專利名稱：肟衍生物和含有其作為活性成分的殺菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種肟衍生物，具體地說是一種被α-(O-取代的氧亞氨基)-2-取代的芐基取代的雜環(huán)化合物，制備該肟衍生物的方法，其中間體和含有它作為活性成分的殺菌劑(殺真菌劑)。
背景技術(shù)：
目前已知的含有α-(O-取代的氧亞氨基)-芐基的化合物包括具有殺蟲活性的benzohydroxymoylazde衍生物(JP-A1-308260、JP-A5-1046、WO92/09581、JP-A5-331011、JP-A5-331012、JP-A6-41086)、具有殺蟲活性的肟衍生物(JP-A3-68559)、具有殺真菌活性的1-唑基-取代的肟醚(JP-A60-87269)等。
本發(fā)明提供了一種具有比已知化合物更有效的殺真菌活性、更高的功效以及低毒性的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
為達(dá)到上述目標(biāo)，本發(fā)明人進(jìn)行了深入細(xì)致的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)用α-(O-取代的氧亞氨基)-2-取代的芐基取代的雜環(huán)化合物具有有效的殺真菌活性。進(jìn)一步研究后，完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了1.式(I)化合物或其鹽 其中R1是任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基、單或雙取代的亞甲基氨基、任選取代的(取代的亞氨基)甲基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、取代的羰基或取代的磺?；籖2是烷基、鏈烯基、炔基或環(huán)烷基；R3是任選取代的雜環(huán)基；R4是氫、烷基、烷氧基、鹵素、硝基、氰基或鹵代烷基；M是氧原子、S(O)i(其中i是0、1或2)、NR16(其中R16是氫、烷基或?；?或一條單鍵；n是0或1，其條件是當(dāng)R3為咪唑-1-基或1H-1，2，4-三唑-1-基時(shí)，n為1；和～表示E-或Z-異構(gòu)體或其混合物；2.根據(jù)上述第一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中以R1表示的任選取代的雜環(huán)基是吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、三唑基、喹啉基、吲哚基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基或吡嗪基，它們各自為未取代的或被取代；3.根據(jù)上文第一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R1是苯基或雜環(huán)基，它們各自為未取代的或被1或2個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、苯基、苯氧基和硝基的取代基取代；4.根據(jù)上文第一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R1是苯基、用鹵素和/或低級(jí)烷基取代的苯基；或用鹵素和/或鹵代的低級(jí)烷基取代的吡啶基；5.根據(jù)上文第一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R1是苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-氯吡啶-3-基、3，5-二氯吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-基或3-三氟甲基-5-氯吡啶-2-基；6.根據(jù)上文第一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R1是式(a)的基團(tuán) 其中R9和R10相同或不同且它們?yōu)闅?、任選取代的烷基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑷芜x取代的氨基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基，或者R9和R10連接在一起形成含有雜原子的單環(huán)或多環(huán)；
7.根據(jù)上文第一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R9和R10相同或不同，且它們?yōu)闅?、烷基、鹵代烷基、烷氧烷基、烷基羰基、任選取代的苯基、任選取代的萘基或任選取代的雜環(huán)基，或者R9和R10連接在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)，該環(huán)可與另一個(gè)環(huán)形成稠環(huán)；8.根據(jù)上文第1項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R9為苯基，該苯基為未取代的或被1到3個(gè)取代基取代，這些取代基選自鹵素、任選取代的烷基、任選取代的羥基、烷硫基、任選取代的氨基、硝基、苯基或氰基；9.根據(jù)上文第1項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R9是苯基，該苯基為未取代的或被1到3個(gè)選自氨、甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代；10.根據(jù)上文第1項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R9是嗎啉代、吡啶基、噠嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基或吡嗪基，它們各自為未取代的或被取代；11.根據(jù)上文第1項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R10是氫或烷基；12.根據(jù)上文第1項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R10是氫、甲基或乙基；13.根據(jù)上文第1項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R2是烷基或鏈烯基；14.根據(jù)上文第1項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R2是甲基、乙基或烯丙基；15.根據(jù)上文第1項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R3是異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻唑啉基、異噁唑啉基、咪唑啉基、噁唑啉基或噻唑烷基，它們各自為未取代的或被取代；16.根據(jù)上文第1項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R3是咪唑基；被低級(jí)烷基取代的咪唑基；咪唑啉基；三唑基；被低級(jí)烷基取代的咪唑啉基；異噁唑基；被低級(jí)烷基取代的異噁唑基；噁二唑基；被低級(jí)烷基取代的噁二唑基；異噁唑啉基；被低級(jí)烷基取代的異噁唑啉基；噁唑啉基；吡唑基；被低級(jí)烷基取代的吡唑基；噻唑啉基；呋喃基；被低級(jí)烷基取代的四唑基；噁唑基；被低級(jí)烷基取代的異噻唑基；噻唑烷基；或被低級(jí)烷基取代的噻唑烷基；17.根據(jù)上文第1項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R3是咪唑-1-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基；2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、2-咪唑啉-2-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、1-甲基-2-咪唑啉-2-基、異噁唑-3-基、3-甲基異噁唑-5-基、5-甲基異噁唑-3-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、2-異噁唑啉-3-基、2-噁唑啉-2-基、3-甲基-2-異噁唑啉-5-基、吡唑-1-基、1-甲基吡唑-5-基、2-噻唑啉-2-基、2-呋喃基、3-甲基異噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、2-甲基四唑-5-基、噁唑-5-基、異噁唑-5-基、噻唑烷-2-基或3-甲基噻唑烷-2-基；18.根據(jù)上文第1項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R4為氫；19.根據(jù)上文第1項(xiàng)的化合物或其鹽，其中M是氧原子；20.一種殺真菌組合物，其包括根據(jù)上文第1至19項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物或其鹽作為活性成分；21.一種制備式(I)化合物的方法 其中各符號(hào)如上文第1項(xiàng)所定義，該方法包括使式(V)化合物 其中A是鹵素和其它符號(hào)如上文第1項(xiàng)所定義，和式(X)化合物反應(yīng)R3-H(X)其中R3是任選取代的雜環(huán)基；22.根據(jù)上文第21項(xiàng)的方法，其中R3是吡咯基、咪唑基、吡唑基或三唑基，它們各自為未取代或被取代；23.式(V)化合物或其鹽 其中A是鹵素和其它符號(hào)如上文第1項(xiàng)所定義；24.根據(jù)上文第23項(xiàng)的化合物或其鹽，其中M是氧原子；25.式(XIV)化合物或其鹽 其中每個(gè)符號(hào)如上文第1項(xiàng)所定義，其條件是M為氧原子和R3是異噁唑-4-基時(shí)，n是1；26.根據(jù)上文第25項(xiàng)的化合物或其鹽，其中M是氧原子；27.式(XLVIII)化合物或其鹽 其中P是羥基的保護(hù)基，其它符號(hào)如上文第一項(xiàng)所定義。
除非其它說明，本文所用術(shù)語“低級(jí)”是指具有1到8個(gè)碳原子，優(yōu)選1到6個(gè)碳原子，更優(yōu)選1到4個(gè)碳原子。
以R1表示的任選取代的芳基包括具有6到14個(gè)碳原子的芳基，如苯基、萘基等。
以R1表示的任選取代的雜環(huán)基包括未取代的或取代的雜環(huán)基。雜環(huán)基實(shí)例包括5到7元雜環(huán)基，在環(huán)中含有1到4個(gè)選自氮、硫、氧的雜原子，例如吡啶基(如吡啶-2-基、吡啶-3-基)、嘧啶基(如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基)、苯并噁唑基(如苯并噁唑-2-基)、苯并噻唑基(如苯并噻唑-2-基)、苯并咪唑基、異噁唑基(如異噁唑-3-基、異噁唑-5-基)、異噻唑基、噻二唑基〔如1，3，4-噻二唑基(如1，3，4-噻二唑-2-基)、1，2，4-噻二唑基等〕、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基(如1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基等)、三唑基(如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基等)、喹啉基(如喹啉-2-基)、吲哚基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、吡嗪基(如吡嗪-2-基)等。雜環(huán)基可與碳環(huán)或其它雜環(huán)形成稠環(huán)基。該雜環(huán)有-條可在環(huán)中任何可能位置連接M的鍵。
以R1表示的取代芳基和取代雜環(huán)基的取代基包括如低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)、低級(jí)鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、丁烯基等)、低級(jí)炔基(如乙炔基、丙炔基、丁炔基等)、環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、環(huán)鏈烯基(如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等)、低級(jí)的鏈烷酰基(如乙?；⒈；?、異丁?；?、低級(jí)烷基甲硅烷基(如甲基甲硅烷基、乙基甲硅烷基、丙基甲硅烷基、丁基甲硅烷基等)、鹵代低級(jí)烷基(如三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、2-溴乙基、1，2-二氯丙基等)、二(低級(jí))烷基氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基等)、苯基、苯基(低級(jí))烷基(如芐基、苯乙基等)、苯基(低級(jí))鏈烯基(如苯乙烯基、肉桂基等)、呋喃基(低級(jí))烷基(如3-呋喃基甲基、2-呋喃基乙基等)、呋喃基(低級(jí))鏈烯基(如3-呋喃基乙烯基、2-呋喃基烯丙基等)、鹵素(如氟、氯、溴、碘)、硝基、氰基、低級(jí)烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)、-OR11[其中R11是氫、低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基等)、低級(jí)鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、丁烯基等)、低級(jí)炔基(如乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基等)、低級(jí)鏈烷?；?如乙?；?、丙酰基、丁酰基等)、苯基、低級(jí)烷氧基苯基(如3-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基等)、硝基苯基(如3-硝基苯基、4-硝基苯基)、苯基(低級(jí))烷基(如芐基、苯乙基、苯丙基等)、氰基苯基(低級(jí))烷基(如3-氰基苯基甲基、4-氰基苯基乙基等)、苯甲酰基、四氫吡喃基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、喹啉基、苯甲酰(低級(jí))烷基(如苯甲酰甲基、苯甲酰乙基等)、苯磺?；⒒虻图?jí)烷基苯磺?；?如甲苯磺酰基等)]、-CH2-Z-R12〔其中Z是-O-、-S-或-NR13(其中R13是氫或低級(jí)烷基)、R12是苯基、鹵代苯基(如，2-氯苯基、4-氟苯基等)、低級(jí)烷氧基苯基(如，2-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基等)、吡啶基、或嘧啶基]等。特別地，優(yōu)選鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、苯基、苯氧基和硝基。更優(yōu)選鹵素和低級(jí)烷基。取代基可處在環(huán)中任何可能的位置。取代基數(shù)目為1到5，優(yōu)選1到4，更優(yōu)選1到3。取代基可相同也可不同。
R1優(yōu)選苯基或雜環(huán)基，它們各自為未取代的或被1或2個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、苯基、苯氧基和硝基的取代基取代。R1的優(yōu)選實(shí)例包括苯基、被鹵素(優(yōu)選氯)和/或低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基)取代的苯基(如2-氯苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基等)、被鹵素(優(yōu)選氯)和/或鹵代低級(jí)烷基(優(yōu)選三氟甲基)取代的吡啶基(如2-氯吡啶-3-基、3，5-二氯吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-基、3-三氟甲基-5-氯吡啶-2-基等)，等等。
對(duì)于R1來說，單或雙取代的亞甲基氨基也是優(yōu)選的。單或雙取代的亞甲基氨基例如由上文式(a)表示。在式(a)中以R9或R10表示的任選取代的烷基包括如具有1到8個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子，比如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。特別地，優(yōu)選甲基或乙基。取代烷基的例子包括含有作為取代基的至少-個(gè)鹵素(如氟、氯、溴、碘，優(yōu)選氟)的鹵代烷基(如二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、2-溴乙基、2，3-二氯丙基等)；含有作為取代基的具有1到8個(gè)碳原子，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，等等)的烷氧基烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基，等等)等等。特別地，三氟甲基是優(yōu)選的鹵代烷基，而甲氧基甲基是優(yōu)選的烷氧基烷基。
以R9或R10表示的?；ǎ缤榛驶?、芳基羰基等。烷基羰基的實(shí)例包括C1-6的烷基羰基，優(yōu)選C1-4的烷基羰基，例如乙?；?、三氟乙?；?、丙酰基、丁?；取７蓟驶膶?shí)例包括C6-14的芳基羰基如苯甲?；?、萘甲?；?。
以R9或R10表示的烷硫基，烷基亞硫?；屯榛酋；耐榛ㄉ鲜鲆訰9或R10表示的任選取代的烷基的烷基。
以R9或R10表示的任選取代的氨基包括，如氨基、被具有1到8個(gè)碳原子，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的烷基單或雙取代的氨基(如一甲基氨基、二甲基氨基、一乙基氨基等)、被甲酰基單取代的氨基、被具有2到8個(gè)碳原子，優(yōu)選2到4個(gè)碳原子的烷基羰基單取代的氨基(如甲基羰基氨基等)等等。
以R9或R10表示的環(huán)烷基包括具有3到7個(gè)碳原子，優(yōu)選5到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等等。
以R9或R10表示的任選取代芳基包括，如C6-14的芳基，如苯基、萘基(如1-萘基等)、芴基等。特別地，優(yōu)選苯基。芳基可在基團(tuán)上任何可能位置被取代。取代基數(shù)目為1到3。取代基實(shí)例包括鹵素、任選取代的烷基、任選取代的羥基、烷硫基、任選取代的氨基、硝基、苯基、氰基等。
鹵素作為以R9或R10表示的任選取代的芳基的取代基，其實(shí)例包括氟、氯、溴和碘。
任選取代的烷基作為以R9或R10表示的任選取代的芳基的取代基，其實(shí)例包括下文描述的以R1表示的任選取代的烷基。其中烷基或鹵代烷基，特別是甲基或三氟甲基是優(yōu)選的。
任選取代的羥基作為以R9或R10表示的任選取代的芳基的取代基，其實(shí)例包括羥基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、鹵代烷氧基、芳氧基等。烷氧基包括，如具有1到8個(gè)碳原子，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。特別地，優(yōu)選甲氧基。鏈烯氧基包括，如具有2到8個(gè)碳原子，優(yōu)選2到4個(gè)碳原子的鏈烯氧基，如乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基等。特別地，優(yōu)選烯丙氧基。炔氧基包括，如具有2到8個(gè)碳原子優(yōu)選2到4個(gè)碳原子的炔氧基，如乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基等。特別地，優(yōu)選丙炔氧基。鹵代烷氧基包括上文描述的烷氧基，該烷氧基被至少一個(gè)鹵原子(如氟、氯、溴、碘)取代，如二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基等。特別地，優(yōu)選二氟甲氧基。芳氧基包括具有6到12個(gè)碳原子優(yōu)選6到8個(gè)碳原子的芳氧基，如苯氧基、萘氧基等。
烷硫基作為以R9或R10表示的任選取代的芳基的取代基，其實(shí)例包括具有1到8個(gè)碳原子，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子，更優(yōu)選1到2個(gè)碳原子的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。特別地，優(yōu)選甲硫基。
任選取代的氨基作為以R9或R10表示的任選取代的芳基的取代基，其實(shí)例包括氨基、被具有1到8個(gè)碳原子，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的烷基單或雙取代的氨基(如甲氨基、二甲氨基、一乙氨基等)等等。
以R9或R10表示的任選取代的雜環(huán)基包括，如，環(huán)中含有1到4個(gè)，優(yōu)選1到2個(gè)雜原子(如氧、氮、硫等)的雜環(huán)基。在環(huán)中任何可能的位置，雜環(huán)基含有連接式(a)中的亞甲基碳原子的鍵。雜環(huán)基的實(shí)例包括嗎啉基、吡啶基、噠嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、吡嗪基等。特別地，嗎啉基(如嗎啉代等)、呋喃基(如2-呋喃基等)、噻吩基(如2-噻吩基等)、吡啶基(如2-吡啶基等)、吡嗪基(如2-吡嗪基等)、或嘧啶基(如2-嘧啶基等)是優(yōu)選的。雜環(huán)基是未取代的或取代的。取代基的實(shí)例包括上述以R9或R10表示的任選取代的芳基的取代基。
含一個(gè)雜原子且由R9和R10形成的單環(huán)或多環(huán)是4到8元環(huán)，它由R9和R10同與其相連的碳原子一起形成且含有至少一個(gè)雜原子(如，氧、氮、硫等)。該環(huán)可與其它環(huán)形成稠環(huán)。單環(huán)或多環(huán)的例子包括環(huán)戊烷、環(huán)己烷、1，2-二氫化茚、1，2，3，4-四氫化萘、5，6，7，8-四氫喹啉、4，5，6，7-四氫苯并呋喃等。在環(huán)中任何可能的位置，單環(huán)或多環(huán)包含連接亞甲基氨基氮原子的共價(jià)鍵。
R9優(yōu)選未取代的或被1到3個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的苯基鹵素(優(yōu)選氯)、任選取代的烷基[如烷基(特別優(yōu)選甲基)、鹵代烷基(優(yōu)選三氟甲基)、烷氧基烷基等]、任選取代的羥基〔如羥基、烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、鏈烯氧基、炔氧基、鹵代烷氧基、芳氧基等〕、烷硫基、任選取代的氨基、硝基、苯基和氰基；或嗎啉代、吡啶基、噠嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基或吡嗪基、它們各自為未取代或取代的。
R10優(yōu)選氫或烷基(優(yōu)選甲基或乙基)。
用R1表示的任選取代的(取代的亞氨基)甲基如式(b)所示 其中R14和R15分別與上文的R10和R9意義相同。
由R1表示的任選取代的烷基包括，如具有1到8個(gè)碳原子，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。特別地，甲基和乙基是優(yōu)選的。取代的烷基包括，如包含作為取代基的至少一個(gè)鹵原子(如氟、氯、溴、碘，優(yōu)選氟)的鹵代烷基(如二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、2-溴乙基、2，3-二氯丙基等)；包含作為取代基的具有1到8個(gè)碳原子，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)的烷氧基烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基等)，等等。特別地，三氟甲基是優(yōu)選的鹵代烷基，而甲氧基甲基是優(yōu)選的烷氧基烷基。
由R1表示的任選取代的鏈烯基包括，如具有2到8個(gè)碳原子，優(yōu)選3到6個(gè)碳原子的鏈烯基如烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。特別的，烯丙基是優(yōu)選的。當(dāng)鏈烯基被取代時(shí)，取代基為，如鹵素(如氟、氯、溴、碘，優(yōu)選氟)、具有1到8個(gè)，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)等等。
由R1表示的炔基，如具有2到6個(gè)碳原子，優(yōu)選2到4個(gè)碳原子的炔基，如炔丙基、乙炔基、丁炔基等。當(dāng)炔基被取代時(shí)，取代基是如鹵素(如氟、氯、溴、碘，優(yōu)選氟)、具有1到8個(gè)碳原子，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)，等等。
由R1表示的取代的羰基包括，如(任選取代的烷基)羰基、(任選取代的芳基)羰基、(任選取代的雜環(huán)基)羰基等。
由R1表示的取代的磺酰基包括，如(任選的取代的烷基)磺酰基、(任選取代的芳基)磺?；?任選取代的雜環(huán)基)磺?；?。
在取代的羰基或取代的磺酰基中，任選取代的烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜環(huán)基包括上述那些由R1表示的基團(tuán)。
由R2表示的烷基包括，如具有1到6個(gè)碳原子，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等。特別地，甲基或乙基是優(yōu)選的。
由R2表示的鏈烯基包括，如含有2到8個(gè)碳原子，優(yōu)選3到6個(gè)碳原子的鏈烯基，如烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。特別地，烯丙基是優(yōu)選的。
由R2表示的炔基包括，如含有2到6個(gè)碳原子，優(yōu)選2到4個(gè)碳原子的炔基，如炔丙基、己炔基、丁炔基等。
由R2表示的環(huán)烷基包括，如含有3到8個(gè)碳原子，優(yōu)選3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
R2優(yōu)選烷基或鏈烯基。特別地，甲基、乙基和烯丙基為優(yōu)選的。
由R3表示的任選取代的雜環(huán)基包括未取代的或取代的雜環(huán)基。雜環(huán)基是5到7元雜環(huán)基，其在環(huán)中含有1到4個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子。雜環(huán)基的實(shí)例包括異噁唑基(如異噁唑-3-基、異噁唑-5-基)、噁唑基(如噁唑-2-基、噁唑-5-基)、噻唑基(如噻唑-2-基)、異噻唑基(如異噻唑-5-基)、噻二唑基[如1，3，4-噻二唑基(如1，3，4-噻二唑-2-基)、1，2，4-噻二唑基等]、吡咯基、吡唑基(如吡唑-1-基、吡唑-5-基)、呋喃基(如2-呋喃基)、噻吩基(如2-噻吩基)、咪唑基(如咪唑-1-基、咪唑-2-基)、三唑基[如1，2，4-三唑基(如1H-1，2，4-三唑-1-基、4H-1，2，4-三唑-4-基、1，2，4-三唑-5-基)等等]、四唑基(如1H-四唑-5-基、2H-四唑-5-基)、噁二唑基[如1，3，4-噁二唑基(如1，3，4-噁二唑-2-基)、1，2，4-噁二唑基(如1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基)等等]、噻唑啉基(如2-噻唑啉-2-基)、異噁唑啉基(如2-異噁唑啉-3-基)、咪唑啉基(如2-咪唑啉-2-基)、噁唑啉基(如2-噁唑啉-2-基)、噻唑烷基，等等。雜環(huán)基可同碳環(huán)或另一個(gè)雜環(huán)形成稠環(huán)。在任何可能的位置，雜環(huán)基包含連接式(I)中肟碳原子的鍵。
由R3表示的取代雜環(huán)基的取代基實(shí)例包括上述由R1表示的取代雜環(huán)基的取代基。特別地，鹵代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷基是優(yōu)選的。
R3優(yōu)選咪唑基(如咪唑-1-、咪唑-2-基等)、咪唑啉基(如2-咪唑啉-2-基等)三唑基(如1H-1，2，4-三唑-1-基等)、異噁唑基(如異噁唑-3-基、異噁唑-5-基等)、噁唑基(如噁唑-2-基等)、四唑基(如1H-四唑-5-基等)、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基等)、異噁唑啉基(如2-異噁唑啉-3-基、2-異噁唑啉-5-基等)、噁唑啉基(如2-噁唑啉-2-基等)、吡唑基(如吡唑-1-基、吡唑-5-基等)、噻唑啉基(如2-噻唑啉-2-基等)、呋喃基(2-呋喃基等)、異噻唑基(如異噻唑-5-基等)、噻唑烷基(如噻唑烷-2-基等)等，它們各自為未取代的或取代的。
R3更優(yōu)選咪唑基(如咪唑-1-基、咪唑-2-基等)；被低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基)取代的咪唑基(如1-甲基咪唑-2-基、2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基等)；咪唑啉基(如2-咪唑啉-2-基等)，三唑基(如1H-1，2，4-三唑-1-基等)；被低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基)取代的咪唑啉基(如1-甲基-2-咪唑啉-2-基等)；異噁唑基(如異噁唑-3-基、異噁唑-5-基等)；被低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基)取代的異噁唑基(如3-甲基異噁唑-5-基、5-甲基異噁唑-3-基等)；噁二唑基(如1，2，4-噁二唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基等)；被低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基或乙基)取代的噁二唑基(如5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基等)；異噁唑啉基(如2-異噁唑啉-3-基等)；被低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基)取代的異噁唑啉基(如3-甲基-2-異噁唑啉-5-基等)；噁唑啉基(如2-噁唑啉-2-基等)；吡唑基(如吡唑-1-基等)；被低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基)取代的吡唑基(如1-甲基吡唑-5-基等)；噻唑啉基(如2-噻唑啉-2-基等)；呋喃基(如2-呋喃基等)；被低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基)取代的四唑基(如2-甲基四唑-5-基等)；被低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基)取代的異噻唑基(如3-甲基異噻唑-5-基)；噻唑烷基(如噻唑烷-2-基等)；被低級(jí)烷基取代的噻唑烷基(如3-甲基噻唑烷-2-基等)，等等。
以R4表示的烷基包括上文以R2表示的烷基。
以R4表示的烷氧基包括例如含有1到6個(gè)碳原子，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)。
用R4表示的鹵素包括，如氟、氯、溴和碘。
用R4表示的鹵代烷基包括上文用R2表示的且至少被-個(gè)鹵素(如氟、氯、溴、碘)取代的烷基，如三氟甲基等。
R4優(yōu)選氫。
以R16表示的烷基和酰基包括上文分別以R9或R10表示的烷基和?；?。
M優(yōu)選氧原子、硫原子或NR16，更優(yōu)選氧原子。
當(dāng)R3是咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基時(shí)，n為1。
本發(fā)明化合物具有兩種異構(gòu)體E和Z異構(gòu)體本發(fā)明包括這些異構(gòu)體和任何混合比率的這些異構(gòu)體的混合物。這里以式中的波浪線(～)表示。
此外，本發(fā)明化合物包括其鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明式(I)化合物的具體實(shí)例包括下文所述例子中的化合物。特別優(yōu)選的化合物為式(I)化合物，其中R1是苯基，R2是甲基，R3是咪唑-1-基，R4是氫，和n為1(化合物1化合物號(hào)對(duì)應(yīng)于那些下文實(shí)施例中的編號(hào))；R1是4-氯苯基，R2是甲基，R3是咪唑-1-基，R4是氫，和n為1(化合物7)；R1是2-甲基苯基，R2是甲基，R3是咪唑-1-基，R4是氫，和n為1(化合物13)；R1是4-甲基苯基，R2是甲基，R3是咪唑-1-基，R4是氫，和n為1(化合物15)；R1是2-乙基苯基，R2是甲基，R3是咪唑-1-基，R4是氫，和n為1(化合物16)；R1為2，5-二甲基苯基，R2為甲基，R3是咪唑-1-基，R4是氫，和n為1(化合物39)；R1為苯基，R2為乙基，R3為咪唑-1-基，R4為氫，和n為1(化合物61)；R1為苯基，R2為烯丙基，R3為咪唑-1-基，R4是氫，和n為1(化合物81)；R1為2，5-二甲基苯基，R2為甲基，R3為1-甲基咪唑-2-基，R4為氫，和n為1(化合物136)；R1為4-氯-2-甲基苯基，R2為甲基，R3為1-甲基咪唑-2-基，R4為氫，和n為1(化合物141)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物336)；R1是5-三氟甲基吡啶-2-基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物387)；R1是5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物390)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是5-甲基異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物436)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是3-甲基異噁唑-5-基，R4是氫，和n為1(化合物636)；R1是5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-基，R2是甲基，R3是3-甲基異噁唑-5-基，R4是氫，和n為1(化合物690)；R1是2-甲基苯基，R2是甲基，R3是1，3，4-噁二唑-2-基，R4是氫，和n為1(化合物712)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是1，3，4-噁二唑-2-基，R4是氫，和n為1(化合物736)；R1是4-氯-2-甲基苯基，R2是甲基，R3是1，3，4-噁二唑-2-基，R4是氫，和n為1(化合物741)；R1是4-氯苯基，R2是甲基，R3是1，2，4-噁二唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物807)；R1是2-甲基苯基，R2是甲基，R3是1，2，4-噁二唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物812)；
R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是1，2，4-噁二唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物836)；R1是2-甲基苯基，R2是甲基，R3是5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物912)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物936)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是1-甲基-2-咪唑啉-2-基，R4是氫，和n為1(化合物1136)；R1是4-氯苯基，R2是甲基，R3是1，2，4-噁二唑-5-基，R4是氫，和n為1(化合物1584)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是2-甲基-2H-四唑-5-基，R4是氫，和n為1(化合物2036)；R1是3，5-二氯吡啶-2-基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物2276)；R1是5-氯-3-三氟甲基吡啶-2-基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物2306)；R1是用式(a)表示的基團(tuán)，R9是4-氯苯基，R10是甲基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物2387)；R1是用式(a)表示的基團(tuán)，R9是三氟甲基苯基，R10是甲基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物2399)；R1是式(a)基團(tuán)，R9是3，4-二氯苯基，R10是甲基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物2408)；R1是由式(a)表示的基團(tuán)，R9是4-氯苯基，R10是甲基，R2是甲基，R3是3-甲基異噁唑-5-基，R4是氫，和n為1(化合物2507)；R1是式(a)的基團(tuán)，R9是3-三氟甲基苯基，R10是甲基，R2是甲基，R3是噻唑烷-2-基，R4是氫，和n為1(化合物2799)；或R1是式(a)基團(tuán)，R9是3-三氟甲基苯基，R10是甲基，R2是甲基，R3是3-甲基噻唑烷-2-基，R4是氫，和n為1(化合物2839)。
化合物(I)(即式(I)化合物；下文中其它式化合物有時(shí)同樣被簡(jiǎn)寫)可以例如根據(jù)下面合成路線制備。〔路線1〕(流程1) 其中A是鹵素(如氯、溴、碘等)，和其它符號(hào)如上文所定義。
式(IV)化合物可通過下述方法制備，即通過使化合物(IIa)與化合物(III)或其鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽)在堿存在下、無溶劑或在合適的溶劑(單獨(dú)或?yàn)榛旌衔?中反應(yīng)。
在此反應(yīng)中，基于化合物(IIa)，化合物(III)的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、胺(如吡啶、三乙胺等)，等等。堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到3當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如四氫呋喃(THF)、二噁烷等)、水、其混合物等。
反應(yīng)溫度為-30℃到150℃，優(yōu)選-10℃到100℃。反應(yīng)時(shí)間隨后化合物種類而變化，且是0.5到48小時(shí)。
這樣獲得的化合物(IV)可以粗產(chǎn)品形式或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。
本反應(yīng)中用作原料的?；u(IIa)可以按照J(rèn)P-A5-331124制得，如通過用亞硫酰鹵(如亞硫酰氯等)、磷酰鹵(磷酰氯等)、光氣等鹵化相應(yīng)的羧酸?！猜肪€1(續(xù))〕(流程2) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(V)化合物能通過使上文化合物(IV)與鹵化劑在無溶劑或在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)下反應(yīng)制得。
使用的鹵化劑實(shí)例包括亞硫酰鹵(如亞硫酰氯、亞硫酰溴等)、磷酰鹵(如磷酰氯、磷酰溴等)、鹵化磷(如五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷等)、光氣、草酰鹵(如草酰氯等)、三苯基膦/四氯化碳、三苯基膦/四溴化碳等。鹵化劑用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到4當(dāng)量。
使用的溶劑實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、腈(如乙腈等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-30℃到150℃，優(yōu)選-10℃到100℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變，且為0.1到48小時(shí)。
這樣獲得的化合物(V)以粗產(chǎn)品形式或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。〔路線1(續(xù))〕(流程3) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(VII)化合物可通過使化合物(VI)與化合物(III)或其鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽)在堿存在下，無溶劑或在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制備。
基于化合物(VI)，在本反應(yīng)中化合物(III)的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、胺(如吡啶、三乙胺等)，等等。堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到3當(dāng)量。
使用的溶劑的例子包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、水、其混合溶劑。
反應(yīng)溫度為-30℃到150℃，優(yōu)選-10℃到100℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到48小時(shí)。
這樣獲得的化合物(VII)可以反應(yīng)混合物形式或粗產(chǎn)品形式或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。
本反應(yīng)中用作原料的化合物(VI)可以根據(jù)Takahashi等人Tetrahedron Letters 22(28)，2651-2654(1981)制備，如通過用二氯化三苯基膦鹵化相應(yīng)的羧酸?！猜肪€1(續(xù))〕(流程4) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(VIII)的化合物可通過使化合物(VII)與鹵化劑在無溶劑或在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)下反應(yīng)制得。
使用的鹵化劑實(shí)例包括亞硫酰鹵(如亞硫酰氯、亞硫酰溴等)、磷酰鹵(如磷酰氯、磷酰溴等)、鹵化磷(如五氯化磷、三氯化磷等)、光氣、和草酰鹵(如草酰氯等)。鹵化劑用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-30℃到150℃，優(yōu)選-10℃到120℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.1到48小時(shí)。
這樣獲得的化合物(VIII)可以粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步?！猜肪€1(續(xù))〕(流程5) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(Va)化合物可通過化合物(VIII)與化合物(IX)在堿存在下、無溶劑或在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
基于化合物(VIII)，本反應(yīng)中化合物(IX)的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)，等等。堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到3當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、水、其混合物等。
反應(yīng)溫度為-30℃到150℃，優(yōu)選-10℃到100℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到120小時(shí)。
這樣獲得的化合物(Va)可以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。〔路線1(續(xù))〕(流程6) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義，且在此反應(yīng)中，R3優(yōu)選吡咯基(如吡咯-1-基等)、咪唑基(如咪唑-1-基等)、吡唑基(如吡唑-1-基等)或二唑基(如1H-1，2，4-三唑-1-基等)。
本發(fā)明式(I)化合物可通過化合物(V)與化合物(X)在堿存在下或無堿時(shí)、在無溶劑或在適當(dāng)溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
基于化合物(V)，用于本反應(yīng)的化合物(X)的量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到5當(dāng)量。
使用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(如氫化鈉等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、胺(如吡啶、三乙胺等)，等等。堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到5當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、水、其混合物等。
反應(yīng)溫度為-30℃到170℃，優(yōu)選-10℃到140℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到80小時(shí)。
如果必要的話，可將這樣獲得的所需化合物通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化?！猜肪€2〕(流程7) 其中Z是鹵化鋰或鹵化鎂(如-MgBr、-MgI等)、L為鹵素(如氯、溴、碘等)、烷氧基(如低級(jí)烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、咪唑-1-基或N-甲基-N-甲氧基氨基，R3是任選取代的雜環(huán)基，而其它符號(hào)如上文所定義。
式(XIV)化合物可以通過化合物(XI)與化合物(XII)或(XIII)在適當(dāng)溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
基于化合物(XI)，本反應(yīng)中使用的化合物(XII)或(XIII)的量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到3當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、醚(如THF、乙醚、二噁烷等)、三乙胺、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-100℃到100℃，優(yōu)選-80℃到40℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到80小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XIV)可以粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如，色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。
在本反應(yīng)中用作原料的化合物(XI)可按照J(rèn)P-A3-246268或JP-A5-97768制備，例如通過對(duì)應(yīng)于其中Z部分為鹵素的化合物(XI)的化合物與丁基鋰或鎂反應(yīng)。〔路線2(續(xù))〕(流程8) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(XIV)化合物可通過化合物(II)與化合物(XV)在合適溶劑中(單獨(dú)或混合物)反應(yīng)制得。
基于化合物(II)，在本反應(yīng)中使用的化合物(XV)的量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、醚(如THF、乙醚、二噁烷等)、三乙胺、其混合物等。
反應(yīng)溫度為-100℃到100℃，優(yōu)選-80℃到40℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到80小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XIV)可以粗產(chǎn)品，或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。
化合物(XV)可以參考A.R.Katritzky，Handbook of HeterocyclicChemistry，360-361(1985)來制備，例如通過用丁基鋰鋰化相應(yīng)的雜環(huán)化合物等，或通過相應(yīng)的鹵代雜環(huán)化合物同鎂反應(yīng)?！猜肪€2(續(xù))〕(流程9) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
本發(fā)明式(I)化合物可通過化合物(XIV)與化合物(III)或其鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽)在合適的溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
基于化合物(XIV)，在本反應(yīng)中化合物(III)的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到4當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、水、其混合物等。
反應(yīng)溫度為0℃到160℃，優(yōu)選60℃到130℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
如有必要，這樣獲得的所需化合物(I)可通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化?！猜肪€2(續(xù))〕(流程10) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(XVI)化合物可通過化合物(XIV)與羥胺或其鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽)在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
基于化合物(XIV)，本反應(yīng)中羥胺或其鹽的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到4當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、水、其混合物等。
反應(yīng)溫度為0℃到160℃，優(yōu)選60℃到130℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XVI)可以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。〔路線2(續(xù))〕(流程11) 其中Y是鹵素(如氯、溴、碘等)、烷基磺酰氧基(如低級(jí)烷基磺酰氧基比如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基等)或烷氧基磺酰氧基(如低級(jí)烷氧基磺酰氧基比如甲氧基磺酰氧基、乙氧基磺酰氧基等)，和其它符號(hào)如上文所定義。
本發(fā)明式(I)化合物可通過化合物(XVI)與化合物(XVII)在堿存在下并在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
基于化合物(XVI)，在本反應(yīng)中化合物(XVII)的用量為1當(dāng)量，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)，等等。堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-30℃到150℃，優(yōu)選-10℃到100℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
如有必要，這樣得到的所需化合物(I)可用常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化?！猜肪€3〕(流程12) 其中R5是氫或烷基(如低級(jí)烷基比如甲基、乙基、丙基等)，其它符號(hào)如上文所定義。
式(XX)化合物可通過化合物(XVIII)與化合物(XIX)在無溶劑或在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得，例如參考Y.Lin等人，J.Org.Chem.，44，4160(1979)。
基于化合物(XVIII)，本反應(yīng)中化合物(XIX)的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到5當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、醚(如THF、乙醚、二噁烷等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為0℃到180℃，優(yōu)選20℃到120℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到80小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XX)可以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。
本反應(yīng)中用作原料的化合物(XVIII)可按照J(rèn)P-A3-246268或JP-A5-97768制得，例如通過相應(yīng)的羧酸酯與氨反應(yīng)或使相應(yīng)的α-酮酰胺肟化。〔路線3(續(xù))〕(流程13) 其中R6為氫或烷基(如低級(jí)烷基比如甲基、乙基、丙基等)，其它符號(hào)如上文所定義。
本發(fā)明式(Ia)化合物可通過化合物(XX)與化合物(XXI)在酸存在下且在無溶劑或合適的溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得，參考Y.Lin等人，J.Org.Chem.，44，4160(1979)。
基于化合物(XX)，本發(fā)明中化合物(XXI)的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
基于化合物(XX)，使用的酸的實(shí)例包括脂肪族羧酸(如乙酸等)。酸的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選5到50當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為0℃到180℃，優(yōu)選20℃到120℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，為0.5到80小時(shí)。
如有必要，這樣獲得的所需化合物(Ia)可通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化?！猜肪€4〕(流程14) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(XXII)化合物可通過化合物(XX)與羥胺在酸存在下且無溶劑或在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得，參考Y.Lin等人，J.Org.Chem.，44，4160(1979)。
基于化合物(XX)，本發(fā)明中羥胺用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到3當(dāng)量。
使用的酸的實(shí)例包括脂肪羧酸(如乙酸等)?；诨衔?XX)，酸的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選5到50當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-10℃到120℃，優(yōu)選0℃到80℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.1到40小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XXII)可以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步?！猜肪€4(續(xù))〕(流程15) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
本發(fā)明的式(Ib)化合物可在無溶劑或合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中且在酸存在下，通過使化合物(XXII)進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)制得，參考Y.Lin等人，J.Org.Chem.，44，4160(1979)。
使用的酸的實(shí)例包括脂肪羧酸(如乙酸等)?；诨衔?XXII)，酸的用量5到50當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、其混合溶劑。
反應(yīng)溫度為20℃到180℃，優(yōu)選50℃到140℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到80小時(shí)。
如有必要，這樣獲得的所需化合物(Ib)可通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化?！猜肪€5〕(流程16) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
本發(fā)明式(Ib)化合物可通過化合物(XXIII)與化合物(XXIV)在無溶劑或合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中且在堿存在下反應(yīng)制得，參考S.Chiou等人，J.Heterocyclic Che m.，26，125(1989)。
基于化合物(XXIII)，本反應(yīng)中化合物(XXIV)的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到3當(dāng)量。
使用的堿的實(shí)例包括胺(如吡啶、三乙胺等)。基于化合物(XXIII)，堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選3到20當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為20℃到180℃，優(yōu)選50℃到140℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到80小時(shí)。
如有必要，這樣獲得的所需化合物(Ib)可通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化。
本反應(yīng)中用作原料的化合物(XXIII)可按照日本專利申請(qǐng)?zhí)?-56143制備，例如，通過使相應(yīng)的α-甲氧基亞氨基(取代的)-芐基氰用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)水解以得到羧酸，然后用亞硫酰鹵(如亞硫酰氯等)、磷酰鹵(如磷酰氯等)鹵化該羧酸，等等?！猜肪€6〕(流程17) 其中R7為烷基(如低級(jí)烷基比如甲基、乙基、丙基等)，其它符號(hào)如上文所定義。
式(XXVI)化合物可通過化合物(XXV)與化合物(XXIa)的一水合物或其鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽)在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
基于化合物(XXV)，本反應(yīng)中化合物(XXIa)的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到5當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、醚(如THF、二噁烷等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為0℃到160℃，優(yōu)選10℃到130℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XXVI)可以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。
本反應(yīng)中用作原料的化合物(XXV)可按照J(rèn)P-A4-295454制得，例如通過使相應(yīng)的α-酮基羧酸酯或在酯的α位置上的縮酮肟化。〔路線6(續(xù))〕(流程18) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
本發(fā)明中式(Ic)化合物可通過化合物(XXVI)與化合物(XXVII)在無溶劑或合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得，參考C.Ainaworth，J.Am.Chem.Soc.，77，1148(1955)。
基于化合物(XXVI)，本發(fā)明中化合物(XXVII)的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到20當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為20℃到200℃，優(yōu)選50℃到170℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
如有必要，這樣獲得的所需化合物(Ic)可通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化?！猜肪€7〕(流程19) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(XXIX)化合物可通過化合物(XXVIII)與羥胺或其鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽)在堿或無堿存在下在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
基于化合物(XXVIII)，本反應(yīng)中羥胺或其鹽的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到3當(dāng)量。
使用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉等)、胺(如吡啶、三乙胺等)，等等。堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為0℃到160℃，優(yōu)選20℃到110℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XXIX)可以粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。
本反應(yīng)中用作原料的化合物(XXVIII)可按照路線13、14或15或日本專利號(hào)4-324120制得，例如用堿金屬氰化物(如氰化鈉等)把氰基部分引入到相應(yīng)的(取代的)芐基鹵中，然后使所得的化合物肟化?！猜肪€7(續(xù))〕(流程20) 其中除了化合物(XXX)的R5不是氫且優(yōu)選低級(jí)烷基如甲基、乙基、丙基等外，其它每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
本發(fā)明式(Id)化合物可通過化合物(XXIX)與化合物(XXVII)或(XXX)在無溶劑或合適的溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得，參考美國專利號(hào)3,910,942。
基于化合物(XXIX)，用于本反應(yīng)的化合物(XXVII)或(XXX)的量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到20當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為40℃到200℃，優(yōu)選60℃到180℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到120小時(shí)。
如有必要，這樣獲得的所需化合物(Id)可通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化。
本發(fā)明式(Ie)、(If)和(Ig)化合物可按照下述路線8制得?！猜肪€8〕(流程21) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
本發(fā)明式(Ie)化合物可通過化合物(XXVIII)與疊氮化合物在氯化銨存在下、在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得，參考K.Kubo，J.Med.Chem.，36，2182(1993)。
使用的疊氮化合物的實(shí)例包括堿金屬氮化物(如疊氮化鈉、疊氮化鉀等)，等等。基于化合物(XXVIII)，疊氮化物的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到15當(dāng)量。基于化合物(XXVIII)，氯化銨的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到15當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、醚(如二噁烷等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為40℃到200℃，優(yōu)選60℃到180℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到120小時(shí)。
這樣獲得的所需化合物(Ie)可以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。〔路線8(續(xù))〕(流程22) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
本發(fā)明式(If)或(Ig)化合物可通過化合物(Ie)與化合物(XXXI)在堿存在下、在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
基于化合物(Ie)，用于本反應(yīng)的化合物(XXXI)的量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)，等等。堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到3當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-30℃到150℃，優(yōu)選-10℃到100℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且是0.5到90小時(shí)。
如有必要，這樣獲得的所需化合物(If)和(Ig)可通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化。
本發(fā)明式(Ih)和(Ii)化合物可按如下路線9制得?！猜肪€9〕(流程23) 每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(XXXII)化合物可通過化合物(XXVIII)與甲醇在酸存在下反應(yīng)制得，例如參考JP-A5-271223。
基于化合物(XXVIII)，用于本反應(yīng)中的甲醇的量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸等?；诨衔?XXVIII)，所用的酸的量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1至2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷、乙醚等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-30℃到150℃，優(yōu)選0℃到120℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且是0.5到120小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XXXIII)可以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步?！猜肪€9(續(xù))〕(流程24) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(XXXIV)化合物可通過化合物(XXXII)或其鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽等)與化合物(XIXIII)反應(yīng)制取，參考如JP-A5-271223。
基于化合物(XXXII)，用于本反應(yīng)中的化合物(XXXIII)的量為1當(dāng)量或更高，優(yōu)選1到1.2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、醚(如THF、二噁烷等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-30℃到150℃，優(yōu)選0℃到120℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到120小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XXXIV)可以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。〔路線9(續(xù))〕(流程25) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
本發(fā)明式(Ih)化合物可通過在酸存在下、在無溶劑或合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中化合物(XXXIV)或其鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽等)成環(huán)反應(yīng)制得。參考如JP-A5-271223。
使用的酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸等?；诨衔?XXXIV)，酸的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、醚(如THF、二噁烷等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為10℃到150℃，優(yōu)選30℃到120℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到120小時(shí)。
如有必要，這樣獲得的所需化合物(Ih)可通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化?！猜肪€9(續(xù))〕(流程26) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
本發(fā)明的式(Ii)化合物可通過化合物(Ih)與化合物(XXXI)在堿存在下、在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
基于化合物(Ih)，用于在本反應(yīng)中的化合物(XXXI)的量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)，等等。堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-30℃到150℃，優(yōu)選-10℃到100℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且是0.5到90小時(shí)。
如有必要，這樣獲得的所需化合物(Ii)可通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化。
本發(fā)明的式(Ij)化合物可按如下路線10制得?！猜肪€10〕(流程27) 其中W是氧、硫或N-R5，且R5和其它符號(hào)如上文所定義。
本發(fā)明式(Ij)化合物可通過化合物(XXVIII)與化合物(XXXV)或其鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽等)在有或沒有堿存在下、在有或沒有金屬鹽存在下、在沒有溶劑或在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得，參考Doris P.Schumacher等人，J.Org.Chem.，55，5291(1990)。
基于化合物(XXVIII)，用于本發(fā)明中的化合物(XXXV)的量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到5當(dāng)量。
使用的堿的實(shí)例包括胺(如三乙胺等)。堿的用量基于化合物(XXVIII)為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到6當(dāng)量。
使用的金屬鹽的實(shí)例包括碳酸鉀、乙酸鋅等。金屬鹽的用量基于化合物(XXVIII)為0.01到0.5當(dāng)量，優(yōu)選0.02到0.2當(dāng)量。
使用的溶劑的例子包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、醇(如丁醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、丙三醇等)、其混合溶劑。
反應(yīng)溫度為20℃到200℃，優(yōu)選50℃到160℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
如有必要，這樣獲得的所需化合物(Ij)可通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化。
本發(fā)明的式(Ik)化合物可按如下路線11制得?！猜肪€11〕(流程28) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(XXXVI)化合物可通過化合物(XXVIII)或化合物(XXV)與還原劑在合適的溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得，參考如L.-F Tietze和Th.Eicher，“Reaktionen und Synthesen im organisch-chemischen Praktikum”，pp.84-97(1981)。
所用還原劑實(shí)例包括烷基鋁氫化物(如氫化二異丁基鋁等)。還原劑的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
所用溶劑實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷、乙醚等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-100℃到80℃，優(yōu)選-70℃到30℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到120小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XXXVI)可以粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步?！猜肪€11(續(xù))〕(流程29) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
本發(fā)明的式(Ik)化合物可以根據(jù)例如JP-A58-131984，通過化合物(XXXVI)與化合物(XXXVII)在堿存在下、在合適的溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
基于化合物(XXXVI)，用于本反應(yīng)中的化合物(IIAXXX)的量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
所用堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)，等等。堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
所用溶劑實(shí)例包括芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為30℃到150℃，優(yōu)選50℃到100℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
如有必要，這樣獲得的所需化合物(Ik)可通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化。
本發(fā)明的式(In)化合物可按下面路線12制得?！猜肪€12〕(流程30) 其中R8為氫、烷基(如低級(jí)烷基比如甲基、乙基、丙基等)或鹵素(如氟、氯、溴、碘)，而其它符號(hào)如上文所定義。
式(XXXIXa)化合物可通過化合物(XXXVIII)與路易斯酸在合適的溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
化合物(XXXVIII)可通過路線1得到11的改進(jìn)方法合成。
所用路易斯酸的實(shí)例包括氯化鋁、溴化鋁、三氟化硼、三氯化硼、氯化鐵。
路易斯酸的用量基于化合物(XXXVIII)為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到3當(dāng)量。
所用溶劑的實(shí)例包括苯甲醚、硝基甲烷、硝基乙烷、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-30℃到120℃，優(yōu)選-10℃到80℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
另外，化合物(XXXIXa)可通過化合物(XXXVIII)與氫在催化劑存在下、在合適溶劑(單獨(dú)或?yàn)榛旌衔?中反應(yīng)制得。
氫的用量基于化合物(XXXVIII)為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
所用催化劑實(shí)例包括鈀/碳等。催化劑的用量基于化合物(XXXVIII)為0.01當(dāng)量或更多，優(yōu)選0.01至0.2當(dāng)量。
所用溶劑實(shí)例包括乙酸乙酯、醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-30℃到120℃，優(yōu)選-10℃到80℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XXXIXa)可以粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步?！猜肪€12(續(xù))〕(流程31) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
本發(fā)明的式(In)化合物可通過化合物(XXXIX)與化合物(XL)在堿存在下、在合適的溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
用于本反應(yīng)中的化合物(XL)的量基于化合物(XXXIX)為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
所用堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)，等等。堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
所用溶劑的實(shí)例為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為0℃到190℃，優(yōu)選10℃到160℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
如有必要，這樣獲得的所需化合物(In)可通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化。
在上述流程19、21、23、27和28中，用作原料的化合物(XXVIII)可按下面路線13、14或15制得?！猜肪€13〕(流程32) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(XXVIII)化合物可通過化合物(V)與堿金屬氰化物(如氰化鈉、氰化鉀等)在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
用于本反應(yīng)中的堿金屬氰化物的量基于化合物(V)為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到3當(dāng)量。
所用溶劑的實(shí)例為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、水、其混合溶劑。
反應(yīng)溫度為0℃到190℃，優(yōu)選20℃到160℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XXVIII)可以粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。〔路線14〕(流程33) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(XXVIII)化合物可通過化合物(XVIII)與酸酐在有或沒有堿的存在下、無溶劑或在合適的溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得，參考如J.Goto等人，J.Antibiotics，37，557(1984)。
所用酸酐的實(shí)例包括乙酸酐、三氟乙酸酐等。酸酐用量基于化合物(XVIII)為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到5當(dāng)量。
所用堿的實(shí)例包括胺(如吡啶等)。堿的用量基于化合物(XVIII)為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到30當(dāng)量。所用溶劑實(shí)例是芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-30℃到160℃，優(yōu)選-10℃到110℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XXVIII)可以粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步?！猜肪€15〕(流程34) 其中R4如上文所定義。
式(XLII)化合物可通過化合物(XLI)與亞硝酸烷基酯在堿存在下在合適的溶劑(單獨(dú)或混合物)中、有或沒有相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)制得。
所用亞硝酸烷基酯實(shí)例包括亞硝酸甲酯、亞硝酸乙酯、亞硝酸丙酯、亞硝酸異丙酯、亞硝酸丁酯、亞硝酸異戊酯等。亞硝酸烷基酯的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
所用相轉(zhuǎn)移催化劑實(shí)例包括氯化四正丁基銨、溴化四正丁基銨、硫酸氫四正丁基銨、溴化四甲基銨、氯化芐基三乙基銨、三(3，6-二噁庚基)胺等。相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為0.005到0.5當(dāng)量，優(yōu)選0.01到0.2當(dāng)量。
所用堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)，等等。堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
所用溶劑實(shí)例是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、醇(如甲醇、丁醇等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-10℃到120℃，優(yōu)選0℃到80℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XLII)或其鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)可以作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。
在該反應(yīng)中用作原料的化合物(XLI)可從Aldrich購得?！猜肪€15(續(xù))〕(流程35) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(XLIII)化合物可通過化合物(XLII)或其鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)與化合物(XVII)在有或沒有堿、有或沒有相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)來制備。
用于本反應(yīng)中的化合物(XVII)的量基于化合物(XLII)為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的相轉(zhuǎn)移催化劑包括氯化四正丁基銨、溴化四正丁基銨、硫酸氫四正丁基銨、溴化四甲基銨、氯化芐基三乙基銨、三(3，6-二氧雜庚基)胺等。相轉(zhuǎn)移催化劑用量為0.005到0.5當(dāng)量，優(yōu)選0.01到0.2當(dāng)量。
使用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)，等等。堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-20℃到140℃，優(yōu)選10℃到120℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XLIII)可以粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步?！猜肪€15(續(xù))〕(流程36) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(XLIV)化合物可通過化合物(XLIII)與鹵化劑在反應(yīng)引發(fā)劑存在下、在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
使用的鹵化劑的實(shí)例包括鹵代琥珀酰亞胺(如N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺等)、氯和溴。鹵化劑用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到1.5當(dāng)量。
使用的反應(yīng)引發(fā)劑實(shí)例包括過氧化物(如過氧化苯甲酰等)、偶氮二異丁腈等。反應(yīng)引發(fā)劑用量為0.01當(dāng)量或更多，優(yōu)選0.03到0.3當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(如苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如四氯化碳、1，2-二氯乙烷等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為20℃到160℃，優(yōu)選50℃到120℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.1到48小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XLIV)可以粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。〔路線15(續(xù))〕(流程37) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(XXVIIIa)化合物可通過化合物(XLIV)與化合物(IX)在堿存在下、有或沒有相轉(zhuǎn)移催化劑、沒有或在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
用于本反應(yīng)中的化合物(IX)的量基于化合物(XLIV)為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的相轉(zhuǎn)移催化劑的實(shí)例包括氯化四正丁基銨、溴化四正丁基銨、硫酸氫四正丁基銨、溴化四甲基銨、氯化芐基三乙基銨、三(3，6-二氧雜庚基)胺等。相轉(zhuǎn)移催化劑用量為0.005到0.5當(dāng)量，優(yōu)選0.01到0.2當(dāng)量。
使用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)等。堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-30℃到150℃，優(yōu)選-10℃到100℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到80小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XXVIIIa)可以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。
在上述流程31中，用作原材料的化合物(XXXIX)也可按下面路線16制得。〔路線16〕(流程38) 其中P是羥基的保護(hù)基，而其它符號(hào)如上文所定義。
化合物(XLVI)可通過用合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)商業(yè)購得的化合物(XLV)的羥基而得到。
羥基可用以P表示的基團(tuán)通過保護(hù)羥基的常規(guī)方法保護(hù)，該方法如T.W.Green，“ProtectiVe Groups in 0rganic Synthesis”，p.1-113，JohnWilly & Sons(1981)；C.B.Reese，“Protective Groups in OrganicChemistry”，J.F.McOmie(ed.)，p.95-143，Plenum Press(1973)等所述。
例如，用四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、1-乙氧基乙基和1-甲基-1-甲氧基乙基保護(hù)的化合物(XLVI)可通過化合物(XLV)與相應(yīng)的烯烴在酸催化劑存在下、在合適的溶劑或無溶劑下反應(yīng)制得。
相應(yīng)的烯烴分別是3，4-二氫-2H-吡喃、2，3-二氫-4H-噻因(thiin)、二氫呋喃、二氫噻吩、乙基乙烯基醚，和2-甲氧基丙烯，它們可商業(yè)購得或用已知方法制得。
烯烴的用量基于化合物(XLV)為1到3當(dāng)量，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
酸催化劑的實(shí)例包括氯化氫、磷酰氯、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽、蒙脫石、雙三甲基硫酸酯、乙酸、對(duì)甲苯磺酸聚乙烯基吡啶鎓、三氟乙酸、醚合三氟化硼(BF3·OEt2)和酸性離子交換樹脂等。
當(dāng)使用溶劑時(shí)，可使用非醇溶劑。溶劑的例子包括烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴(如氯仿、二氯甲烷等)、醚(如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等)、酯(如乙酸乙酯等)、N，N-二甲基甲酰胺、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-30℃到100℃，優(yōu)選0℃到60℃。反應(yīng)時(shí)間通常為15分鐘到24小時(shí)。
用甲硅烷基烯醇型保護(hù)基保護(hù)的化合物(XLVI)可以通過化合物(XLV)與合適的甲硅烷基化劑反應(yīng)得到。一般地，它可以通過化合物(XLV)與氯代硅烷在堿存在下、在合適溶劑中反應(yīng)得到。
氯代硅烷可以商業(yè)購得或通過已知方法制得。
氯代硅烷的用量基于化合物(XLV)為1到5當(dāng)量，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的堿的實(shí)例包括有機(jī)堿(如N，N-二甲基苯胺、吡啶、三乙胺、咪唑等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)等。堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括烴(如己烷、苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴(如氯仿、二氯甲烷等)、醚(如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-20℃到100℃，優(yōu)選0℃到60℃。
反應(yīng)時(shí)間為5分鐘到30小時(shí)，優(yōu)選分鐘到15小時(shí)。
用甲氧基甲基或三苯基甲基保護(hù)的化合物(XLVI)和用上述的四氫呋喃基或1-乙氧基乙基保護(hù)的化合物(XLVI)可以通過化合物(XLV)與相應(yīng)的鹵化物在堿存在下反應(yīng)制得。
相應(yīng)的鹵化物分別是鹵代甲基甲基醚、三苯基甲基鹵、2-鹵代四氫呋喃和1-鹵代乙基醚，它們可商業(yè)購得或通過已知方法制得。
使用的鹵化物的實(shí)例包括氯化物和溴化物。
使用的鹵化物的量，堿和溶劑的種類，及反應(yīng)條件等與上文化合物(XLV)與氯代硅烷的反應(yīng)條件相似。
另外，上述用甲氧基甲基保護(hù)的化合物(XLVI)也可以通過化合物(XLV)與二甲氧基甲烷在合適催化劑(如五氧化磷等)下反應(yīng)制得。
使用的溶劑與反應(yīng)條件與化合物(XLV)與鏈烯的反應(yīng)條件相似。
這樣獲得的化合物(XLVI)可以作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步?！猜肪€16(續(xù))〕(流程39) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
化合物(XLVII)可以通過化合物(XLVI)與鋰或鎂在合適溶劑中反應(yīng)制得。
基于化合物(XLVI)，鋰或鎂的用量為1到4當(dāng)量。優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括醚比如無水四氫呋喃、乙醚、二丁基醚等。這些溶劑可單獨(dú)或與其它溶劑如烴(如甲苯等)、胺(如三乙胺等)等等混合使用。
反應(yīng)溫度為室溫到150℃，優(yōu)選40℃到100℃。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘到48小時(shí)。優(yōu)選30分鐘到6小時(shí)。
如有必要，作為反應(yīng)活化劑，可使用少量的碘、二溴乙烷、乙基溴等。其量為0.001到0.4當(dāng)量，優(yōu)選0.005到0.2當(dāng)量。
這樣獲得的化合物(XLVII)可以作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品用于下一步?！猜肪€16(續(xù))〕(流程40) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(XLVIII)化合物可以通過化合物(XLVII)與化合物(XII)或(XIII)在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
基于化合物(XLVII)，用于本反應(yīng)中的化合物(XII)或(XIII)的量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到3當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例是芳烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、醚(如THF、乙醚、二噁烷等)、三乙胺、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-100℃到100℃，優(yōu)選-80℃到40℃。
反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到80小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XLVIII)可以作為粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步?！猜肪€16(續(xù))〕(流程41) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
化合物(XLIX)可以通過化合物(XLVIII)與化合物(III)或其鹽在合適溶劑中反應(yīng)制得。
基于化合物(XLVIIII)，化合物(II)的用量為1到4當(dāng)量，優(yōu)選1到2.5當(dāng)量。
化合物(III)的鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽等。當(dāng)使用鹽時(shí)，要用用于反應(yīng)的堿中和鹽。使用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉等)，等等?；诨衔?III)，堿的用量為1到3當(dāng)量，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例是烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴(如氯仿、1，2-二氯乙烷等)、醚(如四氫呋喃、二噁烷等)、醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為0℃到150℃，優(yōu)選20℃到100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為15分鐘到24小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XLIX)可以作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步?！猜肪€16(續(xù))〕(流程42) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
化合物(XXXIX)可以通過脫去化合物(XLIX)的羥基保護(hù)基而獲得。
可以通過常規(guī)脫去受保護(hù)的羥基的方法使羥基脫保護(hù)，該方法如T.W.Green，“ProtectiVe Groups in Organic Synthesis”，p.1-113，John Willy& Sons(1981)；C.B.Reese，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.F.McOmie(ed.)，p.95-143，Plenum Press(1973)。
例如當(dāng)羥基保護(hù)基為以下基團(tuán)時(shí)，脫保護(hù)可以通過用酸處理化合物(XLIX)來進(jìn)行，所述基團(tuán)是烷基(如叔丁基等)、鏈烯基(如烯丙基等)、芳烷基(如三苯基甲基等)、三烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基等)、烷基二芳基甲硅烷基(如叔丁基二苯基甲硅烷基等)、三芳烷基甲硅烷基(如三芐基甲硅烷基等)、烷氧基烷基(如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等)、烷氧基烷氧基烷基(如甲氧基乙氧基甲基等)、烷基硫代烷基(如甲基硫代甲基等)、四氫吡喃基(如四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基等)、四氫噻喃基(如四氫噻喃-2-基等)、四氫呋喃基(如四氫呋喃-2-基等)、四氫噻吩基(如四氫噻吩-2-基等)、芳烷氧基烷基(如芐氧基甲基等)，等等。
一般地，使用的酸包括無機(jī)酸比如氫鹵酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等)、鹵化氫(如氯化氫、溴化氫、碘化氫等)、硼酸、磷酸、硫酸等、磺酸(如脂肪磺酸如三氟甲烷磺酸等、和芳香磺酸如甲苯磺酸等)、羧酸(如乙酸、三氟乙酸等)、硅膠、路易斯酸〔如鹵化鋁(如氯化鋁等)、氯化鋅、四氯化鈦等〕，等等?？梢詮倪@些酸中選出一種或多種合適的酸用于此反應(yīng)。
酸的用量為微量到1當(dāng)量。另外，羧酸可用作溶劑。
使用的溶劑的實(shí)例是烴(如苯、甲苯、二甲基等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如四氫呋喃、二噁烷等)、醇(如甲醇、乙醇等)、腈(如乙腈等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-80℃到150℃，優(yōu)選-10℃到80℃。
反應(yīng)時(shí)間為1分鐘到3小時(shí)，優(yōu)選5分鐘到小時(shí)。
例如，當(dāng)保護(hù)基是取代的甲硅烷基時(shí)，脫保護(hù)可以在堿性條件(如氫氧化鈉/含水乙醇等)或在氟離子(如n-Bu4N+F-、C5H5N+HF-等)存在下進(jìn)行。
這樣獲得的化合物(XXXIX)可以作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品用于下一步。
如有必要，產(chǎn)品可通過常規(guī)方法(如柱色譜法、重結(jié)晶法等)純化?！猜肪€16(續(xù))〕(流程43) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
化合物(XXXIX)可以通過化合物(XLVIII)與化合物(III)或其鹽在堿存在下、在合適溶劑中反應(yīng)制得?；诨衔?XLVIII)，化合物(III)的用量為1到4當(dāng)量，優(yōu)選1到2.5當(dāng)量。
化合物(III)的鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽等。當(dāng)使用鹽時(shí)，用用于反應(yīng)的堿中和鹽。
使用的堿的實(shí)例包括胺(吡啶等)等?；诨衔?III)的鹽，堿的用量是1到3當(dāng)量，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例是烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴(如氯仿、1，2-二氯乙烷等)、醚(如四氫呋喃、二噁烷等)、醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為0℃到150℃，優(yōu)選20℃到200℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為15分鐘到24小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XXXIX)可以作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如柱色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步?！猜肪€16(續(xù))〕(流程44) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
化合物(L)可以通過化合物(XLVIII)與羥胺或其鹽在合適溶劑中反應(yīng)制得。
基于化合物(XLVIII)，羥胺用量為1到4當(dāng)量，優(yōu)選1到2.5當(dāng)量。
羥胺鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽等。當(dāng)使用鹽時(shí)，用用于反應(yīng)的堿中和鹽。使用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉等)，等等?；诹u胺鹽，堿的用量為1到3當(dāng)量，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴(如氯仿、1，2-二氯乙烷等)、醚(如四氫呋喃、二噁烷等)、醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為0℃到150℃，優(yōu)選20℃到100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為15分鐘到24小時(shí)。
這樣獲得的化合物(L)可以作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如柱色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。〔路線16(續(xù))〕(流程45) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(XLIX)化合物可以通過化合物(L)與化合物(XVII)在堿存在下、在合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。基于化合物(L)，用于本反應(yīng)中的化合物(XVII)的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)，等等。堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、芳香烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-30℃到150℃，優(yōu)選-10℃到100℃。
反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
這樣獲得的化合物(XLIX)可以作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步。
本發(fā)明的式(Il)的化合物可按下面路線17制得?！猜肪€17〕(流程46) 其中V是氧、硫或N-R5，而R5和其它符號(hào)如上文所定義。
本發(fā)明的式(Il)化合物可以通過化合物(XXXVI)與化合物(LI)或其鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽等)在有或沒有酸、在有或沒有金屬鹽、有合適溶劑(單獨(dú)或混合物)或無溶劑下反應(yīng)制得，參考如T.W.Green，“Protective Groups in Organic Synthesis”，p.109-151，John Willy &Sons(1981)。
基于化合物(XXXVI)，用于本反應(yīng)中的化合物(LI)的用量為1當(dāng)量更多，優(yōu)選1到5當(dāng)量。
使用的堿的實(shí)例包括胺(如三乙胺等)，等等?；诨衔?XXXVI)，堿的用量為1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1到6當(dāng)量。
使用的酸的實(shí)例包括無機(jī)酸(如鹽酸、硫酸等)和磺酸(如對(duì)甲苯磺酸等)?；诨衔?XXXVI)，酸的用量為0.01到0.5當(dāng)量，優(yōu)選0.02到0.2當(dāng)量。
使用的金屬鹽的實(shí)例包括碳酸鉀、乙酸鋅等。基于化合物(XXXVI)，金屬鹽的用量為0.01到0.5當(dāng)量，優(yōu)選0.02到0.2當(dāng)量。
使用的溶劑的實(shí)例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、芳烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、醇(如丁醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、甘油等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為20℃到200℃，優(yōu)選50℃到160℃。
反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到90小時(shí)。
如有必要，這樣獲得的所需化合物(Il)可通過常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化。
本發(fā)明的式(Im)的化合物可按下面路線18制得?！猜肪€18〕(流程47) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(LII)化合物可以通過化合物(XXXIXb)與鹵化劑在無溶劑或合適溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
使用的鹵化劑的實(shí)例包括亞硫酰鹵(如亞硫酰氯、亞硫酰溴等)、磷酰鹵(如磷酰氯、磷酰溴等)、鹵化磷(如五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷等)、光氣、草酰鹵(如草酰氯)、三苯膦/四氯化碳、三苯膦/四溴化碳等。鹵化劑用量為1當(dāng)量或更多。
使用的溶劑的實(shí)例包括芳烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、腈(如乙腈等)、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-30℃到150℃，優(yōu)選-10℃到120℃。
反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.1到48小時(shí)。
這樣獲得的化合物(LII)可以作為粗產(chǎn)品或通過常規(guī)方法(如柱色譜法、重結(jié)晶法等)純化后用于下一步?！猜肪€18(續(xù))〕(流程48) 其中每個(gè)符號(hào)如上文所定義。
式(Im)化合物可以通過化合物(LII)與化合物(IX)在堿存在下、無溶劑或在合適的溶劑(單獨(dú)或混合物)中反應(yīng)制得。
基于化合物(LII)，用于本反應(yīng)中的化合物(IX)的量為1當(dāng)量或更多。
使用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)，等等。堿的用量為1當(dāng)量或更多。
使用的溶劑的實(shí)例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、芳烴(如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴(如環(huán)己烷、己烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、水、其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度為-30℃到150℃，優(yōu)選-10℃到100℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物種類而變化，且為0.5到120小時(shí)。
如有必要，這樣獲得的所需化合物(Im)可以通過常規(guī)方法(如柱色譜法、重結(jié)晶法等)純化。
本發(fā)明的式(I)化合物能有效地防治農(nóng)作物(稻、小麥、大麥、黑麥、玉米、普通小米、小米、蕎麥、大豆、紅豆、花生等)、水果樹(如柑桔、葡萄、蘋果、梨、桃等)、蔬菜(如黃瓜、茄子、西紅柿、南瓜、菜豆等)，等等，或其種子上的各種植物病理真菌。它還能有效地防治在土壤里的植物病理真菌。本發(fā)明化合物具有殺菌活性，特別對(duì)于蔬菜和葡萄等的Pvricularia orvzae、茄屬絲核菌、禾白粉菌，蒼耳單絲殼菌、二孢白粉菌、蔓延疫霉、古巴假霜霉、東北霜霉、葡萄生單軸霉、灰色葡萄孢、蕎麥、大豆、菜子等的瓜果腐霉、油菜核盤菌、大豆，紅豆、土豆、花生等的羅爾氏伏革菌，谷物等的Pseudocercosporellaherpotrichoides。因此，本發(fā)明的化合物(I)可用作殺真菌劑，特別是用作農(nóng)業(yè)殺真菌劑。
本發(fā)明的化合物(I)可以任何常規(guī)方法如活性化合物的霧化、播散或散布施用于莊稼?；钚曰衔镞€可用于處理植物的種子、植物生長(zhǎng)的土壤、用于播種的土壤、稻田或灌溉的水。它還可在莊稼受植物病原體真菌感染前或后施用。
本發(fā)明的化合物可以以適合農(nóng)業(yè)殺真菌劑的常規(guī)制劑形式使用，如溶液、可濕的粉劑、乳劑、懸浮液、濃縮液體制劑、片劑、粒劑、氣溶膠、粉末劑、糊劑、粉劑等。
這種制劑形式可通過常規(guī)方法制得，即把至少一種本發(fā)明的化合物與一種合適的固體或液體載體混合，如有必要，改善該活性成分的分散性和其它性能，可加入合適的輔助劑(如表面活性劑、鋪展劑、分散劑、穩(wěn)定劑等)。
固體載體或稀釋劑的實(shí)例包括植物材料(如面粉、煙草桿、粉末、大豆粉、核桃殼粉、蔬菜粉、鋸末、糠、樹皮粉、纖維素粉、蔬菜提取殘余物等)、纖維質(zhì)材料(如紙、波紋特等紙板、舊破皮等)、人造塑料粉、粘土(如高嶺土、膨潤土、漂白土等)、滑石、其它無機(jī)材料(如葉蠟石、絲云母、浮石、硫粉、活性碳等)、化學(xué)肥料(如硫酸銨、磷酸銨、硝酸銨、尿素、氯化銨等)，等等。
液體載體或稀釋劑的實(shí)例包括水、醇(如甲醇、乙醇等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、醚(如乙醚、二噁烷、溶纖劑、四氫呋喃等)、芳烴(如苯、甲苯、二甲苯、甲基萘等)、脂肪烴(如汽油、煤油、燈油等)、酯、腈、酰胺(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)、鹵代烴(如二氯乙烷、四氯化碳等)，等等。
表面活性劑的實(shí)例包括烷基硫酸鹽、芳基磺酸鹽、烷芳基磺酸鹽、聚乙二醇醚、多元醇酯等。
鋪展劑或分散劑的實(shí)例包括酪蛋白、凝膠、淀粉粉末、羧甲基纖維素、阿拉伯樹膠、藻酸、木素、皂土、糖蜜、聚乙烯醇、松油、瓊脂等。
穩(wěn)定劑的實(shí)例包括PAP(異丙基磷酸酯混合物)、三甲苯基磷酸酯(TCP)、妥盧油、環(huán)氧化油、表面活性劑、脂肪酸和其酯等。
除了上述成分外，本發(fā)明的組合物可包含其它殺真菌劑、殺蟲劑、除草劑或肥料。
概括地講，上述組合物含有至少一種濃度為1到95％(重量)，優(yōu)選2.0到80％(重量)本發(fā)明式(I)化合物。該組合物可以這樣或以稀釋的形式使用。通常，本發(fā)明化合物以濃度為約1到5,000ppm，優(yōu)選約10到1,000ppm使用，用量為約1.0g到5kg/公頃，優(yōu)選約10g到1000g/公頃。
實(shí)施例下列的實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明了本發(fā)明，但并不局限于該范圍。實(shí)例中1H-NMR(CDCl3)的數(shù)據(jù)表示在270MHz在CDCl3中測(cè)定，用四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)物并用δ值(ppm)表示。偶合常數(shù)(J)用Hz表示。在數(shù)據(jù)中，s為單峰，d為雙峰，t為三重峰，q為四重峰，m為多重峰，brs為寬的單峰。
實(shí)施例1α-乙氧基亞氨基-2-苯氧基甲基芐基氯的合成把二氯乙烷(50ml)、亞硫酰氯(6.54g，0.055mol)和二甲基甲酰胺(0.25ml)加入到2-苯氧基甲基苯甲酸(11.41g，0.05mol)中，在80℃攪拌混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮混合物，殘余物溶于二氯甲烷(25ml)中。在冷卻物下經(jīng)20分鐘把溶液加入到鹽酸乙氧基胺(5.85g，0.06mol)、吡啶(9.89g，0.125mol)和無水二氯甲烷(50ml)混合物中，然后把所得混合物在室溫下攪拌兩小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水200ml，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＜2，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。把乙腈(150ml)、三苯膦(20.98g，0.08mol)和四氯化碳(24.61g，0.16mol)加入到殘余物中，混合物攪拌回流1.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮混合物，殘余物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到α-乙氧基亞氨基-2-苯氧基甲基芐基氯(13.51g，93.2％)，其為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.14(3H，t，J＝6.7)，4.27(2H，q，J＝6.7)，5.28(2H，s)，6.93-7.70(9H，m).
1-(α-乙氧基亞氨基-2-苯氧基甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑的合成將二甲基甲酰胺(3ml)和60％氫化鈉(0.12g，3mmol)加入到1H-1，2，4-三唑(0.20g，3mmol)中，在室溫下攪拌此混合物10分鐘。然后加入α-乙氧基亞氨基-2-苯氧基甲基芐基氯(0.43g，1.5mmol)，并在120℃下攪拌此混合物5小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入乙醚(100ml)，用鹽水(80ml)沖洗此混合物兩次。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯/正己烷)純化，用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到1-(α-乙氧基亞氨基-2-苯氧基甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑(0.42g，86.9％)，其為無色晶體。mp.78.5℃-80.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝6.7)，4.30(2H，q，J＝6.7)，4.93(2H，s)，6.76-7.55(9H，m)，7.94(1H，s)，9.14(1H，s).
實(shí)施例22-氯甲基-α-甲氧基亞氨基芐基氯的合成把2-氯甲基苯甲酰氯(18.90g，0.1mol)溶于二氯甲烷(50ml)中。經(jīng)1小時(shí)，在冰冷卻下，把溶液加入到鹽酸甲氧基胺(12.53g，0.15mol)、吡啶(19.78g，0.25mol)和無水二氯甲烷(150ml)混合物中，然后，把所得混合物在0℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水(300ml)，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＜2，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。殘留物溶于二氯甲烷(200ml)，在冰冷卻下經(jīng)5分鐘加入五氯化磷(20.82g，0.1mol)。該混合物在0℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(400ml)，并用二氯甲烷萃取該混合物。二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮，用硅膠色譜(乙酸乙酯/正己烷)純化殘余物，得到2-氯甲基-α-甲氧基亞氨基芐基氯(18.15g，83.2％)，其為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.12(3H，s)，4.83(2H，s)，7.40-7.62(4H，m).
2-(3-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基芐基氯的合成把3-氯苯酚(3.09g，0.024mol)、二甲基甲酰胺(20ml)和碳酸鉀(4.15g，0.03mol)加入到2-氯甲基-α-甲氧基亞氨基芐基氯(4.36g，0.02mol)中，并把混合物在室溫下攪拌4天。反應(yīng)完成后，加入乙醚(250ml)，把該混合物用鹽水(200ml)洗兩次。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。殘余物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到2-(3-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基芐基氯(5.66g，91.2％)，其為無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.02(3H，s)，5.25(2H，s)，6.80-7.70(8H，m).
1-[2-(3-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基芐基]咪唑的合成把二甲基甲酰胺(3ml)與60％氫化鈉(0.16g，3.9mmol)加入到咪唑(0.27g，3.9mmol)中，把混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后，加入2-(3-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基芐基氯(0.40g，1.3mmol)，在110℃下攪拌混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入乙醚(100ml)，并將該混合物用鹽水洗(80ml)兩次。乙醚層用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。用硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化殘余物并用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到1-[2-(3-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基芐基]咪唑(0.29g，65.3.％)，其為無色晶體。mp.96.5-97.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.97(3H，s)，5.00(2H，s)，6.63-7.60(10H，m)，7.98(1H，s).
按照實(shí)施例1或2中中間體的合成方法，合成了本發(fā)明的式(V)的各種化合物，它為制備化合物(I)的中間體。這樣得到的化合物及其物理數(shù)據(jù)如下。下表中，在實(shí)施例1和2中得到的化合物的物理數(shù)據(jù)也被列出。



實(shí)施例32-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基3-甲基異噁唑-5-基酮的合成將THF(2ml)和溴乙烷(0.1ml)加入到氮?dú)饬髦械逆V(0.49g，0.02mol)中，且混合物在50℃攪拌10分鐘。然后，在50-60℃，經(jīng)30分鐘加入1-溴-2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯(2.91g，0.01mol)和THF(8ml)的混合物，該混合物在50-60℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物在-70到-60℃經(jīng)15分鐘加入到3-甲基異噁唑-5-碳酰氯(1.45g，0.01mol)和THF(15ml)的混合物中，然后在-70到-60℃攪拌此混合物0.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入飽和氯化銨水溶液(150ml)，混合物用乙醚萃取。乙醚層用無水硫酸鎂干燥，并且在減壓下濃縮，殘余物通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，并由正己烷重結(jié)晶得到無色晶體2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基3-甲基異噁唑-5-基酮(0.56g，17.4％)。mp.106-108℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.13(3H，s)，2.28(3H，s)，2.38(3H，s)，5.28(2H，s)，6.66(1H，s)，6.67(1H，d，J＝6.7)，6.72(1H，s)，7.00(1H，d，J＝7.9)，7.46-7.83(4H，m).
2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基3-甲基異噁唑-5-基酮O-甲基肟的合成將正丙醇(2ml)和甲氧基胺鹽酸鹽(0.25g，3mmol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基3-甲基異噁唑-5-基酮(0.33g，1mmol)中，回流、攪拌此混合物15小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水(200ml)，用二氯甲烷萃取此混合物。二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮，用硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化殘余物得到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基3-甲基異噁唑-5-基酮O-甲基肟的異構(gòu)體A(0.18g，51.4％，無色晶體)和異構(gòu)體B(0.15g，42.8％，無色晶體)。異構(gòu)體A和B中之一為E-異構(gòu)體而另一種為Z-異構(gòu)體。
異構(gòu)體Amp.113-114℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.11(3H，s)，2.25(3H，s)，2.33(3H，s)，4.12(3H，s)，4.98(2H，s)，6.51(1H，s)，6.64(1H，d，J＝7.3)，6.91(1H，s)，6.97(1H，d，J＝7.3)，7.38-7.62(4H，m).
異構(gòu)體Bmp.107-108℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.13(3H，s)，2.24(3H，s)，2.26(3H，s)，4.04(3H，s)，4.93(2H，s)，5.99(1H，s)，6.53(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.9)，6.99(1H，d，J＝7.3)，7.21-7.52(3H，m)，7.68(1H，d，J＝7.9).實(shí)施例42-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基異噁唑-3-基酮的合成將THF(2ml)和溴乙烷(0.1ml)加入到氮?dú)饬髦械逆V(0.49g，0.02mol)中，且混合物在50℃下攪拌10分鐘。然后，在50-60℃經(jīng)30分鐘將1-溴-2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯(2.91g，0.01mol)和THF(8ml)的混合物加入，在50-60℃下攪拌此混合物1小時(shí)。反應(yīng)完成后，在20℃或較低溫度下經(jīng)15分鐘，把該反應(yīng)混合物加入到3-氰基異噁唑(1.45g，0.015mol)和THF(15ml)的混合物中，然后在室溫下攪拌此混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入2N硫酸(200ml)，再用乙醚萃取混合物。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮，用硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化殘余物并用正己烷重結(jié)晶，得到無色晶體2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基異噁唑-3-基酮(0.20g，6.3％)。mp.90.5-92℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.16(3H，s)，2.29(3H，s)，5.32(2H，s)，6.66(1H，s)，6.67(1H，d，J＝6.7)，6.86(1H，d，J＝1.2)，7.00(1H，d，J＝7.3)，7.47(1H，t，J＝7.3)，7.60-8.03(3H，m)，8.50(1H，d，J＝1.8).
2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基異噁唑-3-基酮O-甲基肟的合成將正丙醇(2ml)和甲氧基胺鹽酸鹽(0.50g，6mmol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基異噁唑-3-基酮(0.64g，2mmol)中，并回流下攪拌此混合物17小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水(100ml)，用二氯甲烷萃取此混合物。二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮，用硅膠色譜法(苯/正己烷)純化殘余物，得到無色晶體2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基異噁唑-3-基酮O-甲基肟(異構(gòu)體A/B的混合物)(0.55g，81.8％)。mp.104-108℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.13(2.15)(3H，s)，2.23(2.25)(3H，s)，4.01(4.08)(3H，s)，4.95(5.01)(2H，s)，6.52-7.00(4H，m)，7.29-7.64(4H，m)，8.39(8.45)(1H，d，J＝1.8).實(shí)施例52-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1-甲基吡唑-5-基酮的合成將二氯乙烷(20ml)、亞硫酰氯(1.31g，0.011mol)和二甲基甲酰胺(0.1ml)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯甲酸(2.56g，0.01mol)中，在回流下攪拌此混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮此反應(yīng)混合物得到粗產(chǎn)品2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯甲酰氯。在-70到-60℃經(jīng)15分鐘將1.6M正丁基鋰/正己烷溶液(6.25ml，0.01mol)加入到1-甲基吡唑(0.99g，0.012mol)和THF(10ml)的混合物中，然后在-70℃到室溫下攪拌此混合物1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到-70℃，然后加入粗產(chǎn)品2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯甲酰氯在THF(10ml)中的溶液，并在-70℃下攪拌此混合物1小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入1N鹽酸(100ml)，用乙醚萃取此混合物。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮，經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化殘余物得到無色晶體2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1-甲基吡唑-5-基酮(0.50g，15.6％)。
mp.88-89℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.04(3H，s)，2.28(3H，s)，4.22(3H，s)，5.23(2H，s)，6.50(1H，d，J＝2.4)，6.65(1H，s)，6.66(1H，d，J＝6.7)，6.97(1H，d，J＝7.3)，7.3 8-7.76(4H，m).
2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1-甲基吡唑-5-基酮O-乙基肟的合成將正丙醇(2ml)和乙氧基胺鹽酸鹽(0.18g，1.8mmol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1-甲基吡唑-5-基酮(0.20g，0.6mmol)中，回流下攪拌此混合物3天。反應(yīng)完成后，加入水(100ml)、用二氯甲烷萃取此混合物。二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮，經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化殘余物，得到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1-甲基吡唑-5-基酮O-乙基肟的異構(gòu)體A(0.11g，50.4％，無色晶體)和異構(gòu)體B(0.10g，45.9％，無色晶體)。
異構(gòu)體Amp.74-76℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.3)，2.13(3H，s)，2.23(3H，s)，4.13(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.3)，4.95(2H，s)，5.92(1H，d，J＝2.4)，6.51(1H，s)，6.64(1H，d，J＝7.9)，6.99(1H，d，J＝7.3)，7.17-7.64(5H，m).
異構(gòu)體Bmp.84-86℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝6.7)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.68(3H，s)，4.29(2H，q，J＝6.7)，5.14(2H，s)，6.30(1H，d，J＝1.8)，6.58(1H，s)，6.68(1H，d，J＝7.3)，7.03(1H，d，J＝7.3)，7.16-7.47(3H，m)，7.52(1H，d，J＝1.8)，7.73(1H，d，J＝7.9).
按照實(shí)施例3-5中的中間體合成方法，合成本發(fā)明的式(XIV)的各種化合物，其為制備化合物(I)的中間體。這樣獲得的化合物及其物理數(shù)據(jù)如下。下表中，還列出了在實(shí)施例3-5中獲得的化合物的物理數(shù)據(jù)。









實(shí)施例62-(4-氯苯氧基甲基)苯基1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基酮O-甲基肟的合成將二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(0.53g，4.5mmol)加入到2-(4-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙酰胺(0.48g，1.5mmol)中，在60℃下減壓(約40mmHg)攪拌混合物0.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮混合物，將甲肼(0.08g，1.8mmol)和乙酸(3ml)的混合物加入到殘余物中。在90℃下攪拌此混合物1小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入乙酸(150ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌兩次。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化并用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到無色晶體2-(4-氯苯氧基甲基)苯基1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基酮O-甲基肟(0.31g，57.9％)。
mp.113-114℃1H-NMR(CDCl3)δppm4.01(3H，s)，4.08(3H，s)，4.91(2H，s)，6.67-6.70(2H，m)，7.15-7.18(2H，m)，7.26-7.54(4H，m)，7.83(1H，s).實(shí)施例72-(4-氯苯氧基甲基)-N-羥氨基亞甲基-α-甲氧基亞氨基苯基乙酰胺的合成將二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(0.53g，4.5mmol〕加入到2-(4-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙酰胺(0.48g，1.5mmol)中，在60℃、減壓(約40mmHg)下攪拌此混合物0.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮此混合物，并在冰冷卻下，將50％羥胺水溶液(0.20g，2mmol)和乙酸(3ml)的混合物加入到殘余物中。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入乙酸乙酯(150ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌該混合物兩次。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶殘余物，得到無色晶體2-(4-氯苯氧基甲基)-N-羥氨基亞甲基-α-甲氧基亞氨基苯基乙酰胺(0.41g，75.6％)。
mp.185-186℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δppm4.00(3H，s)，4.93(2H，s)，6.76-6.80(2H，m)，6.86(1H，d，J＝8.5)，7.18-7.22(2H，m)，7.37-7.52(3H，m)，7.70(1H，d，J＝10.4)，9.50(1H，d，J＝9.8).
2-(4-氯苯氧基甲基)苯基1，2，4-噁二唑-5-基酮O-甲基肟的合成將二噁烷(2ml)和乙酸(1.5ml)加到2-(4-氯苯氧基甲基)-N-羥氨基亞甲基-α-甲氧基亞氨基苯基乙酰胺(0.36g，1mmol)中，在120℃攪拌混合物4小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入乙醚(150ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌混合物兩次。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化并用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到無色晶體2-(4-氯苯氧基甲基)苯基1，2，4-噁二唑-5-基酮O-甲基肟(0.14g，40.8％)。
mp.96-97.5℃1H-NMR(CDCl3)δppm4.09(3H，s)，4.94(2H，s)，6.66-6.70(2H，m)，7.14-7.17(2H，m)，7.28-7.60(4H，m)，8.44(1H，s).實(shí)施例82-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基酮-O-甲基肟的合成將二氯甲烷(5ml)、亞硫酰氯(0.65g，5.5mmpl)和二甲基甲酰胺(0.05ml)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(1.57g，5mmol)中，在回流下攪拌混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮混合物，將吡啶(3ml)和1-肟基-1-丙胺(0.88g，10mmol)加入到殘余物中，并回流攪拌混合物0.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入乙醚(150ml)，用1N鹽酸(150ml)洗滌混合物兩次。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化并用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到無色晶體2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基酮-O-甲基肟(0.63g，34.5％)。
mp.111.5-112.5℃
1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.3)，2.09(3H，s)，2.25(3H，s)，2.77(2H，q，J＝7.3)，4.11(3H，s)，4.95(2H，s)，6.54(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.9)，6.98(1H，d，J＝7.3)，7.27-7.66(4H，m).實(shí)施例92-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙酰肼的合成將甲醇(10ml)、THF(10ml)和一水合肼(1.68g，0.03mol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸甲酯(3.27g，0.01mol)中，在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水(200ml)并用二氯甲烷萃取混合物。二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到無色晶體2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙酰肼(2.93g，89.6％)。
mp.124.5-126℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.18(3H，s)，2.29(3H，s)，3.88(2H，d，J＝4.3)，3.96(3H，s)，4.92(2H，s)，6.61(1H，s)，6.67(1H，d，J＝7.3)，7.0l(1H，d，J＝7.3)，7.21-7.59(4H，m)，7.76(1H，brs).
2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1，3，4-噁二唑-2-基酮O-甲基肟的合成將原甲酸乙酯(2ml)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙酰肼(0.49g，1.5mmol)中，在回流下攪拌混合物4小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水(100ml)，并用二氯甲烷萃取混合物。二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到無色晶體2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1，3，4-噁二唑-2-基酮O-甲基肟(0.10g，19.8％)。
mp.134-135℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.08(3H，s)，2.25(3H，s)，4.08(3H，s)，4.96(2H，s)，6.54(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.3)，6.97(1H，d，J＝7.9)，7.32-7.64(4H，m)，8.93(1H，s).實(shí)施例10α-氨基-2-(4-氯苯氧基甲基)-α-肟基苯乙酮O-甲基肟的合成在冰冷卻下將28％甲醇鈉/甲醇溶液(1.31g，6.8mmol)經(jīng)5分鐘加到鹽酸羥胺(0.47g，6.8mmol)和甲醇(10ml)的混合物中。然后，加入2-(4-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈(1.02g，3.4mmol)，在回流下攪拌混合物1.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水(200ml)，用二氯甲烷萃取該混合物。二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到無色晶體α-氨基-2-(4-氯苯氧基甲基)-α-肟基苯乙酮O-甲基肟(0.87g，76.7％)。
mp.200℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δppm3.92(3H，s)，4.93(2H，s)，5.04(2H，brs)，6.79-6.87(2H，m)，7.15-7.21(3H，m)，7.33-7.52(3H，m).
2-(4-氯苯氧基甲基)苯基1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟的合成將原甲酸乙酯(2ml)加入到α-氨基-2-(4-氯苯氧基甲基)-α-肟基苯乙酮O-甲基肟(0.40g，1.2mmol)中，在回流下攪拌此混合物4小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入甲苯(10ml)，并減壓濃縮混合物。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化并用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到無色晶體2-(4-氯苯氧基甲基)苯基1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟(0.36g，87.3％)mp107-108℃1H-NMR(CDCl3)δppm4.08(3H，s)，4.96(2H，s)，6.72-6.75(2H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.28-7.60(4H，m)，8.76(1H，s).實(shí)施例112-(4-氯苯氧基甲基)苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟的合成將乙酸酐(2ml)加入到α-氨基-2-(4-氯苯氧基甲基)-α-肟基苯乙酮O-甲基肟(0.40g，1.2mmol)中，并在回流下攪拌此混合物5小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮此反應(yīng)混合物。加入乙醚(100ml)，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌該混合物兩次。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化并用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到無色晶體2-(4-氯苯氧基甲基)苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟(0.35g，81.5％)。
mp.125-126℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.65(3H，s)，4.07(3H，s)，4.96(2H，s)，6.74-6.77(2H，m)，7.15-7.18(2H，m)，7.26-7.59(4H，m).實(shí)施例122-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1H-四唑-5-基酮O-甲基肟的合成將疊氮化鈉(1.30g，20mmol)、氯化銨(1.07g，20mmol)和二甲基甲酰胺(10ml)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈(0.59g，2mmol)中，并在115℃攪拌此混合物9小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入乙酸乙酯(150ml)，用飽和鹽水(100ml)洗滌混合物兩次。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到無色晶體2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1H-四唑-5-基酮O-甲基肟(0.59g，87.4％)mp.168-170℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.00(3H，s)，2.25(3H，s)，4.05(3H，s)，4.95(2H，s)，6.52(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.3)，6.96(1H，d，J＝7.3)，7.32-7.63(4H，m).實(shí)施例132-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1-甲基-1H-四唑-5-基酮O-甲基肟和2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基2-甲基-2H-四唑-5-基酮O-甲基肟的合成將二甲基甲酰胺(3ml)和碳酸鉀(0.33g，2.4mmol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1H-四唑-5-基酮O-甲基肟(0.40g，1.2mmol)中，并在室溫下攪拌此混合物5分鐘。然后，在冰冷卻下，加入硫酸二甲酯(0.23g，1.8mmol)，且在室溫下攪拌此混合物過夜。反應(yīng)完成后，加入乙醚(150ml)，用鹽水(50ml)洗滌該混合物兩次。乙醚層用無水硫酸鎂干燥且減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化并用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到無色晶體2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1-甲基-1H-四唑-5-基酮O-甲基肟(0.16g，37.9％)〔mp.115.5-116.5℃；1H-NMR(CDCl3)δppm1.97(3H，s)，2.26(3H，s)，4.06(3H，s)，4.13(3H，s)，4.89(2H，s)， 6.50(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.9)，6.97(1H，d，J＝7.9)，7.34-7.58(4H，m)]和2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基2-甲基-2H-四唑-5-基酮O-甲基肟，無色晶體(0.08g，19.0％)[mp.131-132℃；1H-NMR(CDCl3)δppm2.12(3H，s)，2.24(3H，s)，4.09(3H，s)，4.34(3H，s)，4.96(2H，s)，6.54(1H，s)，6.64(1H，d，J＝7.9)，6.98(1H，d，J＝7.3)，7.29-7.53(3H，m)，7.69(1H，d，J＝7.3)].實(shí)施例142-(3-氯苯氧基甲基)苯基1-甲基-2-咪唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成將二甲苯(5ml)和苯(5ml)加入到2-(3-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈(1.0g，3.3mmol)、N-甲基乙二胺(740mg，10mmol)和乙酸鋅二水合物(100mg，0.46mmol)中，使此混合物共沸脫水并在140℃攪拌18小時(shí)。使混合物冷卻之后，往反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯。用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌此混合物并用無水硫酸鈉干燥，且減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)含有水(5％)的活性鋁土柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)和硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到2-(3-氯苯氧基甲基)苯基1-甲基-2-咪唑啉-2-基酮O-甲基肟的異構(gòu)體A(720mg，60％，油狀)和異構(gòu)體B(220mg，19％，油狀)
異構(gòu)體A1H-NMR(CDCl3)δppm2.75(3H，s)，3.41(2H，t，J＝9.8)，3.92(2H，t，J＝9.8)，3.97(3H，s)，5.35(2H，s)，6.84(1H，ddd，J＝8.0，2.4，0.9)，6.93(1H，ddd，J＝8.0，1.8，0.9)，6.99(1H，dd，J＝2.4，1.8)，7.19(1H，t，J＝8.0)，7.32-7.44(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝7.3，1.4)，7.64(1H，d，J＝7.0).
異構(gòu)體B1H-NMR(CDCl3)δppm3.03(3H，s)，3.38(2H，t，J＝9.9)，3.77(2H，t，J＝9.9)，3.97(3H，s)，4.99(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝8.5，2.5)，6.91(1H，d，J＝7.8)，6.94(1H，brs)，7.16(1H，dd，J＝8.3，7.8)，7.23(1H，d，J＝7.6)，7.34-7.39(2H，m)，7.49(1H，d，J＝6.4).實(shí)施例152-(3-甲基苯氧基甲基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成將乙二醇(2ml)和苯(10ml)加入到2-(3-甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基-乙腈(1.0g，3.6mmol)、2-氨基乙醇(400mg，6.6mmol)和乙酸鋅二水合物(100mg，0.46mmol)中，使混合物共沸脫水并在100℃攪拌20小時(shí)。使混合物冷卻之后，往反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯。用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌該混合物并用無水硫酸鈉干燥，且減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到油狀2-(3-甲基苯氧基甲基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟(280mg，24％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.31(3H，s)，4.00(2H，t，J＝9.8)，4.03(3H，s)，4.32(2H，t，J＝9.8)，5.21(2H，s)，6.72-6.78(3H，m)，7.14(1H，t，J＝7.6)，7.31-7.48(3H，m)，7.62(1H，d，J＝7.6).實(shí)施例162-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基2-噻唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成將2-氨基乙硫醇鹽酸化物(2.80g，24.6mmol)、乙酸鋅二水合物(600mg，2.7mmol)、甲苯(12ml)和三乙胺(3.12g，30.8mmol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈(6.00gm，20.4mmol)中，在回流下攪拌此混合物14小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水(100ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥且減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到晶體2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基2-噻唑啉-2-基酮O-甲基肟(5.71g，79.0％)。
mp.79-82℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.24 (2.23)(3H，s)，2.29(2.28)(3H，s)，3.21(3.27)(2H，t，J＝8.6)，4.07(4.02)(3H，s)，4.24(3.36)(2H，t，J＝8.6)，5.11(4.93)(2H，s)，6.56-7.63(7H，m).實(shí)施例172-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙醛的合成在-70℃經(jīng)0.5小時(shí)將1M二異丁基氫化鋁/甲苯溶液(5.5ml，5.5mmol)滴加到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸甲酯(1.64g，5mmol)和二氯甲烷(15ml)的混合物中，然后在-70℃到室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?小時(shí)。往此混合物中加入甲醇(3ml)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。除去不溶解的沉淀物質(zhì)，減壓濃縮混合物。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到無色油狀的2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙醛(0.54g，36.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.16(3H，s)，2.28(3H，s)，4.11(3H，s)，4.86(2H，s)，6.55(1H，s)，6.67(1H，d，J＝7.3)，6.99-7.58(5H，m)，9.69(1H，s).
2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基噁唑-5-基酮O-甲基肟的合成將對(duì)甲苯磺酰甲胩(0.23g，1.2mmol)、碳酸鉀(0.18g，1.3mmol)和甲醇(2ml)加到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙醛(0.30g，1mmol)中，回流攪拌此混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入乙醚(100ml)，并用鹽水(80ml)洗滌混合物兩次。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化并用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到無色晶體2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基噁唑-5-基酮O-甲基肟(0.15g，44.6％)。
mp.90-91℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.12(3H，s)，2.24(3H，s)，4.01(3H，s)，4.96(2H，s)，6.54(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.3)，6.88(1H，s)，6.98(1H，d，J＝7.3)，7.24-7.69(4H，m)，7.94(1H，s).實(shí)施例182-(4-氯芐氧基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成將乙酸鋅二水合物(400mg，1.8mmol)、乙醇胺(975mg，15.9mmol)和二甲苯(8ml)加到2-(4-氯芐氧基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈(4.00g，13.3mmol)中，在回流下攪拌此混合物63小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取此混合物。乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到2-(4-氯芐氧基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟的異構(gòu)體A(1.31g，28.6％，晶體)和異構(gòu)體B(0.45g，9.8％，固體)。
異構(gòu)體Amp.97-100℃1H-NMR(CDCl3)δppm3.73(2H，t，J＝7.9)，3.96(2H，t，J＝7.9)，4.07(3H，s)，5.00(2H，s)，6.92-7.65(8H，m).
異構(gòu)體Bmp.109-112℃1H-NMR(CDCl3)δppm3.92(2H，t，J＝9.8)，4.02(3H，s)，4.39(2H，t，J＝9.8)，5.07(2H，s)，6.94-7.46(8H，m).
2-羥基苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成將苯甲醚(152ml)和氯化鋁(16.3g，122mmol)加到2-(4-氯芐氧基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟(19.08g，55.3mmol)中，在冰冷卻下，攪拌此混合物1.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水(100ml)，并用乙酸乙酯萃取此混合物。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到油狀的2-羥基苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟(6.82g，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.07(3H，s)，4.15(2H，t，J＝9.5)，4.50(2H，t，J＝9.5)，6.85-7.35(5H，m).
2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成將DMF(2.2ml)、碳酸鉀(210mg，1.5mmol)和2-氯-5-三氟甲基吡啶(220mg，1.2mmol)加到2-羥基苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟(220mg，1.0mmol)中，在100℃攪拌此混合物2.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入1N NaOH(100ml)，并用乙醚萃取此混合物。乙醚層用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到油狀的2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟(190mg，52.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.78(2H，t，J＝9.8)，3.98(3H，s)，4.16(2H，t，J＝9.8)，6.94-7.87(6H，m)，8.43(1H，brs).
異構(gòu)體Amp.97-100℃1H-NMR(CDCl3)δppm3.73(2H，t，J＝7.9)，3.96(2H，t，J＝7.9)，4.07(3H，s)，5.00(2H，s)，6.92-7.65(8H，m).
異構(gòu)體Bmp.109-112℃1H-NMR(CDCl3)δppm3.92(2H，t，J＝9.8)，4.02(3H，s)，4.39(2H，t，J＝9.8)，5.07(2H，s)，6.94-7.46(8H，m).
2-羥基苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成將苯甲醚(152ml)和氯化鋁(16.3g，122mmol)加到2-(4-氯芐氧基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟(19.08g，55.3mmol)中，在冰冷卻下，攪拌此混合物1.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水(100ml)，并用乙酸乙酯萃取此混合物。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到油狀的2-羥基苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟(6.82g，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.07(3H，s)，4.15(2H，t，J＝9.5)，4.50(2H，t.J＝9.5)，6.85-7.35(5H，m).
2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成將DMF(2.2ml)、碳酸鉀(210mg，1.5mmol)和2-氯-5-三氟甲基吡啶(220mg，1.2mmol)加到2-羥基苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟(220mg，1.0mmol)中，在100℃攪拌此混合物2.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入1N NaOH(100ml)，并用乙醚萃取此混合物。乙醚層用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到油狀的2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟(190mg，52.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.78(2H，t，J＝9.8)，3.98(3H，s)，4.16(2H，t，J＝9.8)，6.94-7.87(6H，m)，8.43(1H，brs).實(shí)施例195-氯-2-(4-氯芐氧基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈的合成將二甲亞砜(3ml)和95％的氰化鈉(0.31g，6mmol)加到5-氯-2-(4-氯芐氧基)-α-甲氧基亞氨基芐基氯(1.03g，3mmol)中，在100℃攪拌此混合物4小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入乙酸乙酯(150ml)，并用飽和鹽水(100ml)洗滌該混合物兩次。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到晶體5-氯-2-(4-氯芐氧基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈(0.92g，91.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.20(3H，s)，5.15(2H，s)，6.90-7.41(6H，m)，7.52(1H，d，J＝2.4).
5-氯-2-(4-氯芐氧基)苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟的合成在冰冷卻下經(jīng)5分鐘將28％甲醇鈉/甲醇溶液(1.04g，5.4mmol)加到鹽酸羥胺(0.38g，5.4mmol)和甲醇(6ml)的混合物中。然后，加入5-氯-2-(4-氯芐氧基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈(0.91g，2.7mmol)，在回流下攪拌此混合物1.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水(100ml)，并用二氯甲烷萃取該混合物。二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到2-氨基-5-氯-2-(4-氯芐氧基)-α-肟基苯乙酮O-甲基肟粗產(chǎn)品。
將乙酸酐(2ml)加到粗產(chǎn)品中，在回流下攪拌此混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮此混合物，加入乙酸乙酯(100ml)，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(80ml)洗滌兩次。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到無色晶體5-氯-2-(4-氯芐氧基)苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟(0.35g，33.0％)。
mp.127-128.5℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.38(3H，s)，4.12(3H，s)，4.85(2H，s)，6.84-7.61(7H，m).
5-氯-2-羥基苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟的合成在冰冷卻下，將氯化鋁(0.27g，2mmol)加入到5-氯-2-(4-氯芐氧基)苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟(0.39g，1mmol)和苯甲醚(3ml)的混合物中，在相同溫度下攪拌此混合物1小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入碳酸氫鈉水溶液(100ml)，用乙酸乙酯萃取此混合物。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到5-氯-2-羥基苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟(0.22g，82.2％)，其為無色晶體。用乙醚/正己烷重結(jié)晶一部分晶體得到晶體(mp.92-93.5℃)1H-NMR(CDCl3)δppm2.75(3H，s)，4.06(3H，s)，6.82-7.27(3H，m)，10.22(1H，s).
5-氯-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟的合成將二甲基甲酰胺(1ml)、碳酸鉀(0.10g，0.74mmol)和5-三氟甲基-2-氯吡啶(0.10g，0.56mmol)加入5-氯-2-羥基苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟(0.10g，0.37mmol)中，在110℃攪拌此混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入乙醚(100ml)，并用飽和鹽水(80ml)洗滌混合物兩次。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到5-氯-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟(0.14g，91.7％)，其為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.46(3H，s)，4.03(3H，s)，6.77(1H，d，J＝9.2)，7.16(1H，d，J＝9.2)，7.44-7.86(3H，m)，8.36(1H，d，J＝1.8).實(shí)施例202-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈的合成將二甲亞砜(2ml)和95％氰化鈉(0.21g，0.004mol)加入2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基芐基氯(0.60g，0.002mol)中，并在110℃攪拌此混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入乙醚(100ml)，用水洗滌該混合物兩次，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈(0.45g，76.4％)，其為無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.24(s，3H)，2.30(s，3H)，4.13(s，3H)，5.26(s，2H)，6.62-7.76(m，7H).實(shí)施例212-(4-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈的合成在冰冷卻下經(jīng)20分鐘將三氟乙酸酐(3.15g，15mmol)加入2-(4-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙酰胺(1.19g，6mmol)和吡啶(12ml)的混合物中，在室溫下攪拌此混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入乙醚(150ml)，用1N鹽酸(150ml)、水(100ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌該混合物。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到2-(4-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈(1.57g，87.0％)，其為無色晶體。
mp.69-71℃1H-NMR(CDCl3)δppm4.02(3H，s)，4.99(2H，s)，6.86-6.89(2H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.36-7.56(4H，m).實(shí)施例22α-甲氧基亞氨基-2-甲基苯基乙腈的合成將85％氫氧化鉀(4.0g，61mmol)和2-甲基苯基乙腈(6.6g，50mmol)加入甲苯(33ml)中，冰冷卻混合物。滴加入甲醇(6.6ml)，然后在保持混合物溫度為25-35℃下，滴加入亞硝酸丁酯(7.0ml，60mmol)。在水冷卻下，使所得混合物攪拌3小時(shí)。把該混合物在室溫放置過夜，并向反應(yīng)混合物中加入水，所得α-肟基-2-甲基苯基乙腈的鉀鹽被萃取。往萃取液中加入水至體積100ml。加入甲苯(50ml)和溴化四丁基銨(800mg，2.5mmol)，并且在冰冷卻下分四份加入硫酸二甲酯(5.7ml，60mmol)。混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后分離有機(jī)層，用1N氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌并用無水硫酸鈉干燥，并且減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到α-甲氧基亞氨基-2-甲基苯基乙腈的二種幾何異構(gòu)體A(6.0g，69％，油狀)和B(1.2g，14％，油狀)。
異構(gòu)體A1H-NMR(CDCl3)δppm2.51(3H，s)，4.20(3H，s)，7.25-7.36(3H，m)，7.54(1H，d，J＝7.9).
異構(gòu)體B1H-NMR(CDCl3)δppm2.31(3H，s)，4.06(3H，s)，7.25-7.39(4H，m).
2-溴甲基-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈的合成將苯(80ml)加入α-甲氧基亞氨基-2-甲基苯基乙腈(異構(gòu)體A)(4.0g，23mmol)和N-溴丁二酰亞胺(4.9g，28mmol)中，在作為自由基引發(fā)劑的偶氮二異丁腈(190mg，1.2mmol)存在下，加熱并回流此混合物1小時(shí)。冷卻該混合物后，加入正己烷(100ml)，使混合物過夜，濾去所得不溶物質(zhì)。減壓濃縮濾液至干燥，并經(jīng)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到油狀2-溴甲基-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈(4.4g，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.30(3H，s)，4.79(2H，s)，7.42-7.50(3H，m)，7.66-7.69(1H，m).
2-(氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈的合成將2-溴甲基-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈(5.0g，20mmol)和3-氯苯酚(3.0g，23mmol)溶于二甲基甲酰胺(25ml)中，在碳酸鉀(3.3g，24mmol)存在下，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入乙醚(約100ml)，用水和飽和鹽水依次洗滌該混合物。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮至干。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化并用乙醚/正己烷重結(jié)晶，得到2-(3-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙腈(3.7g，62％)，其為無色晶體。
mp.62-63℃1H-NMR(CDCl3)δppm4.11(3H，s)，5.25(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.3)，6.95-6.97(2H，m)，7.21(1H，t，J＝8.3)，7.45-7.53(2H，m)，7.67(1H，d，J＝7.3)，7.75(1H，dd，J＝7.3，1.5).實(shí)施例231-溴-2-(2-四氫吡喃氧基甲基)苯的合成將對(duì)苯甲磺酸吡啶鎓(0.30g，0.0012mol)加入2-溴芐醇(25g，0.134mol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，并在室溫下攪拌此混合物。往其中加入3，4-二氫-2H-吡喃(16.86g，0.20mol)。在室溫下攪拌此混合物2小時(shí)。然后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)，用二氯甲烷(200ml)萃取該混合物。經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)溶劑，得到所需的油狀1-溴-2-(2-四氫吡喃氧基甲基)苯(36.00g，產(chǎn)率99.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.45-1.80(6H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.52(1H，d，J＝15.0)，4.80(1H，m)，4.90(1H，d，J＝15.0)，7.16(1H，t，J＝7.3)，7.31(1H，t，J＝7.3)，7.51(1H，d，J＝7.3)，7.54(1H，d，J＝7.3).實(shí)施例242-(2-四氫吡喃氧基甲基)苯基3-甲基異噁唑-5-基酮的合成將鎂(0.73g，0.03mol)和溴乙烷(0.2ml)在氮?dú)夥諊屑尤氲?-溴-2-(2-四氫吡喃氧基甲基)苯(5.42g，0.02mol)和THF(50ml)的混合物中，并將所得混合物在50-60℃攪拌1小時(shí)，制得格利雅試劑。將格利雅試劑滴加入到N-甲氧基-3，N-二甲基-5-異噁唑甲酰胺(3.40g，0.02mol)和THF(40ml)的混合物中。在-60℃到室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?小時(shí)，加入水(200ml)，用乙醚(200ml)萃取該混合物。用無水硫酸鎂干燥萃取液并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到無色油狀的2-(2-四氫吡喃氧基甲基)苯基3-甲基異噁唑-5-基酮(4.0g，產(chǎn)率67.9％)1H-NMR(CDCl3)δppm1.41-1.74(6H，m)，2.39(3H，s)，3.45-3.51(1H，m)，3.75-3.83(1H，m)，4.59-4.60(1H，m)，4.71(1H，d，J＝12.8)，4.94(1H，d，J＝12.8)，6.69(1H，s)，7.38-7.63(4H，m).實(shí)施例252-羥甲基苯基3-甲基異噁唑-5-基酮O-甲基肟的合成將甲醇(25ml)，鹽酸甲氧基胺(2.17g，0.026mol)和吡啶(2.1ml，0.026mol)加入2-(2-四氫吡喃氧基甲基)苯基3-甲基異噁唑-5-基酮(4.09g，0.013mol)中，在回流下攪拌混合物3小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入半飽和鹽水(200ml)，用二氯甲烷(100ml)萃取混合物兩次。萃取液用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到2-羥甲基苯基3-甲基異噁唑-5-基酮O-甲基肟的異構(gòu)體A(0.63g，產(chǎn)率19.7％，無色油狀)和異構(gòu)體B(1.62g，產(chǎn)率50.7％，無色油狀)異構(gòu)體A1H-NMR(CDCl3)δppm2.39(3H，s)，2.74(1H，t，J＝6.7)，4.17(3H，s)，4.54(2H，d，J＝6.7)，7.02(1H，s)，7.33-7.55(4H，m).
異構(gòu)體B1H-NMR(CDCl3)δppm1.89(1H，t，J＝6.1)，2.28(3H，s)，4.03(3H，s)，4.52(2H，d，J＝6.1)，6.05(1H，s)，7.17-7.62(4H，m).實(shí)施例262-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基甲基)苯基3-甲基異噁唑-5-基酮O-甲基肟的合成在冰冷卻下，將THF(7.5ml)、2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(0.81g，3.75mmol)和60％氫化鈉(0.12g，3.0mmol)加入到2-羥甲基苯基3-甲基異噁唑-5-基酮0-甲基肟(0.62g，2.5mmol)中，在室溫下攪拌此混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，用乙醚(150ml)萃取此混合物。萃取液用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基甲基)苯基3-甲基異噁唑-5-基酮O-甲基肟的異構(gòu)體A(0.29g，產(chǎn)率27.2％)和異構(gòu)體B(0.76g，產(chǎn)率71.4％)。
異構(gòu)體Amp.77-79℃，1H-NMR(CDCl3)δppm2.37(3H，s)，4.14(3H，s)，5.45(2H，s)，6.97(1H，s)，7.36-7.63(4H，m)，7.79(1H，d，J＝2.4)，8.09(1H，d，J＝2.4).
異構(gòu)體B1H-NMR(CDCl3)δppm2.28(3H，s)，4.04(3H，s)，5.33(2H，s)，6.01(1H，s)，7.20-7.65(4H，m)，7.80(1H，d，J＝2.2)，8.08(1H，d，J＝2.2).實(shí)施例272-(2，5-甲基苯氧基甲基)苯基噻唑烷-2-基酮O-甲基肟的合成將甲苯(3ml)、丁醇(3ml)、鹽酸半胱胺(0.34g，3.0mmol)和三乙胺(0.42ml，3mmol)加入到2-(2，5-甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙醛(0.45g，1.5mmol)中，在室溫下攪拌此混合物1小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入半飽和鹽水(100ml)，并用二氯甲烷(50ml)萃取混合物兩次。萃取液用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到無色油狀的2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基噻唑烷-2-基酮O-甲基肟(0.49g，產(chǎn)率91.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.28(6H，s)，2.40(1H，brs)，2.81-3.06(3H，m)，3.38-3.55(1H，m)，3.87(3H，s)，4.85-5.50(3H，m)，6.67-7.64(7H，m).實(shí)施例282-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1，3-二氧戊環(huán)-2-基酮O-甲基肟的合成將苯(4ml)、乙二醇(0.12g，2.0mmol)和對(duì)甲苯磺酸-水合物(0.01g，0.05mmol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亞氨基苯基乙醛(0.3g，1.0mmol)中，使該混合物共沸脫水2小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入半飽和鹽水(100ml)，并用二氯甲烷(50ml)萃取該混合物兩次。萃取液用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余液經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1，3-二氧戊環(huán)-2-基酮O-甲基肟(0.3g，產(chǎn)率87.9％)，其為無色晶體。m.p.136-137℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.28(3H，m)，2.29(3H，s)，3.59-3.85(4H，m)，3.92(3H，s)，5.04(1H，s)，5.09(1H，s)，5.63(1H，s)，6.66-7.62(7H，m).實(shí)施例291-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯的合成在冰冷卻下，將對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(0.50g，0.002mol)加入到2-溴芐醇(18.70g，0.1mol)、二氯甲烷(150ml)和乙基乙烯基醚(14.42g，0.2mol)的混合物中，在室溫下攪拌此混合物3小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入碳酸氫鈉半飽和水溶液(300ml)，并用二氯甲烷(100ml)萃取該混合物兩次。萃取液用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到無色油狀的1-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯(25.44g，產(chǎn)率98.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(3H，t，J＝7.3)，1.41(3H，t，J＝5.5)，3.49-3.77(2H，m)，4.59(1H，d，J＝12.8)，4.70(1H，d，J＝12.8)，4.87(1H，q，J＝5.5)，7.11-7.55(4H，m).實(shí)施例302-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯基5-甲基異噁唑-3-基酮的合成在45-55℃氮?dú)夥諊?，?-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯(12.96g，0.05mol)和THF(45ml)的混合物加入到鎂(1.82g，0.075mol)、溴乙烷(0.2ml)和THF(5ml)的混合物中，在50-55℃攪拌所得混合物1小時(shí)，制得格利雅試劑。將格利雅試劑滴加入冷卻到-50℃的N-甲氧基-5，N-二甲基-3-異噁唑甲酰胺(5.62g，0.033mol)和THF(40ml)的混合物中。在-60℃到室溫下攪拌此混合物1小時(shí)，加入水(200ml)，并用乙醚(200ml)萃取該混合物。萃取液用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到無色油狀的2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯基5-甲基異噁唑-3-基酮(8.61g，產(chǎn)率90.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.16(3H，t，J＝6.7)，1.27(3H，d，J＝5.5)，2.52(3H，s)，3.43-3.65(2H，m)，4.68-4.92(3H，m)，6.50(1H，s)，7.36-7.84(4H，m).實(shí)施例312-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯基5-甲基異噁唑-3-基酮O-甲基肟的合成將2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯基5-甲基異噁唑-3-基酮(4.34g，0.015mol)加入到甲醇(30ml)、鹽酸甲氧基胺(2.51g，0.03mol)和28％甲醇鈉/甲醇溶液(7.23g，0.0375mol)的混合物中，在回流下攪拌此混合物3小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入半飽和鹽水(200ml)并用二氯甲烷(100ml)萃取該混合物兩次。用無水硫酸鎂干燥萃取液并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到無色油狀2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯基5-甲基異噁唑-3-基酮O-甲基肟(4.32g，產(chǎn)率90.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.11-1.26(6H，m)，2.47(2.43)(3H，s)，3.39-3.60(2H，m)，4.08(3.97)(3H，s)，4.11-4.70(3H，m)，6.61(6.37)(1H，s)，7.19-7.56(4H，m).實(shí)施例322-羥甲基苯基5-甲基異噁唑-3-基酮O-甲基肟的合成將甲醇(26ml)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(0.33g，0.0013mol)加入到2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯基5-甲基異噁唑-3-基酮O-甲基肟(4.14g，0.013mol)中，在回流下攪拌此混合物0.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入半飽和鹽水(300ml)，并用二氯甲烷(100ml)萃取該混合物兩次。萃取液用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到無色油狀的2-羥甲基苯基5-甲基異噁唑-3-基酮O-甲基肟(2.95g，產(chǎn)率92.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.43(3.18)(1H，t，J＝6.7)，2.44(2.50)(3H，s)，3.99(4.11)(3H，s)，4.47(4.57)(2H，d，J＝6.7)，6.44(6.62)(1H，s)，7.19-7.60(4H，m).實(shí)施例332-(5-氯-3-三氟甲基-2-吡啶氧基甲基)苯基5-甲基異噁唑-3-基酮O-甲基肟的合成在冰冷卻下，將THF(3ml)、2，5-二氯-3-三氟甲基吡啶(0.32g，1.5mmol)和60％氫化鈉(0.05g，1.2mmol)加入到2-羥甲基苯基5-甲基異噁唑-3-基酮O-甲基肟(0.25g，1.0mmol)中，在室溫下攪拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，并用乙醚(150ml)萃取該混合物。萃取液用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到無色晶體2-(5-氯-3-三氟甲基-2-吡啶氧基甲基)苯基5-甲基異噁唑-3-基酮O-甲基肟(0.41g，產(chǎn)率96.3％)。
m.p.120-121℃(乙醚/己烷)1H-NMR(CDCl3)δppm2.45(3H，s)，3.99(3H，s)，5.34(2H，s)，6.39(1H，s)，7.23-7.64(2H，m)，7.79(1H，d，J＝2.5)，8.06(1H，d，J＝2.5).實(shí)施例342-氯甲基苯基3-甲基異噁唑-5-基酮O-甲基肟的合成將苯(5ml)和亞硫酰氯(0.36g，3.0mmol)加入到2-羥甲基苯基3-甲基異噁唑-5-基酮O-甲基肟(0.62g，2.5mmol)中，在室溫下攪拌此混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到無色油狀的2-氯甲基苯基3-甲基異噁唑-5-基酮O-甲基肟(0.26g，產(chǎn)率39.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.29(3H，s)，4.04(3H，s)，4.47(2H，s)，6.05(1H，s)，7.18-7.60(4H，m).實(shí)施例352-(3，4-二氯-α-甲基亞芐基氨基氧甲基)苯基3-甲基異噁唑-5-基酮O-甲基肟的合成將DMF(3ml)、3，4-二氯苯乙酮肟(0.31g，1.5mmol)和碳酸鉀(0.28g，2.0mmol)加入到2-氯甲基苯基3-甲基異噁唑-5-基酮O-甲基肟(0.26g，1.0mmol)中，并在60℃攪拌此混合物2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，并用乙醚(150ml)萃取該混合物。萃取液用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到無色油狀的2-(3，4-二氯-α-甲基亞芐基氨基氧甲基)苯基3-甲基異噁唑-5-基酮O-甲基肟(0.37g，產(chǎn)率85.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.01(3H，s)，2.21(3H，s)，4.04(3H，s)，5.13(2H，s)，5.96(1H，s)，7.20-7.64(7H，m).mp.84-85℃.實(shí)施例362-〔(2-甲基-3-三氟甲基亞芐基)氨基氧基〕-2-甲氧基亞氨基苯基乙醛的合成在-65℃或以下經(jīng)4分鐘將1M二異丁基氫化鋁/甲苯溶液(11ml，16.5mmol)滴加入2-〔(α-甲基-3-三氟甲基亞芐基)氨基氧基〕-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸甲酯(4.83g，11.8mmol)和二氯甲烷(47ml)的混合物中，在-78℃到室溫下攪拌此混合物3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入甲醇(7ml)，并在室溫下攪拌此混合物1小時(shí)。除去沉淀出的不溶物質(zhì)，減壓濃縮剩余混合物。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到無色油狀的2-〔(α-甲基-3-三氟甲基亞芐基)氨基氧基〕-α-甲氧基亞氨基苯基乙醛(2.11g，47.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.19(3H，s)，4.11(3H，s)，5.09(2H，s)，7.09-7.12(1H，m)，7.36-7.52(4H，m)，7.59(1H，d，J＝7.9)，7.77(1H，d，J＝7.9)，7.85(1H，s)，9.70(1H，s).實(shí)施例372-〔(α-甲基-3-三氟甲基亞芐基)氨基氧基〕苯基噻唑烷-2-基酮O-甲基肟的合成將甲苯(2.5ml)、丁醇(2.5ml)。鹽酸半胱胺(0.29g，2.54mmol)和三乙胺(0.26g，2.54mmol)加入到2-〔(α-甲基-3-三氟甲基亞芐基)氨基氧基〕-α-甲氧基亞氨基苯基乙醛(0.48g，1.27mmol)中，在室溫下攪拌此混合物1小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入半飽和鹽水(100ml)，并用二氯甲烷(50ml)萃取該混合物兩次。萃取液用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/正己烷)純化，得到無色油狀的2-〔(α-甲基-3-三氟甲基亞芐基)氨基氧基〕苯基噻唑烷-2-基酮O-甲基肟(0.52g，產(chǎn)率93.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.39(3H，s)，2.75-3.10(3H，m)，3.50(2H，m)，3.86(3H，s)，5.20-5.30(2H，m)，5.45(1H，m)，7.37-7.61(6H，m)，7.82(1H，d，J＝7.9)，7.91(1H，s).
按照實(shí)施例24和30中的方法，合成式(XLVIII)的各種化合物，其為制備化合物(I)的中間體。這樣獲得的化合物及其物理數(shù)據(jù)如下。下表中，在實(shí)施例24和30中獲得的化合物(XLVIII-7)和(XLVIII-4)的物理數(shù)據(jù)也分別列出。


按上述實(shí)施例的方法合成各種式(I)化合物。這樣獲得的化合物及其物理數(shù)據(jù)如下。下表中，也列出了在上文實(shí)施例中獲得的化合物的物理數(shù)據(jù)?！癗o.”表示化合物序號(hào)。當(dāng)產(chǎn)品以異構(gòu)體A/B的混合物獲得時(shí)，各個(gè)異構(gòu)體的δ值表示在括號(hào)內(nèi)。
表中化合物(I)的基本結(jié)構(gòu)如下 化合物序號(hào)1～2100化合物序號(hào)2101～2320 化合物序號(hào)2321～3140


























































































































































































































































































































下面的試驗(yàn)實(shí)施例說明了本發(fā)明的殺真菌劑的效果。(I.葉子應(yīng)用(盆試驗(yàn))對(duì)各種植物疾病的防治效果。試驗(yàn)方法將測(cè)試化合物溶于少量N，N-二甲基甲酰胺中，并用含有鋪展劑的蒸餾水稀釋該溶液到給定濃度。這樣，制得用于測(cè)試的液體樣品。把液體樣品噴灑到試驗(yàn)植物上，24小時(shí)后，用下述方法培植病原體。
按照下面等式計(jì)算防治百分比未處理區(qū)的嚴(yán)重度、殺傷數(shù)量等-處理區(qū) 試驗(yàn)例1對(duì)Pyricu1aria Oryzae的防治效果將兩周的稻秧苗(cv.AICHIASAHZ)移栽到塑料杯中(每個(gè)直徑為9cm)，并再培植兩周。測(cè)試化合物以溶液或懸浮液的形式噴灑到稻秧苗葉子上，將培植在燕麥粉介質(zhì)中的Pyricularia Oryzae的分生孢子懸浮液噴灑接種到稻秧苗上。接種后，測(cè)試植物在濕室(28℃，100％R.H)中保存24小時(shí)，接著在溫室中培植5天。接種6天后，測(cè)量被接種植物葉子上的殺傷數(shù)量來計(jì)算防治百分比。
結(jié)果如下化合物序號(hào)在500ppm下，通過葉子應(yīng)用對(duì)PyriculariaOryzae的防治效果(防治百分比)1 905 976 907 971390159016903970409061 9781 97105A 97106A 97107A 90112A 97113A 97114A 90118B 70122A 97131A 90132A 70136A 90136B 70141A 70141B 70146A 97201 90205 90206 90207 90215 70221 70225 70226 70241 70261 70266 90267 90281 70287 90295 90300 70305 70306 70312 70313 90314 90322 70336 90436 70512A 90512B 97536B 70541B 70605A 90607A 90612A 90613A 70614B 70636A 97636B 70641A 70690A 97705 70706 70712 90713 97716 70722 90731 70732 70741 70801 70812 70912 70936A 971112 971236 971310 701328 901460 901461 701554A701581 701584 701674 7027991002839 903041 90參照物Fthalide 97試驗(yàn)例2對(duì)蒼耳單絲殼菌的防治效果將黃瓜種子(cv.TSUKUBASHIROIBO)播種在塑料杯(每個(gè)直徑9cm)中，接著栽培2-3周。將液體試驗(yàn)樣品以溶液或懸浮液的形式噴灑到它們的初期葉子表面上。將病原體通過噴灑在黃瓜葉子上培植過的蒼耳單絲殼菌的分生孢子懸浮液接種到葉子上。接種后，將植物在20℃的溫室中保存10天。然后觀察葉子上的感染區(qū)域，計(jì)算防治百分比。
結(jié)果如下化合物序號(hào)在550ppm下，通過葉子應(yīng)用對(duì)蒼耳單絲殼菌的防治效果(防治百分比)1 1005 1007 10013 10015 10016 10039 10040 1005790101A 70104A 97105A 100106A 100106B 97107A 100112A 100112B 90113A 100113A 90114A 100119A 97122A 100122B 100130A 100131A 100131B 100132A 100136A 100136B 100141A 100141B 100144A 100144B 70146A 97161 100201 100205 100206 100207 100215 1002219722670227972619726697267 10027097275 100278972949730070305 10030697312 100313 100314 100322 100336 100412 100436 100512A 100512B 100536A 90536B 100541A 100541B 100605A 100605B 100606A 100606B 90607A 97607B 97612A 100612B 100613A 100613B 97614B 97636A 100636B 100641A 100641B 100690A 100690B 10070197705 100706 100707 100712 100713 100716 100722 100731 100732 100736 100741 100801 10080597807 100812 100836A 100836B 1008449790590912 100936A 100936B 971112 1001114 701121 1001122B 1001123 901136 1001161 701236 1001305 701310 901311 701312 701328 1001341A 701341B 701428 1001478 701514 971515 701581 701584 1001590 701634A 1001634B 701674 701721 1001734 901735 1001826 702001 702012 1002014 1002036 1002044 972120 702507 100
2528 1002799 1002839 100304197參照物Fenarimol 97試驗(yàn)例3對(duì)灰色葡萄孢的防治效果將黃瓜種子(cv.TSUKUBASHIROIBO)播種在塑料杯(每個(gè)直徑9cm)中，接著栽培2到3周。試驗(yàn)化合物以溶液或懸浮液形式噴灑到它們的初期葉子表面上，并將培植在土豆蔗糖瓊脂介質(zhì)上的灰色葡萄孢菌絲片(4mmφ)放到葉子表面上，從而用病原體接種黃瓜秧苗。將植物在20℃的濕室中保存3天。測(cè)量葉子上的殺傷直徑并計(jì)算防治百分比。
結(jié)果如下化合物序號(hào)在500ppm下，通過葉子應(yīng)用灰色葡萄孢的防治效果(防治百分比)11005 706100710013 701510040 706110081 90106A70122A70130A70132A70141A90144A70
201702057020697207 1002159731470605A 70607A 70713707327074190參照物Fenarimol 97試驗(yàn)例4對(duì)Erysiphe graminis f.sp.tritici的防治效果將小麥種子(cv.NORIN No.61)播種在塑料杯(每個(gè)直徑9cm)中，接著培植2到3周。試驗(yàn)化合物以溶液或懸浮液形式噴灑到秧苗上，并將培植在麥葉上的Erysiphe graminis f.sp.tritici的分生孢子滴加到試驗(yàn)植物上以用病體接種植物。接種后，將植物在20℃的溫室中保存10天。觀察葉子上的感染區(qū)并計(jì)算防治百分比。
結(jié)果如下化合物序號(hào)在500ppm下，通過葉子應(yīng)用對(duì)Erysiplegraminis f.sp.tritici的防治效果(防治百分比)1 905 906 1007 10013 9015 9716 9040 9757 7061 9781 97104A 90104B 70105A 70106A 70107A 70112A100113A 90114A 90122A 97131A 90132A 70136A 90136B 70141A 90161 70201 90206 90207 100215 90221 70226 70227 70235 90261 97265 70266 97267 97270 90275 90278 90281 90295 90305 90306 70312 100313 70314 70322 70336 97412 70436 90512A 97512B 97536A 97536B100541A 90541B 90605A 90605B 90606A 70607A 90607B 70612A100612B100613A 90613B 70614B 70636A100636B100641A 90641B 90690A100690B100701 70706 90707 90712 100713 90716 70722 90731 70732 70736 100741 90801 90812 100836A 97836B 97912 90936A 97936B 901101 901112 901114 70
1121 901122A 701122B 901123 901136 901161 901236 901310 901311 701328 901341A 901341B 901428 701455 701460 901478 901514 701515 901554A 701554B 701584 1001634A 971654 701665 701667 701674 701721 901734 701735 971829 902012 702036 902799 972839 97參照物Fenarimol 97試驗(yàn)列5對(duì)Puccmia coronata的防治效果將燕麥種子(cv.PC-38)播種在塑料杯(每個(gè)直徑為9cm)中，隨后培植2到3周。試驗(yàn)化合物以溶液或懸浮液形式噴灑到秧苗上。收集培植在燕麥葉上的Puccinia cronata的孢子，并用滑石稀釋約10倍，并將它噴灑到試驗(yàn)植物上以用病體接種植物。接種后，將植物在20℃的濕室保存1天，然后在20℃的溫室中保存8天。觀察在葉子上的感染區(qū)域，計(jì)算防治百分比。
結(jié)果如下化合物序號(hào)在500ppm，通過葉子應(yīng)用對(duì)Pucciniacoronata的防治效果(防治百分比)1 975 906 1007 9713 9715 10016 10040 7057 9061 9781 97112A100136A100136B 97161 97201 90205 70206 97207 97215 90267 90275 90278 90298 70312 97336 100436 90536A 90536B 97612A 97636A100636B 90701 97712 100722 97736 100801 97914 97936A 901001 701112 701113 701136 901236 971328 701478 701584 701721 702001 70參照物Fenarimol 97試驗(yàn)例6對(duì)古巴假霜菌的防治效果將黃瓜種子(var.TSUKUBASHIROIBO)播種在塑料杯(每個(gè)直徑為9cm)中，隨后培植2到3周。試驗(yàn)化合物以溶液或懸浮液形式噴灑到5植物的初期葉子表面上，將培植在黃瓜葉子上的古巴假霜菌的游動(dòng)孢子囊懸浮液滴加到上部葉子表面上以用病體接種試驗(yàn)植物。接種后，將植物在20℃的濕室中保存10天。然后觀察接種體周圍的殺傷區(qū)，計(jì)算防治百分比。結(jié)果如下化合物序號(hào)在500ppm下，通過葉子應(yīng)用對(duì)古巴假霜菌的防治效果(防治百分比)105A100106A100106B100112A 97113A100119A 85122A100130A100131A100132A100141A100144A100146A100305 100306 100313 100314 100412 100512A100512B100536B100541A100541B100605A100606A 95606B100607A 97607B 97612A100612B100613A 70613B100614B100
641A 100690A 100690B 100701100705100706100713100716100722100731100732100741100801100844100905 991721 1002014 1002044 1002507 1002528 100279995283995參照物Benalaxyl 97如上所述，本發(fā)明提供了一種新的具有殺真菌活性的肟衍生物，具體地說是α-(O-取代的氧亞氨基)-2-取代的芐基取代的雜環(huán)化合物。制備該化合物、其中間體的方法和含有該化合物作為活性成分的殺真菌劑。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽 其中R1是任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基、單或雙取代的亞甲基氨基、任選取代的(取代的亞氨基)甲基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、取代的羰基或取代的磺?；籖2是烷基、鏈烯基、炔基或環(huán)烷基；R3是任選取代的雜環(huán)基；R4是氫、烷基、烷氧基、鹵素、硝基、氰基或鹵代烷基；M是氧原子、S(O)i(其中i為0、1或2)、NR16(其中R16是氫、烷基或?；?或一條單鍵；n為0或1，其條件是當(dāng)R3為咪唑-1-基或1H-1，2，4-三唑-1-基時(shí)，n為1；而～表示E-或Z-異構(gòu)體或其混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中以R1表示的任選取代的雜環(huán)基團(tuán)是吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、三唑基、喹啉基、吲哚基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基或吡嗪基，它們各自為未取代或被取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1為苯基或雜環(huán)基，它們各自為未取代的或被1或2個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、苯基、苯氧基和硝基的取代基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1為苯基；被鹵素和/或低級(jí)烷基取代的苯基；或被鹵素和/或鹵代低級(jí)烷基取代的吡啶基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1是苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-氯吡啶-3-基、3，5-二氯吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-基或3-三氟甲基-5-氯代吡啶-2-基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1為式(a)基團(tuán) 其中R9和R10是相同或不同的，且為氫、任選取代的烷基、酰基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、任選取代的氨基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基，或者R9和R10能連接在一起形成含有一個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R9和R10是相同或不同的，且為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、任選取代的苯基、任選取代的萘基或任選取代的雜環(huán)基，或者R9和R10連接在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)，它可與其它環(huán)形成稠環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R9是未取代的或被1到3個(gè)選自鹵素、任選取代的烷基、任選取代的羥基、烷硫基、任選取代的氨基、硝基、苯基或氰基的取代基取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R9是未取代的或被1到3個(gè)選自氫、甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R9是嗎啉代、吡啶基、噠嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基或吡嗪基，它們各自為未取代的或被取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R10是氫或烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R10是氫、甲基或乙基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R2是烷基或鏈烯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R2是甲基、乙基或烯丙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R3是異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻唑啉基、異噁唑啉基、咪唑啉基、噁唑啉基或噻唑烷基，它們各自為未取代的或被取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R3是咪唑基；被低級(jí)烷基取代的咪唑基；咪唑啉基；三唑基；被低級(jí)烷基取代的咪唑啉基；異噁唑基；被低級(jí)烷基取代的異噁唑基；噁二唑基；被低級(jí)烷基取代的噁二唑基；異噁唑啉基；被低級(jí)烷基取代的異噁唑啉基；噁唑啉基；吡唑基；被低級(jí)烷基取代的吡唑基；噻唑啉基；呋喃基；被低級(jí)烷基取代的四唑基；噁唑基；被低級(jí)烷基取代的異噻唑基；噻唑烷基；或者被低級(jí)烷基取代的噻唑烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R3是咪唑-1-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基；2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、2-咪唑啉-2-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、1-甲基-2-咪唑啉-2-基、異噁唑-3-基、3-甲基異噁唑-5-基、5-甲基異噁唑-3-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、2-異噁唑啉-3-基、2-噁唑啉-2-基、3-甲基-2-異噁唑啉-5-基、吡唑-1-基、1-甲基吡唑-5-基、2-噻唑啉-2-基、2-呋喃基、3-甲基異噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、2-甲基四唑-5-基、噁唑-5-基、異噁唑-5-基、噻唑烷-2-基或3-甲基噻唑烷-2-基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R4是氫。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中M是氧原子。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物或其鹽，其中R1是苯基，R2是甲基，R3是咪唑-1-基，R4是氫，和n為1(化合物1)；R1是4-氯苯基，R2是甲基，R3是咪唑-1-基，R4是氫，和n為1(化合物7)；R1是2-甲基苯基，R2是甲基，R3是咪唑-1-基，R4是氫，和n為1(化合物13)；R1是4-甲基苯基，R2是甲基，R3是咪唑-1-基，R4是氫，和n為1(化合物15)；R1是2-乙基苯基，R2是甲基，R3是咪唑-1-基，R4是氫，和n為1(化合物16)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是咪唑-1-基，R4是氫，和n為1(化合物39)；R1是苯基，R2是乙基，R3是咪唑-1-基，R4是氫，和n為1(化合物61)；R1是苯基，R2是烯丙基，R3是咪唑-1-基，R4是氫，和n為1(化合物81)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是1-甲基咪唑-2-基，R4是氫，和n為1(化合物136)；R1是4-氯-2-甲基苯基，R2是甲基，R3是1-甲基咪唑-2-基，R4是氫，和n為1(化合物141)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物336)；R1是5-三氟甲基吡啶-2-基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物387)；R1是5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物390)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是5-甲基異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物436)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是3-甲基異噁唑-5-基，R4是氫，和n為1(化合物636)；R1是5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-基，R2是甲基，R3是3-甲基異噁唑-5-基，R4是氫，和n為1(化合物690)；R1是2-甲基苯基，R2是甲基，R3是1，3，4-噁二唑-2-基，R4是氫，和n為1(化合物712)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是1，3，4-噁二唑-2-基，R4是氫，和n為1(化合物736)；R1是4-氯-2-甲基苯基，R2是甲基，R3是1，3，4-噁二唑-2-基，R4是氫，和n為1(化合物741)；R1是4-氯苯基，R2是甲基，R3是1，2，4-噁二唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物807)；R1是2-甲基苯基，R2是甲基，R3是1，2，4-噁二唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物812)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是1，2，4-噁二唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物836)；R1是2-甲基苯基，R2是甲基，R3是5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物912)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物936)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是1-甲基-2-咪唑啉-2-基，R4是氫，和n為1(化合物1136)；R1是4-氯苯基，R2是甲基，R3是1，2，4-噁二唑-5-基，R4是氫，和n為1(化合物1584)；R1是2，5-二甲基苯基，R2是甲基，R3是2-甲基-2H-四唑-5-基，R4是氫，和n為1(化合物2036)；R1是3，5-二氯吡啶-2-基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物2276)；R1是5-氯-3-三氟甲基吡啶-2-基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物2306)；R1是用式(a)表示的基團(tuán)，R9是4-氯苯基，R10是甲基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物2387)；R1是用式(a)表示的基團(tuán)，R9是三氟甲基苯基，R10是甲基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物2399)；R1是式(a)基團(tuán)，R9是3，4-二氯苯基，R10是甲基，R2是甲基，R3是異噁唑-3-基，R4是氫，和n為1(化合物2408)；R1是用式(a)表示的基團(tuán)，R9是4-氯苯基，R10是甲基，R2是甲基，R3是3-甲基異噁唑-5-基，R4是氫，和n為1(化合物2507)；R1是式a基團(tuán)，R9是3-三氟甲基苯基，R10是甲基，R2是甲基，R3是噻唑烷-2-基，R4是氫，和n為1(化合物2799)；R1是式(a)基團(tuán)，R9是3-三氟甲基苯基，R10是甲基，R2是甲基，R3是3-甲基噻唑烷-2-基，R4是氫，和n為1(化合物2839)；
21.殺真菌組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-20的任何一項(xiàng)的化合物或其鹽作為活性成分。
22.制備式(I)化合物的方法 其中各個(gè)符號(hào)均如權(quán)利要求1所定義，它包括使式(V)化合物 其中A是鹵素和其它符號(hào)如權(quán)利要求1所定義，與式(X)化合物反應(yīng)R3-H(X)其中R3是任選取代的雜環(huán)基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中R3是吡咯基、咪唑基、吡唑基或三唑基，它們各自是未取代的或被取代。
24.式(V)化合物或其鹽 其中A是鹵素和其它符號(hào)如權(quán)利要求(I)所定義。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物或其鹽，其中M是氧原子。
26.式(XIV)化合物或其鹽 其中每個(gè)符號(hào)都如權(quán)利要求1所定義，其條件是當(dāng)M為氧原子和R3為異噁唑-4-基時(shí)，n為1。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物或其鹽，其中M為氧原子。
28.式(XLVIII)化合物或其鹽 其中P是羥基的保護(hù)基，和其它符號(hào)如權(quán)利要求1所定義。
29.一種控制或防治植物病原體真菌的方法，其包括將作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物施用到繁殖或?qū)⒎敝持参锊≡w真菌的地方。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備殺真菌組合物中的用途。
全文摘要
通式(I)表示的化合物或其鹽，制備它們的方法，用于其制備的中間體，含有它們作為活性成分的殺菌劑(殺真菌劑)，其中R
文檔編號(hào)C07D233/54GK1144524SQ95192324
公開日1997年3月5日 申請(qǐng)日期1995年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月1日
發(fā)明者高瀨晃, 甲斐浩幸, 西田邦好, 巖川恒男, 上田和生, 益子道生 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社