)-茚-1-酮及其用圖
【專利說(shuō)明】6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1 -酮及其用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮、該化合物的用途以及用于制備該化 合物的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 用于治療精神分裂癥的氘化的1-哌嗪基-3-苯基-茚滿已經(jīng)被披露于美國(guó)申請(qǐng) 號(hào)13/527, 364中。美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?3/527, 364還披露了可以如何經(jīng)由6-氯-3-(苯基-d5)-茚 滿-1-酮獲得特定的氘化的1-哌嗪基-3-苯基-茚滿。然而，用于合成外消旋的和對(duì)映 異構(gòu)體純的6-氯-3-(苯基-d 5)-茚滿-1-酮的披露的途徑依賴于不經(jīng)濟(jì)地使用高負(fù)載的 手性銠催化劑或手性鈀催化劑。因此，用于合成外消旋的和對(duì)映異構(gòu)體純的6-氯-3-(苯 基-d 5)-茚滿-1-酮的新方法是令人希望的，并且在此描述為經(jīng)由化合物6-氯-3-(苯 基-d5)-茚-1-酮⑴而進(jìn)行。
[0004] Clark(克拉克），W.M.等人在 Organic Letter (有機(jī)快報(bào)），1999,第 1 卷，第 11 期，第1839-1842頁(yè)中嘗試使用鈴木（Suzuki)方法制備在茚酮環(huán)的C(5)_或C(6)_位處具 有吸電子基團(tuán)（Cl、Br、N0 2)的3-芳基茚酮，例如6-氯-3-(苯基-d5)-茚滿-1-酮（I)，但 是未能獲得可估量的希望的產(chǎn)物。相比之下，本發(fā)明描述了經(jīng)由鈴木方法成功地制備了此 類3-芳基萌酮，例如6-氯_3_ (苯基-d5)-萌滿-1-酮⑴。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本發(fā)明披露了化合物6-氯-3-(苯基-d5)_茚-1-酮（I)
[0007]
[0008] 以及用于獲得（I)的合成途徑。在一個(gè)另外的方面中，本發(fā)明披露了 6-氯-3-(苯 基-d5)_茚-1-酮⑴用于獲得外消旋的6-氯-3-(苯基-d5)-茚滿-1-酮（VIII)或 (S) _6_氣_3_ (苯基-d5)-萌滿-1-酬（IX)的用途。
[0009] 另外，本發(fā)明披露了 6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮⑴用于獲得 4- ((IR, 3S) -6-氯-3-(苯基-d5)-茚滿-1-基）-I (d3)，2, 2-三甲基-哌嗪及其藥學(xué)上可 接受的鹽的用途。
[0010] 發(fā)明詳述
[0011] 化合物清單
[0012] (I) :6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酉同
[0013] (II) :6-氣萌滿酬
[0014] (III) :3-溴-6-氯-茚-1-酮
[0015] (IV) :6-氯-3-(苯基-d5) -IH-茚
[0016] (V) :5-氯-1-茚滿酮
[0017] (VI) : (±) -6-氯-3-(苯基-d5) -IH-茚-1-醇
[0018] (Via) 6-氯-3-(苯基-d5) -IH-茚-1-醇
[0019] (VII) : (S) -6-氯-3-(苯基-d5) -IH-茚-1-醇
[0020] (VIII) : (±) -6-氯-3-(苯基-d5)-茚滿-1-酮
[0021] (Villa) :6-氯-3-(苯基-d5)-茚滿-1-酮
[0022] (IX) : (S) _6_ 氣 _3_ (苯基-d5)-萌滿-1-酬
[0023] (X) : (±)-順式-6-氯-3-(苯基-d5)-茚滿-1-醇
[0024] (Xa) : (IS, 3S) 氣(苯基-d5)-萌滿醇
[0025] (Xb) :6_ 氯-3-(苯基-d5)-茚滿-1-醇
[0026] (XI) : (±)-順式-3, 5_ 二氣-1-(苯基-d5)-萌滿
[0027] (XIa) : (IS, 3S)-3, 5-二氣(苯基-d5)-萌滿
[0028] (XIb) :3, 5_ 二氣-1-(苯基-d5)-萌滿
[0029] (XII) : (±)-反式-1- (6-氯-3-(苯基-d5)-茚滿-1-基）-3, 3-二甲基-哌嗪馬 來(lái)酸鹽
[0030] (XIIa) : I-((IR, 3S) _6_ 氣 _3_ (苯基-d5)-萌滿-1-基）_3, 3_ 二甲基-哌嘆馬來(lái) 酸鹽
[0031] (XIIb) : 1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚滿-1-基）-3, 3-二甲基-哌嗪的藥學(xué)上可接 受的鹽
[0032] (XIII) :(±)_ 反式 _4_ (6_ 氣 _3_ (苯基-d5)-萌滿-1-基）_1 (d3)，2, 2_ 二甲 基-哌嗪琥珀酸鹽
[0033] (XIIIa) :4-(6-氣(苯基-d5)-萌滿基） -1 (d3)，2, 2-二甲基-B辰嘆
[0034] (XIV) :4- ((IR, 3S) -6-氯-3-(苯基-d5)-茚滿-1-基）-I (d3)，2, 2-三甲基-哌 嗪
[0035] L- (+)-酒石酸鹽
[0036] (XV) :4- ((IR, 3S) -6-氯-3-(苯基-d5)-茚滿-1-基）-I (d3)，2, 2-三甲基-哌嗪 富馬酸鹽
[0037] (XVa) 4_ ((IR, 3S) _6_ 氣 _3_ (苯基-d5)-萌滿-1-基）-I (d3)，2, 2_ 二甲基-哌嘆 的藥學(xué)上可接受的鹽
[0038] (XVI) :l(d3)，2, 2-三甲基哌嗪雙-2, 2, 2-三氟乙酸鹽
[0039] (XVII) :2, 2-二甲基哌嗪
[0040] (XVIII):叔丁基3, 3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯半-D, L-酒石酸鹽
[0041] (XIX) : (E) -1- (6-氯-3-苯基（d5) -IH-茚-1-亞基甲基）-N，N-二甲基胺
[0042] 本發(fā)明提供了化合物（I)
[0043]
[0044] 和用于制備該化合物的合成途徑以及該化合物用于制備 4-((lR，3S)-6-氯-3-(苯基-d 5)-茚滿-1-基）-l(d3)，2,2-三甲基-哌嗪和 4- ((IR, 3S) -6-氯-3-(苯基-d5)-茚滿-1-基）-I (d3)，2, 2-三甲基-哌嗪的藥學(xué)上可接 受的鹽的用途。
[0045] 本發(fā)明披露了如何通過(guò)以下方式完成化合物（I)的合成：第一步，包括合成化合 物（III);隨后是第二步，其中（III)與芳基硼酸或酯（例如4, 4, 5, 5-四甲基-2-d5-苯 基-[1，3, 2]二氧硼戊環(huán)）在適當(dāng)?shù)拇呋瘎ɡ缫宜徕Z（II))和堿（例如磷酸鉀）的存 在下發(fā)生反應(yīng)。
[0046] 本發(fā)明進(jìn)一步披露了如何經(jīng)由烯胺（XIX)的氧化（例如在高碘酸鹽的存在下）完 成從化合物（IV)合成化合物（I)。
[0047] 在一個(gè)另外的方面中，本發(fā)明披露了化合物（I)用于通過(guò)以下任一路線制備化合 物（VIII)或（IX)的用途。
[0048] (1)還原，隨后重排，以獲得化合物（VIII)(下文的方案1中的路線B和D2)
[0049] (2)對(duì)映選擇性還原，隨后重排，以獲得化合物（IX)(下文的方案1中的路線C和 El)
[0050] (3)氫化，以獲得化合物（VIII)(下文的方案1中的路線Dl)
[0051] (4)有機(jī)催化的不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化，以獲得化合物（IX)(下文的方案1中的路線E2)
[0052] (5)不對(duì)稱氫化，以獲得化合物（IX)(下文的方案1中的路線E3)。
[0053] 本發(fā)明的這些合成路線可以概述如下：
[0054]
[0055] 方案 I :化合物（I)、（VlV(VIa)、（VII)、（VlllV(VIIIa)以及（IX)的制備
[0056] 在一個(gè)另外的方面中，本發(fā)明披露了如上所披露獲得的化合物（VIII)用于經(jīng)由 化合物（X)、(XI)、(XII)以及（XIII)制備化合物（XIV)的用途（方案2中的路線A和B)。
[0057] 在一個(gè)另外的方面中，本發(fā)明披露了如上所披露獲得的化合物（IX)用于經(jīng)由化 合物（Xa)和（XIa)制備化合物（XV)或化合物（XIV)的用途（方案2中的路線C)。
[0058] 在一個(gè)另外的方面中，本發(fā)明披露了如上所披露獲得的化合物（IX)用于經(jīng)由化 合物（Xa)、（XIa)和（XIIa)制備化合物（XV)或化合物（XIV)的用途（方案2中的路線A 和B)。
[0059] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明披露了經(jīng)由化合物（XVIII)從化合物（XVII)制備化合物 (XVI)(方案 2)。
[0060] 本發(fā)明的合成路線可以概述如下：
[0061]
[0062] 方案2 :化合物（XIII)、（XIV)、（XV)以及（XVI)的制備
[0063] 將在以下非限制性實(shí)例中說(shuō)明本發(fā)明。
[0064] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例
[0065] 除非另外說(shuō)明，提及以下實(shí)施例中的任何化合物都涵蓋對(duì)映異構(gòu)體純的化合物 或處于任何比例的對(duì)映異構(gòu)體的混合物。例如，化合物（VIIIa)6-氯-3-(苯基-d 5)-茚 滿-1-酮是指（Villa)的外消旋混合物，g卩（±)-6_氯-3-(苯基-d5)-茚滿-1-酮，以及 處于任何比例的（Villa)的對(duì)映異構(gòu)體。
[0066] 在第一實(shí)施例（El)中，本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)（I)的化合物（亦稱具有化學(xué)式（I) 的化合物或化合物（I))
[0067]
[0068] 在（E2)中，（El)的化合物⑴獲得自3-溴-6-氯-茚-1-酮（III)與苯基-Cl5 的硼酸或酯的反應(yīng)。
[0069] 在（E2)的一個(gè)另外的實(shí)施例（E3)中，化合物（III)獲得自作為起始材料的（II)。
[0070] 在（E3)的一個(gè)另外的實(shí)施例（E4)中，化合物⑴的合成包括以下步驟：
[0071] 1.化合物（II)的溴化，例如通過(guò)向包含6-氯-1-茚滿酮（II)的溶液中添加 2, 2' -偶氮-雙-異丁腈和N-溴代琥珀酰亞胺。
[0072] 2.堿誘導(dǎo)的消去反應(yīng)，通過(guò)向步驟1的溶液中添加堿（例如三乙胺），以獲得 3_ 溴-6-氯-茚-1-酮（III)。
[0073] 3.將步驟2中獲得的3_溴_6_氯-萌-1-酮（III)任選地分尚并與苯基-(15硼 酸或酯（例如，4, 4, 5, 5-四甲基-2-d5-苯基-[1，3, 2]二氧硼戊環(huán)）在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┖蛪A 的存在下發(fā)生反應(yīng)，以獲得化合物（I)。
[0074] 在（El)的一個(gè)實(shí)施例（E5)中，化合物⑴的合成包括以下步驟：
[0075] 1. 6-氯-3-(苯基-d5)-IH-茚（IV)的合成，這是通過(guò)有機(jī)金屬種類（獲得自單 鹵化的苯-d5)與5-氯-1-茚滿酮（V)之間的反應(yīng)，隨后脫水。
[0076] 2.將6-氯-3-(苯基-d5) -IH-茚（IV)反應(yīng)為化合物（XIX)并且進(jìn)一步將其氧化 斷裂，以獲得化合物（I)。
[0077] 在（E5)的一個(gè)實(shí)施例（E6)中，通過(guò)以下方法獲得化合物（I)，該方法包括：
[0078] 1. 6-氣(苯基-d5)-IH-萌（IV)的合成，這是通過(guò)漠苯 -d5、儀與5-氣萌 滿酮（V)之間的格氏（Grignard)反應(yīng)，隨后脫水。
[0079] 2. 6-氯-3-(苯基-d5)-lH-茚（IV)與1，1-二甲氧基-N，N_二甲基甲胺發(fā)生反 應(yīng)，隨后將形成的化合物（XIX)氧化斷裂，以獲得化合物（I)。
[0080] 在（E5)和（E6)的一個(gè)另外的實(shí)施例（E7)中，通過(guò)使用選自下組的氧化劑進(jìn)行化 合物（I)的合成中的氧化斷裂，該組由以下各項(xiàng)組成：偏高碘酸鈉、偏高碘酸鉀、臭氧、重鉻 酸鉀、重鉻酸鈉、單線態(tài)氧以及間氯過(guò)苯甲酸。
[0081] 在（E7)的一個(gè)具體實(shí)施例（E8)中，通過(guò)使用偏高碘酸鈉進(jìn)行氧化斷裂。
[0082] 在實(shí)施例（E9)中，將（El)的化合物⑴還原，以獲得（Via)，具體而言是 (±) -6-氯-3-(苯基-d5) -IH-茚-1-醇（VI)。
[0083] 在（E9)的一個(gè)另外的實(shí)施例（ElO)中，還原在選自下組的還原劑的存在下發(fā)生， 該組由以下各項(xiàng)組成：硼氫化鈉、硼氫化鎂、硼氫化鈣、硼氫化鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉、三 乙酰氧基硼氫化鋰、氫化鋁鋰、雙（2-甲氧基乙氧基）鋁二氫化鈉、氫化二異丁基鋁以及三 乙基硼氫化鋰。
[0084] 在（ElO)的一個(gè)具體實(shí)施例（Ell)中，還原在氫化二異丁基鋁的存在下發(fā)生。
[0085] 在實(shí)施例（E12)中，經(jīng)由堿誘導(dǎo)的重排將（E9)的化合物（Via)轉(zhuǎn)化為（Villa)，具 體而目是（±) _6_氯_3_(苯基-d5)-萌滿-1-酮（VIII)。
[0086] 在實(shí)施例（E13)中，經(jīng)由對(duì)映選擇性還原將（El)的化合物⑴轉(zhuǎn)化為 (S) -6-氯-3-(苯基-d5) -IH-茚-1-醇（VII)。
[0087] 在（E13)的一個(gè)具體實(shí)施例（E14)中，對(duì)映選擇性還原在選自下組的對(duì)映選擇性 催化劑和還原劑的存在下發(fā)生，該組由以下各項(xiàng)組成：對(duì)映異構(gòu)體純的2-甲基-CBS-氧 氮雜硼啶、〇-甲苯基-CBS-氧氮雜硼啶、2- 丁基-CBS-氧氮雜硼啶、Alpine-Boraneκ以及 B-二異松蒎基氯硼烷。
[0088] 在（Ε14)的一個(gè)具體實(shí)施例（Ε15)中，對(duì)映選擇性還原在對(duì)映異構(gòu)體純的2-甲 基-CBS-氧氮雜硼啶的存在下發(fā)生。
[0089] 在（E13)至（E15)的一個(gè)實(shí)施例（E16)中，經(jīng)由堿誘導(dǎo)的重排將化合物（VII)轉(zhuǎn) 化為（S) _6_氣_3_ (苯基-d5)-萌滿-1-酬（IX)。
[0090] 在（E12)和（E16)中任一項(xiàng)的一個(gè)另外的實(shí)施例（E17)中，堿誘導(dǎo)的重排在選自 下組的適合的堿的存在下發(fā)生，該組由以下各項(xiàng)組成：1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷、雙 (三甲基甲硅烷基）酰胺鉀和雙（三甲基甲硅烷基）酰胺鋰。
[0091] 在（E17)的一個(gè)具體實(shí)施例（E18)中，堿誘導(dǎo)的重排在1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2] 辛烷的存在下發(fā)生。
[0092] 在實(shí)施例（E19)中，在適合的溶劑中在適合的催化劑的存在下經(jīng)由氫化來(lái)轉(zhuǎn)化 (El)的化合物（I)，以獲得（Villa)，具體而g是（±) _6_氯_3_(苯基-d5)-萌滿-1-酮 (VIII)〇
[0093] 在（E19)的一個(gè)特定實(shí)施例（E20)中，在三（三苯基膦）氯化銠⑴的存在下將 化合物（I)轉(zhuǎn)化為化合物（VIII)。
[0094] 在（E19)的一個(gè)特定實(shí)施例（E21)中，該溶劑是乙酸乙酯。
[0095] 在實(shí)施例（E22)中，在適合的溶劑中在適合的催化劑的存在下經(jīng)由不對(duì)稱氫化將 (El)的化合