專利名稱：水溶性四唑鹽的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于醫(yī)學目的的生物樣品的分析。
背景技術：
生物樣品的分析通常涉及其中顏色與樣品中分析物的量成比例顯示的方法。例如，可以使用酶來氧化所考慮的分析物并且通過指示劑化合物的變色顯示反應程度。本文 特別感興趣的是用作指示劑的四唑鹽的家族。此類鹽被還原物質還原成甲腳(formazan)染料。為了測量分析物，酶(例如，NAD-依賴性脫氫酶)將分析物氧化而產生還原形式(例如，NADH)，后者與四唑鹽反應產生有色的甲If。可能需要媒劑以促進反應。因為由分析物反應產生的NADH的量與所產生的甲將的量成比例，所以可以通過所形成的顏色間接地測量分析物的量。四唑鹽已經用于各種應用。但是，特別地，它們已經用于測量各種生物流體例如血液、尿、血漿和血清中的分析物的醫(yī)學領域。這些指示劑通常以放在試驗條上的反應物體系方式使用，當與流體樣品接觸時，它們與所考慮的分析物反應并且顯示指示所存在的分析物的量的顏色。雖然在某些情況下，可以參考比色圖表視覺上讀取顏色變化，但是更準確的讀取可以通過為這種目的而設計的儀器以分光光度方式進行。通常，將光射到該試驗條上并且測量反射光來測定試驗條上的變色效果。四唑鹽應該產生甲將，所述甲膽在避免由于樣品中的物質，例如全血中的血紅蛋白干擾的波長下吸收光。因此，已經開發(fā)出一類噻唑基四唑鹽，它們產生吸收波長大于大約640nm的光(例如由用作光源的LED產生的那些光)的甲牌。LED提供變化僅為大約±5nm的窄波長范圍。此類噻唑基四唑鹽在若干美國專利如美國專利號5，126，275 ;5，322，680 ；5，300，637 和 5，290，536 中進行了公開。大多數(shù)生物樣品性質上是水性的，所以希望指示劑可溶于樣品。然而，許多四唑鹽是不易溶的。四唑鹽的一個供應商(Dojindo Laboratories)具有一系列指示劑,通過將磺酸基添加到指示劑分子中而使這一系列指示劑變得更可溶。參見美國專利號6，063，587和公開的日本專利申請JP58113181A2和JP58113182A2。它們的WST系列四唑鹽指示劑通常在公開分析方法的專利中提到。一個實例參見美國專利號6，586，199。據(jù)報道WST系列四唑鹽的溶解度為大約10mg/mL水。當使用四唑鹽的某些磺酸根和膦酸根平衡離子時，還可以增加溶解度，例如美國專利號5，250，695中公開的那樣。論述四唑鹽指示劑的其它專利包括EP 0476455B1 ；US2004/0132004A1 ；W098/37157 ;美國專利號6，183，878B1 ;美國專利號6，207，292B1 ;美國專利號6，277，307B1 ；DE 21 47 466 ;美國專利號5，185，450 ;美國專利號5，196，314。本發(fā)明發(fā)明人想要改進噻唑基四唑鹽的溶解性同時保持它們在對由LED提供的入射光作出反應時由它們的甲在600-640nm范圍內作出較平緩頻譜響應的能力。如將從下面發(fā)明說明書中知道的那樣，它們已經成功地提供具有更大溶解性同時保持所需頻譜響應的噻唑基四唑鹽。

發(fā)明內容
本發(fā)明包括新型噻唑基四唑鹽。已經發(fā)現(xiàn)其中一些在水中具有比相關專利性噻唑基四唑鹽更好的溶解性。改進溶解性使它們變得更容易施加到用于測量生物樣品中分析物(例如血樣中的葡萄糖)的試驗條上。所述四唑鹽的特征在于具有增加溶解性的烷基銨烷氧基取代基。根據(jù)一個實施方案，所述四唑鹽由以下通式限定。
權利要求
1.具有以下通式的化合物
2.權利要求I的化合物，具有以下通式
3.權利要求2的化合物，其中X是丙基b是OR1是甲基R2和R3形成亞甲二氧基R4 是 CHF2R5 是 Cl。
4.權利要求2的化合物，其中X是丙基b是I R1是甲基R2和R3形成亞甲二氧基R4 是 CHF2R5 是 Cl。
5.權利要求2的化合物，其中X是丙基b是OR1是甲基R2是三甲基銨丙基R3是甲氧基R4 是 CHF2R5 是 Cl。
6.權利要求I的化合物，具有以下通式
7.權利要求6的化合物，其中 X是丙基 b是O R1是甲基 R2是三甲基銨丙基 R3是甲氧基 R7、R8和R9是氧。
8.權利要求6的化合物，其中 X是丙基 R1是甲基 b是O R2是三甲基銨丙基 R3是甲基 R7和R8形式芳環(huán) R9是甲氧基。
9.權利要求6的化合物，其中 X是丙基 b是O R1是甲基 R2是三甲基銨丙基 R3是甲基 R7和R8是氫 R9是乙氧基。
10.權利要求6的化合物，其中 X是丙基 b是O R1是甲基 R2是三甲基銨丙基 R3是甲基 R7和R8是氫 R9是溴。
11.權利要求I的化合物，其中所述至少一種平衡離子是亞硝酸根、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、硫酸氫根、硫酸根、碳酸氫根、碳酸根、甲烷磺酸根、氟硼酸根、溴離子、氯離子、碘離子或它們的結合物。
12.四唑鹽在制備用于測定包含在生物流體中的分析物的產品中的應用，所述分析物適合于在反應后產生比例性變色，所述四唑鹽具有以下通式
13.權利要求12的應用，其中所述分析物是葡萄糖。
14.權利要求13的應用，其中所述生物流體是全血。
15.權利要求13的應用，其中所述四唑鹽具有通式
16.權利要求15的應用，其中X是丙基b是OR1是甲基R2和R3形成亞甲二氧基R4 是 CHF2R5 是 Cl。
17.權利要求15的應用，其中X是丙基b是IR1是甲基R2和R3形成亞甲二氧基R4 是 CHF2R5 是 Cl。
18.權利要求15的應用，其中X是丙基b是OR1是甲基R2是三甲基銨丙基R3是甲氧基R4 是 CHF2R5 是 Cl。
19.權利要求12的應用，具有以下通式
20.權利要求19的應用，其中 X是丙基 b是0 R1是甲基 R2是三甲基銨丙基 R3是甲氧基 R7、R8和R9是氧。
21.權利要求19的應用，其中 X是丙基 R1是甲基 b是0 R2是三甲基銨丙基 R3是甲基 R7和R8形成芳環(huán) R9是甲氧基。
22.權利要求19的應用，其中 X是丙基 b是0 R1是甲基 R2是三甲基銨丙基 R3是甲基 R7和R8是氫 R9是乙氧基。
23.權利要求19的應用，其中 X是丙基 b是0 R1是甲基 R2是三甲基銨丙基 R3是甲基 R7和R8是氫 R9是溴。
24.權利要求12的應用，其中所述至少一種平衡離子是亞硝酸根、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、硫酸氫根、硫酸根、碳酸氫根、碳酸根、甲烷磺酸根、氟硼酸根、溴離子、氯離子、碘離子或它們的結合物 。
全文摘要
在水溶液中具有增加的溶解度的噻唑基四唑鹽具有在與四唑環(huán)連接的苯基環(huán)上的烷基銨烷氧基取代基，優(yōu)選三甲基銨丙氧基取代基。在水溶液中具有增加的溶解度的噻唑基四唑鹽具有在與四唑環(huán)連接的苯基環(huán)上的烷基銨烷氧基取代基，優(yōu)選三甲基銨丙氧基取代基，例如下面所示通式(A-)a的化合物。
文檔編號G01N21/78GK102643274SQ20121010297
公開日2012年8月22日 申請日期2006年1月13日 優(yōu)先權日2005年1月14日
發(fā)明者J·J·蘭蒂, J·P·阿爾巴瑞拉, K·L·瑪弗特, S·W·菲爾曼 申請人:拜爾保健有限公司