[0066] 優(yōu)選地，式IV化合物是通過如條目（I)-(IO)中任一項所述的方法制備。
[0067] (12)如條目（11)中所述的方法，其中脫水試劑選自MsCl、（TFA)20、TsC1、I 2、A1203、 Ac20、AcCl、SOCl2，優(yōu)選的脫水試劑是 MsCl 或（TFA) 20。
[0068] (13)如條目（11)中所述的方法，其中所述堿是選自Et3N、吡啶、N，N_二異丙基乙 胺（DIEA)、1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] ^碳 _7_ 烯（DBU)，優(yōu)選 Et3N。
[0069] (14)式VI化合物的制備方法
[0070]
[0071] 其中R1是選自-CH2-R3，其中R 3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜 芳基，或選自-C〇-R4、- CO-ORdP - SO 2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取 代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，且R 2代表烷基或環(huán)烷基，
[0072] 該方法通過用氫化物源和/或在過渡金屬催化劑存在下的氫化作用還原式Va、Vb 和Vc化合物，
[0073]
[0074] 其中R1是選自-CH2-R3，其中R 3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜 芳基，或選自-CO_R4、- CO-ORdP - SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代 的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，R 2代表烷基或環(huán)烷基，且R 2'衍生 自代表烷基或環(huán)烷基的R2，其中與哌啶環(huán)相鄰的碳原子與至少一個氫連接，該氫在形成R 2' 時轉(zhuǎn)移。
[0075] 優(yōu)選地，式Va、Vb和Vc化合物是按照條目（11)-(13)中任一項所述的方法制備。
[0076] (15)如條目（14)中所述的方法，其中所述氫化物源選自LiAlH4、BH 3、BH3 · Et20、 NaBH4、LiBH4、RED-AL 和 DIBAL-H。
[0077] 當(dāng)所述氫化物源用作式Va、Vb和Vc化合物還原的唯一試劑時，并且通過仔細(xì)選擇 反應(yīng)條件，在哌啶環(huán)的3和4位取代基的順式和反式構(gòu)型的非對映異構(gòu)比率向順式構(gòu)型移 動，順式構(gòu)型在托法替尼合成中是優(yōu)選的構(gòu)型。
[0078] (16)如條目（14)或條目（15)中所述的方法，其中過渡金屬催化劑包括選自高度 活化的鎳催化劑（Raney?鎳）、Zn、Fe和Ir的過渡金屬。
[0079] (17)如條目（14)-(16)中所述的方法，其中在反應(yīng)混合物中存在添加物，優(yōu)選該 添加物是選自布朗斯臺德酸、路易斯酸和有機配體，更加優(yōu)選AcOH、TFA、草酸、檸檬酸、酒石 酸、BF 3二乙醚合物、銅鹽、鎂鹽、鐵鹽、D-葡糖胺、1，4_重氮二環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、氨 基酸。
[0080] 如本文所用的術(shù)語"添加物"的含義是提高所述氫化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和/或產(chǎn)率的 化合物。
[0081] (18)式 III 化合物，
[0082]
[0083] 其中R1是選自-CH2-R3，其中R 3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜 芳基，或選自-C〇-R4、- CO-ORdP - SO 2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取 代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，且R 2代表烷基或環(huán)烷基。
[0084] 關(guān)于術(shù)語"烷基"、"環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"取代或未取代的"的含義引用上 文條目（1)項下的解釋說明。
[0085] (19)式IV化合物或其酸加成鹽，
[0086]
[0087] 其中R1是選自-CH2-R3，其中R 3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜 芳基，或選自-CO_R4、- CO-ORdP - SO 2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取 代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，且R 2代表烷基或環(huán)烷基。
[0088] 關(guān)于術(shù)語"烷基"、"環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"取代或未取代的"的含義引用上 文條目（1)項下的解釋說明。
[0089] 如本文所用的術(shù)語"酸加成鹽"的含義是式IV化合物與以質(zhì)子供體形式的酸形成 的鹽，其中式IV化合物的哌啶環(huán)的氮鹽是以質(zhì)子化的形式。任何有機或無機的質(zhì)子供體都 可以用作形成酸加成鹽的酸。優(yōu)選的無機酸是選自鹽酸、氫溴酸和硫酸。優(yōu)選的有機酸是 選自苯甲酸、甲酸、乙酸、草酸、羥乙酸、戊二酸、琥珀酸、扁桃酸、檸檬酸、酒石酸、對甲苯磺 酸和苯磺酸。最優(yōu)選的有機酸是苯甲酸。
[0090] (20)式Va、Vb和Vc的化合物或其混合物，或其酸加成鹽，
[0091]
[0092] 其中R1是選自-CH2-R3，其中R 3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜 芳基，或選自-C〇-R4、- CO-ORdP - SO 2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取 代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，且R 2代表烷基或環(huán)烷基，R2'代 表烷基或環(huán)烷基，其中與哌啶環(huán)相鄰的碳原子被至少一個氫取代，優(yōu)選地R 2'代表C1-C4-亞 烷基，更加優(yōu)選地R2'是亞甲基。
[0093] 關(guān)于術(shù)語"烷基"、"環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"取代或未取代的"的含義引用上 文條目（1)項下的解釋說明。
[0094] 關(guān)于術(shù)語"酸加成鹽"的含義引用上文條目（19)項下的解釋說明。
[0095] (21)如條目（18)-(20)中任一項所述的式III、IV、Va、Vb和Vc化合物，其中R 1 是-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基，優(yōu)選地R i是芐基（-CH 2-Ph)。
[0096] (22)如條目（18)-(21)中任一項所述的式III、IV、Va、Vb和Vc化合物，其中馬是 具有1-6個碳原子、優(yōu)選1-3個碳原子的烷基，最優(yōu)選地R 2是甲基（-CH3)。
[0097] (23)如條目（18)-(22)中任一項所述的式III、IV、Va、Vb和Vc化合物，其中這些 化合物中的任一個是選自：
[0098]
[0099] (24)化合物在制備藥物活性劑的方法中的用途，所述化合物選自由式III、IV、 Va、Vb和Vc所定義的化合物。
[0100] (25)如條目（24)中所述的用途，其中藥物活性劑是Janus激酶抑制劑，優(yōu)選 Janus激酶3抑制劑，更加優(yōu)選該藥物活性劑是具有以下結(jié)構(gòu)式的托法替尼或其酸加成鹽
[0101]
9
[0102] 如本文所用的術(shù)語"酸加成鹽"的含義是托法替尼化合物與以質(zhì)子供體形式的酸 形成的鹽，其中托法替尼化合物的氮鹽是以質(zhì)子化的形式。任何有機或無機的質(zhì)子供體都 可以用作形成酸加成鹽的酸。優(yōu)選地，選擇形成可藥用酸加成鹽的酸。
[0103] 發(fā)明詳沐
[0104] 現(xiàn)在通過參考其它優(yōu)選的和其它有利的實施方案和實施例來更加詳細(xì)地描述本 發(fā)明，但是其僅為了解釋說明的目的，而不應(yīng)理解為限制了本發(fā)明的范圍。
[0105] 為了尋找制備其化學(xué)結(jié)構(gòu)包含3-氨基哌啶部分的藥物活性劑的更加有效且簡短 的方法，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，式III、IV、Va、Vb和Vc的新化合物代表了用于制備3-氨基哌啶 化合物的特別適合的中間體化合物。式III和IV化合物可以從簡單且容易獲得的起始原 料通過在生態(tài)有利的反應(yīng)條件下提供更加安全工作條件的（相對）無害的反應(yīng)物容易地制 備。所述式IV、Va、Vb和/或Vc化合物可以隨后方便地轉(zhuǎn)化為藥物活性劑例如托法替尼或 其衍生物。此外，式IV、Va、Vb和Vc化合物的酸加成鹽為這些中間體提供了簡單且節(jié)省成 本的純化方法。
[0106] 與上文"發(fā)明背景"部分所述的制備3-氨基哌啶化合物的傳統(tǒng)合成方法相比，本 發(fā)明令人驚訝地滿足了迄今為止還未實現(xiàn)的制備化合物的改進(jìn)方法的需求，該方法適合于 包含3-氨基哌啶部分的藥物活性劑例如托法替尼或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0107] 根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了特別適合于制備3-氨基哌啶化合物的通用合成概 念。本發(fā)明的通用合成概念的優(yōu)選實施方案和代表性實施例如流程7中所解釋說明。
[0108] 根據(jù)流程7的實施方案（其中式II、III、IV、Va、Vb、Vc和VI分別如前述條目中 所定義），式II化合物是通過將式I的胺化合物與甲基烷基酮（例如丙酮）在甲醛的存在 下接觸來制備，例如W02009/037220中實施例所述。接著，式II化合物可以通過在質(zhì)子受 體（例如NaHCO 3)的存在下在合適的溶劑（例如甲苯）中與硝基甲烷反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化為式IV 化合物。或者，將式II化合物首先轉(zhuǎn)化為式III化合物，其隨后在催化的堿（例如Et3N)存 在下原位轉(zhuǎn)化為式IV化合物。根據(jù)反應(yīng)條件（質(zhì)子受體的類型和數(shù)量，存在或不存在催化 的有機堿），式III化合物可以或者可以不被分離。隨后將3-硝基哌啶-4-醇（式IV化合 物）與脫水試劑接觸，例如與MsCl或（TFA) 20接觸，獲得式Va、Vb或Vc的烯化合物或其混 合物。通過仔細(xì)選擇反應(yīng)條件（溶劑、脫水試劑、時間和反應(yīng)溫度），可以選擇性地獲得式 Va、Vb或Vc化合物。然后，可以通過使用氫化物源（例如LiAlH4)還原烯化合物Va、Vb或 Vc和/或通過在過渡金屬催化劑例如高度活化的鎳催化劑（Haney?鎳）的存在下（任 選地還可以存在用于氫化的改性劑或其混合物（例如路易斯酸））將所述烯化合物氫化，從 而獲得式Vi化合物。最后，通過將式Vi化合物甲?；㈦S后還原，得到式VII化合物。
[0110] 流程7 :本發(fā)明的通用方法概念
[0111] 式I化合物和烷基甲基酮是容易獲得的，例如式I化合物（其中R1是芐基）和丙 酮是市場可獲得的。
[0112] 根據(jù)流程8中所描述的優(yōu)選的實施方案，式IV化合物
[0113]
[0114] 其中1^是-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基，優(yōu)選的R 1是芐基，且R2是甲 基，
[0115] 是通過以下方法制備：將丙酮與各自的芳基胺（優(yōu)選芐基胺）在甲醛的存在下接 觸（按照W02009/037220中所公開的方法），得到式II'化合物。然后，將式II'化合物與 硝基甲烷在質(zhì)子受體（優(yōu)選NaHCO 3)的存在下在合適的溶劑（例如甲苯或iPrOH的水溶液） 中優(yōu)選地在0-50°C的反應(yīng)溫度下接觸。任選地，加入催化的堿（優(yōu)選Et 3N或奎尼?。?，將 硝基乙烯前體（III'）原位轉(zhuǎn)化為IV'。然后將所得式IV'化合物與脫水試劑（優(yōu)選MsCl 或（TFA)2O)在堿（優(yōu)選Et3N或I2)的存在下接觸，得到式Va'、Vb'或Vc'的烯化合物或其 混合物。通過仔細(xì)選擇反應(yīng)條件（溶劑、脫水試劑、時間、攪拌和反應(yīng)溫度），可以選擇性地 獲得式Va'、Vb'或Vc'化合物。然后，可以通過使用氫化物源（例如LiAlH 4或NaBH4)還 原烯化合物Va'、Vb'或Vc'和/或通過在過渡金屬催化劑、優(yōu)選高度活化的鎳催化劑（例 如Raney?鎳）的存在下將所述烯化合物氫化，從而獲得式VI'化合物。最后，通過使用 甲酸烷基酯/氫化物源串聯(lián)試劑（例如甲酸甲酯/硼氫化鈉串聯(lián)試劑），在酸（例如硫酸） 的存在下在合適的溶劑（優(yōu)選THF)中將式VI'化合物進(jìn)行甲酰化/還原反應(yīng)，得到式VII' 化合物。
[0116]
[0117] 流程8 :本發(fā)明的具體實施方案
[0118] 流程8中所舉例的方法提供了獲得式IV'的新的3-硝基哌啶-4-醇化合物的簡 單且有效的合成方法，式IV'的化合物代表用于制備藥物活性劑例如托法替尼或其衍生物 的非常有價值的中間體。具體而言，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過仔細(xì)選擇反應(yīng)條件，從式IV'化 合物開始，簡單的脫水方法能夠選擇性的形成雙鍵在3位（雙鍵在CH#P NO 2之間；化合物 Va'）或者在4位（雙鍵在CH3和環(huán)的亞甲基之間；化合物Vb'）的硝基烯烴，其對于還