通過硝基-四氫吡啶前體制備3-氨基-哌啶化合物的制作方法
【專利說明】通過硝基-四氫吡啶前體制備3-氨基-哌啶化合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明一般性涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及3-氨基-哌啶化合物的制備。這些 化合物是在藥物活性劑例如托法替尼（tofacitinib)或其衍生物合成中的有用中間體。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 3-氨基-哌啶化合物代表用于制備藥物活性劑的有價值的中間體。例如，Janus 激酶3 (JAK3)抑制劑托法替尼具有下式結(jié)構(gòu)，
[0004]
[0005] 其包含3-4-甲基-3-(甲基氨基）哌啶-1-基部分（在上述結(jié)構(gòu)中由橢圓框指 示）作為3-氨基-哌啶部分。
[0006] Janus激酶3 (JAK3)抑制劑是一組歸類為干擾Janus激酶信號傳導(dǎo)物和將細(xì)胞外 信息傳遞入細(xì)胞核并影響DNA轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄（JAK-STAT)信號通路活化物的化合物。托法替 尼作為一種JAK3抑制劑，發(fā)現(xiàn)其對于許多適應(yīng)癥是有效的，可以用于對抗例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、銀肩病、炎性腸病和其它免疫疾病，以及用于預(yù)防器官移植排斥。
[0007] D. H. Brown 等人，Org. Proc. Res. Dev. 2003, 7，第 115-120 頁公開 了通過使用甲 基胺作為試劑對酮C的還原胺化來制備3-氨基-哌啶結(jié)構(gòu)單元D的方法。酮C是通過四 氫P比啶A的組合的硼氫化/氧化過程制備，如M. A. Iorio等人，Tetrahedron 1970, 26，第 5519 頁和 D.H. Brown Ripin 等人，Tetrahedron Lett. 2000, 41，第 5817 頁中所公開。通 過使用過量的昂貴的SO3吡啶復(fù)合物，將所得化合物B進(jìn)行哌啶醇的甲苯磺酸鹽的氧化，如 D. H. Brown等人，Org. Proc. Res. Dev. 2003, 7，第115-120頁中所公開。整個過程如流程1 中所述，并且包括使用以硼氫化試劑形式例如NaBH4或BH 3復(fù)合物的危險試劑以及強(qiáng)氧化劑 例如過氧化氫、漂白劑或Oxone?。這些危險試劑為大規(guī)模生產(chǎn)帶來安全風(fēng)險。
[0009] 流程1 :經(jīng)還原胺化制備3-氨基-哌啶結(jié)構(gòu)單元。
[0010] W. Cai.，Org. Proc. Res. Dev. 2005, 9,第 51-56 頁和 W02004/046112A2 公開了如流 程2中所述的方法，該方法中通過在乙酸的存在下經(jīng)電化學(xué)氧化將4-甲基哌啶-1-甲酸酯 E轉(zhuǎn)化為化合物F。隨后乙?；?、消除、乙?；撊ゲ⒔?jīng)硼化進(jìn)行氨基化，得到化合物H。然 而，氨基甲酸酯H的脫保護(hù)是關(guān)鍵性的，且需要昂貴的試劑三甲基硅烷基碘化物（TMSI)。
[0012] 流程2 :經(jīng)氨基甲酸酯的還原胺化制備3-氨基-哌啶結(jié)構(gòu)單元。
[0013] 此外，W. Cai. ;Org. Proc. Res. Dev. 2005, 9,第 51-56 頁和 W02007/012953 A2 公開 了如流程3所述的備選方法，其中通過吡啶環(huán)的徹底還原將被保護(hù)的3-氨基-4-甲基吡啶 轉(zhuǎn)化為3-氨基-哌啶。然而，在該合成途徑中，需要罕見且昂貴的3-氨基-4-甲基吡啶作 為起始原料，并且氫化反應(yīng)需要昂貴的Rh催化劑。此外，氫化反應(yīng)必須在高氫氣壓下進(jìn)行 才能實現(xiàn)啦啶部分徹底還原為哌啶。
[0015] 流程3 :使用Rh催化的直接完全還原吡啶環(huán)來制備3-氨基-哌啶結(jié)構(gòu)單元。
[0016] W02007/012953公開了其它合成途徑，其中3-氨基-4-甲基吡啶用作起始原料。 如流程4中可看出，該途徑包括吡啶環(huán)的芐基活化和使用硼氫化鈉的部分還原的步驟。在 最后步驟中，進(jìn)行了不對稱氫化，最終獲得芐基保護(hù)的3-氨基-哌啶前體，具有最高為68 % ee的中等對映異構(gòu)選擇性。該合成途徑需要罕見且非常昂貴的手性配體和金屬催化劑用于 不對稱還原。
[0018] 流程4 :使用Rh催化的不對稱氫化方法制備3-氨基-哌啶結(jié)構(gòu)單元。
[0019] X. E. Hu等人，Org. Lett. 2002, 4,第4499-4502頁公開了如流程5中所述制備 (3S)-氨基-哌啶中間體的合成途徑。在該合成途徑中，主要獲得了在哌啶環(huán)的3和4位的 取代基為反式構(gòu)型的產(chǎn)物。然而，不期望反式構(gòu)型用作制備藥物活性劑例如托法替尼的中 間體化合物。相反，期望使用順式構(gòu)型。此外，該合成途徑需要大量昂貴的Grubbs催化劑。
[0020]
[0021] 流程5 :使用閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)制備3-氨基-哌啶結(jié)構(gòu)單元。
[0022] B. -J. Hao等人，Synthesis 2011，8,第1208-1212頁公開了如流程6所述的合成 途徑，其從1-芐基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸化物開始。值得注意地是，由于其所需程 序步驟的數(shù)量，該方法耗時長。此外，該方法需要危險且昂貴的試劑例如DCM、LiAlH 4、PPh3， 且從較早的中間體開始反應(yīng)。烯烴在鈷催化劑存在下的不對稱還原，得到中度的71%的非 對映異構(gòu)體過量。在分子的胺部分引入甲基基團(tuán)的還原胺化代表了關(guān)鍵步驟，但完成該還 原胺化是存疑的。此外，酯基團(tuán)向甲基的立體選擇性轉(zhuǎn)化需要昂貴且危險的試劑。
[0024] 流程6 :經(jīng)鈷催化的不對稱氫化來制備3-氨基-哌啶結(jié)構(gòu)單元。
[0025] 本發(fā)明的目的是提供3-氨基-哌啶化合物的改進(jìn)的制備方法，所述化合物代表用 于制備藥物活性劑例如托法替尼或其衍生物的有價值的關(guān)鍵中間體。
[0026] 發(fā)明簡述
[0027] 本發(fā)明的不同方面、有利特征及優(yōu)選的實施方案在如下各條目中概括，其分別單 獨(dú)或以組合的形式用于解決本發(fā)明的目的。
[0028] (1)式IV化合物的制備方法
[0029]
[0030] 其中R1是選自-CH2-R3，其中R 3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜 芳基，或者選自-C〇-R4、- CO-ORdP - SO 2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未 取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，且R 2代表烷基或環(huán)烷基，
[0031] 該方法包括用硝基甲烷和甲醛在堿的存在下處理式II化合物
[0032]
[0033] 其中RdP R 2如上文所定義。
[0034] 如本文所用的術(shù)語"烷基"的含義是具有通常含義的直鏈或支鏈烴，優(yōu)選1-12個 碳原子，更加優(yōu)選1-8個碳原子，甚至更加優(yōu)選1-6個碳原子，且特別是1-3個碳原子。
[0035] 如本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基"的含義是具有通常含義的環(huán)狀烴，優(yōu)選1-12個碳原 子，更加優(yōu)選1-8個碳原子，甚至更加優(yōu)選1-6個碳原子，且特別是1-3個碳原子。
[0036] 如本文所用的術(shù)語"芳基"的含義是具有通常含義的芳香烴，優(yōu)選6-12個碳原子， 優(yōu)選單個或稠合的六元環(huán)，更加優(yōu)選苯基。
[0037] 如本文所用的術(shù)語"雜芳基"的含義是在該芳香環(huán)結(jié)構(gòu)中引入至少一個例如氮的 雜原子的芳香烴，優(yōu)選6-12個同時包含碳和雜原子的原子，優(yōu)選單個或稠合的六元環(huán)，更 加優(yōu)選吡啶。
[0038] 如本文所用的術(shù)語"取代的"含義是結(jié)構(gòu)部分的一個或多個、優(yōu)選1-3個氫原子各 自獨(dú)立地被對應(yīng)數(shù)量的取代基代替。通常的取代基包括但不限于，例如鹵素、三氟甲基、氰 基、硝基、-NR'、-OR'、-N(R'）R"和R"'，其中R'、R"和R"'是選自直鏈或支鏈的C1-C6烷 基。應(yīng)當(dāng)理解，所述取代基是處于化學(xué)上可能的引入位點(diǎn)，其對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的 或顯而易見可以確定（無論實驗上或理論上）的位點(diǎn)，不需要過度的努力來確定是否某種 特定取代是可能的。例如，本文所公開的可能不穩(wěn)定或者可能引起反應(yīng)的取代基被略去。優(yōu) 選地，&、1? 3和R4是未取代的。
[0039] 本文所用的術(shù)語"堿"的含義是質(zhì)子受體，優(yōu)選水溶的質(zhì)子受體和/或立體阻礙的 有機(jī)質(zhì)子受體，更加優(yōu)選地，該水溶性質(zhì)子受體是選自碳酸鹽、叔丁醇鹽和堿金屬或堿土金 屬的氫氧化物。
[0040] ⑵式IV化合物的制備方法
[0041]
[0042] 其中R1是選自-CH2-R3，其中R 3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜 芳基，或選自-CO_R4、- CO-ORdP - SO 2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取 代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，且R 2代表烷基或環(huán)烷基，
[0043] 該方法包括用硝基甲烷和甲醛在堿的存在下處理式II化合物
[0044]
[0045] 其中札和R 2如上文所定義，
[0046] 得到式III化合物
[0047]
[0048] 其在催化的堿存在下進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式IV化合物。
[0049] 如本文所用的術(shù)語"催化的堿"的含義是催化量的有機(jī)質(zhì)子受體，優(yōu)選地所述催化 的堿是以0.1111〇1%至0.5111〇1%的催化量的三烷基胺 。
[0050] 關(guān)于術(shù)語"烷基"、"環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"取代或未取代的"、"堿"的含義引 用上文條目（1)項下的解釋說明。
[0051] (3)如條目⑴或⑵中所述的方法，其中R^-CH2-R3，其中馬代表取代或未取 代的芳基，優(yōu)選地R 1是芐基（-CH 2-Ph)。
[0052] (4)如條目（1)-(3)中任一項所述的方法，其中R2是含有1-6個碳原子、優(yōu)選1-3 個碳原子的烷基，最優(yōu)選R 2是甲基（-CH 3)。
[0053] (5)如條目（1)或⑵中所述的方法，其中堿是選自NaHC03、Na2C0 3、K2C03、K0Bu-t、 NaOBu-t、KOH 和 NaOH，優(yōu)選地該堿是 NaHCO3。
[0054] (6)如條目⑵中所述的方法，其中催化的堿是選自Et3N、Bu3N、奎尼丁、奎寧、 4-二甲基氨基吡啶（DMP)、1，4-二氮雜-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABCO)和1，8-二氮雜二環(huán) [5. 4. 0] ^^一碳-7-烯（DBU)。
[0055] (7)如條目⑴或⑵中所述的方法，其中反應(yīng)是在選自以下的溶劑中進(jìn)行：水、 有機(jī)醇類、MeTHF、THF、甲苯及其混合物。
[0056] 如本文所用的術(shù)語"有機(jī)醇"的含義是C1-C8-有機(jī)醇，優(yōu)選C1-C5-醇，更加優(yōu)選 C1-C3-醇。特別優(yōu)選的是iPrOH。
[0057] (8)如條目（7)中所述的方法，其中所述反應(yīng)是在作為溶劑的水/甲苯兩相溶液中 進(jìn)行。
[0058] (9)如條目（8)中所述的方法，其中甲苯的濃度是從0· 1-1M。
[0059] (10)如條目⑶或（9)中所述的方法，其中所述反應(yīng)是在0_50°C的反應(yīng)溫度下進(jìn) 行。
[0060] (11)式Va或Vb或Vc化合物或其混合物的制備方法，
[0061]
[0062] 其中R1是選自-CH2-R3，其中R 3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜 芳基，或選自-CO_R4、- CO-ORdP - SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代 的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，R 2代表烷基或環(huán)烷基，且R 2'衍生 自代表烷基或環(huán)烷基的R2，其中與哌啶環(huán)相鄰的碳原子與至少一個氫連接，該氫在形成R 2' 時轉(zhuǎn)移（abstracted)，
[0063] 該方法通過用脫水試劑任選地在堿的存在下處理式IV化合物，
[0064]
[0065] 其中R1是選自-CH2-R3，其中R 3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜 芳基，或選自-C〇-R4、- CO-ORdP - SO 2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取 代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，且R 2代表烷基或環(huán)烷基。