專利名稱：血管收縮劑取代的二氫吡喃并吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型取代的二氫吡喃并吡啶，其制備工藝，含有此類衍生物的藥物組合物及其作為藥劑的用途，尤其用于預(yù)防或治療以過度血管舒張、特別是偏頭疼為特征的疾病。
偏頭疼是一種非致死性疾病，每十個人中就有一個人患這種病。其主要癥狀是頭痛；其它癥狀包括嘔吐和畏光。多年來，最廣泛采用的偏頭疼治療涉及麥角生物堿給藥，然而，這類藥物顯示出若干有害的副效應(yīng)。最近，有人采用一種色胺衍生物即sumatriptan作為新型抗偏頭疼藥?，F(xiàn)在，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，本新型取代的二氫吡喃并吡啶顯示出類5-HT1拮抗活性，因而可用于治療以過度血管舒張、特別是偏頭疼為特征的疾病。
本發(fā)明涉及如下通式的化合物 其藥物上可接受的酸加成鹽，其N-氧化物及其立體化學(xué)異構(gòu)形式，式中＝a1-a2＝a3-a4＝是下列式子所示的二價基團＝N-CH＝CH-CH＝(a)，＝CH-N＝CH-CH＝(b)，＝CH-CH＝N-CH＝(c)，＝CH-CH＝CH-N＝(d)，
其中在所述二價基團中有一個或兩個氫原子可被鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧取代；R1是氫或C1-6烷基；R2是氫或C1-6烷基；R3是氫或C1-6烷基；Alk1是C1-5鏈烷二基；Alk2是C2-15鏈烷二基；Q是下列式子所示的基團 式中R4是氫、氰基、氨基羰基或C1-6烷基；R5是氫、C1-6烷基、C3-6鏈烯基或C3-6鏈炔基；R6是氫或C1-6烷基；或者R5和R6合在一起形成一個下式的二價基團；-(CH2)4-或-(CH2)5-；R7和R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；R9是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；R10是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基，或芳基-C1-6烷基；R11和R12是氫，或和與其相連接的碳原子一起形成C(O)；q是1或2；R13是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基，或芳基-C1-6烷基；R14是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；R15和R16各自獨立地是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；R17和R18各自獨立地是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；R19和R20各自獨立地是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；R21和R22各自獨立地是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；R23和R24各自獨立地是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；r是1或2；R25和R26是氫，或和與其相連接的碳原子一起形成C(O)；R27是氫、鹵素或C1-6烷基，和芳基是任選地被鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。
通式(I)的一些化合物也可以以其互變異構(gòu)形式存在。這樣的形式雖然沒有明確地在上述通式中指出，但也旨在納入本發(fā)明的范圍。
在上述定義中和下文所使用的，鹵素定義為氟、氯、溴和碘；C1-6烷基定義為1～6個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等；C3-6鏈烯基定義為3～6個碳原子且含有一個雙鍵的直鏈和支鏈烴基，例如，2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；且所述C3-6鏈烯基中與氮原子連接的碳原子較好是飽和的；C3-6鏈炔基定義為3～6個碳原子且包含一個叁鍵的直鏈和支鏈烴基，例如，2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-己炔基等；且所述C3-6鏈炔基中與氮原子連接的碳原子較好是飽和的；C3-6環(huán)烷基系指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；C1-5鏈烷二基定義為1～5個碳原子的二價直鏈和支鏈飽和烴基，例如，亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基及其支鏈異構(gòu)體；C2-15鏈烷二基定義為2～15個碳原子的二價直鏈與支鏈飽和烴基，例如，1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基、1，7-庚二基、1，8-辛二基、1，9-壬二基、1，10-癸二基、1，11-十一烷二基、1，12-十二烷二基、1，13-十三烷二基、1，14-十四烷二基、1，15-十五烷二基，及其支鏈異構(gòu)體?！癈(O)”這一術(shù)語系指羰基。
以上提到的藥物上可接受的酸加成鹽系指包括通式(I)化合物能生成的、有治療活性的無毒酸加成鹽形式。后者可以方便地通過用下列適當?shù)乃崽幚砥鋲A形式得到，像無機酸，例如，氫鹵酸，如氫氯酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸，例如，乙酸，丙酸，羥基乙酸，2-羥基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羥基丁二酸，2，3-二羥基丁二酸，2-羥基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸，2-羥基苯甲酸，4-氨基-2-羥基苯甲酸等。反之，這種鹽形式可以通過用堿處理而轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
含有酸性質(zhì)子的通式(I)化合物也可以通過用適當有機堿和無機堿處理而轉(zhuǎn)化成其有治療活性的無毒金屬或胺加成鹽形式。適當堿鹽形式包括，例如，銨鹽，堿金屬鹽和堿土金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等，與有機堿生成的鹽，如芐基青霉素G鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽、海巴明(青霉素)鹽，和與氨基酸生成的鹽，如精氨酸鹽，賴氨酸鹽等。反之，這種鹽可以通過用酸處理而轉(zhuǎn)化成游離酸形式。
加成鹽這一術(shù)語也包括通式(I)化合物能生成的水合物和溶劑加成形式。這樣的形式的實例是諸如水合物、醇合物等。
以上使用的“立體化學(xué)異構(gòu)形式”這一術(shù)語定義通式(I)化合物可能具有的一切可能異構(gòu)體形式。除非另有提及或指出，否則這些化合物的化學(xué)名代表一切可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物包含該基本分子結(jié)構(gòu)的一切非對映體和對映體。更具體地說，立體原中心(stereogenic centers)可以有R-或S-構(gòu)型；而C3-6鏈烯基可以有E-或Z-構(gòu)型。通式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式顯然旨在納入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“＝a1-a2＝a3-a4＝”基合適的是式(a)或(c)的基團；R1適合的是甲基或氫，較好R1是氫；R2適合的是甲基或氫，較好R2是氫；R3適合的是甲基或氫，較好R3是氫；
Alk1適合的是C1-3鏈烷二基，最好Alk1是亞甲基；Alk2適合的是C2-6鏈烷二基，最好Alk2是1，3-亞丙基或1，4-亞丁基；Q較好是式(aa)、(bb)、(dd)、(gg)或(ii)的基團；R4適合的是氫、氰基、氨基羰基或甲基，最好R4是氫或氰基；R5適合的是氫或C1-6烷基，最好R5是氫、甲基、乙基或丙基；R6適合的是氫或C1-6烷基，最好R6是氫或甲基；R7和R8各自獨立地適合的是氫、羥基、鹵素或甲基，最好R7和R8是氨，或R7是氫，R8是羥基；R9適合的是氫、羥基，最好R9是氫；R10適合的是氫，或苯甲基，最好R10是氫；q最好是2；R11和R12最好都是氫；R13適合的是氫，或苯甲基，最好R13是氫；R14適合的是氫，鹵素或甲基，最好R14是氫或氯；R15和R16各自獨立地適合的是氫、鹵素或甲基，最好R15和R16是氫或氯；R17和R18各自獨立地適合的是氫、羥基、氯或甲基，最好R17和R18兩者都是氫，或者R17是氫，R18是羥基；R19和R20各自獨立地適合的是氫、羥基、鹵素或甲基，最好R19和R20兩者都是氫，或者R19是氫，R20是氯；R21和R22各自獨立地適合的是氫、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基，最好R21是氫、氯、甲硫基或氨基，R22是氫；
R23和R24各自獨立地適合的是氫、鹵素或C1-6烷基，最好R23和R24是氫或氯；r最好是2；R25和R26最好部是氫；R27適合的是氫或甲基，最好R27是氫；和芳基最好是苯基。
有價值的化合物是式(I)中R1和R2都是氫的那些化合物。
也有價值的化合物是式(I)中＝a1-a2＝a3-a4＝是式(a)所示的二價基團的那些化合物。
另一組有價值的化合物是式(I)中＝a1-a2＝a3-a4＝是式(c)所示的二價基團的那些化合物。
具體的化合物是式(I)中Q是式(aa)、(bb)、(dd)、(gg)或(ii)、特別是(bb)、(dd)、(gg)或(ii)所示的基團的那些有價值的化合物。
特別有價值的化合物是其中Q是式(bb)所示的基團、R7和R8都是氫的那些有價值的化合物。
另一組特別有價值的化合物是其中Q是式(dd)所示的基團、R11、R12和R13是氫，q是2的那些有價值的化合物。
又另一組特別有價值的化合物是其中Q是式(gg)所示的基團，R17和R18是氫的那些有價值的化合物；還有一組特別有價值的化合物是其中Q是式(ii)所示的基團、R21是甲硫基，R22是氫的那些有價值的化合物。
優(yōu)選的化合物是N-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；
N-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺，N-氧化物；N-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-c]-吡啶-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-2-吡啶基-1，3-丙二胺；和N″-氰基-N-[3-[[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]氨基]丙基]-N′-丙基胍；這些化合物的藥物上可接受的酸加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
式(I)化合物一般可通過使式(II)的二胺與式(III)的試劑反應(yīng)來制備。在式(II)、式(III)和以下各式中，可變的基團“＝a1-a2＝a3-a4＝”、R1、R2、R3、Alk1、Alk2，和Q的定義如式(I)中所述的定義。式(III)中，W1是一個反應(yīng)性離去基團，例如，鹵素如氯、溴；烷氧基如甲氧基、乙氧基等；芳氧基如苯氧基等；烷硫基如甲硫基、乙硫基等；芳硫基如苯硫基等。 所述反應(yīng)可以任選地在一種適用溶劑，例如，醇如乙醇等，鹵代烴如三氯甲烷等，或醚如四氫呋喃等，芳烴如甲苯等，或其混合物中，使通式(II)的二胺與通式(III)的試劑一起攪拌來進行。任選地可以添加一種堿，例如，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或鉀，堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或鉀，一種適用的有機堿如N，N-二乙基乙胺、吡啶等堿，以吸收反應(yīng)進程期間可能生成的酸。提高溫度可以加快反應(yīng)速度。較好的是，反應(yīng)是在反應(yīng)混合物的回流溫度進行的。
通式(I)的化合物一般也可以通過用通式(V)的一種適用醛使通式(VI)的氨基衍生物發(fā)生還原性N-烷基化來制備，式中Alk3是一個直鏈鍵或C1-4鏈烷二基。 所述反應(yīng)是在一種適用溶劑，例如，一種醇如乙醇等，一種醚如四氫呋喃等，一種芳族溶劑如甲苯等，或其混合物中攪拌反應(yīng)物來進行的。任選地，可以使用一種水分離器除去反應(yīng)進程期間生成的水。然后，得到的亞胺可以在一種適用溶劑，例如，一種醇如甲醇、乙醇等，一種醚如四氫呋喃等，一種羧酸酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，或一種羧酸如乙酸、丙酸等中，用活潑氫化物試劑如硼氫化鈉或在適用催化劑如炭載鈀、炭載鉑、阮內(nèi)鎳等上催化加氫使之還原。任選地，這個反應(yīng)可以在高溫和/或高壓下進行。
通式(V)的中間體醛可以通過使通式(IV)的酰基衍生物還原來制備，式中Alk3的定義同上，Y是鹵素。該酰鹵可以通過讓式(IV)(式中Y是OH)的酸與一種鹵化試劑如亞硫酰二氯、三氯化磷、三溴化磷、草酰氯等反應(yīng)來制備。后一個反應(yīng)可以在過量的鹵化試劑中或在適當溶劑例如鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷等，芳烴如甲苯等，醚類如四氫呋喃、1，4-二噁烷等，或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等中進行。攪拌和提高溫度可能適合于提高反應(yīng)速度。
通式(IV)的酰鹵的所述還原可以，例如，在適當溶劑例如醚類如四氫呋喃等中，較好在與偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的摻合物中，用一種催化劑如炭載鈀、硫酸鋇載鈀、炭載鉑等催化加氫來進行。任選地，可以添加一種催化劑毒物，例如，噻吩、喹啉硫等。
從通式(IV)的中間體開始到得到通式(I)的化合物的反應(yīng)序列可以作為一種單釜程序(one-pot procedure)來進行。
通式(I)的化合物也可以通過讓通式(VI)的胺與通式(VII)的中間體發(fā)生N-烷基化來制備，式中W2是一個活潑離去基團，例如，鹵素如氯、溴或碘，磺酰氧基如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等，反應(yīng)任選地可在適當溶劑例如酮類如2-丁酮等，醚類如四氫呋喃等，芳烴如甲苯等，偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等中進行。 攪拌和加熱可以提高反應(yīng)速度。任選地，可以添加一種適用的堿以吸收反應(yīng)進程期間生成的酸，例如，可以添加堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或鉀，堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或鉀，適當有機堿如N，N-二乙基乙胺、吡啶等。
通式(I)各化合物也可以通過官能團轉(zhuǎn)換而互相轉(zhuǎn)化。例如，其Q代表嘧啶基或吡啶基的通式(I)化合物可以按照技術(shù)上已知的催化加氫步驟轉(zhuǎn)化成四氫類似物。 此外，帶有一個C3-6鏈炔基或C3-6鏈烯基的通式(I)化合物可以按照技術(shù)上已知的加氫技術(shù)轉(zhuǎn)化成帶有C1-6烷基的對應(yīng)化合物。帶有氰基的通式(I)化合物可以按照技術(shù)上已知的加氫技術(shù)轉(zhuǎn)化成帶有氨基甲基取代基的對應(yīng)化合物。帶有烷氧基取代基的化合物可以通過用一種適當酸性試劑例如氫鹵酸如氫溴酸或三溴化硼等處理該烷氧基化合物，使之轉(zhuǎn)化成帶羥基的化合物。帶有氨基取代基的化合物可以按照技術(shù)上已知的N-?；騈-烷基化步驟進行N-?；騈-烷基化。
式(I)化合物的N-氧化物也可以按照技術(shù)上已知的方法制備。
式(VII)中“＝a1-a2＝a3-a4＝”是式(a)所示的二價基團的中間體已公開于1992年12月23日公開的EP-申請0,519,291中。
式(VII)中“＝a1-a2＝a3-a4＝”是式(c)所示的二價基團、Alk1是亞甲基，W2是反應(yīng)性離去基團，尤其是鹵素，的式(VII)的中間體，例如可以按下面實驗部分中實例2所述方法制備。
這些中間體可用下面式(VII-c)表示 其他中間體是新的化合物，可按技術(shù)上已知的方法制備。
本發(fā)明化合物的純碎立體化學(xué)異構(gòu)形式可以通過運用技術(shù)上已知步驟獲得。非對映異構(gòu)體可以用物理分離方法例如選擇性結(jié)晶和色譜技術(shù)如液相色譜法分離。對映體可以通過用有光學(xué)活性的酸使其非對映異構(gòu)體鹽選擇性結(jié)晶而彼此分離。所述純碎立體化學(xué)異構(gòu)形式也可以從適當起始原料的對應(yīng)純碎立體化學(xué)異構(gòu)形式衍生，其先決條件是該反應(yīng)能以立體專一方式發(fā)生。較好的是，如果希望得到一種專一的立體異構(gòu)體，則所述化合物將用立體專一制備方法合成。這些方法最好采用對映體純的起始原料。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式顯然應(yīng)當包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通式(I)化合物、其藥物上可接受的酸加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)形式具有令人感興趣的藥理學(xué)性質(zhì)它們顯示出類似5HT1的拮抗活性。本發(fā)明化合物有顯著的血管收縮活性。它們可用來預(yù)防和治療與血管舒張有關(guān)的病癥。例如，它們可用于治療以頭側(cè)疼痛為特征或與此有關(guān)的病癥，例如簇狀頭痛和與血管失調(diào)有關(guān)的頭痛，特別是偏頭疼。這些化合物也可用于治療靜脈機能不全和治療與低血壓有關(guān)的癥癥。
通式(I)化合物的血管收縮活性可以用以下方法測定“狗皮膚靜脈適度冷卻引起的α-腎上腺素能受體親合自發(fā)變化”一文(American Journal of Physiology 234(4)，H330-H337，1978)中所述的離體試驗，或藥理實例中所述的試驗，其中對豬基底動脈試驗了本發(fā)明化合物的類血清素反應(yīng)。
鑒于其有用的藥理性質(zhì)，本發(fā)明化合物可以根據(jù)給藥目的配制成各種藥物形式。為制備本發(fā)明的藥物組合物，把有效量的、作為活性組分呈堿或酸加成鹽形式的一種特定化合物與一種藥物上可接受的載體組合成均勻混合物，該載體可以因給藥所希望的制劑形式而異取各種各樣的形式。這些藥物組合物理想地是單元劑量形式，較好適用于經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)皮或非經(jīng)腸注射給藥。例如，在制備經(jīng)口劑量形式的組合物時，可以采用任何一種常用藥物介質(zhì)，例如，在經(jīng)口液體制劑如懸浮液劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑的情況下可以使用水、二醇類、油類、醇類等；或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下可以使用固體載體，如淀粉類、糖類、高嶺土、潤滑劑類、粘合劑類、崩解劑等。由于其便于給藥、片劑和膠囊劑是最具優(yōu)勢的經(jīng)口劑量單元形式，在這種情況下顯然采用固體藥物載體。對于非經(jīng)腸組合物，載體通常包括無菌水，至少大部分是無菌水，盡管可以包括諸如有助于溶解的其它組分。例如，可以制備可注射溶液劑，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖混合溶液。也可以制備可注射懸浮液劑，在這種情況下可以采用適用液體載體、懸浮劑等。在適用于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選地包括穿透增強劑和/或適用潤滑劑，任選地并用微小比例的任何一種適用添加劑，這些添加劑對皮膚不造成顯著有害效應(yīng)。所述添加劑可能有利于對皮膚給藥和/或可能有助于制備所希望的組合物。這些組合物可以用各種方式例如貼劑(transdermalpatch)、點滴(spot-on)、軟膏等方式給藥。特別好的是把上述藥物組合物配制成便于給藥和劑量均等的劑量單元形式。本說明書和權(quán)利要求書中使用的劑量單元形式系指物理上分立的、適用于作為單元劑量的單元，每個單元包含經(jīng)計算能產(chǎn)生預(yù)期療效的預(yù)定量活性組分，配合所需要的藥物載體。這類劑量單元形式的實例是片劑(包括裸芯或有包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉包劑、糯米紙囊劑、可注射溶液劑或懸浮液劑、茶匙劑、湯匙劑等，及其分裝的多劑量藥劑。
因此，本發(fā)明化合物可作為藥劑用于治療與血管舒張有關(guān)的病癥，更具體地說，可用于治療低血壓、靜脈機能不全、特別是屬于偏頭疼的頭測疼痛。本發(fā)明化合物也提供對患有與血管舒張有關(guān)的病癥如低血壓、靜脈機能不全、尤其屬于偏頭疼的頭側(cè)疼痛的溫血動物施用有效量的通式(I)化合物、其藥物上可接受的酸加成鹽或其立體異構(gòu)形式的治療方法。熟悉本門技術(shù)的人員從以下介紹的試驗結(jié)果可以容易地確定這個有效量。一般地說，預(yù)期有效量為1μg/kg～1mg/kg體重，具體地說，是2μg/kg～200μg/kg體重。全天按適當時間間隔以2個、3個、4個或多個分劑量方式施用所需劑量可能是恰當?shù)?。所述分劑量可以配制成單元劑量形式，例如，每單元劑量形式含?.005～20mg、尤其0.1mg～10mg有效組分。
以下實例旨在說明而不限制本發(fā)明范圍的一切有關(guān)方面。
實驗部分A.中間化合物的制備實例1將3-氯過苯甲酸(0.0153mol)分批加入到2-(氯甲基)-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶(0.0153mol)在三氯甲烷(100ml)中的混合物中，將該混合物在室溫下攪拌2小時，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，并進行萃取。將有機相干燥(Na2SO4)、過濾，蒸發(fā)至干。殘留物用開柱色譜法在硅膠上提純(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2，96/4，90/10和80/20)。收集純凈級分、蒸發(fā)。產(chǎn)物無需進一步精制即可使用，得到2.16g(70％)(±)-2-(氯甲基)-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶，8-氧化物(中間體1)。
實例2a)鋁(0.137mol)和HgCl2(0.012g)在四氫呋喃(THF，100ml)中的混合物在氮氣氛圍下于40℃下加熱攪拌。小心地加入溶于THF(100ml)中的2-丙烯基-3-溴(0.2265mol)，混合物在60℃攪拌1小時。將混合物冷卻直到-60℃，然后漓加4-甲氧基-3-吡啶甲醛(0.0985mol)的THF(100ml)溶液?；旌衔镌?℃攪拌1小時，然后在20℃攪拌2小時。混合物用NH4Cl2水溶液處理，攪拌30分鐘、過濾，濾液蒸發(fā)至干。加入水后混合物用EtOAc萃取。棄去有機相。水相堿化后用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥、過濾，然后蒸發(fā)至干。產(chǎn)物無需進一步精制即可使用，得到13.5g(76％)(±)-4-甲氧基-α-(2-丙烯基)-3-吡啶甲醇(中間體2)。
b)將亞硫酰氯(0.456mol)滴加到中間體2(0.0456mol)的二氯甲烷(150ml)溶液中，混合物在室溫攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)至干，殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用二氯甲烷萃取。有機層用Na2SO4干燥、過濾、蒸發(fā)至干。產(chǎn)物無需進一步精制即可使用，得到10g(89％)(±)-3-(1-氯-3-丁烯基)-4-甲氧基吡啶(中間體3)。
c)將中間體3(0.0405mol)和Zn(0.1591mol)在乙酸(400ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)至干。殘留物用10％NaOH洗滌，用CH2Cl2萃取。有機層用Na2SO4干燥、過濾、蒸發(fā)至干。殘留物(7g)用短開柱色譜法在硅膠上提純(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集純凈級分。蒸發(fā)除去洗脫液。產(chǎn)物無需進一步精制即可使用，得到4g(60％)3-(3-丁烯基)-4-甲氧基吡啶(中間體4)。
d)將硫酸二(三甲基甲硅烷基)酯(0.0318mol)和甲醇鈉(0.0278mol)在1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(50ml)中的混合物在N2氣保護下攪拌1小時。加入溶于1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(10ml)中的中間體4(0.0184mol)，將該混合物在150℃攪拌4小時，然后用飽和NH4Cl溶液洗滌，用CH2Cl2萃取。有機層用Na2SO4干燥、過濾、蒸發(fā)至干。產(chǎn)物無需進一步精制即可使用，得到1.4g(51％)3-(3-丁烯基)-4-吡啶吩(中間體5)。
將中間體5(0.01mol)在三氯甲烷(100ml)中的混合物置于冰浴上冷卻。滴加溴(0.01mol)的三氯甲烷(50ml)溶液，混合物在室溫下攪拌1小時。加入N，N-二乙基乙胺(40ml)，混合物在100℃攪拌3小時。將混合物蒸發(fā)至干，殘留物用短開柱色譜法在硅膠上提純(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集純級分、蒸發(fā)，得到1.2g(52％)(±)-2-溴甲基-3，4-二氫(2H)吡喃并[3，2-c]吡啶(中間體6)。
B)最終化合物的制備實例32-(溴甲基)-3，4-二氫-(2H)-吡喃并[2，3-b](0.0156mol)和N-2-嘧啶基-l，3-丙二胺(0.0312mol)在100℃攪拌1.5小時。混合物先用開柱色譜法在硅膠上提純(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 90/10)，然后用HPLC(高效液相色譜)在硅膠上提純(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集純級分、蒸發(fā)。在1，1′-氧連二乙烷/2-丙醇中將油狀殘留物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶3)，得到1.8g(25％)(±)-N-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶-1，3-丙二胺三鹽酸鹽·2-丙醇化物(1∶1)·一水合物；mp.119.3℃(化合物1)。
實例4用披鈀活性炭(0.43g)作催化劑將化合物(I)(0.0047mol)和鹽酸在2-丙醇(0.0205mol)中的混合物在室溫下、在常壓下在Parr裝置中進行加氫反應(yīng)。在吸收氫氣(2當量)后濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)至干。殘留物用開柱色譜法在硅膠上提純(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)9/1)。收集純級分、蒸發(fā)。殘留物在2-丙醇中轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(2∶5)，蒸發(fā)至干。殘留物用P2O5和KOH干燥，得到0.93g(43％)N-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺二鹽酸鹽·2-丙醇化物(2∶1)·一水合物；mp.143.3℃(化合物2)。
實例5將0.01mol中間體1和0.0315mol N-2-嘧啶基-1，3-丙二胺的混合物在100℃攪拌90分鐘。該混合物先在硅膠上進行兩次閃色譜提純(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)9/1)，然后用HPLC提純(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)9/1)。收集純級分、蒸發(fā)。殘留物在乙醇中轉(zhuǎn)化成乙二酸鹽(2∶1)，得到0.43g(12％)(±)-N-(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶酮-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺，N-氧化物乙二酸鹽(2∶1)·一水合物mp.108.0℃(化合物3)。
實例6將0.0053mol中間體6和0.0105mol N-2-嘧啶基-1，3-丙二胺在100℃攪拌2小時?；旌衔镌诠枘z上用柱色譜法提純(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，然后在硅膠上用HPLC提純(洗脫液己烷/CH2Cl2/(CH3OH/NH3)5/4.5/0.5)。收集純級分、蒸發(fā)。殘留物用柱色譜NH2 KROMASIC I.D.2.5cm JOUR(15μm)進一步提純(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 96.5/3.5)，注入9×0.1g溶于10ml洗脫液中。收集純級分、蒸發(fā)。將殘留物溶解于甲醇(30ml)中，使之轉(zhuǎn)化成乙二酸鹽(2∶5)。濾出沉淀，真空干燥后得到0.4g(14％)(R104542)；mp.185.2℃，(±)-N-[(3，4-二氫(2H)-吡喃并(3，2-c)吡啶-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺乙二酸鹽(5∶2)(化合物4)。
藥理學(xué)實例實例7數(shù)段取自豬(用戊巴比妥鈉麻醉)的基底動脈制成能在器官浴中記錄等長張力的樣品。把這些制品浸在Krebs-Henseleit溶液中。該溶液保持在37℃，用95％O2-5％CO2混合物充氣。把這些制品拉伸，直至得到2克的穩(wěn)定基礎(chǔ)張力。
用血清素(3×10-7M)使這些制品收縮。測定對添加血清素的響應(yīng)，隨后把血清素洗掉。重復(fù)這個步驟，直至得到穩(wěn)定的響應(yīng)。隨后對該器官浴施用試驗化合物，測定該制品的收縮。這種收縮響應(yīng)表達為以前測定的對血清素的響應(yīng)的百分率。
在表3中，列出了通式(I)各化合物的IC50濃度。
實例8經(jīng)口滴劑500g A.I.溶解在60～80℃的0.5L 2-羥基丙酸和1.5L聚乙二醇中。在冷卻至30～40℃之后，添加35L聚乙二醇，混合物充分攪拌。然后添加1750g糖精鈉的2.5L純水溶液，邊攪拌邊添加2.5L可可芳香劑和使總體積為50L的適量聚乙二醇，提供一種含有10mg/mlA.I.的經(jīng)口滴劑溶液。把所形成的溶液灌入適用容器中。
實例9經(jīng)口溶液劑9g 4-羥基苯甲酸甲酯和1g 4-羥基苯甲酸丙酯溶解在4L沸騰的純化水中。在3L這種溶液中先溶解10g 2，3-二羥基丁二酸，然后溶解20g A.I.。后一種溶液與前一種溶液的剩余部分合并，向其中添加12L 1，2，3-丙三醇和3L 70％山梨醇溶液。把40g糖精鈉溶解在0.5L水中，添加2ml覆盆子和2ml鵝莓露。把后一種溶液與前者合并，加適量水，使總體積為20L，提供一種每茶匙(5ml)含5mg活性組分的經(jīng)口溶液劑。所形成的溶液灌裝到適用容器中。
實例10膠囊劑20g A.I.，6g十二烷基硫酸鈉，56g淀粉，56g乳糖，0.8g膠體二氧化硅，和1.2g硬脂酸鎂，一起猛烈攪拌。隨后把所形成的混合物灌裝到1000個適用的硬化明膠膠囊中，每個膠囊含有20mg活性組分。
實例11包衣片劑片芯制備100g A.I.，570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯基吡咯烷酮的約200ml水溶液加濕。這種濕粉末混合物過篩、干燥、再次過篩。然后添加100g微晶纖維素和15g加氫植物油。整體充分混合，壓片，給出10,000片，每片含10mg活性組分。
包衣向10g甲基纖維素的75ml變性乙醇溶液中添加5g乙基纖維素的150ml二氯甲烷溶液。然后添加75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。10g聚乙二醇熔融并溶解在75ml二氯甲烷中。把后一種溶液添加到前者中，然后添加2.5g十八烷酸鎂、5g聚乙烯基吡咯烷酮和30ml濃色素懸浮液，整體混勻。在一臺涂布設(shè)備中用由此得到的混合物涂布片芯。
實例12可注射溶液劑1.8g 4-羥基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羥基苯甲酸丙酯溶解在約0.5L注射用沸水中。在冷卻到約50℃之后，邊攪拌邊添加4g乳酸、0.05g丙二醇和4g A.I.。把該溶液冷卻到室溫，補加足以使總量達到1L的注射用水，給出一種含4mg/ml A.I.的溶液。此溶液用過濾法(U.S.P.XV11 P.811)滅菌，灌裝到無菌容器中。
實例13栓劑3g A.I.溶解在3g 2，3-二羥基丁二酸的25ml聚乙二醇400溶液中。12g表面活性劑(SPAN)和足以使總量為300g的甘油三酸酯(Witepsol 555)一起熔融。后一種混合物與前一種溶液充分混合由此得到的混合物傾入溫度為37～38℃的模具中，形成100個栓劑，每個含有30mg/ml A.I.。
實例14可注射溶液劑60g A.I.和12g芐醇充分混合，添加足以使總量為1l的芝麻油，給出一種含有60mg/ml A.I.的溶液。此溶液滅菌并灌裝到無菌容器中。
權(quán)利要求
1.下式所示的化合物 其藥物上可接受的酸加成鹽，其N-氧化物或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，式中＝a1-a2＝a3-a4＝是下列式子所示的二價基團＝N-CH＝CH-CH＝(a)，＝CH-N＝CH-CH＝(b)，＝CH-CH＝N-CH＝(c)，＝CH-CH＝CH-N＝(d)，其中在所述二價基團中有一個或兩個氫原子可被鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧取代；R1是氫或C1-6烷基；R2是氫或C1-6烷基；R3是氫或C1-5烷基；Alk1是C1-5鏈烷二基；Alk2是C2-15鏈烷二基；Q是下列式子所示的基團 式中R4是氫、氰基、氨基羰基或C1-6烷基；R5是氫、C1-6烷基、C3-6鏈烯基或C3-6鏈炔基；R6是氫或C1-6烷基；或者R5和R6合在一起形成一個下式的二價基團-(CH2)4-或-(CH2)5-；R7和R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羧基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；R9是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；R10是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基，或芳基-C1-6烷基；R11和R12是氫，或和與其相連接的碳原子一起形成C(O)；q是1或2；R13是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基，或芳基-C1-6烷基；R14是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；R15和R16各自獨立地是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羧基氨基、哌啶基、吡咯烷基；R17和R18各自獨立地是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；R19和R20各自獨立地是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；R21和R22各自獨立地是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；R23和R24各自獨立地是氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C3-6環(huán)烷基)氨基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；r是1或2；R25和R26是氫，或和與其相連接的碳原子一起形成C(O)；R27是氫、鹵素或C1-6烷基，和芳基是任選地被鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。
2.如權(quán)利要求1提出的化合物，其中R1和R2都是氫，Alk2是1，3-亞丙基。
3.如權(quán)利要求1提出的化合物，其中“＝a1-a2＝a3-a4＝”是一個式(a)或式(c)所示的二價基團。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Q是式(aa)、(bb)、(dd)、(gg)或(ii)所示的基團。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是；N-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺，N-氧化物；N-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-c]-吡啶-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-2-吡啶基-1，3-丙二胺；和N″-氰基-N-[3-[[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]氨基]丙基]-N′-丙基胍；這些化合物的藥物上可接受的酸加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
6.含有一種藥物上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的、如權(quán)利要求1提出的化合物的一種藥物組合物。
7.如權(quán)利要求8提出的組合物的制備方法，其特征在于將治療有效量的、如權(quán)利要求1提出的化合物與一種藥物上可接受的載體充分混合。
8.用作藥劑的、如權(quán)利要求1提出的化合物。
9.通式(VII-c)所示的中間體，其中R3是氫或C1-6烷基，W2是一個反應(yīng)性離去基團，其酸加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式
10.如權(quán)利要求1提出的化合物的制備方法，其特征是a)使式(II)的中間體與式(III)的中間體反應(yīng)，式(II)和式III中＝a1-a2＝a3-a4＝、R1、R2、R3、Alk1、Alk2和Q的定義如權(quán)利要求1所述，W1是一個反應(yīng)性離去基團； b)用式(V)的醛，式中“＝a1-a2＝a3-a4＝”和R3的定義如權(quán)利要求1所述，Alk3是一個直接的鍵或C1-4鏈烷二基，使式(VI)的中間體進行還原性N-烷基化，其中R1、R2、Alk2和Q的定義如權(quán)利要求1所述； c)使式(VII)的中間體，式中“＝a1-a2＝a3-a4＝”、R3和Alk1的定義如權(quán)利要求1所述，W2是反應(yīng)性離去基團，與式(VI)的中間體反應(yīng)，式中R1、R2、Alk2和Q的定義如權(quán)利要求1所述； 或者任選地按照技術(shù)上已知官能基轉(zhuǎn)化反應(yīng)使式(I)化合物互相轉(zhuǎn)化，而且如果希望的話，可以用藥物上可接受的酸或堿處理，使式(I)化合物轉(zhuǎn)化成鹽的形式，或者，相反地，可分別用堿或酸處理，使該鹽形式轉(zhuǎn)變成游離堿或游離酸；和/或制備其立體化學(xué)異構(gòu)形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物、其藥物上可接受的酸加成鹽、其N-氧化物及其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中＝a
文檔編號C07D491/052GK1129943SQ94193178
公開日1996年8月28日 申請日期1994年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月19日
發(fā)明者G·R·E·范朗門, F·J·費南迪斯-加迪亞, J·I·安德里斯-吉爾, M·E·馬蒂桑茨-巴利斯特羅斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司