級鹵素，甲硫基，甲基磺?；騼蓚€(gè)R可結(jié)合為亞甲二氧基；B要么為氮要么為CH；條件是當(dāng)R為甲硫基或甲基磺酰基時(shí)，n必須為1；包含，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，下式的氰基取代的雙環(huán)化合物 其中X為合適的離去基團(tuán)如氯，氟，溴或SO2R1，其中 ，C1-6直鏈烷基，-CF3，X1為H，-CH3，Br或Cl；而氰基在標(biāo)明的位置3或4取代，與合適量的適當(dāng)?shù)膲A金屬或四烷基銨疊氮化物反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中合成的化合物是
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中適當(dāng)?shù)娜軇┦桥紭O的、非質(zhì)子性溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中偶極的、非質(zhì)子性溶劑選自主要由二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和四亞甲基砜組成的一組。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中合成的化合物是4-(1H-四唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹啉。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中合成的化合物是7，8-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹啉。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中堿金屬疊氮化物選自主要由疊氮化鋰，疊氮化鈉和疊氮化鉀組成的一組。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中堿金屬疊氮化物是疊氮化鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中四烷基銨疊氮化物選自由四甲基銨疊氮化物，四乙基銨疊氮化物，三甲基-乙基銨疊氮化物，三乙基-甲基銨疊氮化物，二甲基-二乙基銨疊氮化物和四丁基銨疊氮化物組成的一組。
全文摘要
根據(jù)下列反應(yīng)途徑的方法其中n為0，1或2，R為C
文檔編號C07D471/04GK1144527SQ95192231
公開日1997年3月5日 申請日期1995年2月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月25日
發(fā)明者K·K·奧爾姆斯緹德 申請人:默里爾藥物公司