專利名稱：吲哚衍生物及含它們的藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的吲哚衍生物，它具有睪丸甾酮5α-還原酶抑制作用并因此可有效地用于治療和/或預防由過度生產二氫睪丸甾酮引起的疾病，例如前列腺肥大或伴發(fā)的排尿障礙，男性脫發(fā)和痤瘡，并且它具有α1-腎上腺素能受體阻斷作用，因此可選擇性治療有關通過膀胱頸通道的疾病并因此改善排尿障礙。
睪丸甾酮5α-還原酶具將雄性激素(雄激素)-睪丸甾酮還原為二氫睪丸甾酮的酶。已闡明，產生的二氫睪丸甾酮在前列腺肥大，男性脫發(fā)和座瘡產生和進展的機制中發(fā)揮重要作用。(J.Steroid Biochemistry，11，609(1979)，J.Clinical Endocrinol and Metabolism，56，139(1983)，和日本特許申請公開號1-1395587。已知吲哚是表現(xiàn)睪丸甾酮5α-還原酶抑制活性的化合物(日本特許申請公開號4-244061，WO93/02050)。
已知α-腎上腺素能受體參與平滑肌的收縮。尤其，最近的研究揭示了，α1-腎上腺素能受體強烈地參與人類膀胱頸括約肌的收縮(J.Urol.，134，396(1985))。因此考慮，受體阻斷劑可作為能夠選擇性治療伴隨前列腺肥大產生的排尿障礙和尿頻。已知哌嗪衍生物可作為具有阻斷該α1-腎上腺素能受體作用的化合物(WO89/12634，WO90/03972)。
老年人常見病尿失禁(disurea)是由膀胱頸的交感神經緊張引起尿道狹窄或由與前列腺肥大有關的尿阻塞引起的，并因此使排尿困難。在最近幾年中，已通過聯(lián)合使用α-腎上腺素能受體阻斷劑和抗雄性激素劑來治療尿失禁。然而，由于給藥時間安排方面的問題，這種治療并非令人滿意。
因此，需要開發(fā)具有對癥治療(通過α1-腎上腺素能受體的作用發(fā)揮直接作用)和從根本上治療(緩慢然而從根本上發(fā)揮其作用)雙重作用的藥物作為睪丸甾酮5α-還原酶抑制劑。然而，到目前為止，還不知道這種具有α1-腎上腺素能受體阻斷作用和睪九甾酮5α-還原酶抑制作用的化合物。
為了解決上述問題，本發(fā)明者進行細心研究并意外地發(fā)現(xiàn)下文所述的吲哚衍生物(1)具有強烈的阻斷α1-腎上腺素能受體作用和抑制睪丸甾酮5α-還原酶的作用，并因此可用于治療前列腺肥大及伴發(fā)前列腺肥大的疾病，如排尿障礙，脫發(fā)和座瘡?；谠摪l(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供由下式(1)表示的吲哚衍生物或其鹽 其中R1表示低級烷基；R2表示氫或至少可由一個低級烷基，低級烷氧基或鹵原子取代的苯基；R3表示氫，低級烷基，低級烷氧基，或可由鹵素或低級烷基取代的苯基烷氧基；R4表示氫，低級烷基或低級烷氧基；R5表示氫或低級烷基；并且n表示1-5的整數(shù)。
本發(fā)明也提供包含吲哚衍生物(1)或其鹽作為活性組分的α1-腎上腺素能受體阻斷劑和睪丸甾酮5α-還原酶抑制劑。
本發(fā)明也提供治療和/或預防前列腺肥大及其伴發(fā)疾病，如排尿障礙，脫發(fā)和痤瘡的藥物，它包含吲哚衍生物(1)或其鹽作為活性組分。
本發(fā)明進一步提供包含吲哚衍生物(1)或其鹽以及藥用載體的藥物。
本發(fā)明進一步提供利用吲哚衍生物或其鹽作為藥物。
本發(fā)明再進一步提供用于預防或治療前列腺肥大及伴發(fā)前列腺肥大的疾病，如排尿障礙，脫發(fā)和痤瘡的方法，其特征是給予有效量的吲哚衍生物(1)或其鹽。
在本發(fā)明中，除另外說明外，術語“低級”指C1-C6直鏈或支鏈碳鏈。
因此，“低級烷基”包括但不限制于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，1，2-二甲基丙基和己基。
同樣，“低級烷氧基”包括但不限制于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，1-乙基丙氧基，1，2-二甲基丙氧基和己氧基。
“鹵原子”包括氟，氯，溴和碘。
在式(1)中，由R1，R3，R4和R5表示的低級烷基為C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中C1-C4直鏈或支鏈烷基是優(yōu)選的。尤其，甲基，乙基，正丙基，異丙基和正丁基是優(yōu)選的。由R2表示的，至少可由一個低級烷基，低級烷氧基或鹵原子取代的優(yōu)選苯基的實例包括苯基，C1-C4烷基取代的苯基，C1-C4烷氧基取代的苯基和鹵素取代的苯基。尤其優(yōu)選苯基，甲基苯基，乙基苯基，正丙基苯基，異丙基苯基，異丁基苯基，甲氧基苯基，乙氧基苯基，氯苯基，溴苯基和氟苯基。由R3或R4表示的低級烷氧基為C1-C6直鏈或支鏈烷氧基，其中C1-C4直鏈或支鏈烷氧基是優(yōu)選的。尤其，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基和正丁氧基是優(yōu)選的。由R3表示的，可由鹵素或低級烷基取代的苯基烷氧基的實例包括苯基C1-C6烷氧基，其中苯環(huán)可由鹵原子或C1-C6烷基取代，苯基C1-C4烷氧基，其中苯環(huán)可由鹵原子或C1-C4烷基取代，是更優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的R3的實例包括芐氧基，氯芐氧基，氟芐氧基，溴芐氧基，甲基芐氧基，乙基芐氧基，異丙基苯氧基，正丁基芐氧基，苯基乙氧基(phenetyloxy)，甲基苯基乙氧基，苯基丙氧基和苯基丁氧基。n為1-5的整數(shù)，并且尤其優(yōu)選1-3。
本發(fā)明式(1)化合物與酸或堿一起形成鹽。與酸形成鹽的實例包括但不限制于與各種酸形成的鹽，所述酸包括無機酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，硝酸和磷酸；有機酸如甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，枸椽酸，甲磺酸和乙磺酸；和氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸。與堿形成的鹽包括但不限制于與無機堿，如鈉，鉀，鎂，鈣，鋁和鋅形成的鹽，與堿性氨基酸如賴氨酸和鳥氨酸形成的鹽；和銨鹽。
本發(fā)明包括各種式(1)化合物的溶劑化物，具有多晶型，R-和S-光學異構體的式(1)物質，不包括式(1)化合物的外消旋化合物。尤其當式(1)中R2為可帶有取代基的苯基時，連接R2的碳原子成為不對稱碳原子，因此提供光學異構現(xiàn)象。
利用骨架的特性和取代基的種類，通過各種合成方法可制備本發(fā)明式(1)化合物。下文將描述典型的制備方法(方法A，B和C)。與其相關的是，應該注意到，通過方法A，B和C中任一方法或通過與這些方法有關的任一方法都可以制備本發(fā)明化合物。
(方法A)按照方法A，通過下列步驟(步驟A1-步驟A6)制備本發(fā)明化合物(1) 其中X1和X2各表示鹵素；Y表示鹵素或羥基；R3a表示氫，羥基，低級烷基，低級烷氧基，或可由鹵素或低級烷基取代的苯基烷氧基；并且R1，R2，R3，R4，R5和n具有以上定義的相同的含義。
下面分別描述各步驟。步驟A1?；妊苌?2)和N-苯磺?；胚?3)經過氟瑞德-克來福特反應，可制備化合物(4)。在正常情況下，優(yōu)選在路易斯酸存在下不影響反應的溶劑中進行該反應。作為路易斯酸，優(yōu)選四鹵化錫如四氯化錫和四溴化錫；鹵化鋁如氯化鋁和溴化鋁；和三鹵化硼如三氯化硼和三氟化硼。溶劑的實例包括亞烷基鹵化物如二氯甲烷和二氯乙烷；和二硫化碳。不特別限定反應溫度，因此可在冷卻，室溫或加熱狀態(tài)下進行反應。
當使用R3a為羥基的化合物(2)時，通過在完成氟瑞德-克來福特反應后進行O-烷基化或O-苯基烷基化，可得到化合物(4)。通過用烷基鹵或苯基烷基鹵反應；用烷基磺酸或烷基硫酸酯反應；或用重氮化合物反應可進行該烷基化。步驟A2通過化合物(4)與鹵化醇反應可制備苯甲酰吲哚衍生物。優(yōu)選在不影響反應的溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在堿如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀或碳酸鈉；三烷基胺，例如三乙胺或二異丙基乙胺；或吡啶如吡啶，二甲基吡啶，或4-二甲基氨基吡啶存在下，進行該反應。通常在室溫或加熱下進行反應。步驟A3通過苯甲酰吲哚衍生物(6)的氫化作用可制備鹵化物(7)。通過在溶劑如二氯甲烷或乙腈中產生四鹵化碳如四溴化碳或四氯化碳和三苯膦的反應，可進行氫化反應，或者，利用三溴化磷，亞硫酰二氯等，可進行氫化作用。不特別限定反應溫度，并可在冷卻，室溫或加熱下進行反應。步驟A3’通過化合物(4)與化合物(8)的反應，也可制備鹵化物(7)，當化合物(8)中的Y為羥基時，在溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)存在下，可進行該反應。不特別限定反應溫度，因此在冷卻，室溫或加熱下可進行該反應。
在上述反應中，當使用具有光學活性的化合物(8)時，反應發(fā)生而不引起外消旋作用。因此，在制備本發(fā)明式(I)化合物中具有光學活性的化合物時，優(yōu)選在該反應中使用具有光學活性的化合物(8)。
當化合物(8)中的Y為鹵原子時，用類似于步驟A2所描述的方法，可制備鹵化物(7)。優(yōu)選Y為鹵原子，它比X2更具有反應性。步驟A4利用苯基哌嗪衍生物(9)將鹵化物(7)縮合，可制備化合物(10)。在類似于步驟A2描述的條件下，可進行該反應。當鹵化物為氯取代型時，優(yōu)選將碘化鉀加到反應中。步驟A5通過在甲醇或乙醇中，在堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀存在下，將化合物(10)加熱以便消除保護基苯磺?；缓笈c4-溴丁酸乙酯反應，可制備酯(11)。反應條件類似于步驟A2使用的條件。步驟A6通過將酯(11)水解，可制備本發(fā)明化合物(1)。通常在甲醇，乙醇，四氫呋喃或含有以上任一有機溶劑和水的溶劑混合物中，在堿如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；或堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀存在下，在室溫，輕度加熱或加熱下進行該反應。(方法B)按照方法B，通過下列步驟(步驟B1-步驟B4)，利用WO93/02050中所描述的化合物(2)作為起始化合物，可制備本發(fā)明化合物(1)。 (其中Y表示鹵素或羥基；并且R1，R2，R3，R4，R5，X1，X2和n具有以上定義的相同的含義)。
分別用類似于步驟A2，A3，A3’，A4和A6的方法，進行步驟B1，B2，B2’B3和B4。(方法C)按照方法C，通過下列步驟(步驟C1-步驟C4)，制備本發(fā)明化合物。 (其中X2，R1，R2，R3，R3a，R4，R5和n具有與上述定義相同的含義)。
分別用類似于步驟A1，A4，A5和A6的方法進行步驟C1，C2，C3和C4。
在方法A，B和C任一形式下，通常在堿存在下進行最后的水解作用。因此，可將本發(fā)明化合物(1)以所使用堿的鹽的形式分離出來。為了將其轉化為游離的羧酸，用酸進行中和作用。通過常規(guī)方法，可轉化為其它的鹽。
如此得到的本發(fā)明化合物(1)表現(xiàn)出極好的α1-腎上腺素能受體阻斷作用和睪丸甾酮5α-還原酶抑制作用，并且如下文所述是非常安全的。因此，該化合物用作預防或治療前列腺肥大及伴發(fā)前列腺肥大的疾病，如排尿障礙，男性脫發(fā)和痤瘡的藥物。
可將本發(fā)明化合物(1)與可藥用載體和佐劑一起配制成供口服或非腸道給藥的制劑。當配制供口服給藥的制劑時，本發(fā)明化合物適于與賦形劑如乳糖，甘露糖醇，玉米淀粉或結晶纖維素；粘合劑如纖維素衍生物，阿拉伯膠和明膠；崩解劑如羧甲基纖維素鈣；和潤滑劑如滑石粉和硬脂酸鎂混合，并制成片劑，粉劑，顆粒劑，膠囊劑等。通過使用包衣基質如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素或異丁烯酸共聚物可將這些固體制劑制成腸溶制劑。關于非腸道給藥的制劑，當將化合物與水，乙醇，甘油或常規(guī)表面活性劑混合時，可制備注射液；或者當與栓劑基質混合時，可制備栓劑。
依賴于年齡，體重，疾病的癥狀，治療的目的，給藥方法，給藥時間等，可改變劑量。通常，在口服給藥情況下，以1-2000mg/天，優(yōu)選10-300mg/天的量，每天分1-3次給予化合物。
實施例下面將通過實施例的方法來描述本發(fā)明，不應該將其看作限制本發(fā)明。除非另外的說明，通過快速原子轟擊質譜(FABMS)得到MS數(shù)據(jù)。
實施例1(方法A)
4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鉀步驟1將由4-羥基-3-甲氧基苯甲酸(1.01g)和亞硫酰氯(0.53ml)制得的4-羥基-3-甲氧基苯甲酰氯溶解在二氯乙烷(10ml)中。在冰浴下，將得到的溶液加到氯化鋁(2.08g)在二氯乙烷(20ml)的懸浮液中。接著，在冰浴冷卻下，將在二氯乙烷(10ml)中的1-(苯磺?；?吲哚(1.85g)加至得到的溶液中并且在室溫下攪拌15小時。將反應混合物傾入1NHCl(100ml)中。通過過濾收集沉淀物并用水和甲醇洗滌，得到1.22g 3-(4-羥基-3-甲氧基苯甲?；?-1-(苯磺?；?-吲哚的無色結晶。
mp215-217℃(分解)。MS(m/z)408(MH+)IR(KBr)cm-13250，1622，1582NMR(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，6.99(d，1H)，7.36～7.50(m，4H)，7.58～7.67(m，2H)，7.72～7.78(m，1H)，7.99～8.20(m，4H)，8.29(s，1H)，10.06(s，1H)步驟2將1-(4-甲基苯基)-1，3-丙二醇(1.00g)溶解在二氯甲烷(30ml)中，并向得到的溶液中加入47％氫溴酸(3ml)。在室溫下，將混合物攪拌1小時后，為了分離有機層，加入水。接著先后用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層并干燥除去溶劑。將殘渣溶解在丙酮(15ml)中。向該溶液中加入在步驟1中得到的3-(4-羥基-3-甲氧基苯甲?；?-1-(苯磺?；?吲哚(1.08g)和碳酸鉀(1.65g)。將反應混合物回流2小時。冷卻后，過濾反應混合物并蒸掉溶劑。通過硅膠柱層析法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)將殘渣純化，得到1.04g 3-{3-甲氧基-4-〔1-(4-甲基苯基)-3-羥基丙氧基〕苯甲?；鶀-1-(苯磺?；?吲哚的黃色油狀物質。
MS(m/z)556(MH+)IR(KBr)cm-13600～3250，1636，1593，1578NMR(CDCl3)δ2.10～2.40(m，6H)，3.80～3.98(m，5H)，5.40(dd，1H)，6.74(d，1H)，7.13～7.60(m，11H)，7.86～8.03(m，4H)，8.18～8.23(m，1H)步驟3將在步驟2中得到的3-{3-甲氧基-4-〔1-(4-甲基苯基)-3-羥基丙氧基〕苯甲?；鶀-1-(苯磺?；?吲哚(0.99g)溶解在二氯甲烷(10ml)中。在冰浴冷卻下，將三苯膦(0.71g)和四溴化碳(1.01g)加至得到的溶液中并在室溫下攪拌30分鐘。為分離有機層，將飽和碳酸氫鈉加到反應混合物中。用鹽水洗滌有機層，然后干燥。將溶劑蒸掉。通過硅膠柱層析法(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)將殘渣純化，得到0.65g3-{3-甲氧基-4-〔3-溴-1-(4-甲基苯基)丙氧基〕苯甲?；鶀-1-(苯磺酰基)吲哚的淡棕色油狀物。MS(m/z)618(MH+)IR(KBr)cm-11636，1593，1578NMR(CDCl3)δ2.27～2.76(m，5H)，3.47～3.79(m，2H)，3.96(s，3H)，5.46(dd，1H)，6.83(d，1H)，7.16～7.61(m，11H)，7.87～7.93(m，2H)，7.96 ～ 8.02(m，2H)，8.18～8.23(m，1H)
步驟4將在步驟3中得到的3-{3-甲氧基-4-〔3-溴-1-(4-甲基苯基)丙氧基〕苯甲?；鶀-1-(苯磺?；?吲哚(0.59g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中。將1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.22g)和碳酸鉀(0.20g)加至得到的溶液中并在60℃下攪拌3小時。冷卻后，將水加到反應混合物中，然后用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌提取物，然后干燥。將溶劑蒸發(fā)掉。通過硅膠柱層析法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)將殘渣純化，得到0.56g 3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀-1-(苯磺?；?吲哚的淡黃色油狀物。MS(m/z)730(MH+)IR(KBr)cm-11638，1593，1578NMR(CDCl3)δ2.04～2.47(m，5H)，2.61(t，2H)，2.63～2.73(br，4H)，3.07～3.16(br，4H)，3.86(s，3H)，3.96(s，3H)，5.39(dd，1H)，6.84～7.03(m，5H)，7.14～7.59(m，11H)，7.85～7.92(m，2H)，7.96～8.01(m，2H)，8.18～8.22(m，1H)步驟5將在步驟4中得到的3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀-1-(苯磺?；?吲哚(0.49g)溶解在甲醇(10ml)中。將氫氧化鉀加至得到的溶液中并回流1小時。冷卻后，將溶劑蒸發(fā)掉。將水加到殘渣中，然后用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌提取物，然后干燥。將溶劑蒸發(fā)掉，得到0.37g3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚的淡黃色油狀物。MS(m/z)590(MH+)IR(KBr)cm-11595，1576NMR(CDCl3)δ2.00～2.45(m，5H)，2.50～2.72(m，6H)，3.04～3.16(br，4H)，3.84(s，3H)，3.88(s，3H)，5.32(t，1H)，6.73～7.03(m，5H)，7.10～7.44(m，9H)，7.57(s，1H)，8.30～8.38(m，1H)將如此得到的3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚(0.36g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。將4-溴丁酸乙酯(0.12g)和碳酸鉀(0.13g)加至得到的溶液中并在室溫下攪拌過夜。將水加到反應混合物中，然后用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌提取物并干燥。將溶劑蒸發(fā)掉。通過硅膠柱層析法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)將殘渣純化，得到0.28g4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸乙酯的淡黃色油狀物。MS(m/z)704(MH+)IR(KBr)cm-11730，1624，1595NMR(CDCl3)δ1.19(t，3H)，2.05～2.46(m，9H)，2.56～2.73(m，6H)，3.06～3.15(br，4H)，3.86(s，3H)，3.95(s，3H)，4.08(q，2H)，4.23(t，2H)，5.35(dd，1H)，6.77～7.03(m，5H)，7.13～7.46(m，9H)，7.55(s，1H)，8.33～8.39(m，1H)步驟6將4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸乙酯(2.00g)溶解在乙醇(20ml)中。將氫氧化鉀(0.64g)加至得到的溶液中并在室溫下攪拌過夜。除去溶劑后，用HP-20柱將殘渣純化，得到1.34g4-{3-(3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鉀的非晶粉末。MS(m/z)714(MH+)IR(KBr)cm-11595，1573NMR(DMSO-d6)δ1.84～2.04(m，5H)，2.10～2.31(m，4H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.92～3.01(br，4H)，3.76(s，3H)，3.89(s，3H)，4.24(t，2H)，5.46(t，1H)，6.82～6.96(m，5H)，7.14～7.38(m，8H)，7.66(d，1H)，8.00(s，1H)，8.19～8.24(m，1H)實施例2(方法B)4-{3-{4-{1-苯基-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸步驟1將1-苯基-1，3-丙二醇(6.17g)溶解在甲苯(200ml)中并將47％的氫溴酸(20ml)加至得到的溶液中。在室溫下，將混合物攪拌1.5小時。為了分離有機層，將水加到反應混合物中。然后用飽和碳酸氫鈉溶液，再用鹽水洗滌有機層并干燥。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘渣溶解在丙酮(150ml)中。將4-{3-(4-羥基苯甲?；?吲哚-1-基}丁酸乙酯(6.33g)和碳酸鉀(9.95g)加至得到的溶液中并回流20小時。冷卻后，將反應混合物過濾并將溶劑蒸發(fā)掉。通過硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)將殘渣純化，得到7.38g 4-{3-〔4-(1-苯基-3-羥基丙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基}丁酸乙酯的無色結晶。mp114-115℃MS(EI，m/z)485(M+)IR(KBr)cm-13600～3300，1728，1600NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H)，1.79(t，1H)，2.06～2.36(m，6H)，3.75～3.98(m，2H)，4.09(q，2H)，4.23(t，2H)，5.48(dd，1H)，6.94(d，2H)，7.25～7.43(m，8H)，7.51(s，1H)，7.72(d，2H)，8.33～8.38(m，1H)步驟2將步驟1中得到的4-{3-〔4-(1-苯基-3-羥基丙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基}丁酸乙酯(4.00g)溶解在二氯甲烷(40ml)中。在冰浴冷卻下，將三苯膦(3.24g)和四溴化碳(3.24g)加至得到的溶液中并在室溫下攪拌30分鐘。為分離有機層，將飽和碳酸氫鈉溶液加到反應混合物中。用鹽水洗滌有機層，然后干燥。將溶劑蒸發(fā)掉，通過硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)將殘渣純化，得到3.97g 4-{3-〔4-(3-溴-1-苯基丙氧基)苯甲?；尺胚?1-基}丁酸乙酯的無色油狀物。MS(m/z)548(MH+)IR(neat)cm-11728，1601NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H)，2.18(quint，2H)，2.25～2.67(m，4H)，3.45～3.73(m，2H)，4.09(q，2H)，4.24(t，2H)，5.47(dd，1H)，6.95(d，2H)，7.26～7.43(m，8H)，7.52(s，1H)，7.74(d，2H)，8.33～8.39(m，1H)步驟3將步驟2中得到的4-{3-〔4-(3-溴-1-苯基丙氧基)苯甲?；尺胚?1-基}丁酸乙酯(1.97g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。將1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.83g)和碳酸鉀(0.75g)加至得到的溶液中并在60℃下攪拌過夜。冷卻后，將水加到反應混合物中，然后用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌得到的提取物并干燥。蒸發(fā)掉溶劑。通過硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)將殘渣純化，得到1.95g 4-{3-{4-{1-苯基-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸乙酯的無色油狀物。MS(m/z)660(MH+)IR(KBr)cm-11730，1599NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H)，2.01～2.37(m，6H)，2.52～2.72(m，6H)，3.06～3.17(br，4H)，3.86(s，3H)，4.09(q，2H)，4.23(t，2H)，5.37(dd，1H)，6.84～7.04(m，6H)，7.25～7.43(m，8H)，7.52(s，1H)，7.74(d，2H)，8.33～8.39(m，1H)步驟4將步驟3中得到的4-{3-{4-{1-苯基-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸乙酯(1.89g)溶解在乙醇(20ml)中。將氫氧化鉀(0.80g)加至得到的溶液中并在室溫下攪拌3小時。將乙酸(2ml)加到反應混合物中后，蒸發(fā)掉溶劑。向其中加入水，并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌得到的提取物并干燥。將溶劑蒸發(fā)掉。通過硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)將殘渣純化，得到1.68g4-{3-{4-{1-苯基-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸的非結晶粉末。MS(m/z)632(MH+)IR(KBr)cm-13500～3250，1721，1597NMR(CDCl3)δ2.08～2.32(m，4H)，2.50～2.61(m，2H)，3.00～3.55(m，10H)，3.84(s，3H)，4.23(t，2H)，5.56(t，1H)，6.85～7.10(m，6H)，7.22～7.43(m，8H)，7.52(s，1H)，7.72(d，2H)，
8.34～8.42(m，1H)實施例3-27按照實施例1或2的方法，用適當?shù)脑匣衔飦砗铣蓪嵤├?-27化合物。
實施例34-{3-{4-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)594(MH+)IR(KBr)cm-11731，1599NMR(DMSO-d6)δ1.90～2.10(m，4H)，2.24(t，2H)，2.40～2.70(br，6H)，2.93～3.06(br，4H)，3.78(s，3H)，4.15(t，2H)，4.31(t，2H)，6.85～6.98(m，4H)，7.08(d，2H)，7.22～7.35(m，2H)，7.63(d，1H)，7.81(d，2H)，8.01(s，1H)，8.22～8.27(m，1H)實施例44-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)684(MH+)IR(KBr)cm-11597NMR(DMSO-d6)δ1.84～2.22(m，6H)，2.27(s，3H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.90～3.00(br，4H)，3.76(s，3H)，4.24(t，2H)，5.47(t，1H)，6.82～6.95(m，4H)，7.02(d，2H)，7.16～7.36(m，6H)，7.65(d，1H)，
7.71(d，2H)，7.95(s，1H)，8.18～8.23(m，1H)實施例54-{3-{4-{1-苯基-3-〔4-(2-異丙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)660(MH+)IR(KBr)cm-13650～3300，1720，1599NMR(CDCl3)δ1.32(s，3H)，1.34(s，3H)，2.05～2.42(m，6H)，2.80～3.02(m，6H)，3.10～3.28(br，4H)，4.19(t，2H)，4.57(sept，1H)，5.33(dd，1H)，6.80～7.00(m，6H)，7.20～7.42(m，8H)，7.53(s，1H)，7.71(d，2H)，8.33～8.39(m，1H)實施例64-{3-{4-{1-苯基-4-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丁氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)646(MH+)IR(KBr)cm-13500～3300，1725，1597NMR(CDCl3)δ1.90～2.32(m，8H)，2.95～3.65(m，10H)，3.84(s，3H)，4.23(t，2H)，5.26(t，1H)，6.84～7.10(m，6H)，7.23～7.42(m，8H)，7.52(s，1H)，7.72(d，2H)，8.35～8.41(m，1H)實施例74-{3-{4-{1-苯基-4-〔4-(2-異丙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丁氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)674(MH+)IR(KBr)cm-13300，1722，1599NMR(CDCl3)δ1.34(d，6H)，1.85～2.30(m，8H)，2.87～3.03(m，2H)，3.06～3.25(br，4H)，3.30～3.44(br，4H)，4.22(t，2H)，4.57(sept，1H)，5.25(t，1H)，6.82～7.03(m，6H)，7.22～7.42(m，8H)，7.53(s，1H)，7.72(d，2H)，8.36～8.41(m，1H)實施例84-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-異丙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)712(MH+)IR(KBr)cm-11597NMR(DMSO-d6)δ1.24(d，6H)，1.86～2.24(m，6H)，2.27(s，3H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.91～3.01(br，4H)，4.25(t，2H)，4.57(sept，1H)，5.48(t，1H)，6.84～6.90(m，4H)，7.01(d，2H)，7.13～7.37(m，6H)，7.63(d，1H)，7.71(d，2H)，7.96(s，1H)，8.19～8.24(m，1H)實施例94-{3-{4-{1-(4-乙基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)698(MH+)IR(KBr)cm-11597NMR(DMSO-d6)δ1.16(t，3H)，1.85～2.25(m，6H)，2.45(t，2H)，2.46～2.54(br，4H)，2.58(q，2H)，2.90～3.00(br，4H)，4.24(t，2H)，5.48(t，1H)，6.83～6.90(m，4H)，7.02(d，2H)，7.16～7.40(m，6H)，7.64(d，1H)，7.71(d，2H)，7.95(s，1H)，8.18～8.23(m，1H)實施例104-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)728(MH+)IR(KBr)cm-11598NMR(DMSO-d6)δ1.33(t，3H)，1.84～2.25(m，6H)，2.27(s，3H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.95～3.05(br，4H)，3.89(s，3H)，3.99(q，2H)，4.24(t，2H)，5.45(t，1H)，6.82～6.95(m，5H)，7.13～7.37(m，8H)，7.64(d，1H)，7.99(s，1H)，8.19～8.24(m，1H)實施例114-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-異丙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)742(MH+)IR(KBr)cm-11593，1578NMR(DMSO-d6)δ1.22(s，3H)，1.25(s，3H)，1.84～2.03(m，5H)，2.10～2.30(m，4H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.92～3.04(br，4H)，3.89(s，3H)，4.24(t，2H)，4.57(sept，1H)，5.46(t，1H)，6.83～6.95(m，5H)，7.13～7.38(m，8H)，7.64(d，1H)，8.00(s，1H)，8.20～8.24(m，1H)實施例124-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-乙基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)690(MH+)IR(KBr)cm-11718，1595NMR(CDCl3)δ1.18(t，3H)，2.05～2.50(m，6H)，2.59(q，2H)，2.94(t，2H)，2.95～3.06(br，4H)，3.17～3.27(br，4H)，3.84(s，3H)，3.91(s，3H)，4.20(t，2H)，5.33(t，1H)，6.78～6.91(m，12H)，6.98～7.05(m，1H)，7.12(d，2H)，7.24～7.31(m，5H)，7.36～7.42(m，2H)，7.56(s，1H)，8.35～8.40(m，1H)實施例134-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-異丁基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)756(MH+)IR(KBr)cm-11598NMR(DMSO-d6)δ0.84(d，6H)，1.72～2.28(m，7H)，2.35～2.50(m，2H)，2.42(t，2H)，2.46～2.56(br，4H)，2.88～3.00(br，4H)，3.76(s，3H)，3.89(s，3H)，4.25(t，2H)，5.46(t，1H)，6.84～6.97(m，5H)，7.10～7.39(m，8H)，7.62(d，1H)，8.00(s，1H)，8.19～8.25(m，1H)實施例144-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)700(MH+)IR(KBr)cm-11593，1572NMR(DMSO-d6)δ1.87～2.27(m，6H)，2.46(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.90～3.02(br，4H)，3.76(s，3H)，3.90(s，3H)，4.25(t，2H)，5.51(t，1H)，6.82～7.00(m，5H)，7.18～7.50(m，8H)，7.64(d，1H)，8.00(s，1H)，8.20～8.25(m，1H)實施例154-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-3-〔4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)714(MH+)IR(KBr)cm-11593，1572NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，3H)，1.82～2.27(m，6H)，2.46(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.93～3.04(br，4H)，3.90(s，3H)，3.99(q，2H)，4.25(t，2H)，5.51(t，1H)，6.80～6.92(m，4H)，6.95(d，1H)，7.18～7.49(m，9H)，7.66(d，1H)，8.01(s，1H)，8.20～8.26(m，1H)實施例164-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-3-〔4-(2-異丙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)728(MH+)IR(KBr)cm-11728，1595，1578NMR(DMSO-d6)δ1.22(s，3H)，1.25(s，3H)，1.82～2.26(m，6H)，2.46(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.93～3.03(br，4H)，3.90(s，3H)，4.24(t，2H)，5.51(t，1H)，6.87(s，4H)，6.94(d，1H)，7.18～7.47(m，9H)，7.65(d，1H)，8.01(s，1H)，8.20～8.26(m，1H)實施例174-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-4-〔4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基〕丁氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)676(MH+)IR(KBr)cm-13431，1718，1595NMR(CDCl3)δ1.91～2.28(m，8H)，2.94～3.06(br，2H)，3.10～3.22(br，4H)，3.30～3.40(br，4H)，3.84(s，3H)，3.91(s，3H)，4.21(t，2H)，5.27(t，1H)，6.78(d，1H)，6.83～6.94(m，3H)，6.98～7.07(m，1H)，7.20～7.43(m，10H)，7.56(s，1H)，8.35～8.40(m，1H)
實施例184-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-5-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕戊氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)728(MH+)IR(KBr)cm-11593NMR(DMSO-d6)δ1.30～1.58(m，4H)，1.75～2.10(m，6H)，2.29(t，2H)，2.40～2.50(br，4H)，2.87～2.97(br，4H)，3.75(s，3H)，3.89(s，3H)，4.24(t，2H)，5.42(t，1H)，6.83～6.97(m，5H)，7.17～7.45(m，9H)，7.65(d，1H)，7.99(s，1H)，8.19～8.24(m，1H)實施例194-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-溴苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)778(MH+)IR(KBr)cm-11595，1572NMR(DMSO-d6)δ1.83～2.25(m，6H)，2.45(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.92～3.00(br，4H)，3.76(s，3H)，3.90(s，3H)，4.25(t，2H)，5.52(t，1H)，6.82～6.97(m，5H)，7.18～7.45(m，6H)，7.57(d，2H)，7.67(d，1H)，8.01(s，1H)，8.20～8.24(m，1H)實施例204-{3-{4-{1-(4-甲氧基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)700(MH+)IR(KBr)cm-11597，1570NMR(DMSO-d6)δ1.85～2.21(m，6H)，2.42(t，2H)，2.44～2.54(br，4H)，2.90～3.01(br，4H)，3.73(s，3H)，3.76(s，3H)，4.24(t，2H)，5.47(t，1H)，6.83～6.97(m，5H)，7.03(d，2H)，7.18～7.30(m，2H)，7.38(d，2H)，7.66(d，1H)，7.72(d，2H)，7.95(s，1H)，8.19～8.24(m，1H)實施例214-{3-{3，5-二甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)706(MH+)IR(KBr)cm-13600～3200，1719，1624，1578NMR(DMSO-d6)δ1.95～2.55(m，8H)，2.90～3.50(br，8H)，3.77(s，3H)，3.80(s，6H)，4.31(t，2H)，5.44(t，1H)，6.83～6.98(m，4H)，7.02(s，2H)，7.10～7.35(m，6H)，7.63(d，1H)，8.09(s，1H)，8.18～8.23(m，1H)實施例224-{3-{2，3-二甲基-4-{1-(4-甲苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)674(MH+)IR(KBr)cm-11628，1590NMR(CDCl3)δ1.88～2.82(m，15H)，2.45～2.65(br，6H)，2.93～3.03(br，4H)，3.76(s，3H)，4.21(t，2H)，5.42(t，1H)，6.82～6.97(m，4H)，7.06(d，1H)，7.14～7.35(m，7H)，7.57～7.65(m，2H)，8.19(d，1H)實施例234-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀-2-甲基吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)698(MH+)IR(KBr)cm-11732，1597NMR(CDCl3)δ1.60～1.80(m，4H)，1.95～2.05(m，2H)，2.22(s，3H)，2.28(s，3H)，2.51(t，2H)，2.54～2.64(br，4H)，3.00～3.10(br，4H)，3.65～3.75(br，2H)，3.82(s，3H)，5.26(t，1H)，6.70～7.14(m，12H)，7.19(d，1H)，7.55(d，2H)實施例244-{3-{3-芐氧基-4-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)662(MH+)IR(KBr)cm-11595，1561NMR(DMSO-d6)δ1.90～2.15(m，6H)，2.40～2.60(m，6H)，2.90～3.00(br，4H)，3.77(s，3H)，4.10～4.30(m，4H)，5.22(s，2H)，6.85～6.95(m，4H)，7.14(d，1H)，7.22～7.51(m，9H)，7.63～7.66(m，1H)，7.95(s，1H)，8.22～8.25(m，1H)，13.00(br，1H)實施例254-{3-{4-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}-3-(4-甲基苯基甲氧基)苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鈉MS(m/z)698(MH+)IR(KBr)cm-11595，1500NMR(DMSO-d6)δ1.90～2.18(m，6H)，2.30(s，3H)，2.44～2.59(m，6H)，2.90～3.00(br，4H)，3.77(s，3H)，4.10～4.20(m，2H)，4.23～4.30(m，2H)，5.16(s，2H)，6.85～6.95(m，4H)，7.10～7.45(m，9H)，7.60～7.66(m，1H)，7.96(s，1H)，8.20～8.25(m，1H)實施例264-{3-{3-芐氧基-4-{1-(4-甲氧苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)752(MH+)IR(KBr)cm-11595，1572NMR(CDCl3)δ2.02～2.41(m，9H)，2.75～2.90(m，6H)，3.06～3.18(br，4H)，3.83(s，3H)，4.16(t，2H)，5.17(s，2H)，5.24～5.32(m，2H)，6.80～7.11(m，7H)，7.20～7.50(m，13H)，8.36～8.39(m，1H)實施例274-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-氟苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)680(MH+)IR(KBr)cm-11595，1578NMR(CDCl3)δ2.10～2.43(m，6H)，2.78～2.87(m，2H)，2.90～3.00(br，4H)，3.12～3.21(br，4H)，3.84(s，3H)，3.91(s，3H)，4.24(m，3H)，5.32～5.39(m，1H)，6.80～6.91(m，4H)，6.96～7.05(m，3H)，7.25～7.43(m，7H)，7.54(s，1H)，8.35～8.41(m，1H)表1顯示實施例1-27中得到的化合物的結構。
表1 實施例R1 n R2 R3 R4 R5MNo.1 Me 2 4-Me-Ph3-MeOH H K2 Me 2 Ph HH H H3 Me 2 H HH H K4 Me 2 4-Me-PhHH H K5 i-Pr 2 Ph HH H H6 Me 3 Ph HH H H7 i-Pr 3 Ph HH H H8 i-Pr 2 4-Me-PhHH H K9 Me 2 4-Et-PhHH H K10 Et 2 4-Me-Ph3-MeOH H K11 i-Pr 2 4-Me-Ph3-MeOH H K12 Me 2 4-Et-Ph3-MeOH H H13 Me 2 4-i-Bu-Ph 3-MeOH H K14 Me 2 Ph 3-MeOH H K15 Et 2 Ph 3-MeOH H K16 i-Pr 2 Ph 3-MeOH H K17 Me 3 Ph 3-MeOH H H18 Me 4 Ph 3-MeOH H K19 Me 2 4-Br-Ph3-MeOH H K20 Me 2 4-MeO-Ph HH H K21 Me 2 4-Me-Ph3-MeO5-MeO H H22 Me 2 4-Me-Ph2-Me 3-Me H H23 Me 2 4-Me-PhHH MeK24 Me 2 H 3-PhCH2OH H H25 Me 2 H 3-(4-Me-PhCH2O) H H Na26 Me 2 4-Me-Ph3-PhCH2OH H H27 Me 2 4-F-Ph 3-MeOH H H
在表1中，Me指甲基，Et指乙基，i-Pr指異丙基，i-Bu指異丁基，Meo指甲氧基，并且ph指苯基。
實施例28用類似于實施例2的方法，合成下列化合物。
4-{3-{3-{1-(4-甲基苯基)3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀 MS(m/z)684(MH+)IR(KBr)cm-11574NMR(DMSO-d6)δ1.86～2.20(m，6H)，2.27(s，3H)，2.44(t，2H)，2.46～2.56(br，4H)，2.85～2.95(br，4H)，3.74(s，3H)，4.15～4.30(m，2H)，5.44(t，1H)，6.75～6.96(m，4H)，7.10～7.40(m，10H)，7.62～7.68(m，1H)，7.79～7.82(m，1H)，8.20～8.26(m，1H)實施例29S-4-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鉀步驟1在氬環(huán)境下，同時在冰浴冷卻下，將S-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙酰(propano)-1，3，2-oxazabololidine(5.54g)溶解在1.0M甲硼烷-四氫呋喃(120ml)中。然后，經過1小時的時間，滴加在四氫呋喃(200ml)中的4’-甲基-3-氯丙基苯酮(4’-methyl-3-chloropro-piopheone)(36.5g)并攪拌30分鐘。將1N HCl(40ml)加到反應混合物中并攪拌一會兒。將溶劑蒸發(fā)掉。將1N HCl加到殘渣后用乙酸乙酯提取。用飽和碳酸氫鈉溶液，再用鹽水洗滌提取物并干燥。將溶劑蒸發(fā)掉。用正己烷(200ml)將殘渣重結晶，得到17.3g R-(+)-3-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇的無色結晶。mp48-50℃MS(EI，m/z)184，186(M+)IR(KBr)cm-13300NMR(CDCl3)δ2.00～2.30(m，2H)，3.50～3.60(m，1H)，3.67～3.78(m，1H)，4.90(quint.，1H)，7.15～7.30(m，4H)〔α〕D＋22.0°(c＝1，CHCl3)步驟2將步驟1得到的R-(+)-3-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇(16.6g)和4-〔3-(4-羥基苯甲酰基)吲哚-1-基〕丁酸乙酯(31.7g)溶解在四氫呋喃(350ml)中。在冰浴冷卻下，將三苯膦(28.3g)和偶氮二羧基二乙酸酯(20ml)加至得到的溶液中并在室溫下攪拌3小時。除去溶劑后，通過硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，將殘渣純化，得到29-0g S-4-{3-{4-〔3-氯-1-(4-甲基苯基)丙氧基〕苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯的黃色油狀物.MS(m/z)518，520(MH+)IR(neat)cm-11732，1601，1572NMR(CDCl3)δ1.19(t，3H)，2.10～2.35(m，8H)，2.42～2.56(m，1H)，3.55～3.65(m，1H)，3.74～3.85(m，1H)，4.09(q，2H)，4.21(t，2H)，5.45(dd，1H)，6.94(d，2H)，7.16(d，2H)，7.25～7.41(m，5H)，7.51(s，1H)，7.72(d，2H)，8.33～8.39(m，1H)步驟3將步驟2得到的S-4-{3-{4-〔3-氯-1-(4-甲基苯基)丙氧基〕苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸乙酯(29.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(300ml)中。將1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(12.9g)，碳酸鉀(15.5g)和碘化鉀(37.2g)加至得到的溶液中并在60℃下攪拌過夜。冷卻后，將水加至反應混合物中，然后用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌得到的提取物并干燥。將溶劑蒸發(fā)掉。通過硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)將殘渣純化，得到24.9g S-4-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸乙酯的淡黃色油狀物。MS(m/z)674(MH+)IR(KBr)cm-11732，1599，1570NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H)，1.98～2.36(m，9H)，2.50～2.72(m，6H)，3.05～3.16(br，4H)，3.86(s，3H)，4.09(q，2H)，4.23(t，2H)，5.33(dd，1H)，6.84～7.06(m，6H)，7.25～7.44(m，4H)，7.52(s，1H)，7.73(d，2H)，8.33～8.38(m，1H)〔α〕D-20.1°(c＝1，CHCl3)步驟4將步驟3得到的S-4-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸乙酯(11.0g)溶解在四氫呋喃(50ml)中。將乙醇(60ml)和氫氧化鉀(2.75g)加至得到的溶液中并在室溫下攪拌過夜。除去溶劑后，用HP-20柱，將殘渣純化，得到9.58g S-4-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀的非結晶粉末。MS(m/z)684(MH+)IR(KBr)cm-11597NMR(DMSO-d6)δ1.84～2.22(m，6H)，2.27(s，3H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.90～3.00(br，4H)，3.76(s，3H)，4.24(t，2H)，5.47(t，1H)，6.82～6.95(m，4H)，7.02(d，2H)，7.16～7.36(m，6H)，7.65(d，1H)，7.71(d，2H)，7.95(s，1H)，8.18～8.23(m，1H)實施例30R-4-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀步驟1在氬環(huán)境下，在冰浴冷卻下，將R-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙酰(propano)-1，3，2-oxazaborolidine(885mg)溶解在1.0M甲硼烷-四氫呋喃(18ml)中。然后，用30分鐘滴加在四氫呋喃(60ml)中的4’-甲基-3-氯丙基苯酮(5.48g)并攪拌30分鐘。將1N HCl(10ml)加到反應混合物中并攪拌一會兒。將溶劑蒸發(fā)掉。將1N HCl加到殘渣中，并用乙酸乙酯提取。用飽和碳酸氫鈉，再用鹽水洗滌提取物并干燥。將溶劑蒸發(fā)掉。用正己烷(30ml)將殘渣重結晶，得到2.76g S-(-)-3-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇的無色結晶。
步驟2將S-(-)-3-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇(1.44g)和4-〔3-(4-羥基苯甲?；?吲哚-1-基〕丁酸乙酯(2.74g)溶解在四氫呋喃(30ml)中。在冰浴冷卻下，將三苯膦(2.46g)和偶氮二羧酸二乙酯(1.72ml)加至得到的溶液中并在室溫下攪拌3小時。除去溶劑后，通過硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)將殘渣純化，得到2.53gR-4-{3-{4-〔3-氯-1-(4-甲基苯基)丙氧基〕苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯的黃色油狀物。
用實施例29步驟3和4中所述的類似的方法，得到R-4-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鉀。MS(m/z)684(MH+)IR(KBr)cm-11597NMR(DMSO-d6)δ1.84～2.22(m，6H)，2.27(s，3H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.90～3.00(br，4H)，3.76(s，3H)，4.24(t，2H)，5.47(t，1H)，6.82～6.95(m，4H)，7.02(d，2H)，7.16～7.36(m，6H)，7.65(d，1H)，7.71(d，2H)，7.95(s，1H)，8.18～8.23(m，1H)實施例31S-4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀將實施例29步驟1得到的R-(+)-3-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇(430mg)和1-苯磺酰基-3-(3-甲氧基-4-羥基苯甲?；?吲哚(950mg)溶解在四氫呋喃(10ml)中。將三苯膦(733mg)和偶氮羧酸二乙酯(0.5ml)加至得到的溶液中并在室溫下攪拌1小時。除去溶劑后，通過硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，將殘渣純化，得到880mg S-1-苯磺?；?3-{3-甲氧基-4-〔3-氯-1-(4-甲基苯基)丙氧基〕苯甲?；鶀吲哚的黃色油狀物。MS(m/z)574，576(MH+)IR(KBr)cm-11638，1595，1580NMR(CDCl3)δ2.20～2.37(m，4H)，2.53～2.67(m，1H)，3.60～3.70(m，1H)，3.84～3.98(m，4H)，5.48(dd，1H)，6.82(d，1H)，7.19(d，2H)，7.30～7.51(m，8H)，7.53～7.61(m，1H)，7.87～7.92(m，2H)，7.97～8.02(m，2H)，8.18～8.23(m，1H)用上述步驟中得到的化合物和實施例1類似的方法，得到S-4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)714(MH+)IR(KBr)cm-11593，1576NMR(DMSO-d6)δ1.84～2.04(m，5H)，2.10～2.31(m，4H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.92～3.01(br，4H)，3.76(s，3H)，3.89(s，3H)，4.24(t，2H)，5.46(t，1H)，6.82～6.96(m，5H)，7.14～7.38(m，8H)，7.66(d，1H)，8.00(s，1H)，8.19～8.24(m，1H)實施例32-36用類似于實施例29-31的方法，得到下文中所述的實施例32-36化合物。
實施例32R-4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)714(MH+)IR(KBr)cm-11593，1572NMR(DMSO-d6)δ1.84～2.04(m，5H)，2.10～2.31(m，4H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.92～3.01(br，4H)，3.76(s，3H)，3.89(s，3H)，4.24(t，2H)，5.46(t，1H)，6.82～6.96(m，5H)，7.14～7.38(m，8H)，7.66(d，1H)，8.00(s，1H)，8.19～8.24(m，1H)實施例33R-4-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)700(MH+)IR(KBr)cm-11572，1501NMR(DMSO-d6)δ1.86～2.25(m，6H)，2.49(t，2H)，2.50～2.60(br，4H)，2.91～3.01(br，4H)，3.76(s，3H)，3.90(s，3H)，4.27(t，2H)，5.51(t，1H)，6.82～6.98(m，5H)，7.18～7.48(m，9H)，7.62(d，1H)，8.02(s，1H)，8.18～8.24(m，1H)實施例34R-4-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-3-〔4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)714(MH+)IR(KBr)cm-11595，1522NMR(DMSO-d6)δ1.33(t，3H)，1.93～2.26(m，6H)，2.40～2.60(m，6H)，2.95～3.05(br，4H)，3.90(s，3H)，4.00(q，2H)，4.28(t，2H)，5.52(t，1H)，6.84～6.96(m，5H)，7.20～7.48(m，9H)，7.58～7.64(m，1H)，8.03(s，1H)，8.20～8.24(m，1H)實施例35S-4-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)700(MH+)IR(KBr)cm-11570，1501NMR(DMSO-d6)δ1.85～2.25(m，6H)，2.46(t，2H)，2.49～2.59(br，4H)，2.89～2.99(br，4H)，3.76(s，3H)，3.90(s，3H)，4.24(t，2H)，5.51(t，1H)，6.83～6.97(m，5H)，7.18～7.47(m，9H)，7.65(d，1H)，7.99(s，1H)，8.19～8.24(m，1H)實施例36S-4-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-3-〔4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)714(MH+)IR(KBr)cm-11593，1576NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，3H)，1.82～2.27(m，6H)，2.4 6(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.93～3.04(br，4H)，3.90(s，3H)，3.99(q，2H)，4.25(t，2H)，5.51(t，1H)，6.80～6.92(m，4H)，6.95(d，1H)，7.18～7.49(m，9H)，7.66(d，1H)，8.01(s，1H)，8.20～8.26(m，1H)表2顯示實施例29-36中得到的化合物的結構。
表2 實施例R1 R2(絕對構型R3 MNo.)29Me 4-Me-Ph(S) H K30Me 4-Me-Ph(R) H K31Me 4-Me-Ph(S) MeOK32Me 4-Me-Ph(R) MeOK33Me Ph(R)MeOK34Et Ph(R)MeOK35Me Ph(S)MeOK36Et Ph(S)MeOK實施例374-{3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀(方法A)步驟1將由4-芐氧基-3-(3-氯丙氧基)苯甲酸(2.53g)和草酰氯(1ml)制得的3-(3-氯丙氧基)-4-芐氧基苯甲酰氯溶解在二氯乙烷(20ml)中。在冰浴冷卻下，將氯化鋁(2.63g)加至得到的溶液中，在室溫下攪拌5分鐘，并再次在冰浴中冷卻。將在二氯乙烷(10ml)中的1-(苯磺?；?吲哚(1.69g)滴加至得到的混合物中并在室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物傾入1N HCl中并用乙酸乙酯提取。用飽和碳酸氫鈉，再用鹽水洗滌得到的提取物并干燥。將溶劑蒸發(fā)掉。通過硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)將殘渣純化，得到0.76g 3-〔4-羥基-3-(3-氯丙氧基)苯甲酰基〕-1-(苯磺?；?吲哚的黃色油狀物。MS(EI，m/z)469，471(M+)IR(KBr)cm-11638，1593NMR(CDCl3)δ2.35(quint，2H)，3.76(t，2H)，4.33(t，2H)，6.03(br，1H)，7.05(d，1H)，7.34～7.63(m，7H)，7.91～8.03(m，4H)，8.18～8.22(m，1H)步驟2將步驟1中得到的3-〔4-羥基-3-(3-氯丙氧基)苯甲?；?1-(苯磺?；?吲哚(0.72g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中。將α-溴-對二甲苯(0.37g)和碳酸鉀(0.28g)加至得到的溶液中并在室溫下攪拌2小時。將2N HCl加至反應混合物中，然后用乙酸乙酯提取。用飽和碳酸氫鈉，再用鹽水洗滌得到的提取物并干燥。將溶劑蒸發(fā)掉。通過硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)將殘渣純化，得到0.49g3-〔4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-(3-氯丙氧基)苯甲酰基〕-1-(苯磺?；?吲哚的黃色油狀物。MS(EI，m/z)573，575(M+)IR(KBr)cm-11638，1595NMR(CDCl3)δ2.31(quint，2H)，2.38(s，3H)，3.79(t，2H)，4.25(t，2H)，5.21(s，2H)，7.01(d，1H)，7.20～7.62(m，11H)，7.89～8.02(m，4H)，8.20～8.23(m，1H)步驟3將步驟2得到的3-〔4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-(3-氯丙氧基)苯甲酰基〕-1-(苯磺?；?吲哚(0.44g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。將1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.20g)，碳酸鉀(0.14g)和碘化鉀(0.38g)加至得到的溶液中并在60℃下將混合物攪拌過夜。將水加至反應混合物中，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌得到的提取物并干燥。將溶劑蒸發(fā)掉。通過硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)將殘渣純化，得到0.29g 3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀-1-(苯磺?；?吲哚(0.29g)的淡黃色油狀物。MS(EI，m/z)729(M+)IR(KBr)cm-11638，1593NMR(CDCl3)δ2.07～2.13(m，2H)，3.37(s，3H)，2.60～2.72(m，6H)，3.05～3.13(br，4H)，3.86(s，3H)，4.20(t，2H)，5.22(s，2H)，6.83～7.02(m，5H)，7.19～7.62(m，11H)，7.89～8.02(m，4H)，8.20～8.23(m，1H)步驟4將步驟3得到的3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}-1-(苯磺?；?吲哚(0.26g)溶解在甲醇(1.5ml)和四氫呋喃(1.5ml)的混合物中。將2N氫氧化鉀的水溶液(0.5ml)加至得到的溶液中并在室溫下攪拌至過夜。除掉溶劑后，將水加至殘渣中，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌得到的提取物并干燥。將溶劑蒸發(fā)掉，通過硅膠柱層析(乙酸乙酯)將殘渣純化，得到0.14g 3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰-吲哚的無色結晶。mp126-128℃MS(EI，m/z)589(M+)IR(KBr)cm-11609，1595NMR(CDCl3)δ1.96～2.08(m，2H)，2.28(s，3H)，2.55～2.69(m，6H)，3.05～3.12(br，4H)，3.83(s，3H)，
4.08(t，2H)，5.06(s，2H)，6.83～7.39(m，13H)，7.44(d，1H)，7.61(d，1H)，8.35～8.38(m，1H)，10.10(br，1H)步驟5將步驟4得到的3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚(0.12g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中。將4-溴乙基丁酸酯(52mg)和碳酸鉀(33mg)加至得到的溶液中并在60℃下攪拌3小時。將水加至反應混合物中，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌得到的提取物并干燥。將溶劑蒸發(fā)掉。通過硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)將殘渣純化，得到0.11g4-{3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸乙酯的淡棕色油狀物。MS(m/z)704(MH+)IR(neat)cm-11732，1620，1595NMR(CDCl3)δ1.21(t，3H)，2.02～2.26(m，4H)，2.29～2.36(m，5H)，2.60～2.71(m，6H)，3.03～3.12(br，4H)，3.86(s，3H)，4.10(q，2H)，4.19(t，2H)，4.25(t，2H)，5.19(s，2H)，6.84～7.03(m，5H)，7.18～7.43(m，8H)，7.51(d，1H)，7.59(s，1H)，8.35～8.39(m，1H)用類似于實施例1或2中所述的方法，將產物水解，得到4-{3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)714(MH+)IR(KBr)cm-11593，1576NMR(DMSO-d6)δ1.84～2.02(m，6H)，2.31(s，3H)，2.45～2.55(br，6H)，2.86～2.95(br，4H)，3.76(s，3H)，4.12(t，2H)，4.27(t，2H)，5.16(s，2H)，6.78～6.96(m，4H)，7.13～7.31(m，5H)，7.24～7.45(m，4H)，7.63～7.68(m，1H)，8.02(s，1H)，8.21～8.26(m，1H)(方法B)步驟1將4-〔3-(3，4-二羥基苯甲?；?吲哚-1-基〕丁酸乙酯(5.70g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中。將α-溴-對二甲苯(3.72g)和碳酸鉀(2.57g)加至得到的溶液中并在室溫下攪拌3小時。將反應混合物傾入2N HCl中并用乙酸乙酯提取。用飽和碳酸氫鈉溶液，再用鹽水洗滌得到的提取物并干燥。將溶劑蒸發(fā)掉。通過硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，將殘渣純化，得到4-{3-〔3-羥基-4-(4-甲基苯基甲氧基)苯甲?；尺胚?1-基}丁酸乙酯(2.77g)的淡棕色結晶。mp125-127℃MS(m/z)472(MH+)IR(KBr)cm-11727，1617，1597NMR(CDCl3)δ1.22(t，3H)，2.14～2.34(m，4H)，2.39(s，3H)，4.11(q，2H)，4.25(t，2H)，5.15(s，2H)，5.78(s，1H)，7.01(d，1H)，7.21～7.43(m，8H)，7.47(d，1H)，7.59(s，1H)，8.37～8.43(m，1H)步驟2將步驟1得到的4-{3-〔3-羥基-4-(4-甲基苯基甲氧基)苯甲?；尺胚?1-基}丁酸乙酯(2.77g)溶解在N，N-二甲酰甲酰胺(30ml)中。將1-溴-3-氯丙烷(1.39g)和碳酸鉀(0.97g)加至得到的溶液中并在60℃下攪拌6小時。將反應混合物傾入2N HCl中并用乙酸乙酯提取。用飽和碳酸氫鈉，再用鹽水洗滌得到的提取物并干燥。將溶劑蒸發(fā)掉。通過硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)將殘渣純化，得到2.67g 4-{3-〔4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-(3-氯丙氧基)苯甲?；尺胚?1-基}丁酸乙酯的淡黃色油狀物。
MS(m/z)548(MH+)IR(neat)cm-11730，1620，1597NMR(CDCl3)δ1.21(t，3H)，2.15～2.35(m，6H)，2.37(s，3H)，3.77(t，2H)，4.10(q，2H)，4.20～4.29(m，4H)，5.17(s，2H)，6.97(d，1H)，7.17～7.45(m，8H)，7.50(d，1H)，7.59(s，1H)，8.35～8.40(m，1H)步驟3將步驟2得到的4-{3-〔4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-(3-氯丙氧)苯甲?；尺胚?1-基}丁酸乙酯(2.59g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中。將1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(1.36g)，碳酸鉀(0.85g)和碘化鉀(1.02g)加至得到的溶液中并在60℃下攪拌過夜。將反應混合物傾入水中并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌得到的提取物并干燥。將溶液蒸發(fā)掉。通過硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)將殘渣純化，得到2.47g 4-{3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基]苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸乙酯的無色油狀物。
用類似于實施例1或2所述的方法，將產物水解，得到4-{3-{3-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀。
實施例38-44
用類似于實施例37的方法，制備下文所述的實施例38-48化合物。
實施例384-{3-{4-芐氧基-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)700(MH+)IR(KBr)cm-11595，1576NMR(DMSO-d6)δ1.86～2.04(m，4H)，2.10～2.18(m，2H)，2.45～2.55(m，6H)，2.86～2.96(br，4H)，3.76(s，3H)，4.13(t，2H)，4.29(t，2H)，5.22(s，2H)，6.77～6.95(m，4H)，7.15～7.52(m，10H)，7.60～7.65(m，1H)，8.04(s，1H)，8.22～8.26(m，1H)實施例394-{3-{4-芐甲氧基-3-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)752(MH+)IR(KBr)cm-11595，1572NMR(CDCl3)δ2.08～2.45(m，8H)，2.75～2.85(m，1H)，3.00～3.17(m，6H)，3.20～3.36(br，4H)，3.86(s，3H)，4.31～4.42(m，1H)，4.52～4.64(m，1H)，5.21(s，2H)，5.52～5.60(m，2H)，6.85～7.07(m，7H)，7.20～7.48(m，12H)，7.73(s，1H)，8.45～8.52(m，1H)實施例404-{3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-丙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鈉MS(m/z)726(MH+)IR(KBr)cm-11595，1576NMR(DMSO-d6)δ1.02(t，3H)，1.67～2.00(m，8H)，2.31(s，3H)，2.45～2.55(br，6H)，2.90～3.00(br，4H)，3.90(t，2H)，4.13(t，2H)，4.26(t，2H)，5.15(s，2H)，6.76～6.92(m，4H)，7.12～7.31(m，5H)，7.35～7.47(m，4H)，7.69(dd，1H)，8.00(s，1H)，8.20～8.25(m，1H)實施例414-{3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-異丙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)742(MH+)IR(KBr)cm-11593，1574NMR(DMSO-d6)δ1.26(d，6H)，1.89～2.06(m，4H)，1.99～2.23(m，2H)，2.31(s，3H)，2.48～2.69(m，6H)，2.96～3.03(m，4H)，4.11～4.21(m，2H)，4.27～4.38(m，2H)，4.51～4.62(m，1H)，5.17(s，2H)，6.83～6.88(m，5H)，7.15～7.41(m，8H)，7.63(d，1H)，8.04(s，1H)，8.24(d，1H)實施例424-{3-{4-(4-氟苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)718(MH+)IR(KBr)cm-11595，1575
NMR(DMSO-d6)δ1.85～2.20(m，6H)，2.40～2.55(m，6H)，2.85～2.96(br，4H)，3.76(s，3H)，4.13(t，2H)，4.29(t，2H)，5.20(s，2H)，6.77～6.95(m，4H)，7.15～7.33(m，5H)，7.38～7.45(m，2H)，7.50～7.65(m，3H)，8.03(s，1H)，8.20～8.26(m，1H)實施例434-{3-{4-(4-乙基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鈉MS(m/z)711(MH+)IR(KBr)cm-11593，1572NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H)，1.79～1.98(m，6H)，2.45～2.55(br，6H)，2.61(q，2H)，2.87～2.97(br，4H)，3.76(s，3H)，4.13(t，2H)，4.27(t，2H)，5.17(s，2H)，6.76～6.96(m，4H)，7.15～7.30(m，5H)，7.38～7.46(m，4H)，7.66～7.72(m，1H)，8.01(s，1H)，8.20～8.25(m，1H)實施例444-{3-{4-(4-苯基丁氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)742(MH+)IR(KBr)cm-11595，1573NMR(DMSO-d6)δ1.72～1.99(m，10H)，2.42～2.53(m，6H)，2.68(t，2H)，2.86～2.95(br，4H)，3.76(s，3H)，4.04～4.13(m，4H)，4.27(t，2H)，6.78～6.96(m，4H)，7.07(d，1H)，7.13～7.31(m，7H)，7.37(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.67(dd，1H)，8.00(s，1H)，8.20～8.25(m，1H)實施例454-{3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基丁酸鉀MS(m/z)728(MH+)IR(KBr)cm-11593，1575NMR(DMSO-d6)δ1.33(t，3H)，1.92～1.99(m，4H)，2.05～2.09(m，2H)，2.31(s，3H)，2.49～2.51(m，6H)，2.90～2.98(m，4H)，4.00(q，2H)，4.12(t，2H)，4.28(t，2H)，5.16(s，2H)，6.77～6.90(m，4H)，7.14～7.31(m，5H)，7.36～7.44(m，4H)，7.64(d，1H)，8.02(s，1H)，8.23(dd，1H)實施例464-{3-{3-{4-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丁氧基}-4-(4-甲基苯基甲氧基)苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)728(MH+)IR(KBr)cm-11593，1576NMR(DMSO-d6)δ1.59～1.64(m，2H)，1.75～1.82(m，2H)，1.89～1.96(m，4H)，2.30(s，3H)，2.37(t，2H)，2.47～2.53(m，4H)，2.88～2.94(m，4H)，3.76(s，3H)，4.10(t，2H)，4.24～4.28(m，2H)，5.15(s，2H)，6.82～6.93(m，4H)7.15～7.30(m，5H)，7.36～7.43(m，4H)，7.67(d，1H)，8.01(s，1H)，8.22(dd，1H)實施例474-{3-{3-{4-〔4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丁氧基}-4-(4-甲基苯基甲氧基)苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀MS(m/z)742(MH+)IR(KBr)cm-11593，1575NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，3H)，1.57～1.69(m，2H)，1.64～2.12(m，6H)，2.18(t，2H)，2.29(s，3H)，2.38(t，2H)，2.48～2.50(m，4H)，2.87～2.98(m，4H)，3.99(q，2H)，4.10(t，2H)，4.29(t，2H)，5.16(s，2H)，6.80～6.89(m，4H)，7.15～7.42(m，9H)，7.63(d，1H)，8.03(s，1H)，8.23(dd，1H)實施例484-{3-{3-{2-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕乙氧基}-4-(4-甲基苯基甲氧基)苯甲?；鶀吲哚-1-基]丁酸鉀MS(m/z)700(MH+)IR(KBr)cm-11593，1574NMR(DMSO-d6)δ1.93～2.01(m，2H)，2.02～2.10(m，2H)，2.30(s，3H)，2.62～2.70(m，2H)，2.74～2.81(m，2H)，2.86～2.94(m，4H)，3.76(s，3H)，4.21(t，2H)，4.29(t，2H)，5.16(s，2H)，6.82～6.93(m，4H)，7.16～7.32(m，5H)，7.37～7.44(m，4H)，7.66(d，1H)，8.04(s，1H)，8.22(dd，1H)表3顯示實施例37-48中得到的化合物的結構。
表3 實施例R1 R2 R3 n MNo.37 Me H 4-Me-PhCH2O2 K38 Me H PhCH2O 2 K39 Me 4-Me-Ph PhCH2O 2 H40 n-PrH 4-Me-PhCH2O2 Na41 i-PrH 4-Me-PhCH2O2 K42 Me H 4-F-PhCH2O 2 K43 Me H 4-Et-PhCH2O2 Na44 Me H 4-Ph(CH2)4O 2 K45 Et H 4-Me-PhCH2O2 K46 Me H 4-Me-PhCH2O3 K47 Et H 4-Me-PhCH2O3 K48 Me H 4-Me-PhCH2O1 K
試驗實施例1<α1腎上腺素能受體阻斷作用>
通過放血，將雄性白兔處死，分離出前列腺和尿道。除去脂肪和結締組織后，從前列腺和鄰近的尿道制備橫切的平滑肌帶。將每段平滑肌帶懸浮在37℃的器官浴中，其中含有通入95％O2和5％CO2氣泡的Krebs-Henseleit溶液。用力-位移轉換器(TB-651T，Nihon Koden)上的記錄器(RECTI HORIZ 8K，Nihon Sanei)記錄在1g靜息張力下的等長收縮。
組織平衡至少60分鐘后，通過給予重復劑量的脫羥腎上腺素激發(fā)收縮，直至獲得連續(xù)的收縮反應。然后，通過增加脫羥腎上腺素的濃度(10-7-3×10-4M)獲得劑量-反應曲線。60分鐘的靜止期后，用實驗藥物將組織孵育30分鐘并如上所述建立劑量-反應曲線。
在所有實例中，在由脫羥腎上腺素引起收縮之前10分鐘給予10-5M心得安(β-腎上腺素能受體阻滯劑)。
Krebs-Henseleit溶液的組分如下為(mM)NaCl118.4，KCl4.7，MgSO41.2，CaCl22.5，NaHCO325.0，萄糖11.1，KH2PO41.2。
用PA2值(阻滯劑離解常數(shù)的負對數(shù))來表示每個試驗藥物的功效。結果見表4。
表4α1-腎上腺素能受體阻斷作用實施例尿道 前列腺No. (pA2)(pA2)16.42 7.0636.94 7.1255.96 6.85146.41 7.14156.60 7.30166.81 7.07206.16 6.25246.20 7.00286.78 6.99357.19 7.56376.92 7.72387.44 7.78426.40 7.15457.25 7.46試驗實施例2<睪甾酮5α-還原酶的抑制作用>
用乙醚將雄性Wistar鼠(年齡9-10周)麻醉并將腹側前列腺分割下來。將離體前列腺稱重并用超聲分散混合器(Yamato，Japan)和特氟隆-玻璃均化器，在3倍組織體積的50mm含0.25M蔗糖和1mM二硫蘇糖醇的Tris-HCl緩沖劑(PH7.2)中將其混勻。用紗布將均化物過濾并在4℃下，以3,000rpm的轉速離心10分鐘。如上所述，將離心沉淀物重新懸浮在相同的緩沖劑中并將得到的懸浮液用作核部分。
如下所述，測定睪甾酮5α-還原酶的活性。反應混合物含0.1ml核部分，0.1ml 5mM NaDPH，0.01ml溶解在二甲基亞砜和0.78mlTris-HCl緩沖劑(PH7.0)中的試驗藥物。通過加入0.01ml 150μm〔4-14C〕-睪甾酮開始反應并在37℃下孵育60分鐘。孵育后，通過加入4ml乙酸乙酯來終止反應。在氮環(huán)境下，將3ml乙酸乙酯蒸發(fā)至干并溶解在40μl乙酸乙酯中。將10μl乙酸乙酯用于硅膠薄層板(HF254，Merck)并在乙酸乙酯和環(huán)己烷(1∶1)中展開，將板子放射自顯影并通過刮掉睪甾酮，二氫睪甾酮和其它代謝物的點并在閃爍計數(shù)器中計數(shù)測定放射活性圖。利用睪甾酮5α-還原酶活性計算總放射活性及二羥睪和酮和其它代謝物的放射活性。用IC50(nm)來表示試驗化合物的抑制活性。結果見表5。
表5睪甾酮5α-還原酶抑制作用實施例No. IC50(nM)1 3.78 0.2611 3.113 1.415 7.922 3.726 5.035 6.837 3.545 1.546 1.5通過表5和6可見，顯然本發(fā)明化合物(1)或其鹽具有極好的α1-腎上腺素能受體阻斷作用和睪甾酮5α-還原酶抑制作用。
試驗實施例3毒性試驗使用每組含10支鼠的ICR鼠試驗組(Charles River，年齡4-5周)。將每個實施例中的化合物懸浮在10％阿拉伯膠。將懸浮液以100mg/kg的劑量經腹膜內給予每只鼠。觀察7天，在此劑量下無傷之鼠。
制劑實施例1將實施例1的化合物(20g)，乳糖(315g)，玉米淀粉(125g)和結晶纖維素(25g)混合均勻。將7.5％的羥丙基纖維素水溶液(200ml)加入其中。用安裝具有0.5mm直徑網眼的篩壓出制粒機，將得到的混合物制粒。用marumerizer將如此制得的顆粒磨圓并干燥，得到顆粒劑。
制劑實施例2通過使用流化制粒機，用具有下列組分的膜包衣液體(1.9kg)將制劑實施例1制得的顆粒包衣，由此得到腸溶顆粒劑。
包衣液體的組分鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(5.0％)，硬脂酸(0.25％)，二氯甲烷(50.0％)，乙醇(40.75％)。
制劑實施例3將實施例15化合物(20g)，乳糖(100g)，玉米淀粉(30g)，結晶纖維素(30g)，羧甲基纖維素(10g)和硬脂酸鎂(4g)混合均勻。通過使用具有直徑為7.5mm的杵的單沖壓電機，將得到的混合物制劑成片劑，每片200mg。
制劑實施例4用具有下列組分的包衣液，將制劑實施例3制得的片劑噴霧包衣，得到腸溶膜包衣片劑，每片含10mg包衣劑。
包衣液的組分鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(8.0％)，mabaset(0.4％)，二氯甲烷(50.0％)，白蜂蠟(0.1％)和異丙醇(41.5％)。
制劑實施例5將實施例22化合物(200g)，多乙氧基醚80(20g)和中鏈脂肪酸甘油三酯(1780g)混合并完全溶解。然后，通過使用軟膠囊劑液體旋轉的方法，將得到的液體制成軟膠囊劑，每粒膠囊含200mg溶液，其中所述軟膠囊劑液體含明膠(100份)粘稠的甘油(30份)，對羥苯甲酸乙酯(0.4份)，對羥苯甲酸丙酯(0.2份)。
制劑實施例6實施例23化合物 100mg酯酸鈉 2mg醋酸(調至PH5.8) 適量蒸餾水 加至總重10ml/藥瓶按照常規(guī)方法，將上述組分加工，得到注射劑。
本發(fā)明化合物(1)具有α1-腎上腺素能受體阻斷作用和睪甾酮5α-還原酶抑制作用，因此可用作治療和/或預防由二氫睪甾酮過度生產引起的疾病，例如前列腺肥大或伴發(fā)的排尿障礙，男性脫發(fā)和痤瘡的藥物。
權利要求
1.由下式(1)表示的吲哚衍生物或其鹽 其中R1表示低級烷基；R2表示氫或至少可由一個低級烷基，低級烷氧基或鹵原子取代的苯基、R3表示氫，低級烷基，低級烷氧基，或可由鹵素或低級烷基取代的苯基烷氧基；R4表示氫，低級烷基或低級烷氧基；R5表示氫或低級烷基；并且n表示1-5的整數(shù)。
2.權利要求1中定義的吲哚衍生物或其鹽，其中低級烷基為C1-C6直鏈或支鏈烷基；并且低級烷氧基為C1-C6直鏈或支鏈烷氧基。
3.權利要求1中定義的吲哚衍生物或其鹽，其中R2為至少可以由一個低級烷基，低級烷氧基或鹵原子取代的苯基。
4.權利要求3中定義的吲哚衍生物或其鹽，其中絕對構型為S-構型。
5.權利要求1-4中任一定義的含有吲哚衍生物或其鹽作為活性組分的睪甾酮5α-還原酶抑制劑。
6.權利要求1-4中任一定義的，含有吲哚衍生物或其鹽作為活性組分的α1-腎上腺素能受體阻斷劑。
7.用于預防和治療前列腺肥大及伴發(fā)前列腺肥大的排尿障礙，脫發(fā)和痤瘡的藥物，它含有吲哚衍生物或其鹽作為活性組分。
8.含有權利要求1-4中任一定義的吲哚衍生物或其鹽和藥用載體的藥用組合物。
9.權利要求8中定義的組合物，它用于預防或治療前列腺肥大及伴發(fā)前列腺肥大的排尿障礙，脫發(fā)和痤瘡。
10.利用權利要求1-4中任一描述的吲哚衍生物或其鹽作為藥物。
11.權利要求10中定義的應用，預防或治療前列腺肥大及伴發(fā)前列腺肥大的排尿障礙，脫發(fā)和痤瘡。
12.預防或治療前列腺肥大及伴發(fā)前列腺肥大的排尿障礙，脫發(fā)和痤瘡的方法，其特征是給予有效量的權利要求1-4中任一描述的吲哚衍生物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及由式(1)表示的吲哚衍生物或其鹽，和含該衍生物或鹽的藥物式中各基團定義見說明書。該化合物具有阻斷α
文檔編號C07D209/12GK1145617SQ9519234
公開日1997年3月19日 申請日期1995年3月29日 優(yōu)先權日1994年3月30日
發(fā)明者吉田清史, 栗本忠, 武井峰男, 佐藤浩樹 申請人:澤里新藥工業(yè)株式會社