專利名稱：具有內(nèi)皮素拮抗活性的芳香雜環(huán)并環(huán)并環(huán)戊烯衍生物的制作方法
專利說(shuō)明具有內(nèi)皮素拮抗活性的 芳香雜環(huán)并環(huán)戊烯衍生物 本發(fā)明涉及對(duì)3種生理活性很強(qiáng)的內(nèi)源性多肽內(nèi)皮素(en-dothelin)(內(nèi)皮素1、2和3)具有拮抗作用的新穎化合物及其制法和用途。
本發(fā)明化合物對(duì)內(nèi)皮素受體亞型ETA和ETB中的至少一種具有很大的親和性，由于可阻止內(nèi)皮素的結(jié)合，因此，具有血管擴(kuò)張作用、支氣管擴(kuò)張作用等平滑肌松弛作用，可用作醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其是用作高血壓、肺高血壓、雷諾病、急性腎衰竭、心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦血管痙攣、動(dòng)脈硬化病、支氣管哮喘、胃潰瘍、糖尿病、再狹窄癥、前列腺肥大、內(nèi)毒素休克、內(nèi)毒素誘發(fā)的多臟器衰竭、散布性血管內(nèi)凝固和/或環(huán)孢子菌素誘發(fā)的腎障礙、高血壓等的治療劑。[背景技術(shù)]內(nèi)皮素是一種由21個(gè)氨基酸組成的多肽，由人、豬的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，具有很強(qiáng)的血管收縮作用和持久的、很強(qiáng)的升壓作用(Nature，332，411～415(1988))。另外，作為與內(nèi)皮素的結(jié)構(gòu)類似的同族肽，已知在包括人在內(nèi)的動(dòng)物中存在3種內(nèi)皮素(內(nèi)皮素1、2和3)。已知這些肽均具有血管收縮作用和升壓作用(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，86，2863～2867(1989))。
已有報(bào)道，與正常人相比，臨床上，原發(fā)性高血壓患者、急性心肌梗塞患者、肺高血壓患者、雷諾病患者、糖尿病患者、動(dòng)脈粥樣硬化癥患者的血中及哮喘患者的血中或呼吸道洗液中的內(nèi)皮素水平均有明顯增加(日本高血壓學(xué)會(huì)志，12，79(1989)；J.Vascular Medicine Bi-ology，2，207(1990)；Diabetologia，33，306～310(1990)；J.Am.Med.Association，264，2868(1990)和The Lancet，2，747～748(1989)以及2，1144～1147(1990))。
另外，已有報(bào)道，在腦血管痙攣實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，腦血管對(duì)內(nèi)皮素的敏感性增加(日本腦循環(huán)代謝學(xué)會(huì)，1，73(1989))，在急性腎衰竭模型中，內(nèi)皮素抗體改善了腎功能(J.Clin.Invest.83，1762～1767(1989))，在胃潰瘍模型中，內(nèi)皮素激素抑制了胃潰瘍的發(fā)生(第19回日本實(shí)驗(yàn)潰瘍研究會(huì)抄錄，50(1991)]，等等，因此，內(nèi)皮素被認(rèn)為是引起蛛網(wǎng)膜下出血后的腦血管痙攣和急性腎衰竭的介體之一。
此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，不僅血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素，氣管上皮細(xì)胞、腎細(xì)胞也分泌內(nèi)皮素(FEBS Letters，255，129～132(1989)和249，42～46(1989))。
并且，還發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素具有調(diào)節(jié)內(nèi)源性生理活性肽腎素和心房性促尿鈉排泄激素以使內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管松弛因子(EDRF)、凝血噁烷A2、環(huán)前列腺素、去甲腎上腺素、血管緊張素II和P物質(zhì)等生理活性物質(zhì)的釋放的作用(Biochem.Biophys.Res.Commun.，157，1164-1168(1988)，和155，167～172(1989)；Proc.Natl.A-cad.Sci.USA，85，9797～9800(1989)；J.Cardiovasc.Pharma-col.，13，S89～S92(1989)；日本高血壓學(xué)會(huì)志，12，76(1989)和Neuroscience Letters，102，179～184(1989))。內(nèi)皮素還具有收縮消化道平滑肌和子宮平滑肌的作用(FEBS Letters，247，337～340(1989)；Eur.J.Pharmacol.，154，227～228(1988)和Biochem.Biophys.Res.Commun.，159，317～323(1989))。
另外，還發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素具有促進(jìn)大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用，提示內(nèi)皮素與動(dòng)脈肥厚可能有關(guān)(Atherosclerosis，78，225～228(1989))。而且，已知內(nèi)皮素受體不僅存在于末梢組織中，而且還高濃度地存在于中樞組織中，由在腦內(nèi)注入內(nèi)皮素可引起動(dòng)物行為的變化一事可知，內(nèi)皮素可能對(duì)神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)也具有重要作用(Neu-roscience Letters，97，276～279(1989))。尤其是提示，內(nèi)皮素是一種痛覺(jué)介質(zhì)(Life Science，49，PL61～65(1991))。
此外，已有報(bào)道，氣脹大鼠的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞可引起動(dòng)脈內(nèi)膜肥厚，而內(nèi)皮素可使該內(nèi)膜肥厚更加顯著(J.Cardiovasc.Pharma-col.22，355～359和371～373(1993))。上述現(xiàn)象提示，內(nèi)皮素可能與經(jīng)皮血管擴(kuò)張術(shù)后的再狹窄病有關(guān)。
最近，人們已發(fā)現(xiàn)，在人的前列腺中存在內(nèi)皮素A和B受體，內(nèi)皮素具有顯著的收縮作用(J.Urology，151，763～766(1994)和Molecular Pharmacol.，45，306～311(1994))。這提示內(nèi)皮素可能在前列腺肥大的病態(tài)生理中，作為一個(gè)重要因子在起作用。
另一方面，內(nèi)毒素是促進(jìn)內(nèi)源性內(nèi)皮素釋放的強(qiáng)有力的候補(bǔ)物質(zhì)之一。當(dāng)將內(nèi)毒素外源性地投藥于動(dòng)物時(shí)，或添加于培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，血中或培養(yǎng)血清中內(nèi)皮素濃度顯著上升，這表明，內(nèi)皮素在內(nèi)毒素誘發(fā)的疾患中是重要的介質(zhì)之一(Biochem.Biophys.Res.Commun.，161，120(1989)和Acta Physiol.Scand.137，317(1989))。
而且，已有報(bào)道，在培養(yǎng)腎細(xì)胞(LLC-PK1細(xì)胞)中添加環(huán)孢子菌素，可使內(nèi)皮素的分泌顯著亢進(jìn)(Eur.J.Pharmacol.，180，191～192(1990))。另外，給大鼠投用環(huán)孢子菌素，可觀察到腎小球?yàn)V過(guò)量的減少和血壓的上升，這時(shí)，循環(huán)中的內(nèi)皮素量顯著上升。通過(guò)投用內(nèi)皮素抗體，可抑制該內(nèi)皮素誘發(fā)的腎障礙(Kidney Int.，37，1487～1491(1990))。上述現(xiàn)象提示，內(nèi)皮素在環(huán)孢子菌素誘發(fā)的這些發(fā)病機(jī)理中具有重要作用。
已知內(nèi)皮素的這些不同作用是由廣泛分布在生物體內(nèi)的內(nèi)皮素受體與內(nèi)皮素的結(jié)合引起的(Am.J.Physiol.，256，R856～866(1989))。
迄今的研究表明，至少存在兩種內(nèi)皮素受體亞型，由內(nèi)皮素引起的血管收縮作用是通過(guò)這兩種內(nèi)皮素受體亞型而產(chǎn)生的(J.Cardio-vasc.Pharmacol.，17(Suppl.7)，S119～121(1991))。上述內(nèi)皮素受體亞型中的一個(gè)是與屬內(nèi)皮素族肽的ET-3相比，對(duì)ET-1具有選擇性的內(nèi)皮素受體(ETA)，而另一個(gè)是對(duì)ET-1和ET-3具有基本相等活性的內(nèi)皮素受體(ETB)，報(bào)道稱這些受體蛋白是各不相同的(Na-ture，348，730～735(1990))。
另外，這些對(duì)內(nèi)皮素族肽的選擇性不同的二種內(nèi)皮素受體亞型在組織內(nèi)的分布也不相同，業(yè)已知道，ETA受體主要存在于心血管系統(tǒng)，而ETB受體則廣泛地存在于腦、腎臟、肺、心臟、血管等組織中。
特異性地阻礙內(nèi)皮素與這些內(nèi)皮素受體結(jié)合的物質(zhì)被認(rèn)為能對(duì)上述內(nèi)皮素的各種生理作用產(chǎn)生拮抗，因而可在廣泛的領(lǐng)域中用作醫(yī)藥品。然而，如上所述，由于內(nèi)皮素的作用隨組織而異，系通過(guò)ETA受體、ETB受體的任一方或兩者而顯現(xiàn)，因此，為了有效地拮抗在各種疾病中的內(nèi)皮素的作用，需要開(kāi)發(fā)一種對(duì)ETA、ETB兩受體的任一方或兩者均具有顯著的拮抗活性的非肽類化合物。[發(fā)明的公開(kāi)]內(nèi)皮素是一種直接地或間接地(通過(guò)調(diào)節(jié)各種內(nèi)源性物質(zhì)的釋放)對(duì)血管性和非血管性平滑肌具有持續(xù)收縮或松弛作用的內(nèi)源性生理活性物質(zhì)，其過(guò)量產(chǎn)生或過(guò)量分泌被認(rèn)為是高血壓癥、肺高血壓癥、雷諾病、支氣管性哮喘、胃潰瘍、糖尿病、動(dòng)脈硬化癥、急性腎衰竭、心肌梗塞、心絞痛、腦血管痙攣和腦梗塞的病因之一。另外，迄今的研究表明，內(nèi)皮素可以在再狹窄癥、前列腺肥大癥、內(nèi)毒素休克或內(nèi)毒素誘發(fā)的多臟器衰竭、散布性血管內(nèi)凝固等疾病以及環(huán)孢子菌素誘發(fā)的腎障礙、高血壓中，作為重要的介質(zhì)在起作用。已知內(nèi)皮素的受體有ETA受體和ETB受體。ETA受體拮抗物質(zhì)和ETB受體拮抗物質(zhì)可用作醫(yī)藥。在本領(lǐng)域中，已有幾個(gè)對(duì)內(nèi)皮素受體具有拮抗作用的非肽類化合物見(jiàn)諸報(bào)道(例如EP0526708A1、WO9308799A1)。本發(fā)明是一種具有與上述化合物不同的新穎結(jié)構(gòu)的、對(duì)ETA受體、ETB受體中的至少一方具有顯著拮抗活性的非肽類化合物，并提供一種迄今未有的、新穎的治療上述各種疾病的方法。
為解決上述課題，本發(fā)明者合成了各種衍生物并測(cè)試了它們的內(nèi)皮素拮抗活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下述通式 [式中，Ar1和Ar2分別獨(dú)立地表示其芳香環(huán)上的任意的氫原子可被1至4個(gè)選自鹵原子、羥基、氨基、羧基、C1～C6烷氧羰基、一或二C1～C6烷氨基羰基、氨基甲?；?、四唑-5-基、亞甲二氧基、C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯氧基、一或二C1～C6烷氨基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基及C2～C6炔基(但該C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯氧基、一或二C1～C6烷氨基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基及C2～C6炔基可被1至3個(gè)選自苯基、吡啶基、咪唑基、羥基、C1～C6烷氧基、氨基、一或二C1～C6烷氨基、羥基C1～C6烷羰基、C1～C6酰氧基C1～C6烷羰基、羧基C1～C6烷氧羰基、羧基C1～C6烷氧羰基C1～C6烷氧羰基、C1～C6烷氧羰基、一或二C1～C6烷氨基羰基、氨基甲?；?、C1～C6烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基和5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基中的取代基所取代(但當(dāng)選擇羥基和羧基作為取代基時(shí)，它們可一起形成內(nèi)酯環(huán)))中的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基或二氫苯并呋喃基；R1、R2和R3分別獨(dú)立地表示氫原子、羥基或C1～C6烷基，或R1和R2，或R2和R3一起形成一個(gè)單鍵；Y表示式-CO-R4(式中，R4表示羥基、氨基、C1～C6烷氧基、一或二C1～C6烷氨基、C1～C6烷磺?；被?、或芳環(huán)上的氫原子可被C1～C6烷基取代的芳基磺酰基氨基或芳基C1～C6烷磺?；被?所示的基團(tuán)、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基或5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基；A是一個(gè)基團(tuán)，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個(gè)包括1～4個(gè)雜原子的5或6員芳香雜環(huán)而其中的雜原子則選自氮、氧和硫(又，該芳香雜環(huán)上的任意的1～2個(gè)氫原子可被下述基團(tuán)取代羥基、氨基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、鹵原子、氰基、硝基、在烷基部分可有羥基取代的一或二C1～C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3～C8環(huán)烷基氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1～C6烷基)-N-(C3～C8環(huán)烷基)氨基、在烷基部分可有羥基取代的N-(C1～C6烷基)-N-(芳酰基)氨基、在亞烷基部分可有羥基取代的C4～C7環(huán)狀亞氨基、羧基、C1～C6烷氧羰基、甲?；2～C6烷?；⒎减；?、或可被選自羥基、氨基、C1～C6烷氧基和一或二C1～C6烷氨基中的1～3個(gè)取代基取代的C1～C6烷基、C3～C8環(huán)烷基、C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C2～C6炔基；當(dāng)該芳香雜環(huán)含至少1個(gè)以上的氮原子時(shí)，該氮原子可氧化成N-氧化物基團(tuán))]表示的芳香雜環(huán)稠合的環(huán)戊烯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)ETA受體、ETB受體中的至少一方具有顯著的拮抗活性，由此完成了本發(fā)明。
下面說(shuō)明本發(fā)明書中所用的各種縮寫的意義縮寫縮寫的意思Et 乙基Me 甲基nPr 正丙基iPr 異丙基nBu 正丁基tBu 叔丁基Ph 苯基Bzl 芐基c-Pent 環(huán)戊基CDI 1，1′-羰基二咪唑DCC N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺DMAP 4-(二甲氨基)吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜HMPA 六甲基磷酰胺mCPBA間氯過(guò)苯甲酸NMP N-甲基吡咯烷酮NMM N-甲基嗎啉EDCI·HCl1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亞胺·鹽酸鹽HOBT·H2O 1-羥基-1H-苯并三唑·一水合物HOSu N-羥基丁二酰亞胺TEA 三乙胺TFA 三氟醋酸THF 四氫呋喃TsOH 對(duì)甲苯磺酸Ts 對(duì)甲苯磺?；鵝芐氧羰基MOPS 3-嗎啉基丙磺酸HEPES 2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸Tris 三(羥甲基)氨基甲烷PMSF 苯基甲磺酰氟下面說(shuō)明本發(fā)明書中使用的各種用語(yǔ)的定義。
在本說(shuō)明書中，鹵原子表示氟、氯、溴、碘。
C1～C6烷氧羰基表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、己氧羰基等。
一或二C1～C6烷氨基羰基表示在N上有1或2個(gè)具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨羰基，例如，甲氨羰基、乙氨羰基、丙氨羰基、異丙氨羰基、丁氨羰基、異丁氨羰基、叔丁氨羰基、戊氨羰基、異戊氨羰基、己氨羧基、二甲氨羰基、乙甲氨基羰基、二乙氨基羰基、異丙甲氨基羰基、二丙氨基羰基、乙異丙氨基羰基、二異丙氨基羰基、二丁氨基羰基、二異丁氨基羰基、二叔丁氨基羰基、二戊氨基羰基、乙戊氨基羰基、二異戊氨基羰基、乙己氨基羰基等。
C1～C6烷氧基表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具體例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
C2～C6鏈烯氧基表示具有2～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基的鏈烯氧基，例如，乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、異丙烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-甲基-3-丁烯氧基、2-己烯氧基等。
一或二C1～C6烷氨基表示在N上有1或2個(gè)具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、己氨基、二甲氨基、乙甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、丙甲氨基、乙丙氨基、二異丙氨基、二異丁氨基、乙異丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二異戊氨基、異戊甲氨基、二己氨基等。
C1～C6烷基表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
C2～C6鏈烯基表示具有2～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具體例子有乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基等。
C2～C6炔基表示具有2～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，具體例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基等。
羥基C1～C6烷羰基表示具有2～7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈羥烷羰基，例如，羥甲基羰基、1-羥乙基羰基、1-羥丙基羰基、1-羥丁基羰基、1-羥戊基羰基、1-羥己基羰基、2-羥乙基羰基、3-羥丙基羰基、2-羥丁基羰基、4-羥戊基羰基、3-羥己基羰基、2-羥基-2-甲基丙基羰基等。
C1～C6酰氧基C1～C6烷羰基表示具有脂族或芳族酰氧基的C1～C6酰氧基C1～C6烷羰基，例如，乙酰氧甲基羰基、1-乙酰氧乙基羰基、2-乙酰氧乙基羰基、1-乙酰氧丙基羰基、1-乙酰氧丁基羰基、1-乙酰氧戊基羰基、1-乙酰氧己基羰基、2-乙酰氧丙基羰基、丙酰氧甲基羰基、1-丙酰氧乙基羰基、丁酰氧甲基羰基、戊酰氧甲基羰基、己酰氧甲基羰基、苯甲酰氧甲基羰基、1-苯甲酰氧乙基羰基、2-苯甲酰氧乙基羰基、噻吩基羰基氧甲基羰基、糠酰氧甲基羰基、吡啶基羰基氧甲基羰基、咪唑基羰基氧甲基羰基等。
羧基C1～C6烷氧羰基表示3～10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的羧基C1～C6烷氧羰基，例如，羧甲氧基羰基、1-羧乙氧基羰基、1-羧丙氧基羰基、1-羧丁氧基羰基、2-羧乙氧基羰基、2-羧丁氧基羧基、2-羧戊氧基羰基、3-羧丙氧基羰基、3-羧丁氧基羰基、4-羧戊氧基羰基、3-羧己氧基羰基、2-羧基-2-甲基丙氧基羰基等。
羧基C1～C6烷氧羰基C1～C6烷氧羰基表示6～16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈羧基C1～C6烷氧羰基C1～C6烷氧羰基，例如，羧甲氧羰基甲氧羰基、1-羧乙氧羰基甲氧羰基、1-羧丙氧羰基甲氧羰基、1-羧丁氧羰基甲氧羰基、2-羧乙氧羰基甲氧羰基、2-羧丁氧羰基乙氧羰基、2-羧戊氧羰基乙氧羰基、3-羧丙氧羰基乙氧羰基、3-羧丁氧羰基乙氧羰基、4-羧戊氧羰基乙氧羰基、3-羧己氧羰基甲氧羰基、2-羧基-2-甲基丙氧羰基甲氧羰基等。
C1～C6烷磺酰氨基羰基表示具有碳原子數(shù)為1～6個(gè)的直鏈或支鏈烷基的烷磺酰氨基羰基，例如，甲磺酰氨基羰基、乙磺酰氨基羰基、丙磺酰氨基羰基、異丙磺酰氨基羰基、丁磺酰氨基羰基、異丁磺酰氨基羰基、叔丁磺酰氨基羰基、戊磺酰氨基羰基、異戊磺酰氨基羰基、己磺酰氨基羰基等。
C1～C6烷磺酰氨基表示具有碳原子數(shù)為1～6個(gè)的直鏈或支鏈烷基的烷磺酰氨基，例如，甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、異丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、異丁磺酰氨基、叔丁磺酰氨基、戊磺酰氨基、異戊磺酰氨基、己磺酰氨基等。
芳磺酰氨基表示具有碳原子數(shù)為6～14個(gè)的芳香烴或含1～4個(gè)選自氧、氨、硫原子的雜原子的芳香雜環(huán)的芳磺酰氨基，例如，苯磺酰氨基、萘磺酰氨基、噻吩磺酰氨基、吡啶磺酰氨基、呋喃磺酰氨基。
芳基C1～C6烷磺酰氨基表示在上述定義的C1～C6烷磺酰氨基的烷基上具有6～14個(gè)碳原子的芳香烴環(huán)或含1～4個(gè)選自氧、氨、硫原子的雜原子的芳香雜環(huán)的芳基C1～C6烷磺酰氨基，例如，芐磺酰氨基、苯乙磺酰氨基、苯丙磺酰氨基、1-甲基-2-苯乙磺酰氨基、苯丁磺酰氨基、苯戊磺酰氨基、苯己磺酰氨基、萘甲磺酰氨基、萘乙磺酰氨基、萘丙磺酰氨基、噻吩甲磺酰氨基、吡啶甲磺酰氨基、呋喃甲磺酰氨基、噻吩乙磺酰氨基、吡啶乙磺酰氨基、呋喃乙磺酰氨基、噻吩丙磺酰氨基、吡啶丁磺酰氨基、呋喃戊磺酰氨基、噻吩己磺酰氨基等。
C1～C6烷硫基表示碳原子數(shù)為1～6個(gè)的直鏈或支鏈烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
C3～C8環(huán)烷基氨基表示碳原子數(shù)為3～8個(gè)的環(huán)烷基氨基，例如，環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)辛基氨基、2-甲基環(huán)丙基氨基、1-甲基環(huán)丁基氨基、2-甲基環(huán)戊基氨基、2，2-二甲基環(huán)己基氨基等。
C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷氨基表示在上述定義的C1～C6烷氨基的烷基上具有碳原子數(shù)為3～8個(gè)的環(huán)烷基的環(huán)烷基烷氨基，例如，環(huán)丙基甲氨基、環(huán)丁基甲氨基、環(huán)戊基甲氨基、環(huán)己基甲氨基、環(huán)辛基甲氨基、1-環(huán)丙基乙氨基、2-環(huán)丙基乙氨基、3-環(huán)丙基丙氨基等。
N-(C1～C6烷基)-N-(C3～C8環(huán)烷基)氨基表示碳原子數(shù)為4～15個(gè)的N-(C1～C6烷基)-N-(C3～C8環(huán)烷基)氨基，例如，N-甲基-N-環(huán)丙氨基、N-甲基-N-環(huán)丁氨基、N-甲基-N-環(huán)戊氨基、N-甲基-N-環(huán)己氨基、N-甲基-N-環(huán)辛氨基、N-乙基-N-環(huán)丙氨基、N-丁基-N-環(huán)丙氨基、N-戊基-N-環(huán)丙氨基、N-己基-N-環(huán)丙氨基、N-乙基-N-環(huán)丁氨基、N-乙基-N-環(huán)戊氨基、N-丙基-N-環(huán)丁氨基、N-戊基-N-環(huán)戊氨基等。
N-(C1～C6烷基)-N-(芳酰)氨基表示碳原子數(shù)為6～12個(gè)的N-(C1～C6烷基)-N-(芳酰)氨基，例如，N-甲基-N-苯甲酰氨基、N-(1-乙基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-丙基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-丁基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-戊基)-N-苯甲酰氨基、N-(2-乙基)-N-苯甲酰氨基、N-(2-丙基)-N-苯甲酰氨基、N-(3-丁基)-N-苯甲酰氨基、N-(4-戊基)-N-苯甲酰氨基、N-甲基-N-萘甲酰氨基、N-甲基-N-噻吩基羰基氨基、N-甲基-N-糠酰氨基、N-甲基-N-吡啶基羰基氨基、N-甲基-N-咪唑基羰基氨基等。
C4～C7環(huán)狀亞氨基表示碳原子數(shù)為4～7個(gè)的環(huán)狀亞氨基，例如，1-吡咯烷基、2-甲基吡咯子基、2，6-二甲基哌啶子基、嗎啉代基、硫嗎啉代基、哌嗪子基、4-甲基哌嗪子基、六亞甲基亞氨基等。
C2～C6烷?；硎咎荚訑?shù)為2～6個(gè)的直鏈或支鏈烷?；?，乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；惐；惗□；?、戊?；⒓乎；取?br> 芳?；硎揪哂?～3個(gè)芳烴環(huán)的或含1～4個(gè)選自氧、氮、硫原子的雜原子的芳香雜環(huán)的芳酰基，例如，苯甲?；?、萘甲?；⑦拎せ驶?、噻吩基羰基、糠?；?、噻唑基羰基、噁唑基羰基、咪唑基羰基、喹啉基羰基等。
C3～C8環(huán)烷基表示具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷基表示具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基的碳原子數(shù)為1～6個(gè)的烷基，例如，環(huán)丙基甲基、1-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丙基丙基、3-環(huán)丙基丙基、4-環(huán)丙基丁基、5-環(huán)丙基戊基、6-環(huán)丙基已基、環(huán)丁基甲基、1-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)辛基甲基等。
下面，通過(guò)結(jié)合具體例子說(shuō)明通式[I]中使用的符號(hào)的意思，對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說(shuō)明。
Ar1和Ar2分別獨(dú)立地表示其芳香環(huán)上的任意的氫原子可被1至4個(gè)選自鹵原子、羥基、氨基、羧基、C1～C6烷氧羰基、一或二C1～C6烷氨基羰基、氨基甲?；⑺倪?5-基、亞甲二氧基、C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯氧基、-或二C1～C6烷氨基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基及C2～C6炔基(但該C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯氧基、一或二C1～C6烷氨基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基及C2～C6炔基可被1至3個(gè)選自苯基、吡啶基、咪唑基、羥基、C1～C6烷氧基、氨基、一或二C1～C6烷氨基、羥基C1～C6烷羰基、C1～C6酰氧基C1～C6烷羰基、羧基C1～C6烷氧羰基、羧基C1～C6烷氧羰基C1～C6烷氧羰基、C1～C6烷氧羰基、一或二C1～C6烷氨基羰基、氨基甲?；1～C6烷磺?；被驶?、四唑-5-基氨基羰基、羧基、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑-4-基和5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基中的取代基所取代(但當(dāng)選擇羥基和羧基作為取代基時(shí)，它們可一起形成內(nèi)酯環(huán)))中的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基或二氫苯并呋喃基。
這里，鹵原子表示氟、氯、溴、碘。
C1～C6烷氧羰基表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、己氧羰基等。
一或二C1～C6烷氨基羰基表示在N上有1或2個(gè)具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨羰基，例如，甲氨羰基、乙氨羰基、丙氨羰基、異丙氨羰基、丁氨羰基、異丁氨羰基、叔丁氨羰基、戊氨羰基、異戊氨羰基、己氨羧基、二甲氨羰基、乙甲氨基羰基、二乙氨基羰基、異丙甲氨基羰基、二丙氨基羰基、乙異丙氨基羰基、二異丙氨基羰基、二丁氨基羰基、二異丁氨基羰基、二叔丁氨基羰基、二戊氨基羰基、乙戊氨基羰基、二異戊氨基羰基、乙己氨基羰基等。
C1～C6烷氧基表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具體例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
C2～C6鏈烯氧基表示具有2～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基的鏈烯氧基，例如，乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、異丙烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-甲基-3-丁烯氧基、2-己烯氧基等。
一或二C1～C6烷氨基表示在N上有1或2個(gè)具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、己氨基、二甲氨基、乙甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、丙甲氨基、乙丙氨基、二異丙氨基、二異丁氨基、乙異丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二異戊氨基、異戊甲氨基、二己氨基等。
C1～C6烷基表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
C2～C6鏈烯基表示具有2～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具體例子有乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基等。
C2～C6炔基表示具有2～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，具體例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基等。
羥基C1～C6烷羰基表示具有2～7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈羥烷基羰基，例如，羥甲基羰基、1-羥乙基羰基、1-羥丙基羰基、1-羥丁基羰基、1-羥戊基羰基、1-羥己基羰基、2-羥乙基羰基、3-羥丙基羰基、2-羥丁基羰基、4-羥戊基羰基、3-羥己基羰基、2-羥基-2-甲基丙基羰基等。
C1～C6酰氧基C1～C6烷羰基表示具有脂族或芳族酰氧基的C1～C6酰氧基C1～C6烷基羰基，例如，乙酰氧甲基羰基、1-乙酰氧乙基羰基、2-乙酰氧乙基羰基、1-乙酰氧丙基羰基、1-乙酰氧丁基羰基、1-乙酰氧戊基羰基、1-乙酰氧己基羰基、2-乙酰氧丙基羰基、丙酰氧甲基羰基、1-丙酰氧乙基羰基、丁酰氧甲基羰基、戊酰氧甲基羰基、己酰氧甲基羰基、苯甲酰氧甲基羰基、1-苯甲酰氧乙基羰基、2-苯甲酰氧乙基羰基、噻吩基羰基氧甲基羰基、糠酰氧甲基羰基、吡啶基羰基氧甲基羰基、咪唑基羰基氧甲基羰基等。
羧基C1～C6烷氧羰基表示3～10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的羧基C1～C6烷氧羰基，例如，羧甲氧基羰基、1-羧乙氧基羰基、1-羧丙氧基羰基、1-羧丁氧基羰基、2-羧乙氧基羰基、2-羧丁氧基羰基、2-羧戊氧基羰基、3-羧丙氧基羰基、3-羧丁氧基羰基、4-羧戊氧基羰基、3-羧己氧基羰基、2-羧基-2-甲基丙氧基羰基等。
羧基C1～C6烷氧羰基C1～C6烷氧羰基表示6～16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈羧基C1～C6烷氧羰基C1～C6烷氧羰基，例如，羧甲氧羰基甲氧羰基、1-羧乙氧羰基甲氧羰基、1-羧丙氧羰基甲氧羰基、1-羧丁氧羰基甲氧羰基、2-羧乙氧羰基甲氧羰基、2-羧丁氧羰基乙氧羰基、2-羧戊氧羰基乙氧羰基、3-羧丙氧羰基乙氧羰基、3-羧丁氧羰基乙氧羰基、4-羧戊氧羰基乙氧羰基、3-羧己氧羰基甲氧羰基、2-羧基-2-甲基丙氧羰基甲氧羰基等。
C1～C6烷磺酰氨基羰基表示具有碳原子數(shù)為1～6個(gè)的直鏈或支鏈烷基的烷磺酰氨基羰基，例如，甲磺酰氨基羰基、乙磺酰氨基羰基、丙磺酰氨基羰基、異丙磺酰氨基羰基、丁磺酰氨基羰基、異丁磺酰氨基羰基、叔丁磺酰氨基羰基、戊磺酰氨基羰基、異戊磺酰氨基羰基、己磺酰氨基羰基等。
其中，更好的是，Ar1和Ar2分別獨(dú)立地表示其芳香環(huán)上的任意的氫原子可被1至4個(gè)選自鹵原子、羥基、氨基、亞甲二氧基、C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯氧基、一或二C1～C6烷氨基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基及C2～C6炔基(但該C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯氧基、一或二C1～C6烷氨基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基及C2～C6炔基可被1至3個(gè)選自苯基、吡啶基、咪唑基、羥基、C1～C6烷氧基、氨基、一或二C1～C6烷氨基、羥基C1～C6烷羰基、C1～C6酰氧基C1～C6烷羰基、羧基C1～C6烷氧羰基、羧基C1～C6烷氧羰基C1～C6烷氧羰基、C1～C6烷氧羰基、一或二C1～C6烷氨基羰基、氨基甲?；?、C1～C6烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑-4-基和5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基中的取代基所取代(但當(dāng)選擇羥基和羧基作為取代基時(shí)，它們可一起形成內(nèi)酯環(huán)))中的取代基所取代的苯基、噻吩基或二氫苯并呋喃基。
R1、R2和R3分別獨(dú)立地表示氫原子、羥基或C1～C6烷基，或R1和R2，或R2和R3一起形成一個(gè)單鍵。
這里C1～C6烷基表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
當(dāng)R1和R2，或R2和R3一起形成一個(gè)單鍵時(shí)，通式[I]所示化合物為下述通式[Ia]或[Ib]所示的化合物。 這里，Ar1、Ar2、A、R1和R3的定義同上。
另外，Y表示式-CO-R4(式中，R4表示羥基、氨基、C1～C6烷氧基、一或二C1～C6烷氨基、C1～C6烷磺?；被?、或芳環(huán)上的氫原子可被C1～C6烷基取代的芳基磺酰基氨基或芳基C1～C6烷磺?；被?所示的基團(tuán)、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑-4-基或5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基。
這里，C1～C6烷氧基表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具體例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
一或二C1～C6烷氨基表示在N上有1或2個(gè)具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、己氨基、二甲氨基、乙甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、丙甲氨基、乙丙氨基、二異丙氨基、二異丁氨基、乙異丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二異戊氨基、異戊甲氨基、二己氨基等。
C1～C6烷磺酰氨基表示具有碳原子數(shù)為1～6個(gè)的直鏈或支鏈烷基的烷磺酰氨基，例如，甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、異丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、異丁磺酰氨基、叔丁磺酰氨基、戊磺酰氨基、異戊磺酰氨基、己磺酰氨基等。
芳環(huán)上的任意的氫原子可被C1～C6烷基取代的芳磺酰氨基表示芳環(huán)上的任意的氫原子可被C1～C6烷基取代的具有碳原子數(shù)為6～14個(gè)的芳香烴或含1～4個(gè)選自氧、氮、硫原子的雜原子的芳香雜環(huán)的芳磺酰氨基，例如，苯磺酰氨基、萘磺酰氨基、噻吩磺酰氨基、吡啶磺酰氨基、呋喃磺酰氨基、或在這些基團(tuán)的芳環(huán)上有C1～C6烷基。
芳環(huán)上的任意的氫原子可被C1～C6烷基取代的芳基C1～C6烷磺酰氨基表示在上述定義的C1～C6烷磺酰氨基的烷基上具有6～14個(gè)碳原子的芳香烴環(huán)或含1～4個(gè)選自氧、氮、硫原子的雜原子的芳香雜環(huán)的芳基烷磺酰氨基，例如，芐磺酰氨基、苯乙磺酰氨基、苯丙磺酰氨基、1-甲基-2-苯乙磺酰氨基、苯丁磺酰氨基、苯戊磺酰氨基、苯己磺酰氨基、萘甲磺酰氨基、萘乙磺酰氨基、萘丙磺酰氨基、噻吩甲磺酰氨基、吡啶甲磺酰氨基、呋喃甲磺酰氨基、噻吩乙磺酰氨基、吡啶乙磺酰氨基、呋喃乙磺酰氨基、噻吩丙磺酰氨基、吡啶丁磺酰氨基、呋喃戊磺酰氨基、噻吩己磺酰氨基等。
A是一個(gè)基團(tuán)，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個(gè)包括1～4個(gè)雜原子的5或6員芳香雜環(huán)而其中的雜原子則選自氮、氧和硫(又，該芳香雜環(huán)上的任意的1～2個(gè)氫原子可被下述基團(tuán)取代羥基、氨基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、鹵原子、氰基、硝基、在烷基部分可有羥基取代的一或二C1～C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3～C8環(huán)烷基氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1～C6烷基)-N-(C3～C8環(huán)烷基)氨基、在烷基部分可有羥基取代的N-(C1～C6烷基)-N-(芳?；?氨基、在亞烷基部分可有羥基取代的C4～C7環(huán)狀亞氨基、羧基、C1～C6烷氧羰基、甲?；2～C6烷?；?、芳?；?、或可被選自羥基、氨基、C1～C6烷氧基和一或二C1～C6烷氨基中的1～3個(gè)取代基取代的C1～C6烷基、C3～C8環(huán)烷基、C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C2～C6炔基；當(dāng)該芳香雜環(huán)含至少1個(gè)以上的氮原子時(shí)，該氮原子可氧化成N-氧化物基團(tuán))。
這里，C1～C6烷氧基表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具體例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
C1～C6烷硫基表示碳原子數(shù)為1～6個(gè)的直鏈或支鏈烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
鹵原子表示氟、氯、溴、碘。
烷基部分可有羥基取代基的一或二C1～C6烷氨基表示烷基部分可有羥基取代基的在N上有1或2個(gè)具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、己氨基、二甲氨基、乙甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、丙甲氨基、乙丙氨基、二異丙氨基、二異丁氨基、乙異丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二異戊氨基、異戊甲氨基、二己氨基等。
烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的C3～C8環(huán)烷基氨基表示烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的碳原子數(shù)為3～8個(gè)的環(huán)烷基氨基，例如，環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)辛基氨基、2-甲基環(huán)丙基氨基、1-甲基環(huán)丁基氨基、2-甲基環(huán)戊基氨基、2，2-二甲基環(huán)己基氨基等。
烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷氨基表示烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的4～14個(gè)碳原子的C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷氨基，例如，環(huán)丙基甲氨基、環(huán)丁基甲氨基、環(huán)戊基甲氨基、環(huán)己基甲氨基、環(huán)庚基甲氨基、環(huán)辛基甲氨基、1-環(huán)丙基乙氨基、2-環(huán)丙基乙氨基、3-環(huán)丙基丙氨基、2-環(huán)丁基乙氨基、2-環(huán)戊基乙氨基等。
烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的N-(C1～C6烷基)-N-(C3～C8環(huán)烷基)氨基表示烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的碳原子數(shù)為4～1 5個(gè)的N-(C1～C6烷基)-N-(C3～C8環(huán)烷基)氨基，例如，N-甲基-N-環(huán)丙氨基、N-甲基-N-環(huán)丁氨基、N-甲基-N-環(huán)戊氨基、N-甲基-N-環(huán)己氨基、N-甲基-N-環(huán)辛氨基、N-乙基-N-環(huán)丙氨基、N-丁基-N-環(huán)丙氨基、N-戊基-N-環(huán)丙氨基、N-己基-N-環(huán)丙氨基、N-乙基-N-環(huán)丁氨基、N-乙基-N-環(huán)戊氨基、N-丙基-N-環(huán)丁氨基、N-戊基-N-環(huán)戊氨基等。
烷基部分可有羥基取代基的N-(C1～C6烷基)-N-(芳酰)氨基表示烷基部分可有羥基取代基的碳原子數(shù)為6～12個(gè)的N-(C1～C6烷基)-N-(芳酰)氨基，例如，N-甲基-N-苯甲酰氨基、N-(1-乙基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-丙基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-丁基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-戊基)-N-苯甲酰氨基、N-(2-乙基)-N-苯甲酰氨基、N-(2-丙基)-N-苯甲酰氨基、N-(3-丁基)-N-苯甲酰氨基、N-(4-戊基)-N-苯甲酰氨基、N-甲基-N-萘甲酰氨基、N-甲基-N-噻吩基羰基氨基、N-甲基-N-糠酰氨基、N-甲基-N-吡啶基羰基氨基、N-甲基-N-咪唑基羰基氨基等。
亞烷基部分可有羥基取代基的C4～C7環(huán)狀亞氨基表示亞烷基部分可有羥基取代基的碳原子數(shù)為4～7個(gè)的環(huán)狀亞氨基，例如，1-吡咯烷基、2-甲基吡咯子基、2，6-二甲基哌啶子基、嗎啉代基、硫嗎啉代基、哌嗪子基、4-甲基哌嗪子基、六亞甲基亞氨基等。
C1～C6烷氧羰基表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、己氧羰基等。
C2～C6烷?；硎咎荚訑?shù)為2～6個(gè)的直鏈或支鏈烷酰基，例如，乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；?、異丙酰基、異丁?；?、戊?；⒓乎；取?br> 芳?；硎揪哂?～3環(huán)芳烴環(huán)的或含1～4個(gè)選自氧、氮、硫原子的雜原子的芳香雜環(huán)的芳?；?，例如，苯甲酰基、萘甲?；?、吡啶基羰基、噻吩基羰基、糠?；?、噻唑基羰基、噁唑基羰基、咪唑基羰基、喹啉基羰基等。
C1～C6烷基表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
C3～C8環(huán)烷基表示具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
C2～C6鏈烯基表示具有2～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具體例子有乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基等。
C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷基表示具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基的碳原子數(shù)為1～6個(gè)的烷基，例如，環(huán)丙基甲基、1-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丙基丙基、3-環(huán)丙基丙基、4-環(huán)丙基丁基、5-環(huán)丙基戊基、6-環(huán)丙基已基、環(huán)丁基甲基、1-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)辛基甲基等。
C2～C6炔基表示具有2～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，具體例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基等。
A是一個(gè)基團(tuán)，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個(gè)包括1～4個(gè)雜原子的5或6員芳香雜環(huán)而其中的雜原子則選自氮、氧和硫，具體例子有呋喃環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、二唑環(huán)、噻唑環(huán)、噁唑環(huán)、吡啶環(huán)、二嗪環(huán)、三嗪環(huán)等。
其中，較好的情況是，A是一個(gè)能和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個(gè)5或6員的含氮芳香環(huán)或它們的N-氧化物環(huán)的基團(tuán)(又，該芳香雜環(huán)上的任意的1～2個(gè)氫原子可被羥基、氨基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、在烷基部分可有羥基取代的一或二C1～C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3～C8環(huán)烷基氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1～C6烷基)-N-(C3～C8環(huán)烷基)氨基、在烷基部分可有羥基取代的N-(C1～C6烷基)-N-(芳酰)氨基、在亞烷基部分可有羥基取代的C4～C7環(huán)狀亞氨基、或可被1～3個(gè)選自羥基、氨基、C1～C6烷氧基和一或二C1～C6烷氨基中的取代基取代的C1～C6烷基、C3～C8環(huán)烷基、C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C2～C6炔基取代)。
本發(fā)明的通式[I]表示的新穎的芳香雜環(huán)稠合環(huán)戊烯衍生物可通過(guò)下述方法制造。
1)用通式 [式中，A1表示A或其合成等價(jià)體，R表示C1～C6烷基]表示的β-酮酯衍生物在苯、甲苯等合適溶劑中，于哌啶—醋酸等的存在下，在-20℃～溶劑的沸點(diǎn)溫度，與通式Ar21-CHO[III][式中，Ar21表示Ar2或其合成等價(jià)體]表示的醛反應(yīng)，制成通式 [式中，Ar21、A1和R的定義同上]表示的2-丙烯酸酯衍生物。
接著，在TFA、濃硫酸、高氯酸、多磷酸等質(zhì)子酸、四氯化鈦、四氯化錫、氯化鋁等路易斯酸的存在下，于苯、甲苯等溶劑中，在-20℃～溶劑的沸點(diǎn)溫度進(jìn)行弗里德?tīng)枴死虼男铜h(huán)化反應(yīng)，將化合物[IV]轉(zhuǎn)化成通式 表示的環(huán)戊烯衍生物，再通過(guò)DDQ氧化、或溴化—脫溴化氫等適當(dāng)?shù)拿摎浞磻?yīng)，制成通式 [式中，Ar21、A1和R的定義同上]表示的化合物。
2)化合物[IV]也可用下述方法制造。
將通式 [式中，Met表示金屬，A1的定義同上]表示的化合物在THF、Et2O、二甲氧基乙烷等溶劑中，于-100℃～室溫下與芳?；u或芳基腈反應(yīng)，制成通式 [式中，Ar21和A1的定義同上]表示的羧酸衍生物。
這里，化合物[VII]系通過(guò)用2當(dāng)量的金屬試劑在相應(yīng)的β-鹵代羧酸的β位進(jìn)行鹵素—金屬交換，或用2當(dāng)量的強(qiáng)堿，將羧酸的β位氫原子直接金屬化而制得?？墒褂玫慕饘僭噭┘皬?qiáng)堿的例子有丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、LDA、金屬鈉、金屬鋰等。
然后，為使[VII]的羧基活化，將[VIII]在-40℃～100℃下與亞硫酰氯、草酰氯等鹵化劑反應(yīng)，或在氯仿、THF、DMF等非水溶劑中，于—20℃～室溫下與CDI等活化劑反應(yīng)。將由此生成的羧酸的活性體，即酰氯、咪唑化物、活性酯等在醚、THF等適當(dāng)溶劑中，于—100℃～50℃下與鎂代丙二酸二乙酯、丙二酸一酯鎂鹽或乙酸酯的烯醇鋰等反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成通式 [式中，D表示-COOR、-COOMet或-COOH，Ar21、A1、R和Met的定義同上]表示的β-酮酸衍生物，接著，將[IX]在碳酸鈉等無(wú)機(jī)堿的水溶液中加熱或與鹽酸、乙酸、二氧化硅等酸在0℃～室溫下反應(yīng)，制得化合物[VI]。
另外，化合物[VII]可通過(guò)通式 [式中，A1的定義同上]表示的二羧酸酐、或通式 [X表示離去基團(tuán)，A1和R的定義同上]表示的二羧酸一酯衍生物在THF、Et2O等溶劑中，于—100℃～室溫下，與通式Ar21-Met[XII]表示的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)而制得。使用的有機(jī)金屬試劑以格氏試劑等有機(jī)鎂試劑、有機(jī)鋰試劑、有機(jī)鋅試劑等為佳。
3)將化合物[VI]在THF、Et2O、二甲氧基乙烷等溶劑中，于—100℃～室溫下與通式Ar11-Met [XIII][式中，Ar11表示Ar1或其合成等價(jià)體，Met的定義同上]表示的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，制得通式 [式中，Ar11、Ar21、A1和R的定義同上]表示的化合物?；衔颷XIII]以格氏試劑等為佳。
根據(jù)需要，i)將合成等價(jià)體轉(zhuǎn)換成合適的官能團(tuán)，ii)進(jìn)行去保護(hù)基反應(yīng)等，再在甲醇、乙醇、二噁烷、乙腈等含水溶劑中，用NaOH、KOH等無(wú)機(jī)堿或HCl、TFA等酸水解所得化合物[XIV]的酯基，可制造通式[I]中，R1為羥基的本發(fā)明化合物群。
將化合物[XIV]在三氟化硼—乙醚配合物等路易斯酸的存在下，與三乙基硅烷等還原劑反應(yīng)，或在-78℃～0℃下，用鋅、鐵等金屬粉末與乙酸、鹽酸等進(jìn)行還原反應(yīng)；或先水解酯基，然后將羥基還原，再酯化，從而制得通式 [式中，Ar11、Ar21、A1和R的定義同上]表示的化合物，再將通式R31-Met [XVI][式中，R31表示C1～C6烷基，Met的定義同上]表示的有機(jī)金屬試劑共軛加成在該化合物[XV]上，然后，根據(jù)需要，通過(guò)將合成等價(jià)體轉(zhuǎn)換成合適的官能團(tuán)、去保護(hù)基、水解酯基等適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)換反應(yīng)等，可制得通式 [式中，Ar1、Ar2、A、R31和Y的定義同上]表示的本發(fā)明化合物。
將上述化合物[XVI]共軛加成在化合物[XV]上后，通過(guò)對(duì)生成的飽和酯衍生物進(jìn)行DDQ氧化、溴化—脫溴化氫等適當(dāng)方法，重新轉(zhuǎn)換成α，β-不飽和酯，然后，再用通式R11-Met [XVIII][式中，R11表示C1～C6烷基，Met的定義同上]表示的有機(jī)金屬試劑共軛加成，接著，根據(jù)需要，進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)轉(zhuǎn)換，可制得通式 [式中，Ar1、Ar2、A、R11、RR31和Y的定義同上]表示的本發(fā)明化合物。
將化合物[XIV]在乙酸、硫酸、高氯酸等適當(dāng)?shù)乃岬拇嬖谙?，用Pd-C等合適的氫化催化劑，于常壓～5Kg/cm2左右的氫氣氛圍下，在常溫～50℃進(jìn)行氫化；或在THF、乙醚、二噁烷等醚類溶劑和甲醇、乙醇、叔丁醇等醇類溶劑的混合溶劑中，于鋅粉末、鐵粉等金屬的存在，用乙酸、鹽酸等酸在-78℃～室溫下同時(shí)進(jìn)行雙鍵和羥基的還原，制得通式 [式中，Ar11、Ar21、A1和R的定義同上]表示的化合物，根據(jù)需要，通過(guò)將合成等價(jià)體轉(zhuǎn)換成合適的官能團(tuán)、去保護(hù)基、水解酯基等適當(dāng)轉(zhuǎn)換反應(yīng)，可由化合物[XX]制得通式 [式中，Ar1、Ar2、A和Y的定義同上]表示的本發(fā)明化合物。
將化合物[XVII]、[XIX]和它們的前體或化合物[XX]在THF、Et2O、DMF、DMSO等溶劑中，于-100℃～100℃，在BuLi、LDA、NaH等堿的存在下，與通式R21-X [XXII][式中，R21表示C1～C6烷基，X表示離去基團(tuán)]表示的化合物反應(yīng)，然后，根據(jù)需要，進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)轉(zhuǎn)換，可制造通式 [式中，Ar1、Ar2、A、R1、R21、R3和Y的定義同上]表示的本發(fā)明化合物。
4)將化合物[V]在四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、DMF、DMSO等溶劑中，于-78℃～室溫下，在TEA等有機(jī)堿、氫化鈉等金屬氫化物或BuLi、LDA等堿的共存下，與三氟甲磺酸酐等磺酸酐反應(yīng)，轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的磺酰氧基環(huán)戊二烯衍生物，再與通式Ar11-Met [XXIV][式中，Ar11和Met的定義同上]表示的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，然后通過(guò)雙鍵還原及其它根據(jù)需要而進(jìn)行的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換，可合成通式[XXI]表示的本發(fā)明化合物。
5)在本發(fā)明化合物[I]中的A與鄰接的碳碳雙鍵一起形成的芳香雜環(huán)上具有定義同上的取代基的化合物，可使用式[II]、[VII]和[X]表示的芳香雜環(huán)上具有取代基的化合物作為原料，通過(guò)上述1)～4)方法加以合成，也可以用下述方法合成。將通式 [式中，X表示離去基團(tuán)，A1和R的定義同上]的化合物在甲醇、THF、乙醚、苯、甲苯等適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?，于氮或氬氣等惰性氣體的氣流下，與甲硫醇鹽等烷硫醇鹽或苯硫酚鹽等芳基硫酚鹽反應(yīng)，制成通式 表示的硫化物。將該二酯化合物[XXVI]轉(zhuǎn)換成通式[X]表示的酸酐，再用上述方法將其轉(zhuǎn)換成通式 [式中，A1、Ar11、Ar12、R和Z的定義同上]表示的醇化合物。
用三甲基硅基乙氧基甲基等適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)將該醇化合物[XXVII]的羥基保護(hù)后，使其結(jié)合在芳香雜環(huán)上的硫原子與mCPBA等氧化劑反應(yīng)，制成通式 [式中，P表示保護(hù)基團(tuán)，A1、Ar11、Ar21、R及Z的定義同上]表示的磺?；衔铩?br> 于-100℃～室溫下，將化合物[XXVIII]在THF、乙醚等惰性溶劑中與有機(jī)鋰試劑、氨基化鋰、硫醇鹽、醇鹽等親核試劑反應(yīng)，置換芳香雜環(huán)上的磺?；?，然后，通過(guò)上述各反應(yīng)，可制造本發(fā)明化合物[I]。
6)在本發(fā)明化合物[I]中，具有下述定義A和鄰接的碳碳雙鍵一起形成的芳香雜環(huán)含至少一個(gè)氮原子，該芳香雜環(huán)上還可有氨基、在烷基部分可有羥基取代的—或二C1～C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3～C8環(huán)烷基氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1～C6烷基)-N-(C3～C8環(huán)烷基)氨基、在烷基部分可有羥基取代的N-(C1～C6烷基)-N-(芳?；?氨基或亞烷基部分可有羥基取代的C4～C7環(huán)狀亞氨基的化合物可通過(guò)上述1)～5)方法合成，也可用下述方法合成。
將通式 [式中，A2表示A或其合成等價(jià)體中，芳香雜環(huán)至少含1個(gè)氮原子者，Ar11、Ar21、R11、R21、R31和R的定義同上]表示的化合物在二氯甲烷、氯仿等溶劑中，于-40℃～室溫下與間氯過(guò)苯甲酸、高碘酸鈉等氧化劑反應(yīng)，制得相應(yīng)的雜環(huán)N-氧化物，然后，將該N-氧化物在二氯甲烷、氯份、1，2-二氯乙烷、DMF等溶劑中，于室溫～溶劑的沸點(diǎn)溫度下與另外通過(guò)將伯胺的N-苯甲酰化物與氯化亞砜或五氯化磷在無(wú)溶劑的情況下或在苯、甲苯等惰性溶劑中，于室溫～加熱回流溫度下反應(yīng)而制成的N-鹵代亞胺(當(dāng)該N-鹵代亞胺的原料伯胺具有取代基羥基時(shí)，最好將該羥基用乙酰基、芐基、苯甲?；冗m當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)先予以保護(hù))反應(yīng)，合成通式 [式中，R41表示可被已保護(hù)的羥基取代的C1～C6烷基，A2、Ar11、Ar21、R11、R21、R31和R的定義同上]表示的化合物。在進(jìn)行上述反應(yīng)時(shí)，最好N-鹵代亞胺與N-氧化物的當(dāng)量比為5～30∶1，并在反應(yīng)條件中，有10～50當(dāng)量的碳酸氫鉀、氟化銫等無(wú)機(jī)堿共存。
將化合物[XXX]在甲醇、1，4-二噁烷等溶劑中，與氫氧化鈉等堿反應(yīng)，除去N上的苯甲?；?，然后，通過(guò)去掉R41上羥基的保護(hù)基團(tuán)、由分子內(nèi)或分子間的親核取代反應(yīng)或分子內(nèi)或分子間還原烷基化等進(jìn)行的NH基的烷基化、NH基的芳?；约吧鲜龈鞣磻?yīng)，可制得本發(fā)明化合物[I]。親核取代反應(yīng)最好使用1，6-亞己基二硅氨基鋰、LDA等分子體積大的強(qiáng)堿，在THF、乙醚等溶劑中、于-78℃～室溫下，與烷基溴、烷基碘等烷基鹵反應(yīng)。當(dāng)在分子內(nèi)進(jìn)行該取代反應(yīng)時(shí)，將所希望的位置上的羥基轉(zhuǎn)換成鹵化物等離去基團(tuán)后，與上述同樣，進(jìn)行親核取代反應(yīng)即可。進(jìn)行還原烷基化時(shí)，在甲酸、氰基硼氫化鈉等還原劑的共存下，與甲醛水、乙醛等反應(yīng)。反應(yīng)溫度最好為-20℃～溶劑的沸點(diǎn)溫度。進(jìn)行分子內(nèi)反應(yīng)時(shí)，將所希望的位置上的羥基選擇性氧化，轉(zhuǎn)換成醛等后，再進(jìn)行與分子間反應(yīng)同樣的反應(yīng)即可。
在本發(fā)明化合物[I]中，迄今未對(duì)其制造方法作詳細(xì)說(shuō)明的化合物，可根據(jù)需要，將上述各反應(yīng)及實(shí)施例中所述官能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)、保護(hù)及去保護(hù)反應(yīng)等組合使用而加以制造。
上述制備方法中的反應(yīng)中間體及目的產(chǎn)物可通過(guò)公知的純化方法(例如，重結(jié)晶、再沉淀、分配操作、正相或反相層析或離子交換層析等)進(jìn)行純化。
下面，描述本發(fā)明的芳香雜環(huán)稠合環(huán)戊烯衍生物對(duì)內(nèi)皮素的拮抗作用。對(duì)內(nèi)皮素與ETA受體結(jié)合的抑制試驗(yàn)將豬的大動(dòng)脈平滑肌組織在4℃下，于10mM MOPS的pH7.4緩沖液中用勻漿器(polytron)勻漿化。在勻漿中加入蔗糖至20％的濃度，以1000×g離心15分鐘后，將上清液再以10000×g離心15分鐘，然后，取其上清液再以90000×g離心40分鐘。將所得沉淀懸浮在5mM HEPES/Tris pH7.4緩沖液中，配制成濃度為25mg/mL的膜懸浮液。
將該膜懸浮液16μL加入50mM Tris/HCl pH7.4緩沖液A(含10μM氯化鈣、10μM氯化鎂、0.1mM PMSF、1μM抑胃肽A、2μM亮肽素、1mM的1，10-二氮雜菲、0.1％牛血清白蛋白)340μL中。在這種懸浮液中，分別加入(A)4μL非標(biāo)記的內(nèi)皮素-1(非特異結(jié)合用)，使其在懸浮液中的最終濃度為0.2μM，(B)4μL緩沖液A(全結(jié)合用)，(C)4μL試驗(yàn)化合物，使其在懸浮液中的最終濃度為1.1μM，然后，向每一懸浮液中，再分別加入125I-內(nèi)皮素-1(12000～18000cpm)40μL。將這些混合物在25℃保溫4小時(shí)，用玻璃濾器GF/C過(guò)濾，再用pH7.4的5mM HEPES/Tris(含0.3％牛血清白蛋白)洗滌后，測(cè)定玻璃濾器上的放射能量，由下式求出本發(fā)明化合物為1.1μM時(shí)對(duì)125I-內(nèi)皮素-1結(jié)合的抑制率D(％)。D(%)=100(C)-(A)(B)-(A)×100]]>上述各試驗(yàn)均進(jìn)行三次。
本發(fā)明的代表性化合物之一的實(shí)施例2的化合物2-對(duì)映體A在濃度為1.1μM的情況下對(duì)內(nèi)皮素與ETA受體結(jié)合的抑制率為99％。對(duì)內(nèi)皮素與ETB受體結(jié)合的抑制試驗(yàn)將豬的小腦在4℃下，于10mM MOPS的pH7.4緩沖液中用勻漿器(polytron)勻漿化。在勻漿中加入蔗糖至20％的濃度，以1000×g離心15分鐘后，將上清液再以10000×g離心15分鐘，然后，取其上清液再以90000×g離心40分鐘。將所得沉淀懸浮在5mMHEPES/Tris pH7.4緩沖液中，配制成濃度為3.3mg/mL的膜懸浮液。
將該膜懸浮液16μL加入50mM Tris/HCl pH7.4緩沖液A(含10μM氯化鈣、10μM氯化鎂、0.1mM PMSF、1μM抑胃肽A、2μM亮肽素、1mM的1，10-二氮雜菲、0.1％牛血清白蛋白)340μL中。在這種懸浮液中，分別加入(A)4μL非標(biāo)記的內(nèi)皮素-1(非特異結(jié)合用)，使其在懸浮液中的最終濃度為0.2μM，(B)4μL緩沖液A(全結(jié)合用)，(C)4μL試驗(yàn)化合物，使其在懸浮液中的最終濃度為1.1μM，然后，向每一懸浮液中，再分別加入125I-內(nèi)皮素-1(12000～18000cpm)40μL。將這些混合物在25℃保溫4小時(shí)，用玻璃濾器GF/C過(guò)濾，再用pH7.4的5mM HEPES/Tris(含0.3％牛血清白蛋白)洗滌后，測(cè)定玻璃濾器上的放射能量，由下式求出本發(fā)明化合物為1.1μM時(shí)對(duì)125I-內(nèi)皮素-1結(jié)合的抑制率D(％)。D(%)=100(C)-(A)(B)-(A)×100]]>上述各試驗(yàn)均進(jìn)行三次。
本發(fā)明的代表性化合物之一的實(shí)施例2的化合物2-對(duì)映體A在濃度為1.1μM的情況下對(duì)內(nèi)皮素與ETB受體結(jié)合的抑制率為80％。對(duì)離體的豬冠狀動(dòng)脈標(biāo)本中內(nèi)皮素誘發(fā)的收縮的作用取出豬的冠狀動(dòng)脈，制成寬1mm、長(zhǎng)10mm的螺旋狀標(biāo)本。將剝離了內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)本懸垂在裝滿用95％O2、5％CO2的混合氣體飽和了的克—漢二氏溶液的5mL的馬格納斯氏管中，等比例地測(cè)量和記錄張力變化。
將內(nèi)皮素-1累積性地加入馬格納斯氏管中，檢測(cè)本發(fā)明化合物對(duì)所得用量反應(yīng)曲線的影響。在添加內(nèi)皮素-1之前20分鐘，往馬格納斯氏管內(nèi)加入本發(fā)明化合物至最終濃度為10μM。
本發(fā)明的代表性化合物之一的實(shí)施例2的化合物2在濃度為10μM時(shí)，使內(nèi)皮素-1的用量反應(yīng)曲線顯著右移，但對(duì)最大反應(yīng)沒(méi)有影響。另外，將該化合物單獨(dú)給藥時(shí)，對(duì)上述血管標(biāo)本無(wú)任何影響。如上所述，本發(fā)明化合物對(duì)上述血管標(biāo)本中內(nèi)皮素誘發(fā)的收縮具有顯著的拮抗作用。對(duì)內(nèi)皮素與人內(nèi)皮素受體的結(jié)合的抑制試驗(yàn)將人成神經(jīng)細(xì)胞瘤(SK-N-MC細(xì)胞)和人Girardi心臟細(xì)胞(均由大日本制藥公司購(gòu)得)在含胎牛血清的最低限度的必需培養(yǎng)基中培養(yǎng)。收集培養(yǎng)過(guò)的細(xì)胞，用勻漿器(polytron)在4℃下，于含154mM NaCl、10mM KCl、0.8mM CaCl2和20％蔗糖的10mMMOPS緩沖液(pH7.4)中勻漿化，將勻漿以1000×g離心15分鐘。將上清液在4℃、100,000×g再離心1小時(shí)。所得沉淀用5mMHEPES/Tris緩沖液(pH7.4)洗滌，制成膜樣品。將該膜樣品加入含0.1mM PMSF、1μM抑胃肽A、2μM亮肽素、1mM 1，10-二氮雜菲、1mM EDTA、10μM CaCl2、10μM MgCl2和0.1％牛血清白蛋白的總量為0.4ml的50mM Tris/HCl緩沖液(pH7.4)中，并加入試驗(yàn)化合物或溶劑(1％DMSO)，與125I-內(nèi)皮素-1一起溫培。4小時(shí)后，往反應(yīng)液中加入含0.3％牛血清白蛋白的冷卻了的5mM HEPES/Tris緩沖液(pH7.4，緩沖液A)。用Whatman GF/C玻璃濾器分離結(jié)合的或游離的125I-內(nèi)皮素-1。過(guò)濾后，用緩沖液A洗滌濾器，并用γ射線計(jì)數(shù)器測(cè)定濾器上的放射能量。在200nM內(nèi)皮素的存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。并測(cè)定在濃度為1.1μM時(shí)試驗(yàn)化合物對(duì)125I-內(nèi)皮素-1特異性結(jié)合的抑制率(％)。
作為本發(fā)明的代表性化合物的實(shí)施例2的化合物對(duì)ETA、ETB受體與125I-內(nèi)皮素-1結(jié)合的抑制率分別為99％和80％。對(duì)離體的兔腸骨動(dòng)脈標(biāo)本中內(nèi)度素誘發(fā)的收縮的作用取出兔的腸骨動(dòng)脈，制成寬1mm、長(zhǎng)10mm的螺旋狀標(biāo)本。將剝離了內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)本懸垂在裝滿用95％O2、5％CO2的混合氣體飽和了的克—漢二氏溶液的5mL的馬格納斯氏管中，等比例地測(cè)量和記錄張力變化。
將內(nèi)皮素-1累積性地加入馬格納斯氏管中，檢測(cè)本發(fā)明化合物對(duì)所得用量反應(yīng)曲線的影響。在添加內(nèi)皮素-1之前20分鐘，往馬格納斯氏管內(nèi)加入本發(fā)明化合物。
作為本發(fā)明的代表性化合物之一的實(shí)施例2的化合物2在濃度為0.1～10μM時(shí)，使內(nèi)皮素-1的用量反應(yīng)曲線顯著右移，但對(duì)最大反應(yīng)沒(méi)有影響。另外，將該化合物單獨(dú)給藥時(shí)，對(duì)上述血管標(biāo)本無(wú)任何影響。如上所述，本發(fā)明化合物對(duì)上述血管標(biāo)本中內(nèi)皮素誘發(fā)的收縮具有顯著的拮抗作用。對(duì)大鼠口服投藥后的血漿中的濃度預(yù)選對(duì)SD系雄性大鼠(8周齡，n＝3)進(jìn)行頸動(dòng)脈套管插入手術(shù)，術(shù)后，使其絕食一晚，然后用于實(shí)驗(yàn)。將本發(fā)明代表性化合物之一的實(shí)施例2的化合物2懸浮于0.5％甲基纖維素溶液中，用管飼法將該懸浮液以10mg/kg體重的劑量強(qiáng)制性地灌入大鼠胃內(nèi)。在投藥前和投藥1和8小時(shí)后，從頸動(dòng)脈套管取出全血120μl，進(jìn)行冷卻離心分離(6000rpm，10分鐘，4℃)，制得血漿。在該血漿10μl中加入乙醇40μl，進(jìn)行冷卻離心分離(10000rpm，10分鐘，4℃)以獲得上清液。在除去了蛋白的上清液40μl中加入0.2％TFA40μl進(jìn)行混和，然后用HPLC加以分析，測(cè)定活性成分即實(shí)施例2的化合物2-對(duì)映體A的濃度。
測(cè)試條件分析柱Chiracel OD-R(Daicel化學(xué)工業(yè)公司產(chǎn)品，4.6mm×250mm)移動(dòng)相0.1％TFA-水/0.1％TFA－乙腈＝75/25流速1.0ml/min柱溫40℃注入量50μl 檢測(cè)UV(276nm)將本發(fā)明代表性化合物即實(shí)施例2的化合物2口服投藥1和8小時(shí)后，其活性成分對(duì)映體A在血漿中的濃度分別為8.77±3.52μg/ml和2.11±0.37μg/ml。
上述實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明化合物具有顯著的口服吸收性和血中持續(xù)性。
這樣，本發(fā)明化合物對(duì)內(nèi)皮素受體具有優(yōu)異的內(nèi)皮素拮抗作用，在醫(yī)藥領(lǐng)域，可用作血管擴(kuò)張劑和支氣管擴(kuò)張劑，還可成為高血壓癥、肺高血壓癥、雷諾病、急性腎衰竭、心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦血管痙攣、動(dòng)脈硬化癥、氣喘、胃潰瘍、糖尿病、再狹窄癥、前列腺肥大癥、內(nèi)毒素休克、內(nèi)毒素休克誘發(fā)的多臟器衰竭或散布性血管內(nèi)凝固和/或環(huán)孢子菌素誘發(fā)的腎功能障礙或高血壓等的治療藥。當(dāng)用作上述疾病的治療劑時(shí)，本發(fā)明化合物既可單獨(dú)使用，也可與其它治療藥合用。
將本發(fā)明化合物與本領(lǐng)域公知的固體或液體賦形劑載體混合，可制成適宜于胃腸外投藥、口服或外用的藥劑劑型而加以使用。藥劑劑型的例子有例如注射劑、吸入劑、糖漿劑或乳劑等液劑、如片劑、膠囊劑、粒劑等固形劑、如軟膏、栓劑等外用劑等。另外，還可以根據(jù)需要，在這些制劑中加入助劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、吸收促進(jìn)劑或表面活性劑等通常使用的添加劑。添加劑的例子有注射用蒸餾水、林格氏溶液、葡萄糖、蔗糖糖漿、明膠、食用油、可可脂、乙二醇、蔗糖、玉米淀粉、硬脂酸鎂或滑石粉等。
作為內(nèi)皮素拮抗物質(zhì)的本發(fā)明化合物的投藥量視投藥方法、患者年齡、體重和被治療的患者的狀態(tài)等而異，對(duì)成人的代表性投藥方法是口服或胃腸外投藥，給成人患者口服時(shí)，劑量為每日0.1～100mg/Kg體重，胃腸外投藥時(shí)，劑量為每日0.01～10mg/Kg體重。
下面結(jié)合實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例16-乙氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(化合物1)(1)2-(4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羧酸在吡啶-2，3-二羧酸酐(1.0g，6.7mmol)在四氫呋喃(15ml)中的溶液中，于-78℃下滴加4-甲氧苯基鎂化溴在四氫呋喃中的溶液(0.89M，8.0ml，7.1mmol)。在同溫度下攪拌1小時(shí)后，加入飽和氯化銨水溶液(20ml)以停止反應(yīng)，用1N鹽酸稀釋混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，蒸去溶劑，將所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60/氯仿∶甲醇＝10/1)進(jìn)行純化，得到無(wú)色固體的2-(4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羧酸(479mg)。(2)2-(4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羰基丙二酸二乙酯將氯化亞砜(11.0ml)加入2-(4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羧酸(475mg，1.85mmol)中，90℃下加熱攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)芙庠跓o(wú)水四氫呋喃中。減壓濃縮該溶液，并在減壓下干燥殘?jiān)堅(jiān)芙庠跓o(wú)水四氫呋喃(6.0ml)—無(wú)水乙醚(1.0)混合溶劑中，并加入按文獻(xiàn)記載的方法[J.Am.Chem.Soc.68，1386—1388(1946)]制備的鎂基丙二酸二乙酯(2.0M乙醚溶液，1.0ml)，在45℃下反應(yīng)1.5小時(shí)。加入1N鹽酸(10ml)以停止反應(yīng)后，用水稀釋混合物，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得2-(4-甲氧苯羰基)-3-吡啶羰基丙二酸二乙酯，該化合物可直接用于下面的反應(yīng)而不需進(jìn)一步的純化。(3)6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶在(2)所得的2-(4-甲氧苯羰基)-3-吡啶羰基丙二酸二乙酯中加入5％碳酸鈉水溶液(10ml)，加熱回流10分鐘。放冷后，潷去上清液。用水稀釋該水層，再用乙酸乙酯萃取。另外，在殘?jiān)屑尤胨訜峄亓?，放冷后，用飽和氯化鈉水溶液稀釋后，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1→1∶1)進(jìn)行純化，得到橙色油狀物6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(215mg)。(4)6-乙氧羰基-5-羥基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶冰冷下，往6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(208mg，0.67mmol)在四氫呋喃(5.0ml)中的溶液中滴加3，4-亞甲二氧苯基鎂化溴(1.08M四氫呋喃溶液，0.8ml，0.86mmol)，同溫下攪拌30分鐘。往反應(yīng)液中加入1N鹽酸(10ml)以停止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取混合物。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60/己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)進(jìn)行純化，得到黃色泡狀物6-乙氧羰基-5-羥基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(160mg)。(5)6-乙氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶往6-乙氧羰基-5-羥基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(130mg)在乙醇(4.0ml)中的溶液中加入濃硫酸(2滴)和10％Pd—C(60mg)，氫氣氛圍下，在常溫常壓下激烈攪拌。反應(yīng)結(jié)束后，用硅藻土濾去催化劑，將濾液和洗液合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得的殘?jiān)ㄟ^(guò)制備性薄層層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀物6-乙氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(23mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ ppm)0.69(3H，t，J＝7.2Hz)，3.46(2H，q，J＝7.2Hz)，3.78(3H，s)，3.88(1H，t，J＝7.6Hz)，4.70(1H，d，J＝7.6Hz)，4.79(1H，d，J＝7.6Hz)，5.94(1H，d，J＝1.5Hz)，5.95(1H，d，J＝1.5Hz)，6.76-6.88(5H，m)，7.17(1H，dd，J＝4.8Hz，7.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.9Hz)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)Rf值0.45(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)實(shí)施例2(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(化合物2)往由實(shí)施例1得到的6-乙氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(20mg，0.048mmol)在甲醇(1.0ml)中的溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(0.2ml)，室溫下攪拌18溶液調(diào)至酸性，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到淡黃色固體(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(16mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.15(1H，t，J＝10.1Hz)，3.73(3H，s)，4.52(1H，d，J＝10.1Hz)，4.53(1H，d，J＝10.1Hz)，6.01(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝1.7Hz，7.7Hz)，6.84-6.91(4H，m)，7.15-7.26(4H，m)，8.33(1H，d，J＝4.1Hz)Rf值0.22(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)化合物2是1∶1的對(duì)映體混合物(外消旋體)?？赏ㄟ^(guò)使用光學(xué)活性柱的反相高速液相層析(Daicel化學(xué)工業(yè)公司產(chǎn)品，手性O(shè)D-R，4.6mm×250mm，流速1.0ml/min，0.1％TFA—水/0.1％TFA－乙腈＝75/25，柱溫40℃)將這些對(duì)映體分離。
保留時(shí)間化合物2-對(duì)映體A9.8分化合物2-對(duì)映體B12.1分下述實(shí)施例3～18的化合物可按與實(shí)施例1和2同樣的方法合成。
實(shí)施例36-乙氧羰基-5，7-二苯基環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例4(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5，7-二苯基環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例5
6-乙氧羰基-5，7-二(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例6(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5，7-二(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶高分辨FAB-MS(m/e，以(C23H21O4N＋H)+計(jì))計(jì)算值376.1549測(cè)定值376.15361H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.33(1H，dd.J＝9.6Hz，10.0Hz)，3.79(3H，s)，3.82(3H，s)，4.63(1H，d，J＝9.6Hz)，4.71(1H，d，J＝9.6Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，dd，J＝4.6Hz，8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.30(1H，m)，8.46(1H，dd，J＝1.4Hz，4.6Hz)Rf值0.29(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例7實(shí)施例8(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5，7-二(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1.2-b]吡啶實(shí)施例96-乙氧羰基-7-(3，4-亞甲二氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例10(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(3，4-亞甲二氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶熔點(diǎn)195～205℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C23H19O5N＋H)+計(jì))計(jì)算值390.1341測(cè)定值390.13381H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.30(1H，dd，J＝9.8Hz，10.1Hz)，3.82(3H，s)，4.61(1H，d，J＝9.7Hz)，4.68(1H，d，J＝10.1Hz)，5.92(2H，s)，6.68(1H，d，J＝1.3Hz)，6.74(1H，dd，J＝1.3Hz，7.9Hz)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)， 7.13(1H，dd，J＝4.9Hz，7.7Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，8.48(1H，dd，J＝1.6Hz，4.9Hz)Rf值0.25(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例116-乙氧羰基-5-苯基-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例12(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶高分辨FAB-MS(m/e，以(C22H19O3N＋H)+計(jì))計(jì)算值346.1443測(cè)定值346.14441H-NMR(300MHz，CDCl3，δ ppm)3.38(1H，t，J＝9.8Hz)，3.78(3H，s)，4.68(1H，d，J＝9.8Hz)，4.73(1H，d，J＝9.8Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，dd，J＝4.9Hz，8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.40(6H，m)，8.47(1H，dd，J＝1.5Hz，4.9Hz)
Rf值0.36(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例136-乙氧羰基-7-苯基-5-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例14(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例156-乙氧羰基-5-苯基-7-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例16(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例176-乙氧羰基-7-苯基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例18(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶高分辨FAB-MS(m/e，以(C22H17O4N＋H)+計(jì))計(jì)算值360.1236測(cè)定值360.12251H-NMR(300MHz，CDCl3，δ ppm)3.35(1H，t，J＝9.7Hz)，4.63(1H，d，J＝9.7Hz)，4.75(1H，d，J＝9.7Hz)，5.97(2H，s)，6.72(1H，d，J＝1.7Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.7Hz，8.0Hz)，6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝5.5Hz，8.3Hz)，7.20-7.40(6H，m)，8.48(1H，dd，J＝1.7Hz，5.5Hz)
Rf值0.47(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)下述實(shí)施例19和20的化合物可用吡啶-3，4-二羧酸酐作為原料代替吡啶-2，3-二羧酸酐，按與實(shí)施例1和2同樣的方法合成。
實(shí)施例19(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(3，4-亞甲二氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-c]吡啶熔點(diǎn)190-192℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C23H19O5N＋H)+計(jì))計(jì)算值390.1341測(cè)定值390.13541H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.18(1H，t，J＝10.2Hz)，3.75(3H，s)，4.54(1H，d，J＝10.2Hz)，4.60(1H，d，J＝10.2Hz)，6.02(2H，s)，6.79-6.82(2H，m)，6.89(1H，s)，6.89-6.94(1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，s)，8.38(1H，d，J＝4.8Hz)，12.41(1H，s)Rf值0.49(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)實(shí)施例20(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-c]吡啶熔點(diǎn)187℃(分解)高分辨FAB-MS(m/e，以(C23H19O5N＋H)+計(jì))計(jì)算值390.1341測(cè)定值390.1347
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.18(1H，t，J＝10.6Hz)，3.76(3H，s)，4.55(1H，d，J＝10.6Hz)，4.59(1H，d，J＝10.6Hz)，6.01(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝1.7Hz，8.1Hz)，6.82-6.90(3H，m)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，s)，8.38(1H，d，J＝4.6Hz)下述實(shí)施例21—24的化合物可用相應(yīng)的6-取代吡啶-2，3-二羧酸酐或其保護(hù)體作為原料，按與實(shí)施例1和2同樣的方法合成。
實(shí)施例21(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-丙氧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H25O6N＋H)+計(jì))計(jì)算值448.1760測(cè)定值448.17781H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.68(2H，sext，J＝7.2Hz)，3.21(1H，t，J＝9.3Hz)，3.81(3H，s)，4.00-4.18(2H，m)，4.51(1H，d，J＝9.3Hz)，4.64(1H，d，J＝9.3Hz)，5.94(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8.0Hz)，6.70(1H，s)，6.71-6.80(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.19(2H，d，J＝8.7Hz)Rf值0.44(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例22(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-甲基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶熔點(diǎn)192-194℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C24H21O5N＋H)+計(jì))4041H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.35(3H，s)，3.08(1H，t，J＝10.0Hz)，3.74(3H，s)，4.46(2H，t，J＝10.0Hz)，6.00(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝1.6Hz，8.0Hz)，6.81(1H，d，J＝1.6Hz)，6.87-6.91(3H，m)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.11-7.17(3H，m)，Rf值0.29(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例23(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-丁基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例24(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-乙氨甲基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例25(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物往由實(shí)施例2得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(27.3mg，0.0701mmol)在氯仿-甲醇(10∶1)(2.8ml)中的溶液中加入間氯過(guò)苯甲酸(24.1mg，0.14mmol)，室溫下攪拌9小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將所得的殘?jiān)ㄟ^(guò)制備性薄層層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝30∶1∶1)進(jìn)行純化，所得的固體用二氯甲烷(20ml)/水(2ml)進(jìn)行分配。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮溶液，得到淡紫色粉末(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物(21.9)。
熔點(diǎn)130-134℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C23H19O6N＋H)+計(jì))4061H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.24(1H，t，J＝5.1Hz)，3.77(3H，s)，4.87(1H，d，J＝5.1Hz)，5.01(1H，d，J＝5.1Hz)，5.91(2H，s)，6.65-6.61(2H，m)，6.67-6.73(1H，m)，6.82-6.88(2H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.23(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝6.4Hz，7.8Hz)，8.20(1H，d，J＝6.4Hz)Rf值0.28(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝30∶1∶1)實(shí)施例26(5RS，6SR，7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡定將實(shí)施例2得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(27.3mg，0.0701mmol)、HOBT·H2O(10.7mg，0.0700mmol)和氯化銨(7.5mg，0.14mmol)懸浮在DMF(0.70ml)中，冰冷下加入EDCI·HCl(16.1mg，0.084mmol)，再加入TEA(20μL，0.14mmol)，室溫下攪拌3.5小時(shí)。往反應(yīng)懸浮液中加入二氯甲烷(0.70ml)，室溫下再攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合液，將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴ブ?。用?2ml)和飽和食鹽水(2ml)洗滌該溶液，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。將減壓濃縮所得的殘?jiān)ㄟ^(guò)制備性薄層層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行純化，得到無(wú)色粉末(5RS，6SR，7SR)-6-氨基甲?；?5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(25.5mg)。
熔點(diǎn)200-203℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C23H20O4N2＋H)+計(jì))3891H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.01(1H，t，J＝10.1Hz)，3.80(3H，s)，4.67(1H，d，J＝10.1Hz)，4.69(1H，d，J＝10.1Hz)，4.91(1H，brs)，5.23(1H，brs)，5.94-6.00(2H，m)，6.72-6.74(1H，m)，6.79-6.82(2H，m)，6.88-6.94(2H，m)，7.09-7.15(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.28-7.34(1H，m)，8.44-8.48(1H，m)Rf值0.66(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例27(5RS，6SR，7SR)-6-甲磺酰氨羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶將實(shí)施例2得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(23.4mg，0.0601mmol)、甲磺酰胺(14.4mg，0.151mmol)和DMAP(8.8mg，0.72mmol)溶解在DMF(0.60ml)中，冰冷下加入EDCI·HCl(40.4mg，0.21mmol)，室溫下攪拌78小時(shí)。真空泵減壓下蒸去溶劑，將殘?jiān)峙湓谝宜嵋阴ァ?。用乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。將殘?jiān)ㄟ^(guò)制備性薄層層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行純化，得到無(wú)色粉末(5RS，6SR，7SR)-6-甲磺酰氨羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(17.0mg)。
熔點(diǎn)113-118℃
高分辨FAB-MS(m/e，以(C24H22O6N2S＋H)+計(jì))4671H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.06(1H，t，J＝10.1Hz)，3.21(3H，s)，3.81(3H，s)，4.69(2H，d，J＝10.0Hz)，5.95-6.05(2H，m)，6.68-6.86(3H，m)，6.90-6.98(2H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.16-7.22(2H，m)，7.28-7.34(1H，m)，8.44-8.50(1H，m)Rf值0.58(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例28(5RS，6SR，7SR)-6-(4-異丙苯磺酰氨羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶使用4-異丙苯磺酰胺，按與實(shí)施例27相同的方法合成。
熔點(diǎn)104-110℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C32H30O6N2S＋H)+計(jì))5711H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，2.94(1H，t，J＝10.2Hz)，3.04(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.82(3H，s)，4.51(1H，d，J＝10.2Hz)，4.54(1H，d，J＝10.2Hz)，5.95-6.02(2H，m)，6.57(1H，d，J＝1.7Hz)，6.62(1H，dd，J＝1.7Hz，8.0Hz)，6.77(1H，d，J＝8.0Hz)，6.84-6.92(2H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.08-7.14(1H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.87-7.93(2H，m)，8.42-8.46(1H，m)Rf值0.69(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例296-羧基-5-羥基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶使用實(shí)施例1-(4)中所得的6-乙氧羰基-5-羥基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶，按與實(shí)施例2相同的方法合成。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ ppm)3.88(3H，s)，5.90-5.95(2H，m)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，6.97(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00-7.05(3H，m)，7.16(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝1.5Hz，7.6Hz)，8.55(1H，dd，J＝1.5Hz，4.9Hz)實(shí)施例30(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)2-(2-芐氧基-4-甲氧苯羰基)-3-吡啶羧酸在-78℃下，用5分鐘往吡啶-2，3-二羧酸酐(1.92g，12.9mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶液中加入由2-芐氧基-4-甲氧苯基溴(3.77g，12.9mmol)和BuLi(1.6M己烷溶液，8.85ml，14.2mmol)在-78℃下制成的2-芐氧基-4-甲氧苯基鋰在四氫呋喃(10ml)中的溶液中。將混合液升溫至室溫，攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)?N鹽酸—乙酸乙酯分配。用1N鹽酸洗滌乙酸乙酯層，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，將所得的殘?jiān)芙庠?N氫氧化鈉水溶液中，用乙酸乙酯和氯仿洗滌。用濃鹽酸將水層調(diào)至酸性，用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，將所得的殘?jiān)寐确潞吐确隆颐阎亟Y(jié)晶，得到無(wú)色固體2-(2-芐氧基-4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羧酸(2.03g)。(2)6-乙氧羰基-7-(2-羥基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用由(1)得到的2-(2-芐氧基-4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羧酸，按與實(shí)施例1-(2)～(5)同樣的方法得到6-乙氧羰基-7-(2-羥基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶。(3)6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶冰冷下，往由(2)得到的6-乙氧羰基-7-(2-羥基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(15mg，0.035mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入氫化鈉(1.60mg，0.040mmol)在DMF(1.0ml)中的懸浮液，冰冷下，攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌30分鐘。在該溶液中加入溴乙酸乙酯(5.74μL，0.052mmol)，室溫下攪拌12小時(shí)，再在50℃下加熱攪拌3.5小時(shí)。往反應(yīng)液中加入1N鹽酸，用氯仿-水分配。用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，將所得的殘?jiān)ㄟ^(guò)制備性薄層層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，得到淡黃色固體6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(8.8mg)。(4)往由(3)得到的6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(8.8mg，0.017mmol)在甲醇(0.5ml)中的溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(41.4μL，0.17mmol)，室溫下攪拌3天。用水稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯洗滌。將水層用1N鹽酸調(diào)至pH2—3，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用1N鹽酸、飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，用真空泵干燥殘?jiān)玫匠壬勰?5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(4.9mg)。
熔點(diǎn)154-156℃
高分辨FAB-MS(m/e，以(C25H21O8N＋H)+計(jì))計(jì)算值464.1345測(cè)定值464.13561H-NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD＝4/1，δppm)3.66(1H，t，J＝10.3Hz)，3.80(3H，s)，4.60(2H，ABq，J＝16.4Hz，Δν＝47.0Hz)，4.67(1H，d，J＝10.3Hz)，5.10(1H，d，J＝10.3Hz)，5.97(2H，s)，6.50(1H，d，J＝2.5Hz)，6.55(1H，dd，J＝2.5Hz，8.3Hz)，6.76(1H，s)，6.80(2H，s)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝5.5Hz，7.7Hz)，7.48(1H，td，J＝1.4Hz，7.7Hz)，8.32(1H，dd，J＝1.4Hz，5.5Hz)Rf值0.24(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例31(5RS，6SR，7RS)-6-羧基-5-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-7-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用吡啶-3，4-二羧酸酐，按與實(shí)施例30同樣的方法合成。
實(shí)施例32(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羥基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用由實(shí)施例30-2得到的6-乙氧羰基-7-(2-羥基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按與實(shí)施例2同樣的方法合成。
實(shí)施例33
(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羥乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用2-[(叔丁基)(二甲基)甲硅烷氧基]乙基溴，按與實(shí)施例30-(3)、(4)同樣的方法合成實(shí)施例34(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-甲氨乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶將由實(shí)施例33得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羥乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶按常法轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的對(duì)甲苯磺酸酯，將該對(duì)甲苯磺酸酯與甲胺反應(yīng)，生成甲氨基化合物，再與實(shí)施例2同樣，水解酯基，合成(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-甲氨乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶。
下述實(shí)施例35-45的化合物可按與上述同樣的方法合成。
實(shí)施例35(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-乙氧甲基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例36(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-2-丙基環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例37(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-異丁基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例386-羧基-7-羥基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例39
6-羧基-5-羥基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-2-丙基環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶實(shí)施例40(5RS，6SR，7RS)-6-羧基-5-羥基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例41(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(4-羥基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例42(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[4-(2-羥乙氧基)苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例43(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[4-(2-甲氨乙氧基)苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例44(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(4-羥甲苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例45(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(3-噻吩基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶實(shí)施例46(5RS，6SR，7SR)-7-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-6-(2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑-4-基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用在實(shí)施例26合成的(5RS，6SR，7SR)-6-氨基甲?；?5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按文獻(xiàn)記載的方法(J.Med.Chem.36，2485-2493(1993))合成標(biāo)題化合物。
實(shí)施例47
(5RS，6SR，7SR)-6-(5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用在實(shí)施例26合成的(5RS，6SR，7SR)-6-氨基甲?；?5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按文獻(xiàn)記載的方法(J.Med.Chem.35，3691-3698(1992))合成標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)251-255℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C24H19O5N3＋H)+計(jì))計(jì)算值430.1403測(cè)定值430.14001H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.32(1H，t，J＝10.8Hz)，3.74(3H，s)，4.53(1H，d，J＝10.8Hz)，4.60(1H，d，J＝10.8Hz)，6.02(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝2.3Hz，7.8Hz)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(1H，d，J＝2.3Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(1H，dd，J＝4.7Hz，7.7Hz)，7.31(1H，d，J＝7.7Hz)，8.39(1H，d，J＝4.7Hz)，12.56(1H，brs)Rf值0.21(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例48(5RS，6SR，7SR)-6-(四唑-5-基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用在實(shí)施例26合成的(5RS，6SR，7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按文獻(xiàn)記載的方法(J.Org.Chem.56，2400-2404(1991))合成標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)264-266℃
高分辨FAB-MS(m/e，以(C23H19O5N3＋H)+計(jì))計(jì)算值414.1566測(cè)定值414.15611H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.71(3H，s)，3.86(1H，t，J＝10.9Hz)，4.63(1H，d，J＝10.9Hz)，4.71(1H，d，J＝10.9Hz)，6.00(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝1.7Hz，8.0Hz)，6.85(1H，d，J＝1.7Hz)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，dd，J＝4.6Hz，7.7Hz)，7.30(1H，dd，J＝1.8Hz，7.7Hz)，8.40(1H，dd，J＝1.8Hz，4.6Hz)Rf值0.23(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例49(5RS，6SR，7SR)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-6-甲氧羰基-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶將由實(shí)施例(2)得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的鈉鹽(30mg，0.073mmol)溶解在DMF(1ml)中，加入甲醇(15μL)。冰冷下，加入EDCI·HCl(21mg)和DMAP(2mg)，室溫下將反應(yīng)液攪拌12小時(shí)后，用乙酸乙酯和10％檸檬酸分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，得到無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物(20.2mg)。
熔點(diǎn)140-141.5℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C24H21O6N＋H)+計(jì))計(jì)算值404.1498
測(cè)定值404.15101H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.27(1H，t，J＝10.0Hz)，3.64(3H，s)，3.80(3H，s)，4.59(1H，d，J＝10.0Hz)，4.67(1H，d，J＝10.0Hz)，5.92-6.01(2H，m)，6.66-6.83(3H，m)，6.90(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09-7.20(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，d，J＝7.9Hz)，8.46(1H，d，J＝4.6Hz)Rf值0.42(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)實(shí)施例50(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)5-氧代-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶將在實(shí)施例30-(1)中合成的2-(2-芐氧基-4-甲氧苯羰基)-3-吡啶羧酸(15.3g，42.1mmol)懸浮在DMF(110ml)中，冰冷下加入CDI(10.3g)，將混合物在冰冷下攪拌1.5小時(shí)，再在室溫下攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯—水分配反應(yīng)液。然后用乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層后，硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，將所得的固體溶解在無(wú)水THF(350ml)中，將溶液冷卻至-78℃。再在該溶液中，于-78℃下，滴加由乙酸叔丁酯(14ml)和LDA(1.7M，61ml)在-78℃制備而成的乙酸叔丁酯的烯醇鋰鹽在THF(100ml)中的溶液。將反應(yīng)液在-78℃下攪拌15分鐘后，加入1NHCl(500ml)。用乙酸乙酯萃取混合物，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將所得的殘?jiān)芙庠诙燃淄橹?，加入硅膠(Wako gel C-200，140g)，室溫下攪拌混合物。濾去硅膠，用二氯甲烷和乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗液，然后濃縮，將所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60/二氯甲烷∶丙酮＝100∶1～50∶1)進(jìn)行純化，得到橙紅色固體)5-氧代-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(9.83g)。(2)5-羥基-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶在-78℃下，往5-氧代-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(10.8g，25.5mmol)在THF(100ml)中的溶液中滴加3，4-亞甲二氧基苯基鎂化溴在THF中的溶液(1.0M，28.0ml)。在-78℃下攪拌45分鐘后，加入飽和氯化銨水溶液(300ml)，將混合物升溫至室溫。用水和乙酸乙酯分配反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。用乙酸乙酯—己烷將殘?jiān)亟Y(jié)晶，得到橙紅色固體5-羥基-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(11.1g)。(3)(5RS，6RS，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶冰冷下，往5-羥基-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(11.4g，20.1mmol)在THF(100ml)—乙醇(100ml)中的溶液中加入鋅粉(9.87g)。冰冷下，往該懸浮液中滴加鹽酸-二噁烷(4N，45.3ml)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)和乙酸乙酯(100ml)以停止反應(yīng)，濾去生成的沉淀。用乙酸乙酯充分洗滌和萃齲萘淀。合并濾液、洗液和萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥。用乙酸乙酯—己烷將殘?jiān)亟Y(jié)晶，得到淡黃色固體(5RS，6RS，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(9.38g)。(4)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶往(5RS，6RS，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(6.96g，12.6mmol)在叔丁醇(60ml)-1，4-二噁烷(60ml)中的溶液中加入叔丁醇鉀(0.15g)，60℃下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)液用水—乙酸乙酯分配，用乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，用乙醚—己烷將殘?jiān)亟Y(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(6.07g)。(5)(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羥基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在氬氣氛下，往(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(2.68g，4.86mmol)在THF(25ml)-1，4-二噁烷(25ml)中的溶液中加入鈀黑的水懸浮液(5ml)，在氫氣氛下室溫?cái)嚢?2小時(shí)。濾去催化劑，減壓下濃縮濾液，用乙酸乙酯—己烷將殘?jiān)亟Y(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羥基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(2.11g)。(6)(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羥基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按與實(shí)施例30-(3)同樣的方法合成。(7)(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶冰冷下，往(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(15mg，0.027mmol)中加入TFA(1ml)，室溫下攪拌1.5小時(shí)。減壓下蒸去TFA，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(12mg)。
高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H25O8N＋H)+計(jì))計(jì)算值492.1659測(cè)定值492.16511H-NMR(300MHz，CDCl3，δ ppm)1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，3.77(3H，s)，3.84(1H，t，J＝10.3Hz)，4.01-4.18(2H，m)，4.36(1H，d，J＝15.5Hz)，4.46(1H，d，J＝15.5Hz)，4.70(1H，d，J＝10.3Hz)，5.02(1H，d，J＝10.3Hz)，5.95(1H，d，J＝1.4Hz)，5.97(1H，d，J＝1.4Hz)，6.33(1H，d，J＝2.2Hz)，6.48(1H，dd，J＝2.2Hz，8.2Hz)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz)，6.84(1H，s)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53(1H，dd，J＝5.7Hz，7.7Hz)，7.81(1H，d，J＝7.7Hz)，8.39(1H，d，J＝5.7Hz)Rf值0.32(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例51(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(四唑-5-基氨羰基甲氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶0℃下，往在實(shí)施例50-(6)得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(263mg，0.480mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中加入6N氫氧化鈉(500μL)，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下蒸去溶劑，將殘?jiān)?N鹽酸調(diào)至酸性，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去溶劑，得到(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(248mg)。(2)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(四唑-5-基氨羰基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶室溫下，往(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(64mg，0.123mmol)在THF(1ml)中的溶液中加入CDI(20mg)，攪拌1小時(shí)。室溫下，往該溶液中加入5-氨基四唑(11mg)，再在室溫下攪拌16小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，再用1N鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，將殘?jiān)ㄟ^(guò)制備性薄層層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)進(jìn)行純化，得到(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(四唑-5-基氨羰基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(73.1mg)。(3)室溫下，將(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(四唑-5-基氨羰基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(61mg)和苯硫基甲烷(0.15ml)在TFA(3ml)中的溶液攪拌1小時(shí)。蒸去溶劑，將殘?jiān)靡颐阎亟Y(jié)晶，得到無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物(39.2mg)。
熔點(diǎn)＞220℃(分解)高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H22O7N6＋H)+計(jì))計(jì)算值531.1628測(cè)定值531.1654
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.57(1H，t，J＝10.2Hz)，3.72(3H，s)，4.56(1H，d，J＝10.2Hz)，4.82(1H，d，J＝14.8Hz)，4.93(1H，d，J＝10.2Hz)，4.97(1H，d，J＝14.8Hz)，5.98(2H，d，J＝2.6Hz)，6.50-6.60(2H，m)，6.75-6.90(3H，m)，7.15-7.33(3H，m)，8.56(1H，brs)，12.43(1H，brs)Rf值0.29(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例52(5RS，6SR，7SR)-7-(2-氨基甲酰甲氧基-4-甲氧苯基)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶按與實(shí)施例26同樣的方法，將實(shí)施例51-(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶與氯化銨縮合，接著，用TFA除去叔丁基，合成標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)138-139.5℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C25H22O7N2＋H)+計(jì))計(jì)算值463.1505測(cè)定值463.1501
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.37(1H，t，J＝10.0Hz)，3.74(3H，s)，4.40(2H，s)，4.53(1H，d，J＝10.0Hz)，4.90(1H，d，J＝10.0Hz)，6.00(2H，s)，6.51(1H，d，J＝2.9Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.9Hz，8.2Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.6Hz，7.8Hz)，6.83(1H，d，J＝1.6Hz)，6.89(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝4.6Hz，7.5Hz)，7.23(1H，dd，J＝1.9Hz，7.5Hz)，7.26(1H，brs)，7.41(1H，brs)，8.25(1H，dd，J＝1.9Hz，4.6Hz)Rf值0.37(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例53(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-甲磺酰氨羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶按與實(shí)施例27同樣的方法，將實(shí)施例51-(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶與甲磺酰胺縮合，接著，用TFA除去叔丁基，合成標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)143.5-145℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H24O9N2＋H)+計(jì))計(jì)算值541.1280測(cè)定值541.1282
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.10(3H，s)，3.49(1H，t，J＝10.2Hz)，3.73(3H，s)，4.49(2H，ABq，J＝16.3Hz，Δν＝61.3Hz)，4.51(1H，d，J＝10.2Hz)，4.77(1H，d，J＝10.2Hz)，5.99(2H，s)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.79(1H，dd，J＝1.9Hz，8.0Hz)，6.86(1H，d，J＝1.9Hz)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14-7.24(2H，m)，8.31(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.27(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝4∶1)實(shí)施例54(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(四唑-5-基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-7-(2-氰基甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶按與實(shí)施例50-(6)同樣的方法，將實(shí)施例50-(5)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羥基-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶與溴乙腈反應(yīng)，得到(5RS，6SR，7SR)-7-(2-氰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶。(2)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(四唑-5-基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用(5RS，6SR，7SR)-7-(2-氰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按與實(shí)施例48同樣的方法合成。(3)室溫下，將(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(四唑-5-基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在TFA中反應(yīng)1.5小時(shí)，合成標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)155-158℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C25H21O6N5＋H)+計(jì))計(jì)算值488.1570測(cè)定值488.15671H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.60(1H，dd，J＝9.5Hz，10.6Hz)，3.67(3H，s)，4.65(1H，d，J＝9.5Hz)，5.36(1H，d，J＝10.6Hz)，5.45(1H，d，J＝15.3Hz)，5.68(1H，d，J＝15.3Hz)，6.00(2H，s)，6.41(1H，d，J＝1.9Hz)，6.44(1H，dd，J＝1.9Hz，8.5Hz)，6.71(1H，d，J＝1.6Hz)，6.73(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，6.83(1H，d，J＝7.9Hz)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.46(1H，d，J＝7.6Hz)，8.54(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.26(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例55(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(其中的一個(gè)對(duì)映體)(1)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶往實(shí)施例50-(5)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羥基-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(98.2mg，0.213mmol)、碳酸鉀(48.8mg)、KI(1.6mg)在甲基·乙基酮(1.5ml)中的溶液中加入2-溴丁酸甲酯(33μL)，加熱回流19.5小時(shí)。將反應(yīng)液用水—乙酸乙酯分配，用飽和氯化鈉洗滌有機(jī)層后，再用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，將所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)和制備性薄層層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/二氯甲烷∶丙酮＝30∶1)進(jìn)行分離純化，分別得到無(wú)色非晶形固體的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶對(duì)映體中的一個(gè)(56.2mg)和另一個(gè)(38.8mg)。(2)冰冷下，將(1)中得到的對(duì)映體中的一個(gè)(56.2mg，0.100mmol)溶解在TFA(2ml)中，冰冷～室溫下，將該溶液攪拌3.5小時(shí)。蒸去TFA后，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘?jiān)?，再?N鹽酸將其調(diào)至pH5左右。用乙酸乙酯萃取該懸浮液，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌、硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，將所得的殘?jiān)ㄟ^(guò)制備性薄層層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/二氯甲烷∶丙酮＝4∶1)進(jìn)行純化，得到無(wú)色非晶形固體的標(biāo)題化合物中的一個(gè)對(duì)映體(45.3mg)。
熔點(diǎn)85-123℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C28H27O8N＋H)+計(jì))計(jì)算值506.1815測(cè)定值506.18031H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.56(3H，t，J＝7.4Hz)，1.34-1.76(2H，m)，3.67(3H，s)，3.76(3H，s)，4.05(1H，t，J＝10.5Hz)，4.51(1H，dd，J＝5.1Hz，8.1Hz)，4.60(1H，d，J＝10.5Hz)，4.72(1H，d，J＝10.5Hz)，5.96(2H，s)，6.33(1H，d，J＝2.3Hz)，6.51(1H，dd，J＝2.3Hz，8.3Hz)，6.79(1H，d，J＝7.7Hz)，6.83(1H，d，J＝1.6Hz)，6.84(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，7.07(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25(1H，d，J＝7.6Hz)，8.39(1H，d，J＝4.9Hz)
Rf值0.25(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/二氯甲烷∶丙酮＝3∶1)實(shí)施例56(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一個(gè)對(duì)映體)按與實(shí)施例55-(2)同樣的方法，將實(shí)施例55-(2)中得到的對(duì)映體中的另一個(gè)(38.8mg，0.0691mmol)進(jìn)行反應(yīng)，得到無(wú)色非晶形固體的標(biāo)題化合物的另一個(gè)對(duì)映體(31.5mg)。
熔點(diǎn)94-102℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C28H27O8N＋H)+計(jì))計(jì)算值506.1815測(cè)定值506.17901H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.85-2.01(2H，m)，3.22(1H，t，J＝10.0Hz)，3.71(3H，s)，3.75(3H，s)，4.61(1H，t，J＝6.6Hz)，4.69(1H，d，J＝10.0Hz)，5.09(1H，d，J＝10.0Hz)，5.94(1H，d，J＝2.0Hz)，5.95(1H，d，J＝2.0Hz)，6.27(1H，d，J＝2.1Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.1Hz，8.3Hz)，6.71(1H，s)，6.77(2H，s)，7.04(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，dd，J＝5.1Hz，7.4Hz)，7.33(1H，d，J＝7.4Hz)，8.48(1H，d，J＝5.1Hz)Rf值0.26(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/二氯甲烷∶丙酮＝4∶1)實(shí)施例57(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(其中的一個(gè)對(duì)映體)
按與實(shí)施例30-(4)同樣的方法，將實(shí)施例55中得到(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(其中的一個(gè)對(duì)映體)進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)151-154℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H25O8N＋H)+計(jì))計(jì)算值492.1658測(cè)定值492.16461H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.92-2.08(2H，m)，3.78(3H，s)，3.81(1H，dd，J＝9.9Hz，11.4Hz)，4.72(1H，d，J＝9.9Hz)，4.90(1H，dd，J＝5.8Hz，6.3Hz)，5.24(1H，d，J＝11.4Hz)，6.00(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.3Hz，8.6Hz)，6.58(1H，d，J＝2.3Hz)，6.70(1H，d，J＝1.7Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，6.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝4.8Hz，7.5Hz)，7.23(1H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，d，J＝7.5Hz)，8.24(1H，d，J＝4.8Hz)Rf值0.32(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例58(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一個(gè)對(duì)映體)按與實(shí)施例57同樣的方法合成。
熔點(diǎn)141-144℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H25O8N＋H)+計(jì))
計(jì)算值492.1658測(cè)定值492.16391H-NMR(300MHz，CDCl3，δ ppm)0.88(3H，t，J＝7.5Hz)，1.51-1.83(2H，m)，3.33(1H，t，J＝10.8Hz)，3.76(3H，s)，4.62(1H，d，J＝10.8Hz)，4.68(1H，dd，J＝5.4Hz，6.9Hz)，4.96(1H，d，J＝10.8Hz)，5.95(1H，d，J＝1.6Hz)，5.97(1H，d，J＝1.6Hz)，6.38(1H，d，J＝2.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.0Hz，8.4Hz)，6.64(1H，d，J＝1.7Hz)，6.73(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝4.8Hz，7.7Hz)，7.36(1H，d，J＝Rf值0.25(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例59(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(1-乙氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶按與實(shí)施例55同樣的方法得到對(duì)映體比為2∶1的無(wú)色固體的標(biāo)題化合物。
高分辨FAB-MS(m/e，以(C28H27O8N＋H)+計(jì))計(jì)算值506.1815測(cè)定值506.1817
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.01，1.53(3H，2d，J＝6.5Hz，J＝6.6Hz)，1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，3.24，3.93(1H，2t，J＝10.0Hz，J＝10.5Hz)，3.74(3H，s)，4.08-4.24(2H，m)，4.52-4.78，5.08(3H，m，d，J＝10.0Hz)，5.95(2H，s)，6.30(1H，d，J＝2.1Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.1Hz，8.2Hz)，6.69-6.90(3H，m)，6.97-7.38(3H，m)，8.37，8.47(1H，2d，J＝5.1Hz，J＝4.6Hz)Rf值0.36(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例60(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用實(shí)施例59中合成的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(1-乙氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1.2-b]吡啶(2∶1的對(duì)映體混合物)，按與實(shí)施例57同樣的方法合成對(duì)映體比為2∶1的無(wú)色固體的標(biāo)題化合物。
高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H23O8N＋H)+計(jì))計(jì)算值478.1502測(cè)定值478.15211H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.26，1.62(3H，2d，J＝7.0Hz)，3.38，3.75(1H，t＋dd，J＝10.5Hz，J＝9.9Hz，11.2Hz)，3.75，3.77(3H，2s)，4.60，4.71(1H，2d.J＝10.5Hz，J＝9.9Hz)，4.83，5.03(1H，2q，J＝7.0Hz)，4.92，5.25(1H，2d，J＝10.5Hz，J＝11.2Hz)，5.95，5.96，6.00(2H，d，J＝1.9Hz，d，J＝1.9Hz，s)，6.38-6.87(5H，m)，7.08-7.41(3H，m)，8.40，8.28(1H，2d，J＝4.9Hz)
Rf值0.27，0.17(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例61—63(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(實(shí)施例61)(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-[2-(2-羰基乙氧羰基)乙氧基]-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(實(shí)施例62)(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7\|[2-[2-[2-(2-羰基乙氧羰基)乙氧羰基]乙氧基]-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(實(shí)施例63)這3個(gè)化合物可按與實(shí)施例55-(1)、(2)同樣的方法，通過(guò)將實(shí)施例50-(5)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羥基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶與β-丙醇酸內(nèi)酯反應(yīng)，然后分別通過(guò)制備性薄層層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)進(jìn)行分離純化而加以合成。
實(shí)施例61高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H23O8N＋H)+計(jì))計(jì)算值478.1502測(cè)定值478.14911H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.53-2.77(2H，m)，3.23(1H，t，J＝9.6Hz)，3.77(3H，s)，4.10-4.21(2H，m)，4.63，5.08(1H×2，d×2，J＝9.6Hz)，5.91-5.96(2H，m)，6.42-6.52(2H，m)，6.63-6.80(3H，m)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，dd，J＝4.8Hz，7.7Hz)，7.34(1H，d，J＝7.7Hz)，8.46(1H，d，J＝4.8Hz)
Rf值0.44(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)實(shí)施例62高分辨FAB-MS(m/e，以(C29H27O10N＋H)+計(jì))計(jì)算值550.1713測(cè)定值550.16961H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.45-2.76(4H，m)，3.16(1H，t，J＝9.4Hz)，3.77(3H，s)，4.08-4.31(3H，m)，4.53-4.70(1H，m)，4.66，5.16(1H×2，d×2，J＝9.4Hz)，5.92-5.96(2H，m)，6.43-6.51(2H，m)，6.65-6.81(3H，m)，6.84(1H，d，J＝8.9Hz)，7.18(1H，dd，J＝5.0Hz，7.6Hz)，7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，8.44(1H，d，J＝5.0Hz)Rf值0.47(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)實(shí)施例63高分辨FAB-MS(m/e，以(C32H31O12N＋H)+計(jì))計(jì)算值622.1925測(cè)定值622.1938
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.50-2.90(6H，m)，3.03(1H，t，J＝9.3Hz)，3.78(3H，s)，4.09-4.54(6H，m)，4.63，5.16(1H×2，d×2，J＝9.3Hz)，5.92-5.96(2H，m)，6.44-6.53(2H，m)，6.64(1H，s)，6.66-6.80(2H，m)，6.91(1H，d，J＝9.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.33(1H，d，J＝7.6Hz)，8.53(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.54(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)實(shí)施例64(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-芐氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(其中的一個(gè)對(duì)映體)(1)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-芐氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶按與實(shí)施例55-(1)同樣的方法，將實(shí)施例50-(5)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羥基-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶與按文獻(xiàn)記載的方法(J.Med.Chem.，28，1447—1453，(1 985))由O-芐基絲氨酸制備的2-溴-3-芐氧基丙酸甲酯反應(yīng)，將粗生成物通過(guò)硅膠柱層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～2∶1～1∶1)進(jìn)行分離純化，合成(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-芐氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的各對(duì)映體和(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶。(2)用(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-芐氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的其中的一個(gè)對(duì)映體，按與實(shí)施例55-(2)同樣的方法合成標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)73-76℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ ppm)3.37(1H，t，J＝10.0Hz)，3.69(3H，s)，3.75(3H，s)，3.87(2H，d，J＝5.0Hz)，4.51(1H，d，J＝12.1Hz)，4.56(1H，d，J＝12.1Hz)，4.55(1H，d，J＝10.0Hz)，4.88(1 H，t，J＝5.0Hz)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，5.92(1H，d，J＝1.3Hz)，5.94(1H，d，J＝1.3Hz)，6.36(1H，d，J＝2.3Hz)，6.53(1H，dd.J＝2.3Hz，8.4Hz)，6.72-6.80(3H，m)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝4.5Hz，7.7Hz)，7.18-7.40(6H，m)，8.46(1H，d，J＝4.5Hz)Rf值0.35(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例65(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-芐氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一個(gè)對(duì)映體)按與實(shí)施例64-(2)同樣的方法，由實(shí)施例64-(1)中合成的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-芐氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的另一個(gè)對(duì)映體合成標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)75-78℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.37(1H，dd，J＝3.6Hz，9.9Hz)，3.55(1H，dd，J＝5.4Hz，9.9Hz)，3.70(1H，t，J＝10.4Hz)，3.70(3H，s)，3.75(3H，s)，4.35(1H，d，J＝12.2Hz)，4.42(1H，d，J＝12.2Hz)，4.59(1H，d，J＝10.4Hz)，4.77(1H，dd，J＝3.6Hz，5.4Hz)，4.85(1H，d，J＝10.4Hz)，5.92(2H，s)，6.32(1H，d，J＝2.3Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.3Hz，8.5Hz)，6.72(1H，d，J＝7.9Hz)，6.83(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝4.8Hz，7.5Hz)，7.17-7.38(7H，m)，8.36(1H，d，J＝4.8Hz)Rf值0.39(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例66(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶按與實(shí)施例64-(2)同樣的方法，由實(shí)施例64-(1)中合成的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶合成標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)147-150℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.60(1H，t，J＝10.0Hz)，3.67(3H，s)，3.72(3H，s)，4.57(1H，d，J＝10.0Hz)，4.80(1H，d，J＝10.0Hz)，5.01(1H，d，J＝2.1Hz)，5.66(1H，d，J＝2.1Hz)，5.94(1H，d，J＝1.4Hz)，5.95(1H，d，J＝1.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.5Hz)，6.65(1H，dd，J＝2.5Hz，8.5Hz)，6.71-6.79(3H，m)，7.09(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25(1H，d，J＝7.6Hz)，8.40(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.22(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝95∶5)下述實(shí)施例67、68的化合物可通過(guò)使用鈀黑作為催化劑，將相應(yīng)的芐醚化合物氫解而加以合成。
實(shí)施例67(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羥基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(其中的一個(gè)對(duì)映體)熔點(diǎn)108-110℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H25O9N＋H)+計(jì))計(jì)算值508.1607測(cè)定值508.1602
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.31(1H，t，J＝9.6Hz)，3.75(3H，s)，3.76(3H，s)，3.99(1H，dd，J＝4.2Hz，12.3Hz)，4.10(1H，dd，J＝2.2Hz，12.3Hz)，4.63(1H，d，J＝9.6Hz)，4.79(1H，dd，J＝2.2Hz，4.2Hz)，5.29(1H，d，J＝9.6Hz)，5.96(2H，s)，6.28(1H，d，J＝2.3Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.3Hz，8.5Hz)，6.70(1H，s)，6.74(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，8.43(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.47(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例68(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羥基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一個(gè)對(duì)映體)熔點(diǎn)113-115℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H25O9N＋H)＋計(jì))計(jì)算值508.1608測(cè)定值508.15791H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.48(1H，t，J＝9.9Hz)，3.66-3.80(2H，m)，3.69(3H，s)，3.75(3H，s)，4.55(1H，d，J＝9.9Hz)，4.77(1H，dd，J＝3.0Hz，6.3Hz)，5.07(1H，d，J＝9.9Hz)，5.94(2H，s)，6.31(1H，d，J＝2.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.0Hz，8.5Hz)，6.73-6.76(3H，m)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝5.0Hz，7.7Hz)，7.29(1H，d，J＝7.7Hz)，8.45(1H，d，J＝5.0Hz)
Rf值0.41(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)下述實(shí)施例69-71的化合物可通過(guò)將相應(yīng)的甲酯化合物堿水解而加以合成。
實(shí)施例69(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-2-羥乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(其中的一個(gè)對(duì)映體)熔點(diǎn)158-163℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H23O9N＋H)+計(jì))計(jì)算值494.1451測(cè)定值494.14521H-NMR(300MHz，アセトン-d6，δppm)3.79(3H，s)，3.898(1H.dd，J＝10.2Hz，11.3Hz)，3.900(1H，dd，J＝4.6Hz，12.0Hz)，3.99(1H，dd，J＝3.0Hz.12.0Hz)，4.68(1H，d，J＝10.2Hz)，5.03(1H，dd，J＝3.0Hz，4.6Hz)，5.28(1H，d，J＝11.3Hz)，6.03(2H，s)，6.58(1H，dd，J＝2.3Hz，8.4Hz)，6.62(1H，d，J＝2.3Hz)，6.86-6.92(3H，m)，7.31(1H，dd，J＝5.0Hz，7.6Hz)，7.39-7.42(2H，m)，8.24(1H，d，J＝5.0Hz)Rf值0.25(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例70(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-2-羥乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一個(gè)對(duì)映體)
熔點(diǎn)139-142℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H23O9N＋H)+計(jì))計(jì)算值494.1451測(cè)定值494.14541H-NMR(300MHz，アセトソ-d6，δppm)3.58(1H，t，J＝9.7Hz)，3.75-3.81(1H，dd，J＝5.6Hz，11.9Hz)，3.78(3H，s)，3.97(1H，dd，J＝3.0Hz，11.9Hz)，4.67(1H，d，J＝9.7Hz)，5.03(1H，dd，J＝3.0Hz，5.6Hz)，5.17(1H，d，J＝9.7Hz)，6.01(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝24Hz，8.4Hz)，6.61(1H，d，J＝2.4Hz)，6.82-6.89(3H，m)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝5.0Hz，7.6Hz)，7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，8.32(1H，d，J＝5.0Hz)Rf值0.20(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例71(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧乙烯氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶熔點(diǎn)144-147℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H21O8N＋H)+計(jì))計(jì)算值476.1345測(cè)定值476.1360
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.72(1H，t，J＝10.4Hz)，3.75(3H，s)，4.68(1H，d，J＝10.4Hz)，5.23(1H，d，J＝10.4Hz)，5.41(1H，s)，5.99(2H，s)，6.09(1H，s)，6.58(1H，d，J＝2.4Hz)，6.61(1H，dd，J＝2.4Hz，8.1Hz)，6.70(1H，d，J＝1.6Hz)，6.76(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，6.82(1H，d，J＝7.9Hz)，7.216(1H，d，J＝8.1Hz)，7.225(1H，dd，J＝5.1Hz，7.7Hz)，7.41(1H，d，J＝7.7Hz)，8.31(1H，d，J＝5.1Hz)Rf值0.46(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例72(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-羥甲基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)6-甲基-3-(3，4-亞甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯按常法，用HCl-甲醇將按與實(shí)施例1-(1)同樣的方法制備而成的6-甲基-3-(3，4-亞甲二氧苯基羰基)-2-羧酸酯化成甲酯。(2)6-甲基-3-(3，4-亞甲二氧苯基羰基)-2-甲氧羰基吡啶N-氧化物冰冷下，往6-甲基-3-(3，4-亞甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(1.75g，5.85mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入mCPBA(1.73g)。室溫下，攪拌混合物20小時(shí)后，用硫代硫酸鈉水溶液停止反應(yīng)。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和混合物，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，得到6-甲基-3-(3，4-亞甲二氧苯基羰基)-2-甲氧羰基吡啶N-氧化物(1.57g)。(3)6-羥甲基-3-(3，4-亞甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯冰冷下，往6-甲基-3-(3，4-亞甲二氧苯基羰基)-2-甲氧羰基吡啶N-氧化物(1.56g，4.95mmol)在DMF(15ml)中的溶液中加入三氟醋酸酐(7ml)，室溫下，攪拌混合物18小時(shí)。減壓下，蒸去多余的三氟醋酸酐，將殘?jiān)盟宜嵋阴シ峙?。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，再用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑，得到6-羥甲基-3-(3，4-亞甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(1.72g)。(4)6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3，4-亞甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯室溫下，往6-羥甲基-3-(3，4-亞甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(1.71g，4.50mmol)在二氯甲烷(9ml)中的溶液中加入乙基二異丙胺(3.9ml)和2-三甲基硅基乙氧甲基氯(2.4ml)，室溫下，攪拌混合物17小時(shí)。將反應(yīng)液用水和乙酸乙酯分配，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，再用硫酸鈉干燥后，減壓下，蒸去溶劑。將殘?jiān)ㄟ^(guò)MPLC(Merck公司產(chǎn)品，Lobar層析柱，硅膠60/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)進(jìn)行純化，得到6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3，4-亞甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(1.44g)。(5)6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3，4-亞甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸通過(guò)在甲醇中將6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3，4-亞甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯堿水解，合成6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3，4-亞甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸。(6)6-乙氧羰基-7-氧代-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶冰冷下，往6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3，4-亞甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸(1.27g，2.94mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入CDI(950mg)，室溫下，攪拌混合物5小時(shí)。冰冷下，往該混合物中加入乙基丙二酸鎂(2.6g)。室溫下攪拌該混合物63小時(shí)后，冰冷下，加入3N鹽酸(10ml)，室溫下，攪拌混合物30分鐘。用二氯甲烷萃取混合物，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層、硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，將所得的殘?jiān)芙庠诙燃淄?20ml)中，加入硅膠Wako C—200(10g)，室溫下攪拌混合物4小時(shí)。濾取硅膠，用乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗液，減壓下蒸去溶劑，將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)進(jìn)行純化，得到橙紅色固體6-乙氧羰基-7-氧代-2-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(556mg)。(7)(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶按與實(shí)施例50-(2)、(3)同樣的方法，由6-乙氧羰基-7-氧代-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯[1，2-b]吡啶合成(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶。(8)(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-羥甲基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶室溫下，往(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(34mg，0.059mmol)在10％HCl-MeOH中的溶液攪拌15小時(shí)。蒸去溶劑后，將殘?jiān)蔑柡吐然c水溶液—乙酸乙酯分配，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，將殘?jiān)ㄟ^(guò)制備性薄層層析(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，得到(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-羥甲基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(17mg)。(9)按與實(shí)施例2同樣的方法，由(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-羥甲基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶合成標(biāo)題化合物。
高分辨FAB-MS(m/e，以(C24H21O6N＋H)+計(jì))計(jì)算值420.1447測(cè)定值420.14571H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.30(1H，t，J＝9.5Hz)，3.81(3H，s)，4.60(1H，d，J＝9.5Hz)，4.70(2H，s)，4.71(1H，d，J＝9.5Hz)，5.97(2H，s)，6.70(1H，brs)，6.75(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)Rf值0.28(Merck公司產(chǎn)品，硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例73(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧甲基-6-羧基7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-羥甲基-7-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用實(shí)施例72-(6)所得的6-乙氧羰基-7-氧代-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基甲基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶和4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基溴，按與實(shí)施例72-(7)，(8)同樣的方法，合成了(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-羥甲基-7-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶。(2)(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羥甲基-5-(3，4-亞基二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用(1)中得到的(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-2-羥甲基-7-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按與實(shí)施例30-(3)同樣的方法，合成了(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羥甲基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(3)(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氯甲基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在(2)中得到的(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羥甲基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(17mg，0.031mmol)的氯仿(1ml)溶液中，于冰冷下加入亞硫酰氯(20μl)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸去溶劑后，將殘?jiān)鼫p壓干燥，得(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氯甲基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(14mg)。
(4)將(3)中所得的(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氯甲基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(14mg，0.025mmol)溶解于乙醇鈉—乙醇溶液(1.1M，10ml)中，將此溶液于室溫下攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)液中加水(2ml)，將混合物再在室溫下攪拌18小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入1NHCl，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌，Na2SO4干燥后，減壓蒸去溶劑，得標(biāo)題化合物(8.4mg)。
高分辨FAB-MS(m/e，以(C28H27NO9＋H)+計(jì))計(jì)算值522.1764測(cè)定值522.1785
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6，δppm)1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，3.54(2H，q，J＝7.1Hz)，3.68(1H，t，J＝10.0Hz)，3.79(3H，s)，4.45-4.55(3H，m)，4.63(1H，d，J＝10.0Hz)，4.74(1H，d，J＝16.2Hz)，4.95(1H，d，J＝10.0Hz)，6.00(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝2.4Hz，8.3Hz)，6.61(1H，d，J＝2.4Hz)，6.82-6.93(3H，m)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34-7.40(2H，m)Rf值0.60(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例74(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)將實(shí)施例73-(3)中得到的(5RS，6RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氯甲基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(30mg，0.053mmol)溶于乙胺-THF溶液(21％，4ml)，室溫下攪拌6小時(shí)后，蒸去溶劑。將殘?jiān)胮TLC(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)分離精制，得(5RS，6RS，7SR)-7-(2-乙氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-6-乙氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(17.1mg)和(5RS，6RS，7SR)-2-乙氨基甲基-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1.2mg)。
(2)用(1)中所得到的(5RS，6RS，7SR)-7-(2-乙氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-6-乙氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按與實(shí)施例2同樣的方法合成標(biāo)題化合物。
高分辨FAB-MS(m/e，以(C24H20N2O3＋H)+計(jì))計(jì)算值548.2397測(cè)定值548.23961H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.13(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，3.04(2H，q，J＝7.2Hz)，3.17(1H，t，J＝9.9Hz)，3.23-3.33(2H，m)，3.76(3H，s)，4.23(2H，s)，4.36(1H，d，J＝14.6Hz)，4.44(1H，d，J＝14.6Hz)，4.60(1H，d，J＝9.9Hz)，5.04(1H，d，J＝9.9Hz)，5.90(2H，s)，6.48(1H，d，J＝2.3Hz)，6.55(1H，dd，J＝2.3Hz，8.1Hz)，6.70(1H，s)，6.74-6.80(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz)，7.24(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35-7.40(1H，m)Rf值0.43(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例75(5RS，6SR，7SR)-2-乙氨基甲基-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用實(shí)施例74-(1)所得的(5RS，6RS，7SR)-2-乙氨基甲基-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按與實(shí)施例2同樣的方法合成標(biāo)題化合物。
高分辨FAB-MS(m/e，以(C28H28N2O8＋H)+計(jì))計(jì)算值521.1924測(cè)定值521.1939
1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，3.06(2H，q，J＝7.2Hz)，3.56(1H，t，J＝10.0Hz)，3.75(3H，s)，4.17(1H，d，J＝15.4Hz)，4.19(2H，s)，4.28(1H，d，J＝15.4Hz)，4.56(1H，d，J＝10.0Hz)，4.71(1H，d，J＝10.0Hz)，5.92(2H，s)，6.42(1H，d，J＝2.2Hz)，6.49(1H，dd，J＝2.2Hz，8.2Hz)，6.71(1H，s)，6.75-6.81(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27-7.31(1H，m)Rf值0.22(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例76(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用6-丙氧基吡啶-2，3-羧酸酐，按與實(shí)施例30-(1)、50-(1)-(6)和30-(4)同樣的方法，合成標(biāo)題化合物。
高分辨FAB-MS(m/e，以(C28H27NO9＋H)+計(jì))計(jì)算值522.1764測(cè)定值522.1769
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.97(3H，t，J＝7.2Hz)，1.72(2H，sext，J＝7.2Hz)，2.96(1H，t，J＝9.6Hz)，3.81(3H，s)，4.02-4.22(2H，m)，4.52(1H，d，J＝16.1Hz)，4.61(1H，d，J＝9.6Hz)，4.67(1H，d，J＝16.1Hz)，5.22(1H，d，J＝9.6Hz)，5.92，5.94(1H×2，d×2，J＝1.9Hz)，6.37(1H，d，J＝2.3Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.3Hz，8.6Hz)，6.59(1H，d，J＝8.4Hz)，6.63-6.79(3H，m)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝8.6Hz)Rf值0.31(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)實(shí)施例77(5RS，6SR，7SR)-2-乙基-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)6-苯硫基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯在K2CO3(8.29g)的無(wú)水DMF懸濁液中，于氮?dú)饬飨录尤氡搅蚍?3.08ml)，室溫下攪拌10分鐘。在此混合物中加入6-氯吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(6.89g，30.0mmol)的無(wú)水DMF(10ml)溶液，將混合物于80℃下攪拌30分鐘，100℃下攪拌1小時(shí)。放冷后，將反應(yīng)液以水—乙酸乙酯進(jìn)行分配，有機(jī)層水洗后，以MgSO4干燥。將蒸去溶劑后的殘?jiān)酶裳b快速柱層析(Merck公司制硅膠60/己烷∶二氯甲烷＝1∶1→二氯甲烷)進(jìn)行精制，得無(wú)色粉狀6-苯硫基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(6.07g)。(2)5-羥基-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4二甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶將(1)中得到的6-苯硫基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯按常規(guī)方法轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的酸酐后，進(jìn)行與實(shí)施例30-(1)、50-(1)、(2)同樣的反應(yīng)，得到5-羥基-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶。(3)5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶在(2)中得到的5-羥基-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(647mg，1.14mmol)的無(wú)水二氯甲烷(1ml)溶液中，加入乙基二異丙胺(0.99ml)，將混合液冷卻于冰浴上，向其中滴入三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(0.61ml)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液以二氯甲烷稀釋、飽和NaHCO3水溶液洗滌后，用MgSO4干燥。減壓濃縮溶劑，所得殘?jiān)弥鶎游?Merck公司制硅膠60/己烷∶二氯甲烷＝1∶3→1∶10)精制，得淡黃色油狀物5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶594mg。(4)5(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯磺?；?6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶在(3)中得到的5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(593mg，0.850mmol)的氯仿(40ml)溶液中，加入mCPBA(323mg)，室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)液用氯仿-5％NaHCO3進(jìn)行分配，有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液洗滌后，用Mg-SO4干燥。減壓蒸去溶劑，所得殘?jiān)酶裳b快速層析(Merck公司制硅膠60/二氯甲烷)精制，得淡黃色粉末5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯磺?；?6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(554mg)。(5)2-乙基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶在(4)中所得的5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯碘酰基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(100mg，0.137mmol)的THF(2.5ml)溶液中，于-78℃下滴入乙基鋰-THF溶液(0.10M，1.64ml)，-78℃下攪拌1.5小時(shí)。在-78℃下，在反應(yīng)液中加入10％檸檬酸，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗凈，用MgSO4干燥。減壓蒸去溶劑，所得殘?jiān)胮TLC(Merck公司制硅膠60F254/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制。得2-乙基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(25.6mg)。(6)2-乙基-5-羥基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶在(5)中所得的2-乙基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(52mg，0.084mmol)的甲醇(2ml)溶液中，于冰浴冷卻下滴加10％HCl-甲醇(0.2ml)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗凈，MgSO4干燥。減壓蒸去溶劑，得2-乙基-5-羥基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(45mg)。
(7)用(6)中所得的2-乙基-5-羥基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶，按與實(shí)施例50-(3)、(4)、(7)同樣的操作，合成標(biāo)題化合物。
高分辨FAB-MS(m/e，以(C25H23NO9＋H)+計(jì))計(jì)算值418.1654測(cè)定值418.16361H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.21(3H，t，J＝7.6Hz)，2.65-2.86(2H，m)，3.15(1H，t，J＝9.2Hz)，3.73(3H，s)，4.52，4.75(1H×2，d×2，J＝9.2Hz)，5.94(2H，s)，6.71(1H，s)，6.64-6.87(2H，m)，6.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，d，J＝7.9Hz)Rf值0.26(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝20∶1)以下的實(shí)施例78-81中的化合物系按實(shí)施例77同樣的方法合成。
實(shí)施例78(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-環(huán)丙基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶98～100℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H23NO5＋H)+計(jì))計(jì)算值430.1654測(cè)定值430.1640
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.75-0.95(4H，m)，1.95-2.05(1H，m)，3.19(1H，t，J＝9.5Hz)，3.80(3H，s)，4.53(1H，d，J＝9.5Hz)，4.67(1H，d，J＝9.5Hz)，5.95(2H，ABq，J＝1.5Hz)，6.69(1H，d，J＝1.6Hz)，6.73(1H，dd，J＝1.6Hz，7.8Hz)，6.78(1H，d，J＝7.8Hz)，6.86(2H，d，J＝9.1Hz)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.1 6(2H，d，J＝9.1Hz)Rf值0.51(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例795RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-戊基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶高分辨FAB-MS(m/e，以(C28H29NO5＋H)+計(jì))計(jì)算值460.2124測(cè)定值460.21271H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.86(3H，t，J＝6.8Hz)，1.24-1.38(4H，m)，1.57-1.70(2H，m)，2.69-2.77(2H，m)，3.17(1H，t，J＝9.4Hz)，3.78(3H，s)，4.54(1H，d，J＝9.4Hz)，4.73(1H，d，J＝9.4Hz)，5.95(2H，ABq，J＝1.4Hz)，6.69(1H，d，J＝1.5Hz)，6.75(1H，dd，J＝1.5Hz，7.8Hz)，6.78(1H，d，J＝7.8Hz)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，6.99(1H，d，J＝7.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21(1H，d，J＝7.7Hz)Rf值0.47(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例80
6-羧基-5-羥基-2-(3-丁烯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H23NO6＋H)+計(jì))計(jì)算值458.1604測(cè)定值458.16181H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.47(2H，q，J＝7.3Hz)，2.86(2H，t，J＝7.3Hz)，3.88(3H，s)，4.90-5.10(2H，m)，5.75-6.00(3H，m)，6.71(1H，d，J＝7.6Hz)，6.89-7.10(5H，m)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.76(2H，d，J＝7.8Hz)Rf值0.42(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例81(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-(3-丁烯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H25NO5＋H)+計(jì))計(jì)算值444.1811測(cè)定值444.18051H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.34-2.48(2H，m)，2.74-2.93(2H，m)，3.19(1H，t，J＝9.6Hz)，4.55，4.73(1H×2，d×2，J＝9.6Hz)，3.79(3H，s)，4.90-5.06(2H，m)，5.71-5.90(1H，m)，5.91-6.00(2H，m)，6.69(1H，s)，6.71-6.81(2H，m)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24(1H，d，J＝8.0Hz)
Rf值0.25(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例82(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-丙硫基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-丙硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶將實(shí)施例77-(4)中所得的5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯磺?；?6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(100mg，0.14mmol)、18-冠醚-6(7.1mg)的苯(1ml)溶液加到用氫化鈉(7.3mg)和丙硫醇(19μl)配制的丙硫醇鹽的苯(1ml)溶液中，在氮?dú)夥諊?，室溫下攪?9小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌、MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(Merck公司制硅膠60/己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→ 3∶1)精制，得褐色固體5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-丙硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶(19mg)。
(2)用(1)中所得的5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-丙硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶，按與實(shí)施例77-(5)、(6)同樣的方法合成標(biāo)題化合物。
mp62～65℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H25NO5＋H)+計(jì))計(jì)算值464.1532測(cè)定值464.1541
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.84(3H，t，J＝7.4Hz)，1.55(2H，sext，J＝7.4Hz)，2.80(1H，dt，J＝13.7Hz，7.4Hz)，3.08(1H，dt，J＝13.7Hz，7.4Hz)，3.27(1H，t，J＝8.8Hz)，3.79(3H，s)，4.53(1H，d，J＝8.8Hz)，4.65(1H，d，J＝8.8Hz)，5.94(2H，brs)，6.68(1H，s)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，6.77(1H，d，J＝7.8Hz)，6.86(2H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.2Hz)，7.18(2H，d，J＝8.3Hz)Rf值0.32(Merck公司制硅膠60F254/乙烷∶乙酸乙酯＝1∶1)以下實(shí)施例83、84的化合物采用氨基化鋰代替烷基鋰，按與實(shí)施例77同樣的方法加以合成。
實(shí)施例83(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp92～100℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H26N2O5＋H)+計(jì))計(jì)算值447.1920測(cè)定值447.19021H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.61(2H，sext，J＝7.2Hz)，2.97(1H，t，J＝8.3Hz)，3.08(2H，t，J＝7.2Hz)，3.64(3H，s)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.63(1H，d，J＝8.3Hz)，5.93(2H，s)，6.33(1H，d，J＝8.7Hz)，6.63-6.76(3H，m)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(1H，d，J＝8.7Hz)
Rf值0.56(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例84(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-哌啶代基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp48～50℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C28H28N2O5＋H)+計(jì))計(jì)算值473.2077測(cè)定值473.20781H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.50-1.70(6H，m)，3.15(1H，dd，J＝9.1Hz，9.5Hz)，3.30-3.50(4H，m)，3.81(3H，s)，4.48(1H，d，J＝9.1Hz)，4.60(1H，d，J＝9.5Hz)，5.94(2H，ABq，J＝1.4Hz)，6.59(1H，d，J＝8.6Hz)，6.71(1H，s)，6.76(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)Rf值0.23(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝20∶1)以下實(shí)施例85、86的化合物，采用6-乙氧羰基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯磺?；?7-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1，3二烯并[2，1-b]吡啶代替5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯磺?；?6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-b]吡啶，按與實(shí)施例77-(4)、(5)、實(shí)施例50-(3)-(6)和實(shí)施例30-(4)同樣的方法加以合成。
實(shí)施例85(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-四氧基苯基)-2-丁基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp123～128℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C29H29NO8＋H)+計(jì))計(jì)算值520.1971測(cè)定值520.19681H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28-1.40(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，2.78(2H，dd，J＝7.7Hz，7.8Hz)，3.53(1H，t，J＝9.9Hz)，3.77(3H，s)，4.33(1H，d，J＝16.0Hz)，4.53(1H，d，J＝16.0Hz)，4.55(1H，d，J＝9.9Hz)，4.91(1H，d，J＝9.9Hz)，5.92(2H，s)，6.50(1H，d，J＝2.4Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.76-6.83(3H，m)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，d，J＝7.9Hz)，7.40(1H，d，J＝7.9Hz)Rf值0.18(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)實(shí)施例86(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp166～168.5℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C28H28N2O8＋H)+計(jì))計(jì)算值521.1924測(cè)定值521.1945
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6，δppm)0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.58(2H，sept，J＝7.4Hz)，3.00-3.32(1H，br)，3.18(2H，brt.dt-like，J＝7.4Hz)，3.51(1H，t，J＝9.0Hz)，3.77(3H，s)，4.52(1H，d，J＝9.0Hz)，4.67(2H，ABq，J＝16.1Hz，Δν＝54.0Hz)，5.03(1H，d，J＝9.0Hz)，5.99(2H，s)，6.50(1H，d，J＝8.4Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.3Hz，8.5Hz)，6.61(1H，d，J＝2.3Hz)，6.82(2H，s)，6.84(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝8.5Hz)Rf值0.68(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例87(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)6-乙氧羰基-7-氧代-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶用3-(3，4-亞甲二氧基苯基羰基)吡啶-2-羧酸，按與實(shí)施例72-(6)同樣的方法，合成6-乙氧羰基-7-氧代-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(2)6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-7-羥基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶于-100℃下，在4-甲氧基-3-硝基苯基溴(472mg)的THF(24ml)溶液中緩緩滴入苯基鋰的環(huán)己烷—乙醚溶液(7∶3)(1.8M，1.11ml)。于—100℃下，在此溶液中加入(1)中所得到的6-乙氧羰基-7-氧代-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(500mg，1.55mmol)的THF(24ml)溶液。將反應(yīng)液經(jīng)1小時(shí)升溫至-78℃，加水，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗凈后，MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(Merck公司制硅膠60/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→2∶3→1∶2)精制，得到6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-7-羥基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(758g)。(3)7-乙酰氧基-6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶在(2)中得到的6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-7-羥基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(715mg，1.50mmol)的AcOEt(2ml)懸浮液中，于0℃下加入TEA(1.25ml)、Ac2O(0.85ml)和DMAP(110mg)，室溫下攪拌15分鐘，50℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用水稀釋，用鹽酸調(diào)至pH4以后，用AcOEt提取。有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，MgSO4干燥。蒸去溶劑后的殘?jiān)酶裳b快速柱層析(Merck公司制硅膠60/己烷∶AcOEt＝2∶1→1∶1→2∶3)精制，得到7-乙酰氧基-6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(753mg)。(4)7-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-6-乙氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶在(3)中所得的7-乙酰氧基-6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(750mg，1.45mmol)、鋅粉(1.43g)的THF(25ml)-EtOH(25ml)懸浮液中，于—78℃下滴加4N HCl-二噁烷(10.9ml)，于—78℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液約經(jīng)2小時(shí)升溫至室溫，加入飽和NaHCO3水溶液。濾去不溶物，用AcOEt洗滌。將濾液和洗液用水-AcOEt分配，有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌后，用MgSO4干燥。蒸去溶劑后的殘?jiān)霉枘z柱層析(Merck公司制硅膠60/己烷∶AcOEt＝2∶1→1∶1→2∶3)精制，得到-7-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-6-乙氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(355mg)。(5)6-乙氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氨基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在(4)中得到的7-(2-氨基-4-甲氧基苯基-6-乙氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[1，2-b]吡啶(150mg，0.35mmol)的THF(3ml)溶液中，加入TEA(1.75ml)和溴乙酸叔丁酯(1.75ml)，加熱回流16小時(shí)。放冷后，將反應(yīng)液用水稀釋，用鹽酸調(diào)至弱酸性后，用AcOEt提取。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌后，用MgSO4干燥。蒸去溶劑后的殘?jiān)胮TLC(Merck公司制硅膠60F254/己烷∶AcOEt＝2∶1)分離精制，得到(5RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氨基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(33mg)和(5RS，7RS)-6-乙氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氨基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(20mg)。
(6)在(5)中得到的(5RS，7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氨基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(33mg，0.06mmol)的甲醇(0.4ml)-二噁烷(0.4ml)溶液中，于冰冷卻下加入6N NaOH(0.1ml)，室溫下攪拌16小時(shí)。蒸去溶劑后的殘?jiān)盟?AcOEt分配，水層用鹽酸調(diào)至PH4。此水層用AcOEt提取，有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌，MgSI4干燥。蒸去溶劑后的殘?jiān)鼜腁cOEt-己烷中再沉淀，得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(15.3mg)。
mp152～155℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C25H22N2O7＋H)+計(jì))計(jì)算值463.1506測(cè)定值463.1512
1H-NMR(300MHz，CDCl3＋CD3OD，δppm)3.47(1H，t，J＝9.4Hz)，3.78(3H，s)，3.80-3.95(2H，m)，4.62(1H，d，J＝9.4Hz)，4.92(1H，d，J＝9.4Hz)，5.95(2H，s)，6.16(1H，d，J＝2.2Hz)，6.32(1H，dd，J＝2.2Hz，8.4Hz)，6.78-6.82(3H，m)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝5.0Hz，7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，8.36(1H，d，J＝5.0Hz)Rf值0.68(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例88(5RS，7RS)-6-乙氧羰基-7-(2-羧甲氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶將實(shí)施例87-(5)中所得的(5RS，7RS)-6-乙氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氨基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶按與實(shí)施例87-(6)同樣的方法，在冰浴冷卻下加水分解，合成標(biāo)題化合物。
mp113-117℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，3.69-3.92(1H，m)，3.76(3H，s)，3.86(2H，q，J＝7.2Hz)，3.94-4.89(2H，m)，4.86(1H，d，J＝9.6Hz)，5.21(1H，d，J＝9.9Hz)，5.92-5.93(2H，m)，6.22(1H，d，J＝2.5Hz)，6.32(1H，dd，J＝2.5Hz，8.5Hz)，6.47(1H，d，J＝1.8Hz)，6.54(1H，dd，J＝1.8Hz，8.0Hz)，6.72(1H，d，J＝8.0Hz)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.21(1H，dd，J＝5.0Hz，7.3Hz)，7.52(1H，d，J＝7.3Hz)，8.43(1H，d-like，J＝5.0Hz)
Rf值0.44(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝5∶1)以下實(shí)施例89-93的化合物系采用吡啶-2，3-二羧酸酐，按與實(shí)施例76同樣的方法加以合成。
實(shí)施例89(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-吡啶基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.48(1H，t，J＝9.4Hz)，4.88(1H，d.J＝9.4Hz)，5.04(1H，d，J＝9.4Hz)，5.91(1H，d，J＝1.4Hz)，5.91(1H，d，J＝1.4Hz)，6.67(1H，d，J＝1.7Hz)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz)，6.80(1H，dd，J＝1.7Hz，8.0Hz)，7.24(1H，dd，J＝4.9Hz，7.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝5.2Hz，7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，8.54(1H，d，J＝7.8Hz)，8.56(1H，d，J＝5.2Hz)，8.62(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.25(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例90(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp211～212℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C22H18FNO3＋H)+計(jì))計(jì)算值364.1350測(cè)定值364.1347
1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)3.21(1H，t，J＝9.9Hz)，3.78(3H，s)，4.69(2H，d，J＝9.9Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00-7.45(4H，m)，7.12(1H，td，J＝1.3Hz，7.9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，dd，J＝4.8Hz，7.5Hz)，8.34(1H，d，J＝4.8Hz)Rf值0.51(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例91(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp193～195℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C23H21NO4＋H)+計(jì))計(jì)算值376.1550測(cè)定值376.15411H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.36(1H，t，J＝9.6Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，4.65(1H，d，J＝9.6Hz)，4.72(1H，d，J＝9.6Hz)，6.80-6.90(3H，m)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11-7.15(1H，m)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.33(2H，m)，8.47(1H，td，J＝1.3Hz，4.8Hz)Rf值0.54(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例92(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(4-氟苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp234～236℃
高分辨FAB-MS(m/e，以(C22H16FNO4＋H)+計(jì))計(jì)算值378.1142測(cè)定值378.11391H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.29(1H，t，J＝10.0Hz)，4.62(1H，d，J＝10.0Hz)，4.75(1H，d，J＝10.0Hz)，5.98(2H，s)，6.71(1H，d，J＝1.3Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.3Hz，7.9Hz)，6.81(1H，d，J＝7.9Hz)，7.03-7.25(5H，m)，7.33(1H，d，J＝7.6Hz)，8.49(1H，d-like，J＝4.7Hz)Rf值0.42(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例93(5RS，6RS，7RS)-6-羧基-5-(2-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp194～197℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C23H21NO4＋H)+計(jì))計(jì)算值376.1549測(cè)定值376.15471H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.48(1H，t，J＝9.6Hz)，3.67(3H，s)，3.75(3H，s)，4.73(1H，d，J＝9.6Hz)，4.94(1H，d，J＝9.6Hz)，6.82-6.97(4H，m)，7.06-7.19(4H，m)，7.24-7.31(2H，m)，8.43(1H，d-like，J＝5.0Hz)Rf值0.38(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例94
(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基甲氧基-4-甲氧基苯基]-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp161～163℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H21N3O8＋H)+計(jì))計(jì)算值504.1407測(cè)定值504.13801H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.28(1H，t，J＝10.1Hz)，3.76(3H，s)，4.51(1H，d，J＝10.1Hz)，4.79(1H，d，J＝13.1Hz)，4.85(1H，d，J＝10.1Hz)，5.09(1H，d，J＝13.1Hz)，6.00(2H，s)，6.58(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.69(1H，dd，J＝1.7Hz，8.0Hz)，6.75(1H，d，J＝2.4Hz)，6.79(1H，d，J＝1.7Hz)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，dd，J＝4.9Hz，7.3Hz)，7.21(1H，d，J＝7.3Hz)，8.29(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.18(Merck公司制硅膠60F254/二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例956-羧基-5-羥基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并(2，1-d)嘧啶(1)4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸乙酯在按文獻(xiàn)記載的方法(Chem.Pharm.Bull.，1972，20，1513—1521)制備的嘧啶-4，5-二羧酸二乙酯(1.46g，6.52mmol)的THF(30ml)溶液中，于—78℃下滴入4-甲氧基苯基溴化鎂的THF溶液(1.25M，5.47ml)。將反應(yīng)液于—78℃下攪拌30分鐘后，于—78℃下加入1N HCl，用AcOEt提取。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌后，用MgSO4干燥。減壓蒸去溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱層析(Merck公司制硅膠60/CHCl3)精制，得到淡黃色油狀物4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸乙酯)(1.57g)。(2)4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸在(1)中得到的4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸乙酯(1.63g，5.70mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入4N NaOH(4ml)，室溫下攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，使析出的固體溶解后，蒸去甲醇。水層用AcOEt洗滌后，用2N HCl調(diào)至pH2，用AcOEt提取。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌后，用Na2SO4干燥。減壓蒸去溶劑，將所得殘?jiān)鼜腁cOEt/己烷＝1/1中結(jié)晶，得到黃色固體4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸(1.06g)。(3)6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-d]吡啶用(2)中所得的4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸，按與實(shí)施例72-(6)同樣的方法，合成了6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-d]吡啶(4)用(3)中得到的6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-d]吡啶，按與實(shí)施例1-(4)和實(shí)施例29同樣的方法合成了標(biāo)題化合物。
高分辨FAB-MS(m/e，以(C23H21N2O6＋H)+計(jì))計(jì)算值405.1087測(cè)定值405.10831H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.89(3H，s)，5.95(1H，d，J＝1.4Hz)，5.96(1H，d，J＝1.4Hz)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，6.99(1H，d，J＝1.7Hz)，7.02(1H，dd，J＝1.7Hz，8.1Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，8.58(1H.s)，9.18(1H，s)
Rf值0.86(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例966-羧基-5-羥基-2-丁基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1，3-二烯并[2，1-d]嘧啶用2-丁基嘧啶-4，5-二羧酸二乙酯，按與實(shí)施例95同樣的方法進(jìn)行合成。
高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H24N2O6＋H)+計(jì))計(jì)算值461.1713測(cè)定值461.17091H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36(2H，sext，J＝7.3Hz)，1.74(2H，quint，J＝7.3Hz)，2.93(2H，t，J＝7.3Hz)，3.89(3H，s)，5.94(2H，d，J＝2.2Hz)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz)，6.97(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.02(2H，d，J＝8.9Hz)，7.76(2H，d，J＝8.9Hz)，8.48(1H，s)Rf值0.82(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)以下實(shí)施例97、98的化合物，按與實(shí)施例57同樣的方法進(jìn)行合成。
實(shí)施例97(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基戊氧基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)mp135～138℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.84(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.53(4H，m)，1.82-2.07(2H，m)，3.77(3H，s)，3.81(1H，t，J＝10.9Hz)，4.73(1H，d，J＝10.9Hz)，4.93(1H，dd，J＝5.3Hz，6.7Hz)，5.23(1H，d，J＝10.9Hz)，6.00(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.3Hz，8.6Hz)，6.58(1H，d，J＝2.3Hz)，6.71(1H，d，J＝1.6Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，6.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.21(1H，dd，J＝4.9Hz，7.7Hz)，7.24(1H，d，J＝8.6Hz)，7.39(1H，d，J＝7.7Hz)，8.26(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.67(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例98(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基戊氧基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非對(duì)映異構(gòu)體)mp130～133℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.83(3H，t，J＝6.7Hz)，1.10-1.80(6H，m)，3.36(1H，t，J＝10.4Hz)，3.74(3H，s)，4.61(1H，d，J＝10.4Hz)，4.71(1H，dd，J＝4.7Hz，7.1Hz)，4.96(1H，d，J＝10.4Hz)，5.95-6.05(2H，m)，6.39(1H，s)，6.50(1H，d，J＝8.0Hz)，6.65(1H，s)，6.73(1H，d，J＝8.9Hz)，6.79(1H，d，J＝8.9Hz)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17-7.27(1H，m)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)，8.38-8.43(1H，m)Rf值0.45(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例99(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-[(E)-2-羧乙烯基]-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)5RS，6SR，7SR)-7-(2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在實(shí)施例50-(5)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[l，2-b]吡啶(299mg，0.650mmol)、DMAP(7.9mg)和TEA(0.45ml)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中，于冰冷卻下滴入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(695mg)的二氯甲烷(3ml)溶液，在此溫度下攪拌5分鐘，再在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，殘?jiān)霉枘z柱層析(Merck公司制硅膠60/己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到無(wú)色無(wú)定形固體(5RS，6SR，7SR)-7-(2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(410mg)。(2)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-[2-(E)-2-甲氧羰乙烯基]-4-甲氧苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶將(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(411mg，0.650mmol)、乙酸鈀(II)(15mg)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(28mg)和丙烯酸甲酯(1.8ml)的DMF(6ml)—TEA(8ml)溶液在氬氣氛圍下加熱回流24小時(shí)。從反應(yīng)液中濾去催化劑，用乙酸乙酯洗凈催化劑。濾液與洗液合并，減壓蒸發(fā)，殘?jiān)霉枘z柱層析(Merck制硅膠60/己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到淡褐色無(wú)定形固體(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-[(E)-2-甲氧羰乙烯基]-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(147mg)。
(3)在(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯左)-7-[2-[(E)-2-甲氧羰乙烯基]-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(107mg，0.202mmol)中，于冰冷卻下加入TFA(5ml)，室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮后，殘?jiān)苡?.5NNaOH，用乙醚洗滌。水層中加1N HCl，調(diào)節(jié)pH至5-6，用乙醚提取。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌，Na2SO4干燥后，減壓蒸去溶劑，得到淡黃色粉狀標(biāo)題化合物(77.5mg)。
mp180℃(分解)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.03(1H，t，J＝10.2Hz)，3.83(3H，s)，4.77(1H，d，J＝10.2Hz)，5.27(1H，d，J＝10.2Hz)，5.95(1H，d，J＝1.9Hz)，5.96(1H，d，J＝1.9Hz)，6.29(1H，d，J＝15.4Hz)，6.68(1H，d，J＝1.8Hz)，6.76(1H，dd，J＝1.8Hz，7.9Hz)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.3Hz，8.9Hz)，7.03(1H，d，J＝8.9Hz)，7.12(1H，d，J＝2.3Hz)，7.20(1H，dd，J＝4.9Hz，7.9Hz)，7.38(1H，d，J＝7.9Hz)，8.32(1H，d，J＝15.4Hz)，8.54(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.37(Merck公司制硅膠60F254/二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例100(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰乙基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在實(shí)施例99-(2)中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-[(E)-2-甲氧羰乙烯基]-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-d]吡啶(60mg，0.11mmol)的乙酸乙酯(1.5ml)溶液中加入10％Pd-C(61mg)，在氫氣氛圍和室溫下攪拌。反應(yīng)結(jié)束后，濾除催化劑，用乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗液，減壓濃縮，得到淡褐色無(wú)定形固體(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(59mg)。
(2)用與實(shí)施例50-(7)同樣的方法，合成標(biāo)題化合物。
mp95～103℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.52-2.80(2H，m)，2.83-3.22(2H，m)，3.38(1H，t，J＝9.9Hz)，3.63(3H，s)，3.77(3H，s)，4.62(1H，d，J＝9.9Hz)，4.96(1H，d，J＝9.9Hz)，5.97(1H，d，J＝2.4Hz)，5.98(1H，d，J＝2.4Hz)，6.74-6.80(5H，m)，6.84-7.00(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝4.7Hz，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，8.43(1H，d，J＝4.7Hz)Rf值0.36(Merck公司制硅膠60F254/乙烷∶丙酮＝10∶1)實(shí)施例101(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用實(shí)施例100中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按與實(shí)施例2同樣的方法合成標(biāo)題化合物。
mp130～139℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.60-2.80(2H，m)，2.98-3.26(2H，m)，3.43(1H，t，J＝9.9Hz)，3.76(3H，s)，4.64(1H，d，J＝9.9Hz)，5.04(1H，d，J＝9.9Hz)，5.98(1H，d，J＝2.3Hz)，5.99(1H，d，J＝2.3Hz)，6.72-6.83(5H，m)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝5.0Hz，8.1Hz)，7.39(1H，dt，J＝1.9Hz，8.1Hz)，8.38Rf值0.43(Merck公司制硅膠60F254/二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例102(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)(1)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙烯基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用甲基丙烯酸甲酯代替丙烯酸甲酯，按與實(shí)施例99-(2)同樣的方法，得到(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙烯基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，為1-丙烯基異構(gòu)體和2-丙烯基異構(gòu)體的混合物。(2)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙烯基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的1-丙烯基異構(gòu)體和2-丙烯基異構(gòu)體的混合物，用與實(shí)施例100-(1)同樣的方法合成(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶。
(3)用(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，用與實(shí)施例100-(2)同樣的方法合成標(biāo)題化合物。
mp86～88℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C28H27NO7＋H)+計(jì))計(jì)算值490.1866測(cè)定值490.18561H-NMR(300MHz，CDCl3，δ ppm)1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，2.73-2.86(2H，m)，3.03-3.17(1H，m)，3.32(1H，t，J＝9.9Hz)，3.59(3H，s)，3.74(3H，s)，4.60(1H，d，J＝9.9Hz)，4.95(1H，d，J＝9.9Hz)，5.96(1H，d，J＝1.4Hz)，5.97(1H，d，J＝1.4Hz)，6.72-6.81(5H，m)，6.90(1H，d，J＝7.9Hz)，7.12(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.31(1H，d，J＝7.6Hz)，8.45(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.38(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例103(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-6]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)用實(shí)施例102-(3)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，用與實(shí)施例2同樣的方法合成標(biāo)題化合物。
mp138～141℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H25NO7＋H)+計(jì))計(jì)算值476.1709
測(cè)定值476.17171H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.30(3H，d，J＝6.1Hz)，2.68(1H，dd，J＝12.2Hz，13.2Hz)，2.93(1H，ddq，J＝5.7Hz，12.2Hz，6.1Hz)，3.29(1H，dd，J＝5.7Hz，13.2Hz)，3.65(1H，t，J＝9.7Hz)，3.76(3H，s)，4.65(1H，d，J＝9.7Hz)，5.02(1H，d，J＝9.7Hz)，6.01(2H，s)，6.73-6.84(5H，m)，6.95(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23(1H，dd，J＝5.1Hz，7.7Hz)，7.44(1H，d，J＝7.7Hz)，8.30(1H，d，J＝5.1Hz)Rf值0.59(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例104(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用實(shí)施例102-(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙烯基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1-丙烯基異構(gòu)體和2-丙烯基異構(gòu)體的混合物)以硅膠柱層析(Merck公司制硅膠60/氯仿∶乙酸乙酯＝97∶3)分離精制所得的2-丙烯基異構(gòu)體，以實(shí)施例100-(2)同樣的方法合成標(biāo)題化合物。
mp97～100℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C28H25NO7＋H)+計(jì))計(jì)算值488.1710測(cè)定值488.1717
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.27-3.42(1H，m)，3.65-3.85(2H，m)，3.65(3H，s)，3.75(3H，s)，4.58(1H，d，J＝10.0Hz)，4.86(1H，d，J＝10.0Hz)，5.45(1H，s)，5.96(2H，s)，6.23(1H，s)，6.68-7.01(6H，m)，7.12(1H，dd，J＝4.7Hz，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，8.44(1H，d，J＝4.7Hz)Rf值0.12(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝95∶5)實(shí)施例105(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羥基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用實(shí)施例104中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，用與實(shí)施例2同樣的方法合成標(biāo)題化合物。
mp150～153℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H23NO7＋H)+計(jì))計(jì)算值474.1553測(cè)定值474.15381H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.28(1H，t，J＝9.6Hz)，3.65(1H，d，J＝17.2Hz)，3.75(3H，s)，3.93(1H，d，J＝17.2Hz)，4.56(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝9.6Hz)，5.46(1H，s)，5.96(2H，s)，6.24(1H，s)，6.65-6.94(6H，m)，7.16(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，8.50(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.58(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例106(5RS，6RS，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2-二羥基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)(1)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(1，2-二羥基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在實(shí)施例99-(2)中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-[(E)-2-甲氧羰乙烯基]-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(108mg，0.204mmol)的丙硐(1.0ml)-水(0.5ml)溶液中，加入N-甲基嗎啉N-氧化物(45mg)和四氧化鋨的叔丁醇溶液(0.079mmol/ml，0.50ml)，在氮?dú)夥諊褪覝叵聰嚢?2.5小時(shí)。加入1.5N亞硫酸鈉水溶液，于室溫下攪拌30分鐘后，用水稀釋反應(yīng)液，AcOEt提取。有機(jī)層用10％檸檬酸水溶液、飽和NaCl洗滌后，Na2SO4干燥。將減壓濃縮溶劑后所得殘?jiān)弥苽銽LC(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝95∶5)分離精制，得到(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(1，2-二羥基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的非對(duì)映異構(gòu)體之一(75mg)和另一非對(duì)映異構(gòu)體(21mg)。
(2)用(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(1，2-二羥基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的非對(duì)映異構(gòu)體之一，用與實(shí)施例50-(7)同樣的方法合成標(biāo)題化合物。
mp133～136℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H25NO9＋H)+計(jì))計(jì)算值508.1607
測(cè)定值508.16021H-NMR(300MHz，CDCl3＋CD3OD，δppm)3.52(1H，t，J＝9.5Hz)，3.82(6H，s)，4.54(1H，brs)，4.67(1H，d，J＝9.5Hz)，5.15(1H，d，J＝9.5Hz)，5.50(1H，brs)，5.99(2H，s)，6.77(1H，s)，6.78-6.87(3H，m)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝5.0Hz，7.6Hz)，7.37(1H，d，J＝2.7Hz)，7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，8.27(1H，d，J＝5.0Hz)Rf值0.53(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例107(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2-二羥基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非對(duì)映異構(gòu)體)用實(shí)施例106-(1)中所得另一非對(duì)映異構(gòu)體，按與實(shí)施例106同樣的方法合成標(biāo)題化合物。
mp134～137℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H25NO9＋H)+計(jì))計(jì)算值508.1607測(cè)定值508.1590
1H-NMR(300MHz，CDCl3＋CD3OD，δppm)3.35(1H，t，J＝9.9Hz)，3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，4.53(1H，d，J＝2.0Hz)，4.65(1H，d，J＝9.9Hz)，5.03(1H，d，J＝9.9Hz)，5.63(1H，brs)，5.98(1H，d，J＝1.4Hz)，5.99(1H，d，J＝1.4Hz)，6.76(1H，s)，6.78-6.86(3H，m)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝4.9Hz，7.7Hz)，7.21(1H，d，J＝2.6Hz)，7.40(1H，d.J＝7.7Hz)，8.30(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.41(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)以下實(shí)施例108和109的化合物分別用實(shí)施例106和107的化合物、按與實(shí)施例2同樣的方法進(jìn)行合成。
實(shí)施例108(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-1，2-二羥基乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)mp189～191℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H23NO9＋H)+計(jì))計(jì)算值494.1451測(cè)定值494.1440
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.47(1H，t，J＝10.1Hz)，3.74(3H，s)，4.22(1H，brs)，4.55(1H，d，J＝10.1Hz)，4.93(1H，d，J＝10.1Hz)，5.41(1H，brs)，6.02(2H，s)，6.76(1H，dd，J＝2.9Hz，8.6Hz)，6.83(1H，dd，J＝1.5Hz，8.0Hz)，6.86-6.97(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8.6Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.24(1H，d，J＝7.3Hz)，8.27(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.07(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例109(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-1，2-二羥基乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非對(duì)映異構(gòu)體)mp168～170℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H23NO9＋H)+計(jì))計(jì)算值494.1451測(cè)定值494.14461H-NMR(300MHz，CDCl3＋CD3OD，δppm)3.36(1H，t，J＝9.9Hz)，3.84(3H，s)，4.46(1H，d，J＝2.4Hz)，4.65(1H，d，J＝9.9Hz)，5.05(1H，d，J＝9.9Hz)，5.68(1H，brs)，5.98(1H，d，J＝1.4Hz)，5.99(1H，d，J＝1.4Hz)，6.75(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.9Hz，8.6Hz)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23(1H，dd，J＝5.3Hz，7.8Hz)，7.26(1H，d，J＝2.9Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，8.30(1H，d，J＝5.3Hz)
Rf值0.03(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例110(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)3-(四氫吡喃氧基)-1-三丁基甲錫烷基-1-丙炔在按文獻(xiàn)記載的方法(J.Chem.Soc.Perkin I，1089(1992))制得的3-(四氫吡喃氧基-1-丙炔(2.00g，14.3mmol)的乙醚(20ml)溶液中，于—78℃下滴加丁基鋰-己烷溶液(1.66M，8.60ml)，在同樣溫度下攪拌30分鐘。在此溶液中，于—78℃下滴加三丁基甲錫烷基氯(3.87ml)。將混合物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。在—78℃下加水使反應(yīng)停止，將反應(yīng)液升溫至室溫。分離有機(jī)層，用飽和NaCl洗滌后，用MgSO4干燥。蒸去溶劑，得3-(四氫吡喃氧基)-1-三丁基甲錫烷基-1-丙炔(6.13g)。(2)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氫吡喃氧基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b)吡啶在Schlenk管中，在實(shí)施例99-(1)所得(5RS，6SR，7SR)-7-(2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(30mg，0.0505mmol)和(1)中所得的3-(四氫吡喃氧基)-1-三丁基甲錫烷基-1-丙炔的DMF(1ml)溶液中，于氮?dú)饬骱褪覝叵?，加入氯化?7mg)和氯化鈀(II)雙三苯膦配合物(2mg)。將混合液于100℃下攪拌2小時(shí)后，冷卻至室溫，減壓蒸去DMF。將殘?jiān)苡贏cOEt，在此溶液中加入40％KF水溶液(1ml)，混合物于室溫下攪拌30分鐘。用助濾劑(Celite)過(guò)濾除去生成的三丁基甲錫烷基氟。合并濾液和洗液，用飽和NaCl洗滌，Mg-SO4干燥。減壓蒸去溶劑，所得殘?jiān)弥苽銽LC(Merck公司制硅膠60F254/乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制，得到(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氫吡喃氧基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(17.2mg)。(3)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氫吡喃氧基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(31.0mg，0.0532mmol)的乙醇(0.5ml)溶液中，加入吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽(13mg)，使混合物在室溫下反應(yīng)，得到(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(18.4mg)。
(4)用(3)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按與實(shí)施例50-(7)同樣的方法合成了標(biāo)題化合物。
mp～200℃(分解)高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H21NO6＋H)+計(jì))計(jì)算值444.1447測(cè)定值444.14581H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)3.30(1H，t，J＝9.9Hz)，3.79(3H，s)，4.19(2H，s)，4.62(1H，d，J＝9.9Hz)，5.08(1H，d，J＝9.9Hz)，5.94(2H，s)，6.77-6.82(3H，m)，6.92(1H，dd，J＝2.6Hz，8.6Hz)，7.02(1H，d，J＝2.6Hz)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，dd，J＝4.9Hz，7.5Hz)，7.38(1H，dt，J＝1.9Hz，7.5Hz)，8.29(1H，dt，J＝1.9Hz，4.9Hz)Rf值0.1(Merck公司制硅膠60F254/乙酸乙酯∶乙烷＝1∶1)實(shí)施例111(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(Z)-(3-羥基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氫吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶將按文獻(xiàn)記載的方法(J.Org.Chem.，40.2265(1975))制備的3-(四氫吡喃氧基-1-丙烯基)三丁基錫(320mg)、實(shí)施例99-(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-三氯甲磺酰氧基氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(264mg，0.445mmol)、二氯化鈀(II)雙三苯膦配合物(25.8mg)。氯化鋰(57.0mg)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(20mg)和DMF(2.2ml)加入Schlenk管中，充入氮?dú)?，?10℃油浴中加熱攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)液放冷后減壓濃縮，在殘?jiān)屑尤胍颐?4ml)和40％氟化鈣水溶液(2ml)，將混合物于室溫下攪拌30分鐘，用Celite過(guò)濾除去不溶物，合并濾液和洗液，用40％KF、水和飽和NaCl洗滌后，用Na2SO4干燥。減壓濃縮所得殘?jiān)霉枘z柱層析(Merck公司制硅膠60/己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分離精制，得到(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氫吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的(Z)-1-丙烯異構(gòu)體(42.8mg)、(E)-1-丙烯異構(gòu)體(57.7mg)及Z/E＝1/2.4的混合物(150.5mg)。
(2)用(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氫吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的(Z)-丙烯異構(gòu)體，用與實(shí)施例110-(3)和(4)同樣的方法合成了標(biāo)題化合物。
高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H23NO6＋H)+計(jì))計(jì)算值446.1604測(cè)定值446.1581
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.10(1H，t，J＝10.0Hz)，3.73(3H，s)，3.97(1H，ddd，J＝1.2Hz，6.5Hz，13.3Hz)，4.03(1H，ddd，J＝1.2Hz，6.5Hz，13.3Hz)，4.50(1H，d，J＝10.0Hz)，4.74(1H，d，J＝10.0Hz)，5.78(1H，td，J＝6.5Hz，11.3Hz)，6.00(2H，s)，6.44-6.54(1H，m)，6.65(1H，d，J＝2.7Hz)，6.74(1H，dd，J＝1.6Hz，8.0Hz)，6.79(1H，d，J＝1.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.7Hz，8.5Hz)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝4.6Hz，7.7Hz)，7.23(1H，d，J＝7.7Hz)，8.29(1H，d，J＝4.6Hz)Rf值0.24(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝15∶1)實(shí)施例112(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-[(E)-(3-羥基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氫吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的(E)-丙烯異構(gòu)體，用與實(shí)施例110-(3)和(4)同樣的方法合成了標(biāo)題化合物。
mp～218～221℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H23NO6＋H)+計(jì))計(jì)算值446.1604測(cè)定值446.1621
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.18(1H，t，J＝9.5Hz)，3.79(3H，s)，4.12-4.26(2H，m)，4.54(1H，d，J＝9.5Hz)，5.10(1H，d，J＝9.5Hz)，5.94(1H，d，J＝1.4Hz)，5.95(1H，d，J＝1.4Hz)，6.07(1H，td，J＝5.7Hz，15.5Hz)，6.67(1H，brs)，6.71(1H，d，J＝8.0Hz)，6.76(1H，d，J＝8.0Hz)，6.66-6.86(1H，m)，6.81(1H，dd，J＝2.7Hz，8.5Hz)，6.91(1H，d，J＝2.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15(1H，dd，J＝4.8Hz，7.7Hz)，7.33(1H，d，J＝7.7Hz)，8.47(1H，d，J＝4.8Hz)Rf值0.33(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例113(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(3-羥基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-6]吡啶用實(shí)施例111-(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氫吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的Z/E混合物，以鈀黑作為催化劑進(jìn)行加氫反應(yīng)后，按與實(shí)施例110-(3)和(4)同樣的方法，合成標(biāo)題化合物。
mp222～226℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H25NO6＋H)+計(jì))計(jì)算值448.1760測(cè)定值448.1770
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.62-1.78(2H，m)，2.48-2.86(2H，m)，3.19(1H，t，J＝10.2Hz)，3.33-3.50(2H，m)，3.72(3H，s)，4.53(1H，d，J＝10.2Hz)，4.83(1H，d，J＝10.2Hz)，6.01(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝2.7Hz，8.4Hz)，6.74(1H，d，J＝2.7Hz)，6.78(1H，dd，J＝1.6Hz，8.0Hz)，6.86(1H，d，J＝1.6Hz)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝4.6Hz，7.4Hz)，7.23(1H，td，J＝1.4Hz，7.4Hz)，8.30(1H，td，J＝1.4Hz，4.6Hz)Rf值0.12(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝15∶1)以下實(shí)施例114和115的化合物，采用乙烯基三丁基錫，用與實(shí)施例111-(1)和實(shí)施例106同樣的方法加以合成。
實(shí)施例114(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2-二羥乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)mp140～144℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C25H23NO7＋H)+計(jì))計(jì)算值450.1553測(cè)定值450.15581H-NMR(300MHz，丙酮-d6，δppm)3.47(1H，t，J＝9.9Hz)，3.56(1H，dd，J＝8.0Hz，11.6Hz)，3.79(3H，s)，3.89(1H，dd，J＝4.4Hz，11.6Hz)，4.64(1H，d，J＝9.9Hz)，5.09(1H，d，J＝9.9Hz)，5.26(1H，brs)，6.02(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝2.5Hz，8.6Hz)，6.85-6.93(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.26(2H，m)，
Rf值0.30(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例115(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2-二羥乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非對(duì)映異構(gòu)體)mp132～135℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C25H23NO7＋H)+計(jì))計(jì)算值450.1553測(cè)定值450.15631H-NMR(300MHz，丙酮-d6，δppm)3.50-3.80(3H，m)，3.78(3H，s)，4.67(1H，d，J＝9.2Hz)，5.05-5.20(2H，m)，6.01(2H，s)，6.80(1H，dd，J＝3.1Hz，8.5Hz)，6.87(3H，s)，7.09-7.16(2H，m)，7.19(1H，dd，J＝4.8Hz，7.5Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，8.32(1H，d，J＝4.8Hz)Rf值0.27(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)在冰冷卻至室溫的溫度下，在THF中，用二硼烷的二甲硫-THF溶液對(duì)實(shí)施例11-(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氫吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的Z/E混合物進(jìn)行處理，再用35％過(guò)氧化氫處理，得到的羥基異構(gòu)體混合物用與實(shí)施例110-(3)同樣的方法脫去四氫吡喃基后，用制備TLC(Merck公司制硅膠60/氯仿∶乙酸乙酯＝5∶2，乙酸乙酯)分離各異構(gòu)體，然后，分別用與實(shí)施例110-(4)同樣的方法進(jìn)行處理，以上述方法合成以下實(shí)施例116-119的化合物。
實(shí)施例116(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，3-二羥丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)mp115～120℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H25NO7＋H)+計(jì))計(jì)算值464.1709測(cè)定值464.17161H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.88-2.17(2H，m)，3.27(1H，t，J＝9.8Hz)，3.65-3.75(2H，m)，3.79(3H，s)，4.59(1H，d，J＝9.8Hz)，5.09(1H，d，J＝9.8Hz)，5.28-5.40(1H，m)，5.94(2H，s)，6.74-6.84(4H，m)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15(1H，d，J＝2.7Hz)，7.25(1H，dd，J＝4.8Hz，7.5Hz)，7.39(1H，d，J＝7.5Hz)，8.29(1H，d，J＝4.8Hz)Rf值0.07(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例117(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，3-二羥丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非對(duì)映異構(gòu)體)mp104～108℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H25NO7＋H)+計(jì))計(jì)算值464.1709測(cè)定值464.17251H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.78-1.94(1H，m)，1.94-2.13(1H，m)，3.45(1H，t，J＝9.3Hz)，3.67-3.92(2H，m)，3.76(3H，s)，4.67(1H，d，J＝9.3Hz)，5.36(1H，m)，5.47(1H，d，J＝9.3Hz)，5.97(2H，s)，6.63-6.84(5H，m)，7.04(1H，brs)，7.41(1H，dd，J＝5.5Hz，7.4Hz)，7.68(1H，d，J＝7.4Hz)，8.41(1H，d，J＝5.5Hz)
Rf值0.10(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例118(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2，3-二羥丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)mp115～120℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H25NO7＋H)+計(jì))計(jì)算值464.1709測(cè)定值464.16991H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.73(1H，m)，3.06(1H，dd，J＝9.5Hz，13.3Hz)，3.30(1H，t，J＝9.4Hz)，3.44-3.76(2H，m)，3.72(3H，s)，3.80-3.97(1H，m)，4.52(1H，d，J＝9.4Hz)，5.20(1H，d，J＝9.4Hz)，5.96(2H，s)，6.66-6.80(5H，m)，6.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，dd，J＝5.3Hz，7.6Hz)，7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，8.34(1H，d，J＝5.3Hz)Rf值0.13(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例119(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2，3-二羥丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非對(duì)映異構(gòu)體)mp208～212℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H25NO7＋H)+計(jì))計(jì)算值464.1709測(cè)定值464.1722
1H-NMR(300MHz，CDCl3＋CD3OD，δppm)2.40-2.75(1H，m)，3.18(1H，dd，J＝4.2Hz，13.8Hz)，3.34(1H，t，J＝9.7Hz)，3.57(1H，dd，J＝6.7Hz，11.3Hz)，3.67(1H，dd，J＝3.8Hz，11.3Hz)，3.80(3H，s)，3.89-4.00(1H，m)，4.62(1H，d，J＝9.7Hz)，4.99(1H，d，J＝9.7Hz)，5.97(1H，d，J＝1.4Hz)，5.98(1H，d，J＝1.4Hz)，6.75(1H，brs)，6.76-6.84(4H，m)，6.88(1H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝5.0Hz，7.6Hz)，7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，8.31(1H，d，J＝5.0Hz)Rf值0.13(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)以下實(shí)施例120～123的化合物是用實(shí)施例111-(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-四氫吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的(E)-丙烯基異構(gòu)體(實(shí)施例120，121)和(Z)-丙烯基異構(gòu)體(實(shí)施例122，123)，用與實(shí)施例106-(1)和實(shí)施例111-(3)，(4)同樣的方法加以合成的。
實(shí)施例120(5RS、6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2，3-三羥基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-6]吡啶(來(lái)自(E)丙烯基異構(gòu)體的非對(duì)映異構(gòu)體之一)mp127～129℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H25NO8＋H)+計(jì))計(jì)算值480.1658測(cè)定值480.1652
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.32(1H，dd，J＝9.2Hz，10.6Hz)，3.40-3.55(2H，m)，3.64(3H，s)，3.95-4.05(1H，m)，4.49(1H，d，J＝9.2Hz)，5.02-5.11(1H，m)，5.25(1H，d，J＝10.6Hz)，5.94(2H，s)，6.61-6.68(2H，m)，6.72-6.81(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.9Hz)，6.97(1H，d，J＝2.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝5.3Hz，7.6Hz)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，8.22(1H，d，J＝5.3Hz)Rf值0.19(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例121(5RS、6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2，3-三羥基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-6]吡啶(來(lái)自(E)丙烯基異構(gòu)體的另一非對(duì)映異構(gòu)體)mp143～146℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H25NO8＋H)+計(jì))計(jì)算值480.1658測(cè)定值480.1660
1H-NMR(300MHz，CDCl3＋CD3OD，δppm)3.34(1H，t，J＝9.8Hz)，3.63(1H，dd，J＝5.3Hz，11.6Hz)，3.70(1H，dd，J＝4.7Hz，11.6Hz)，3.83(3H，s).3.91(1H，ddd，J＝4.7Hz，5.2Hz，5.3Hz)，4.63(1H，d，J＝9.8Hz)，5.11(1H，d，J＝9.8Hz)，5.21(1H，d，J＝5.2Hz)，5.98(1H，d，J＝1.4Hz)，5.99(1H，d，J＝1.4Hz)，6.76(1H，s)，6.77-6.88(3H，m)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，d，J＝2.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝5.1Hz，7.7Hz)，7.40(1H，td，J＝1.4Hz，7.7Hz)，8.30(1H，td，J＝1.4Hz，5.1Hz)Rf值0.19(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例122(5RS、6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2，3-三羥基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(來(lái)自(Z)丙烯基異構(gòu)體的非對(duì)映異構(gòu)體之一)高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H25NO8＋H)+計(jì))計(jì)算值480.1658測(cè)定值480.16301H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)3.49(1H，t，J＝10.0Hz)，3.72-3.94(3H，m)，3.82(3H，s)，4.69(1H，d，J＝10.0Hz)，5.22(1H，d，J＝6.3Hz)，5.38(1H，d，J＝10.0Hz)，5.96(2H，s)，6.80-6.88(3H，m)，6.89(1H，dd，J＝2.8Hz，8.6Hz)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝5.5Hz，7.7Hz)，7.72(1H，d，J＝7.7Hz)，8.37(1H，d，J＝5.5Hz)
Rf值0.23(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例123(5RS、6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1，2，3-三羥基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(來(lái)自(Z)丙烯基異構(gòu)體的另一非對(duì)映異構(gòu)體)高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H25NO8＋H)+計(jì))計(jì)算值480.1658測(cè)定值480.16671H-NMR(300MHz，CDCl3＋CD3OD，δppm)3.54(1H，t，J＝9.6Hz)，3.75-3.95(3H，m)，3.82(3H，s)，4.73(1H，d，J＝9.6Hz)，5.05(1H，d，J＝7.6Hz)，5.43(1H，d，J＝9.6Hz)，6.00(2H，s)，6.78(1H，brs)，6.81(1H，dd，J＝1.5Hz，8.0Hz)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.7Hz，8.6Hz)，6.95(1H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，d，J＝2.7Hz)，7.45(1H，dd，J＝5.5Hz，7.6Hz)，7.67(1H，d，J＝7.6Hz)，8.42(1H，d，J＝5.5Hz)Rf值0.26(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例124(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)(1)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物在實(shí)施例50-(4)中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(386mg，0.70mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中于0℃下經(jīng)5分鐘加入的CPBA(190mg)。將混合物于0℃下攪拌1.5小時(shí)，再在室溫下攪拌4小時(shí)。用二氯甲烷稀釋混合液，用飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，MgSO4干燥。將減壓濃縮所得的殘?jiān)酶裳b快速柱層析(Merck公司制硅膠60/氯仿∶甲醇＝50∶1→30∶1)精制，得(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物(345mg)。(2)(5RS，6SR，7SR-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶將(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物(224mg，0.395mmol)和CsF(1.82g)減壓干燥，在氮?dú)夥諊录尤攵燃淄?4.0ml)。在反應(yīng)液中加入用常法從苯甲酸N-丙基酰胺和亞硫酰氯制得的N-丙基亞氨芐基氯(210mg)，在加熱回流下劇烈攪拌17小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和NaHCO3和水，室溫下將混合物攪拌成均勻溶液后，用二氯甲烷提取。有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，MgSO4干燥。減壓濃縮所得殘?jiān)肕PL(Merck公司制硅膠60lobar柱/二氯甲烷∶丙酮＝100∶1→50∶1→30∶1)精制，得到(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶138mg。(3)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-芐氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-2-[(N-苯甲?；?丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用(2)中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲?；?丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按與實(shí)施例64-(1)同樣的方法，得到(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-芐氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體和(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶。
(4)用(3)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-芐氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的非對(duì)映異構(gòu)體之一，進(jìn)行鈀黑催化的去芐基反應(yīng)，用TFA進(jìn)行去叔丁基反應(yīng)，用4N NaOH進(jìn)行去甲基反應(yīng)和去苯甲酰基反應(yīng)，合成了標(biāo)題化合物。
mp183～188℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C29H30N2O9＋H)+計(jì))計(jì)算值551.2030測(cè)定值551.20571H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.54(2H，sext，J＝7.3Hz)，2.99-3.13(2H，m)，3.62(1H，t，J＝8.7Hz)，3.67(3H，s)，3.93-4.07(2H，m)，4.63(1H，d，J＝8.7Hz)，4.83-4.93(1H，m)，5.43(1H，d，J＝8.7Hz)，5.97(2H，s)，6.36-6.52(2H，m)，6.62-6.72(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，d，J＝8.9Hz)，7.74(1H，brs)Rf值0.47(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例125(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非對(duì)映異構(gòu)體)用實(shí)施例124-(3)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-芐氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-2-[(N-苯甲?；?丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的另一非對(duì)映異構(gòu)體，按與實(shí)施例124-(4)同樣的方法，合成了標(biāo)題化合物。
mp165～175℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C29H30N2O9＋H)+計(jì))計(jì)算值551.2030測(cè)定值551.20461H-NMR(300MHz，丙酮-d6，δppm)0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.56(2H，sext，J＝7.4Hz)，3.11-3.21(2H，m)，3.26(1H，t，J＝8.2Hz)，3.76(3H，s)，3.83-4.04(2H，m)，4.47(1H，d，J＝8.2Hz)，4.91-4.99(1H，m)，5.06(1H，d，J＝8.2Hz)，5.97(2H，s)，6.41(1H，d，J＝8.5Hz)，6.48-6.58(2H，m)，6.80(3H，s)，7.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.10(1H，d，J＝7.6Hz)Rf值0.27(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例126(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用實(shí)施例124-(3)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-[(N-苯甲?；?丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，用TFA進(jìn)行去叔丁基反應(yīng)，用4N NaOH進(jìn)行去甲基反應(yīng)和去苯甲?；磻?yīng)，合成了標(biāo)題化合物。
mp165～169℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C29H28N2O8＋H)+計(jì))計(jì)算值533.1924測(cè)定值533.19401H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.55(2H，sext，J＝7.4Hz)，3.03-3.17(2H，m)，3.69(3H，s)，3.70(1H，t，J＝8.0Hz)，4.59(1H，d，J＝8.0Hz)，5.31(1H，brs)，5.34(1H，d，J＝8.0Hz)，5.98(2H，s)，6.06(1H，brs)，6.42-6.52(2H，m)，6.59(1H，d，J＝2.2Hz)，6.69-6.83(3H，m)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，d，J＝8.9Hz)，7.63(1H，brs)Rf值0.35(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例127(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-2-(N-丙基-N-甲基氨基)5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-丙氨基-7-[2-芐氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在實(shí)施例124-(2)中所得的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲?；?丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(215mg，0.301mmol)的二噁烷(3ml)溶液中，加入4N NaOH(3ml)和溴化四丁基銨(97mg)，100℃下攪拌22小時(shí)。用3N HCl將反應(yīng)液調(diào)至酸性，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水、飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，用Na2SO4干燥。減壓濃縮，所得的殘?jiān)酶裳b快速柱層析(Merck公司制硅膠60/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-丙氨基-7-[2-芐氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(167mg)。(2)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-(N-丙基-N-甲氨基)-7-[2-芐氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在(1)中所得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-丙氨基-7-[2-芐氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(163mg，0.267mmol)的THF(3ml)溶液中，于-78℃下加入1M六甲基二硅氨基鋰的THF溶液(290μl)。將混合液在相同溫度下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下加入碘甲烷(18μl)，將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻于0℃，加3NHCl終止反應(yīng)。反應(yīng)液用AcOEt提取，有機(jī)層用水，飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，Na2SO4干燥。減壓濃縮所得殘?jiān)酶裳b快速柱層析(Merek公司制硅膠60/已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-(N-丙基-N-甲氨基)-7-[2-芐氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(152mg)。
(3)用(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-2-(N-丙基-N-甲氨基)-7-[2-芐氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，用與實(shí)施例50-(5)、(6)、(7)同樣的方法合成標(biāo)題化合物。
mp55～57℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C31H34N2O8＋H)+計(jì))計(jì)算值563.2393測(cè)定值563.24171H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.82(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.59(2H，m)，2.95(3H，s)，3.15(1H，t，J＝9.2Hz)，3.15-3.27(1H，m)，3.50-3.59(1H，m)，3.77(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.46(1H，d，J＝15.9Hz)，4.53(1H，d，J＝9.2Hz)，4.57(1H，d，J＝15.9Hz)，4.90(1H，d，J＝9.2Hz)，5.91-5.92(2H，m)，6.29(1H，d，J＝8.6Hz)，6.35(1H，d，J＝2.3Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.3Hz，8.4Hz)，6.71-6.77(3H，m)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)Rf值0.66(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例128(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N-丙基-N-甲基氨基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用實(shí)施例127中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-2-(N-丙基-N-甲基氨基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，用與實(shí)施例2同樣的方法加以合成。
mp120～123℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C29H30N2O8＋H)+計(jì))計(jì)算值535.2080測(cè)定值535.2110
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，1.49-1.61(2H，m)，2.92(1H，t，J＝9.0Hz)，2.99(3H，s)，3.19-3.29(1H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.77(3H，s)，4.45-4.60(3H，m)，5.17(1H，d，J＝9.0Hz)，5.90-5.91(2H，m)，6.35-6.37(2H，m)，6.47(1H，d，J＝2.3Hz)，6.66(1H，s)，6.68-6.74(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)Rf值0.30(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)以下實(shí)施例129、130的化合物，用與實(shí)施例127，128同樣的方法合成。
實(shí)施例129(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp194～196℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H24N2O8＋H)+計(jì))計(jì)算值493.1611測(cè)定值493.16221H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.62(3H，d，J＝4.8Hz)，3.04(1H，t，J＝8.5Hz)，3.71(3H，s)，4.30(1H，d，J＝8.5Hz)，4.36(1H，d，J＝16.4Hz)，4.56(1H，d，J＝16.4Hz)，4.61(1H，d，J＝8.5Hz)，5.96(2H，s)，6.21(1H，d，J＝8.3Hz)，6.34(1H，d，J＝4.8Hz)，6.46-6.49(2H，m)，6.68(1H，d，J＝8.2Hz)，6.71(1H，s)，6.82(1H，d，J＝7.6Hz)，6.90-6.96(2H，m)
Rf值0.46(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例130(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N，N-二甲氨基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp153～156℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H26N2O8＋H)+計(jì))計(jì)算值507.1767測(cè)定值507.17591H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)3.03(6H，s)，3.19-3.25(1H，m)，3.76(3H，s)，4.38-4.55(3H，m)，4.86(1H，m)，5.89(2H，s)，6.47(1H，d，J＝2.1Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.1Hz，8.5Hz)，6.61(1H，d，J＝8.9Hz)，6.72(1H，s)，6.75(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.19(1H，d，J＝8.9Hz)Rf值0.57(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶1∶1)實(shí)施例131(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-5叔丁基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在實(shí)施例129所得的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基-2-甲氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(64.1mg，0.13mmol)的乙酸叔丁酯(10ml)溶液中，加入70％過(guò)氯酸，直至溶液達(dá)到pH1-2，將混合物在室溫下攪拌66小時(shí)。反應(yīng)液用飽和NaHCO3中和，用AcOEt提取。有機(jī)層用Na2SO4干燥，減壓濃縮溶劑所得殘?jiān)弥苽銽LC(Merck公司制硅膠60/氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到7-(2-羧甲氧基-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)體的單叔丁酯各40mg、10mg。將它們用TFA進(jìn)行去叔丁酯反應(yīng)，合成標(biāo)題化合物。
mp190～192℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C30H32N2O8＋H)+計(jì))計(jì)算值549.2237測(cè)定值549.22531H-NMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.27(9H，s)，2.95(3H，s)，3.57(1H，t，J＝8.4Hz)，3.84(3H，s)，4.59(1H，d，J＝8.4Hz)，4.64(1H，d，J＝16.4Hz)，4.80(1H，d，J＝16.4Hz)，5.17(1H，d，J＝8.4Hz)，5.95(2H，s)，6.62(1H，s)，6.75-6.84(4H，m)，7.09(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)Rf值0.55(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例132(5RS，6SR，7SR)-2-氨基-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁基羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物用溴乙酸叔丁脂，用與實(shí)施例50-(6)同樣方法制備的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]，按實(shí)施例124-(1)同樣的方法，合成(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物。(2)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲?；?芐氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用從N-芐基苯甲酰胺制得的N-芐基亞氨芐基氯對(duì)(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶N-氧化物進(jìn)行與實(shí)施例124-(2)同樣的反應(yīng)，得到(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)芐氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(3)(5RS，6SR，7SR)-6叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯甲酰氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶將(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲?；?芐氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在50-60psi氫氣氛圍下，以鈀黑為催化劑進(jìn)行加氫分解，合成(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基-2-(苯甲酰氨基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶。
(4)用(3)中制得的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基-2-(苯甲酰氨基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按與實(shí)施例124-(4)同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，合成標(biāo)題化合物。
mp204～206℃
高分辨FAB-MS(m/e，以(C25H22N2O8＋H)+計(jì))計(jì)算值479.1454測(cè)定值479.14581H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)3.70(1H，t，J＝9.2Hz)，3.77(3H，s)，4.55(1H，d，J＝9.2Hz)，4.61(1H，d，J＝16.2Hz)，4.78(1H，d，J＝16.2Hz)，5.22(1H，d，J＝9.2Hz)，5.95(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.2Hz，8.4Hz)，6.58(1H，d，J＝2.2Hz)，6.72-6.78(3H，m)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝8.9Hz)Rf值0.48(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)用N-(3-芐氧丙基)-或N-(2-芐氧乙基)-亞氨芐基氯，按與實(shí)施例132同樣的方法，合成以下實(shí)施例133～135的化合物。
實(shí)施例133(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲?；?-3-羥丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp127～132℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C35H32N2O8＋H)+計(jì))計(jì)算值641.2135測(cè)定值641.2131
1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.71-1.89(2H，m)，3.52(1H，t，J＝9.6Hz)，3.52-3.58(2H，m)，3.79(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6.9Hz)，4.42(1H，d，J＝16.2Hz)，4.48(1H，d，J＝9.6Hz)，4.58(1H，d，J＝16.2Hz)，4.77(1H，d，J＝9.6Hz)，5.89(2H，s)，6.46(1H.d，J＝2.3Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.3Hz，8.4Hz)，6.68(1H，d，Rf值0.39(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例134(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(3-羥丙氨基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp166～169℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C28H28N2O9＋H)+計(jì))計(jì)算值537.1873測(cè)定值537.18641H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.81(2H，quint，J＝6.3Hz)，3.39(2H，t，J＝6.3Hz)，3.60-3.70(3H，m)，3.78(3H，s)，4.56(1H，d，J＝9.2Hz)，4.61(1H，d，J＝13.8Hz)，4.76(1H，d，J＝13.8Hz)，5.20(1H，d，J＝10.0Hz)，5.96(2H，s)，6.53-6.57(2H，m)，6.78-6.86(4H，m)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，d，J＝8.9Hz)Rf值0.33(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝30∶1∶1)實(shí)施例135(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙氨基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp200(分解)高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H26N2O9＋H)+計(jì))計(jì)算值523.1717測(cè)定值523.16871H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)3.35(2H，t，J＝5.2Hz)，3.43(1H，t，J＝9.6Hz)，3.67(2H，t，J＝5.2Hz)，3.75(3H，s)，4.48(1H，d，J＝9.6Hz)，4.49(1H，d，J＝15.8Hz)，4.61(1H，d，J＝15.8Hz)，5.09(1H，d，J＝9.6Hz)，5.91(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.4Hz，8.3Hz)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，6.67(1H，d，J＝8.6Hz)，6.74-6.77(3H，m)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，d，J＝8.6Hz)Rf值0.53(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝3∶1)以下實(shí)施例136～144的化合物，用相應(yīng)的芳基格氏試劑或芳基鋰試劑，按實(shí)施例89同樣的方法加以合成。
實(shí)施例136(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp212～214℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C24H23NO5＋H)+計(jì))計(jì)算值406.1654測(cè)定值406.1658
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.35(1H，t，J＝9.5Hz)，3.76(3H，s)，3.77(6H，s)，4.61(1H，d，J＝9.5Hz)，4.70(1H，d，J＝9.5Hz)，6.40(3H，s)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(1H，dd，J＝4.9Hz，7.7Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(1H，td，J＝1.4Hz，7.7Hz)，8.47(1H，td，J＝1.4Hz，4.9Hz)Rf值0.33(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶＝15∶1)實(shí)施例137(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3-丙氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp205～206℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H27NO5＋H)+計(jì))計(jì)算值434.1968測(cè)定值434.19531H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，1.79(2H，sixt，J＝7.2Hz)，3.37(1H，t，J＝9.7Hz)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，3.87(2H，t，J＝7.2Hz)，4.61(1H，d，J＝9.7Hz)，4.70(1H，d，J＝9.7Hz)，6.40(3H，s)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(1H，dd，J＝4.9Hz，7.7Hz)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝7.7Hz)，8.47(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.42(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例138(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp220(分解)高分辨FAB-MS(m/e，以(C24H21NO6＋H)+計(jì))計(jì)算值420.1447測(cè)定值420.14661H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.32(1H，t，J＝9.6Hz)，3.80(3H，s)，3.89(3H，s)，4.60(1H，d，J＝9.6Hz)，4.69(1H，d，J＝9.6Hz)，5.98(2H，s)，6.42(1H，d，J＝1.1Hz)，6.46(1H，d，J＝1.1Hz)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(1H，dd，J＝4.5Hz，7.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，d，J＝7.4Hz)，8.48(1H，d，J＝4.5Hz)Rf值0.47(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例139(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp79～80℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C30H27NO5＋H)+計(jì))計(jì)算值482.1967測(cè)定值482.19891H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.22(1H，t，J＝9.3Hz)，3.75(3H，s)，3.89(3H，s)，4.55(1H，d，J＝9.3Hz)，4.71(1H，d，J＝9.3Hz)，5.07(1H，d，J＝13.1Hz)，5.12(1H，d，J＝13.1Hz)，6.68(1H，d，J＝1.9Hz)，6.77-6.88(2H，m)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12-7.37(9H，m)，8.47(1H，d，J＝4.8Hz)
Rf值0.21(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例140(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp127～129℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C23H21NO5＋H)+計(jì))計(jì)算值392.1498測(cè)定值392.15201H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.31(1H，t，J＝9.8Hz)，3.77(3H，s)，3.89(3H，s)，4.57(1H，d，J＝9.8Hz)，4.70(1H，d，J＝9.8Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.0Hz，8.1Hz)，6.80(1H，d，J＝2.0Hz)，6.84(1H，d，J＝8.1Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，dd，J＝4.9Hz，7.0Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，td，J＝1.3Hz，7.0Hz)，8.45(1H，td，J＝1.3Hz，4.9Hz)Rf值0.30(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例141(5RS，6SR，7SR)-5-(4-吲哚基)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp144～148℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C24H20N2O3＋H)+計(jì))計(jì)算值385.1552測(cè)定值385.1540
1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)3.51(1H，t，J＝10.1Hz)，3.79(3H，s)，4.75(1H，d，J＝10.1Hz)，5.04(1H，d，J＝10.1Hz)，6.12-6.18(1H，m)，6.90-6.96(3H，m)，7.10(1H，dd，J＝7.3Hz，8.1Hz)，7.16-7.25(4H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.36(1H，dd，J＝1.0Hz，8.1Hz)，8.32-8.36(1H，m)Rf值0.42(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例142(5RS，6SR，7SR)-5-(6-吲哚基)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp128～134℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C24H20N2O3＋H)+計(jì))計(jì)算值385.1552測(cè)定值385.15701H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)3.27-3.35(1H，m)，3.79(3H，s)，4.69(1H，d，J＝9.8Hz)，4.73(1H，d，J＝9.6Hz)，6.43(1H，dd，J＝0.9Hz，3.2Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.6Hz，8.1Hz)，6.85-6.96(2H，m)，7.15-7.21(2H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.22(1H，d，J＝3.2Hz)，7.37-7.43(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，8.30-8.34(1H，m)Rf值0.29(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例143(5RS，6SR，7SR)-7-(5-吲哚基)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp～250℃(分解)高分辨FAB-MS(m/e，以(C24H18N2O4＋H)+計(jì))計(jì)算值399.1345測(cè)定值399.13301H-NMR(300MHz，甲醇-d4，δppm)3.26(1H，t，J＝9.9Hz)，4.60(1H，d，J＝9.9Hz)，4.77(1H，d，J＝9.9Hz)，5.94(2H，s)，6.40(1H，dd，J＝0.85Hz，3.1Hz)，6.75(1H，brs)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，6.83(1H，dd，J＝0.8Hz，7.9Hz)，6.92(1H，dd，J＝1.7Hz，8.4Hz)，7.21(1H，d，J＝3.1Hz)，7.27(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，td，J＝1.4Hz，7.6Hz)，7.43(1H，brs)，8.30(1H，td，J＝1.4Hz，4.9Hz)Rf值0.42(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例144(5RS，6SR，7SR)-7-(4-乙氫基苯基)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp215～217℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C24H21NO5＋H)+計(jì))計(jì)算值404.1497測(cè)定值404.1519
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，3.30(1H，t，J＝10.0Hz)，4.00(2H，q，J＝7.0Hz)，4.60(1H，d，J＝10.0Hz)，4.69(1H，d，J＝10.0Hz)，5.96(1H，d，J＝1.4Hz)，5.97(1H，d，J＝1.4Hz)，6.71(1H，d，J＝1.2Hz)，6.76(1H，dd，J＝1.2Hz，8.2Hz)，6.81(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11-7.13(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝7.6Hz)，8.48(1H，d，J＝5.0Hz)Rf值0.80(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例145(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(4-咪唑基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用實(shí)施例50-(5)中制得的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶和4-氯甲基-1-三苯甲基咪唑，按實(shí)施例50-(6)同樣的方法合成的imN-三苯甲基叔丁基醚，用4N HCl-二噁烷對(duì)其處理，合成了標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽。
mp172～175℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H23N3O6＋H)+計(jì))計(jì)算值486.1665測(cè)定值486.1678
1H-NMR(300MHz，CD3OD，δpprm)3.59(1H，t，J＝10.3Hz)，3.86(3H，s)，4.70(1H，d，J＝10.3Hz)，4.98(1H，d，J＝11.9Hz)，5.14(1H，d，J＝10.3Hz)，5.23(1H，d，J＝11.9Hz)，5.98-6.03(2H，m)，6.18(1H，brs)，6.65(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，6.73(1H，dd，J＝2.3Hz，8.4Hz)，6.84(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85(1H，d，J＝2.3Hz)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，brs)，7.80(1H，dd，J＝5.7Hz，7.6Hz)，7.88(1H，d，J＝7.6Hz)，8.55(1H，d，J＝5.7Hz)，8.96(1H，brs)用α-溴-γ-丁內(nèi)酯，按實(shí)施例55和56同樣的方法，合成以下實(shí)施例146和147的化合物。
實(shí)施例146(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-氧代-4，5-二氫呋喃氧基)-4-甲氧基苯基]-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)mp172～175℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H23NO8＋H)+計(jì))計(jì)算值490.1502測(cè)定值490.1499
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6，δppm)1.80-1.96(1H，m)，2.48-2.60(1H，m)，3.61(1H，t，J＝10.2Hz)，3.80(3H，s)，4.18-4.30(2H，m)，4.63(1H，d，J＝10.2Hz)，4.87(1H，d，J＝10.2Hz)，5.19(1H，t，J＝8.3Hz)，6.00(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，6.84(1H，d，J＝2.4Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.7Hz，8.0Hz)，6.93(1H，d，J＝1.7Hz)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝5.0Hz，7.6Hz)，7.43(1H，td，J＝1.4Hz，7.6Hz)，8.42(1H，td，J＝1.4Hz，5.0Hz)Rf值0.34(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例147(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-氧代-4，5-二氫呋喃氧基)-4-甲氧基苯基]-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非對(duì)映異構(gòu)體)mp170～173℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H22NO8＋H)+計(jì))計(jì)算值490.1502測(cè)定值490.1500
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6，δppm)2.24-2.39(1H，m)，2.81-2.92(1H，m)，3.50(1H，t，J＝10.2Hz)，3.79(3H，s)，4.29-4.42(2H，m)，4.67(1H，d，J＝10.2Hz)，5.01(1H，d，J＝10.2Hz)，5.21(1H，t，J＝7.9Hz)，6.01(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.79-6.87(4H，m)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，dd，J＝5.2Hz，7.7Hz)，7.54(1H，td，J＝1.3Hz，7.7Hz)，8.43(1H，td，J＝1.3Hz，5.2Hz)Rf值0.36(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)以下實(shí)施例148和149的化合物，由相應(yīng)實(shí)施例146和147的化合物的堿性水解而制成。
實(shí)施例148(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-3-羥基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H25NO9＋H)+計(jì))計(jì)算值508.1608測(cè)定值508.1613Rf值0.26(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例149(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-3-羥基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯基[1，2-b]吡啶(另一非對(duì)映異構(gòu)體)高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H25NO9＋H)+計(jì))
計(jì)算值508.1608測(cè)定值508.1602Rf值0.25(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例150(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙酰氧甲基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-7-(2-重氮甲基羰甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在實(shí)施例50-(5)中制得的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(98.0mg，0.212mmol)和C5CO3(79.5mg)的DMF(2ml)懸浮液中，于0℃下加入按文獻(xiàn)記載方法(Biochemistry，16，1964—1970(1977))制得的重氮甲基溴甲基酮(43mg)的DMF(1ml)溶液，將混合物在0℃～室溫下攪拌12小時(shí)。在反應(yīng)液中加入10％檸檬酸，用AcOEt提取。有機(jī)層用飽和NaCl洗滌后，用Na2SO2干燥，減壓濃縮溶劑。殘?jiān)弥苽銽LC(Merck公司制硅酸60F254/乙烷∶乙酸乙酯＝2∶3)精制，得到(5RS，6SR，7SR)-7-(2-重氮甲基羰甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(64.4mg)。
(2)將(1)中所得的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-重氮甲基羰甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(13.5mg，0.0249mmol)的乙酸(2.5ml)懸浮液于110℃加熱攪拌30分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)弥苽銽LC(Merck公司制硅膠60F254/己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到(5RS，6SR，7SR)-7-(2-乙酰氧基甲基羰甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(8.6mg)。用4N鹽酸-二噁烷處理該酯，制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6，δppm)2.08(3H，s)，3.46(1H，t，J＝10.1Hz)，3.79(3H，s)，4.64(1H，d，J＝10.1Hz)，4.65(1H，d，J＝16.6Hz)，4.80(1H，d，J＝16.6Hz)，4.84(2H，s)，4.97(1H，d，J＝10.1Hz)，5.99(1H，d，J＝1.5Hz)，6.00(1H，d，J＝1.5Hz)，6.56-6.59(2H，m)，6.81-6.87(3H，m)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.30(1H，td，J＝1.3Hz，7.6Hz)，8.35(1H，td，J＝1.3Hz，4.9Hz)實(shí)施例151(5RS，6SR，7SR)-2-異丙氨基-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp100～101℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H26N2O5＋H)+計(jì))計(jì)算值447.1919測(cè)定值447.19271H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.17(3H，d，J＝6.3Hz)，1.20(3H，d，J＝6.3Hz)，3.03(1H，t，J＝8.6Hz)，3.64(1H，sept，J＝6.3Hz)，3.70(3H，s)，4.40(1H，d，J＝8.6Hz)，4.59(1H，d，J＝8.6Hz)，4.62(1H，brs)，5.93(2H，ABq，J＝1.4Hz，Δν＝2.3Hz)，6.28(1H，d，J＝8.4Hz)，6.717(1H，d，J＝6.1Hz)，6.723(1H，d，J＝6.1Hz)，6.74(1H，s)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)Rf值0.30(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例1526-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊-1，2-二烯并[1，2-b]吡啶和6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊-1，2-二烯并[2，1-b]吡啶(1∶2混合物)高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H24N2O5＋H)+計(jì))計(jì)算值445.1763測(cè)定值445.17461H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.17(3H，d，J＝6.5Hz)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，3.72(1H，sept，J＝6.5Hz)，3.76＋3.86(3H，s×2)，4.62＋5.08(1H，brs×2)，4.79＋5.90(1H，s×2)，6.02(2H，s)，6.22＋6.26(1H，d×2，J＝8.7Hz，J＝8.6Hz)，6.79(2H，ddd，J＝0.8Hz，2.1Hz，8.8Hz)，6.91(1H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.0Hz，8.6Hz)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz)，7.09(2H，ddd，J＝0.8Hz，2.1Hz，8.8Hz)，7.35＋7.70(1H，d×2，J＝8.7Hz，J＝8.6Hz)Rf值0.36，0.33(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例153(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2，7-二甲基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用過(guò)量的甲基鋰乙醚溶液，按與實(shí)施例77同樣的方法加以合成。
mp226～227℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C25H23NO5＋H)+計(jì))計(jì)算值418.1654測(cè)定值418.16521H-NMR(300MHz，CDCl3＋CD3OD，δppm)1.66(3H，s)，2.49(3H，s)，3.40(1H，d，J＝10.3Hz)，3.81(3H，s)，4.73(1H，d，J＝10.3Hz)，5.95(2H，s)，6.72(1H，s)，6.73-6.90(2H，m)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，d，J＝6.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝6.3Hz)
Rf值0.54(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例154(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-吡咯烷基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶按與實(shí)施例83同樣的方法加以合成。
高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H26N2O5＋H)+計(jì))計(jì)算值459.1920測(cè)定值459.19101H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.84-2.03(4H，m)，3.15(1H，dd，J＝8.6Hz，9.6Hz)，3.28-3.44(4H，m)，3.80(3H，s)，4.49(1H，d，J＝8.6Hz)，4.62(1H，d，J＝9.6Hz)，5.95(2H，ABq，J＝1.4Hz，Δν＝3.3Hz)，6.20(1H，d，J＝8.6Hz)，6.72(1H，s)，6.76(2H，s)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)Rf值0.40(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例155(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用按文獻(xiàn)記載的方法(Synthsis，950—953(1988))制備的2，3-二氫-5-苯并呋喃基溴化鎂，采用與實(shí)施例114同樣的方法加以合成。
mp235～237℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C24H19NO5＋H)+計(jì))
計(jì)算值402.1341測(cè)定值402.13251H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.08-3.21(3H，m)，4.42-4.56(4H，m)，6.01(2H，s)，6.65-7.25(8H，m)，8.33(1H，d，J＝3.6Hz)，12.39(1H，brs)Rf值0.41(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例156(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧苯基]-2-(3-羥基丙氨基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-芐氧乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在CsCO3存在下，在DMF中，用2-芐氧乙基溴處理實(shí)施例50-(5)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-(2-羥基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，得到(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-芐氧乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶。(2)用(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-芐氧乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按與實(shí)施例124-(1)，(2)和(4)同樣的方法合成了標(biāo)題化合物。
mp168～173℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C28H30N2O8＋H)+計(jì))計(jì)算值523.2080測(cè)定值523.2084
1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.70(2H，quint，J＝6.2Hz)，3.07(1H，t，J＝8.7Hz)，3.20-3.37(2H，m)，3.55(2H，t，J＝5.0Hz)，3.65-3.80(2H，m)，3.76(3H，s)，3.91(1H，td，J＝5.0Hz，10.0Hz)，4.06(1H，td，J＝5.0Hz，10.0Hz)，4.40(1H，d，J＝8.7Hz)，4.83(1H，d，J＝8.7Hz)，5.88(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝0.9Hz，8.5Hz)，6.48(1H，dd，J＝2.4Hz，8.3Hz)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，6.70-6.78(3H，m)，6.98(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)Rf值0.32(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例157(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧苯基]-2-(N-甲基-3-羥基丙氨基)-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用與實(shí)施例127-(2)同樣的方法，對(duì)實(shí)施例156的合成中間體進(jìn)行N-甲基化，然后用與實(shí)施例156-(2)同樣的方法，合成了標(biāo)題化合物。
mp92～95℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C29H32N2O8＋H)+計(jì))計(jì)算值537.2237測(cè)定值537.2223
1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.55-1.78(2H，m)，2.95(3H.s)，3.13(1H，t，J＝9.2Hz)，3.33-3.47(3H，m)，3.60-3.72(1H，m)，3.67(2H，t，J＝5.1Hz)，3.78(3H，s)，3.86(1H，td，J＝5.1Hz.10.1Hz)，4.08(1H，td，J＝5.1Hz，10.1Hz)，4.40(1H，d，J＝9.2Hz)，4.78(1H，d，J＝9.2Hz)，5.91(2H，s)，6.49(1H，dd，J＝1.0Hz，8.7Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.55(1H，d，J＝24Hz)，6.72-6.77(3H，m)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝0.9Hz，8.7Hz)Rf值0.49(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例158(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-環(huán)丙基氨基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶按與實(shí)施例83同樣的方法加以合成。
mp136～138.5℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C26H24N2O5＋H)+計(jì))計(jì)算值445.1763測(cè)定值445.17541H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.48-0.56(2H，m)，0.68-0.76(2H，m)，2.37-2.46(1H，m)，2.95(1H，t，J＝8.3Hz)，3.63(3H，s)，4.32(1H，d，J＝8.3Hz)，4.59(1H，d，J＝8.3Hz)，5.93(2H，ABq，J＝1.5Hz，Δν＝2.1Hz)，6.65-6.82(4H，m)，6.77(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(1H，dd，J＝0.9Hz，8.5Hz)
Rf值0.22(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝30∶1)實(shí)施例159(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-(N-甲基異丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶將實(shí)施例151化合物的前體叔丁酯在甲酸—甲醛混合物中100℃加熱回流進(jìn)行N-甲基化，然后開(kāi)裂叔丁酯合成了標(biāo)題化合物。
mp94～96℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H28N2O5＋H)+計(jì))計(jì)算值461.2078測(cè)定值461.20781H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.05(3H，d，J＝6.7Hz)，1.11(3H，d，J＝6.7Hz)，2.77(3H，s)，3.14(1H，t，J＝9.2Hz)，3.81(3H，s)，4.48(1H，d，J＝9.2Hz)，4.60(1H，d，J＝9.2Hz)，4.69(1H，sept，J＝6.7Hz)，5.94(1H，d，J＝1.4Hz)，5.95(1H，d，J＝1.4Hz)，6.34(1H，d，J＝8.6Hz)，6.71-6.76(3H，m)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)Rf值0.14(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝30∶1)實(shí)施例160(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-2-(N-甲基環(huán)丙基氨基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用與實(shí)施例159同樣的方法進(jìn)行合成。
mp94～98℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H26N2O5＋H)+計(jì))
計(jì)算值459.1920測(cè)定值459.19341H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.53-0.70(2H，m)，0.70-0.90(2H，m)，2.38-2.47(1H，m)，2.99(3H，s)，3.17(1H，dd，J＝8.9Hz，9.5Hz)，3.80(3H，s)，4.49(1H，d，J＝8.9Hz)，4.61(1H，d，J＝9.5Hz)，5.94(2H，ABq，J＝1.5Hz，Δν＝2.6Hz)，6.72(1H，d，J＝1.1Hz)，6.764(1H，d，J＝1.1Hz)，6.766(1H，s)，6.83(1H，dd，J＝0.9Hz，8.6Hz)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，dd，J＝0.9Hz，8.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.7Hz)Rf值0.32(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝30∶1)實(shí)施例161(5RS，6SR，7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用實(shí)施例100-(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧苯基]-環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，用與實(shí)施例124-(1)，(2)和(4)同樣的方法，合成標(biāo)題化合物。
mp225～228℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C28H28N2O7＋H)+計(jì))計(jì)算值505.1975測(cè)定值505.1985
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，2.35-3.43(6H，m)，2.99(1H，t，J＝8.9Hz)，3.71(3H，s)，4.32(1H，d，J＝8.9Hz)，4.61(1H，d，J＝8.9Hz)，6.00(2H，s)，6.22(1H，d，J＝8.3Hz)，6.35(1H，t，J＝5.6Hz)，6.68-7.02(7H，m)，12.22(2H，brs)Rf值0.50(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例162(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用實(shí)施例102-(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙烯基)-4-甲氧苯基]-環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的2-丙烯基化合物，用與實(shí)施例124-(1)，(2)和(4)同樣的方法，合成標(biāo)題化合物。
mp144～148℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C30H30N2O7＋H)+計(jì))計(jì)算值531.2131測(cè)定值531.21121H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.56(2H，sext，J＝7.3Hz)，3.06-3.19(3H，m)，3.44-3.94(2H，m)，3.74(3H，s)，4.42(1H，d，J＝8.6Hz)，4.85(1H，m)，5.44(1H，brs)，5.92(2H，s)，6.14(1H，brs)，6.46(1H，d，J＝8.4Hz)，6.73-6.80(5H，m)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)
Rf值0.28(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)以下實(shí)施例163和164的化合物是將實(shí)施例162中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用鈀黑加氫反應(yīng)進(jìn)行合成。
實(shí)施例163(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)mp138～140℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C30H32N2O7＋H)+計(jì))計(jì)算值533.2288測(cè)定值533.22811H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22(3H，d，J＝6.0Hz)，1.55(2H，sext，J＝7.3Hz)，2.77-2.92(2H，m)，3.05-3.11(1H，m)，3.13(2H，t，J＝7.3Hz)，3.15(1H，t，J＝9.1Hz)，3.75(3H，s)，4.44(1H，d，J＝9.1Hz)，4.86(1H，t，J＝9.1Hz)，5.93(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.6Hz)，6.73-6.80(5H.m)，6.96(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)Rf值0.50(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例164(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非對(duì)映異構(gòu)體)mp93～96℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C30H32N2O7＋H)+計(jì))計(jì)算值533.2288測(cè)定值533.23141H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(3H，d，J＝8.6Hz)，1.48(2H，sext，J＝7.3Hz)，2.56-2.70(1H，m)，2.74-2.90(1H，m)，3.05-3.20(4H，m)，3.75(3H，s)，4.44(1H，d，J＝8.9Hz)，4.75-4.95(1H，m)，5.92(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.9Hz)，6.74-6.78(5H，m)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)Rf值0.35(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例165(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非對(duì)映異構(gòu)體)用實(shí)施例102-(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧苯基]-環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體)，采用實(shí)施例102-(3)和103的方法，合成標(biāo)題化合物。
mp125～127℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H25NO7＋H)+計(jì))計(jì)算值476.1709測(cè)定值476.1719
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，2.60(1H，dd，J＝9.3Hz，12.7Hz)，2.75-2.90(1H，m)，3.18-3.26(2H，m)，3.76(3H，s)，4.64(1H，d，J＝9.5Hz)，5.03(1H，d，J＝9.5Hz)，5.95(1H，d.J＝1.4Hz)，5.96(1H，d，J＝1.4Hz)，6.69-6.88(6H，m)，7.15(1H，dd，J＝4.9Hz，7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，8.44(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.40(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例166(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-[2-(3-甲氧丙基)-4-甲氧苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用3-甲氧丙烯-1-基三丁基錫，采用與實(shí)施例113同樣的方法加以合成。
mp78～82℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H27NO6＋H)+計(jì))計(jì)算值462.1917測(cè)定值462.1924
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.80-2.00(2H，m)，2.20-3.00(2H，m)，3.20(3H，s)，3.29-3.48(3H，m)，3.79(3H，s)，4.63(1H，d，J＝9.9Hz)，4.97(1H，d，J＝9.9Hz)，5.97(1H，d，J＝1.4Hz)，5.98(1H，d，J＝1.4Hz)，6.74(1H，brs)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)，6.76(1H，brs)，6.78(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，6.80(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89-6.95(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，8.44(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.40(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝15∶1)實(shí)施例167(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-乙酰氧甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(1)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用實(shí)施例100-(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，用與實(shí)施例2同樣的方法，合成(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶。
(2)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-重氮甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(151mg，0.292mmol)的THF(1.5ml)溶液中，于-10℃下，加入TEA(45μl)的THF(1ml)溶液，接著加入氯甲酸丙酯(39μl)的THF(1ml)溶液，將混合液于0℃下攪拌1小時(shí)。在此反應(yīng)液中加入2％重氮甲烷-乙醚溶液(4ml)，攪拌10小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸(0.5ml)后減壓濃縮，殘?jiān)酶裳b快速柱層析(Merck公司制硅膠60/己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)精制，得到(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-重氮甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(78.3mg)。
(3)用(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-重氮甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，采用與實(shí)施例150-(2)同樣的方法，合成標(biāo)題化合物。
mp94～100℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C29H27NO8＋H)+計(jì))計(jì)算值518.1815測(cè)定值518.18371H-NMR(300MHz，丙酮-d6，δppm)2.06(3H，s)，2.65-3.25(4H，m)，3.42(1H，t，J＝9.8Hz)，3.77(3H，s)，4.63(1H，d，J＝9.8Hz)，4.69(2H，s)，4.95(1H，d，J＝9.8Hz)，6.01(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝2.6Hz，8.5Hz)，6.83(1H.d，J＝2.6Hz)，6.84-6.90(3H，m)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，dd，J＝4.8Hz，7.5Hz)，7.31(1H，td，J＝1.6Hz，7.5Hz)，8.35(1H，td，J＝1.6Hz，4.8Hz)Rf值0.55(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例168(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羥甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶將實(shí)施例167中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-乙酰氧甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-6-羧基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在二噁烷中用4N K2CO3進(jìn)行處理，合成標(biāo)題化合物。
mp116～125℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H25NO7＋H)+計(jì))計(jì)算值476.1709測(cè)定值476.17011H-NMR(300MHz，丙酮-d6，δppm)2.65-3.00(3H，m)，3.05-3.25(1H，m)，3.41(1H，t，J＝9.9Hz)，3.77(3H，s)，4.10(1H，d，J＝8.6Hz)，4.13(1H，d，J＝8.6Hz)，4.63(1H，d，J＝9.9Hz)，4.96(1H，d，J＝9.9Hz)，6.02(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝2.8Hz，8.5Hz)，6.82(1H，d，J＝2.8Hz)，6.84-6.90(3H，m)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，dd，J＝4.7Hz，7.7Hz)，7.32(1H，td，J＝1.4Hz，7.7Hz)，8.35(1H，td，J＝1.4Hz，4.7Hz)Rf值0.29(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例169(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(3-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在實(shí)施例167-(2)中得到的((5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-重氮甲基羰乙基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶的甲醇溶液中，于100℃下加入苯甲酸銀的三乙胺溶液。生成的生成物用TFA處理，然后進(jìn)行堿性水解，合成標(biāo)題化合物。
mp110～113℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H21NO7＋H)+計(jì))計(jì)算值490.1866
測(cè)定值490.18951H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.96(3H，d，J＝6.3Hz)，2.12(1H，dd，J＝9.4Hz，13.8Hz)，2.37-2.42(1H，m).2.49(1H，dd，J＝10.2Hz，13.8Hz)，2.56(1H，dd，J＝9.2Hz，13.6Hz)，2.88(1H，dd，J＝5.8Hz，13.6Hz)，3.44(1H，d，J＝9.8Hz)，3.77(3H，s)，4.66(1H，d，J＝9.8Hz)，5.01(1H，d，J＝9.8Hz)，5.98(1H，d，J＝1.3Hz)，5.994(1H，d，J＝1.3Hz)，6.69-6.96(6H，m)，7.13(1H，dd.J＝4.9Hz，7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，8.42(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.47(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例170(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(3-羧基-2-甲基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用實(shí)施例102-(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]-環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，采用實(shí)施例167-(1)、(2)和實(shí)施例169同樣的方法，合成標(biāo)題化合物。
mp98～101℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C27H25NO7＋H)+計(jì))計(jì)算值476.1709測(cè)定值476.1707
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.84-2.10(2H，m)，2.35-2.48(2H，m)，270-2.91(2H，m)，3.34(1H，dd，J＝7.9Hz，9.6Hz)，3.77(3H，s)，4.64(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝9.9Hz)，5.97(2H，s)，6.71-6.89(6H，m)，7.13(1H，dd，J＝4.9Hz，7.7Hz)，7.33(1H，d，J＝7.7Hz)，8.45(1H，d，J＝4.9Hz)Rf值0.40(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)以下實(shí)施例171-175的化合物，采用與實(shí)施例161同樣的方法加以合成。
實(shí)施例171(5RS，6SR，7SR)-2-異丙氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶mp149～152℃1H-NMR(300MHz，丙酮-d6，δppm)1.10(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.3Hz)，1.22(3H，d，J＝6.5Hz)，2.80-3.00(2H，m)，3.10-3.17(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝8.9Hz，9.5Hz)，3.75(3H，s)，3.75-3.87(1H，m)，4.47(1H，d，J＝8.9Hz)，4.90(1H，d，J＝9.5Hz)，5.20(1H，brs)，6.00(2H，s)，6.38(1H，d，J＝8.5Hz)，6.72-6.88(5H，m)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)Rf值0.40(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例172
(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-3-羥丙基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)mp176℃(分解)高分辨FAB-MS(m/e，以(C30H32N2O8＋H)+計(jì))計(jì)算值549.2237測(cè)定值549.22171H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.92(3H，t，J＝7.2Hz)，1.57(2H，sext，J＝7.2Hz)，2.58-3.38(4H，m)，3.14(2H，t，J＝7.2Hz)，3.74(3H，s)，3.66-3.88(2H，m)，4.40-4.50(1H，m)，4.91-5.04(1H，m)，5.91(2H，s)，6.52(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68-6.83(5H，m)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，d，J＝8.6Hz)Rf值0.44(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝5∶1)實(shí)施例173(5RS，6SR，7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)實(shí)施例174(5RS，6SR，7SR)-2-異丁氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.91(6H，d，J＝6.6Hz)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.72-1.88(1H，m)，2.62(1H，t，J＝12.5Hz)，2.87(2H，d，J＝6.6Hz)，2.88-3.02(1H，m)，3.29-3.40(1H，m)，3.49(1H，t，J＝9.2Hz)，3.75(3H，s)，4.49(1H，d，J＝9.2Hz)，4.86(1H，d，J＝9.2Hz)，5.99(2H，s)，6.28(1H，d，J＝8.8Hz)，6.68(1H，d，J＝2.5Hz)，6.75-6.87(4H，m)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)Rf值0.67(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例175(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-環(huán)戊基氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)mp154～156℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.35-2.03(8H，m)，2.55-2.70(1H，m)，2.85-3.01(1H，m)，3.21-3.35(1H，m)，3.47(1H，t，J＝9.2Hz)，3.63-3.75(1H，m)，3.75(3H，s)，4.48(1H，d，J＝9.2Hz)，4.85(1H，d，J＝9.2Hz)，5.98(2H，s)，6.32(1H，d，J＝8.6Hz)，6.67(1H，d，J＝2.4Hz)，6.75-6.85(4H，m)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)Rf值0.48(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例176(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)將實(shí)施例163中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在甲醇中用重氮甲烷進(jìn)行處理生成二甲酯后，按與實(shí)施例160同樣的方法合成標(biāo)題化合物。
mp90～95℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.77(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22(3H.d，J＝6.6Hz)，1.47(2H，sext，J＝7.4Hz)，2.80-3.13(3H，m)，2.90(3H，s)，3.18(1H，t，J＝8.7Hz)，3.30(2H，t，J＝7.4Hz)，3.76(3H，s)，4.53(1H，d，J＝8.7Hz)，4.97(1H，d，J＝8.7Hz)，5.94(2H，s)，6.29(1H，d，J＝8.6Hz)，6.69-6.80(5H，m)，6.92(1H，d，J＝9.2Hz)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)Rf值0.54(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)以下實(shí)施例177—179的化合物以與實(shí)施例176同樣的方法進(jìn)行合成。
實(shí)施例177(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)異丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)實(shí)施例178
(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)乙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)實(shí)施例179(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-2-羥丙基)4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基笨基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)mp158～162℃1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.76(3H，t，J＝7.4Hz)，1.46(2H，sext，J＝7.4Hz)，2.90(3H，s)，2.80-3.80(8H，m)，3.75(3H，s)，4.45(1H，d，J＝8.0Hz)，4.68-5.02(1H，m)，5.90(2H，s)，6.38(1H，d，J＝8.6Hz)，6.68-6.86(5H，m)，6.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)Rf值0.49(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝5∶1)實(shí)施例180(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)4-甲氧基苯基]-2-(N，N-二乙氨基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶將實(shí)施例161中得到的(5RS，6SR，7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶在甲醇中用重氮甲烷—乙醚溶液處理，得到二甲酯化合物，然后，將此化合物在乙腈中與乙醛和氰基氫化硼鈉反應(yīng)，合成標(biāo)題化合物。
高分辨FAB-MS(m/e，以(C30H32N2O7＋H)+計(jì))計(jì)算值533.2288
測(cè)定值533.22811H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.05(6H，t，J＝6.9Hz)，2.58-2.85(2H，m)，3.06-3.22(2H，m)，3.17(1H，t，J＝8.3Hz)，3.29-3.48(4H，m)，3.78(3H，s)，4.53(1H，d，J＝8.3Hz)，4.96(1H，d，J＝8.3Hz)，5.94(2H，s)，6.31(1H，d，J＝8.6Hz)，6.68-6.81(5H，m)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)Rf值0.61(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)以下實(shí)施例181～183的化合物，用與實(shí)施例180同樣的方法加以合成。
實(shí)施例181(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(乙基)丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶高分辨FAB-MS(m/e，以(C31H34N2O7＋H)+計(jì))計(jì)算值547.2444測(cè)定值547.24631H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.78(3H，t，J＝7.4Hz)，1.02(3H，t，J＝6.9Hz)，1.48(2H，sext，J＝7.4Hz)，2.57-2.86(2H，m)，3.07-3.47(7H，m)，3.77(3H，s)，4.53(1H，d，J＝8.6Hz)，4.94(1H，d，J＝8.6Hz)，5.94(2H，s)，6.27(1H，d，J＝8.6Hz)，6.67-6.82(5H，m)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)Rf值0.66(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)實(shí)施例182(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N，N-二乙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)實(shí)施例183(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(乙基)丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)實(shí)施例184(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)(1)(5RS，6SR，7SR)-2-(4-羥丁氨基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基-7-[2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶將實(shí)施例102-(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧基羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]-環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，采用與實(shí)施例133同樣的方法，用N-(4-苯甲酰氧基丁基)亞氨芐基氯進(jìn)行處理，然后將得到的二元酸用實(shí)施例134同樣方法與重氮甲烷反應(yīng)，得到(5RS，6SR，7SR)-2-(4-羥基丁氨基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基-7-[2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(2)將(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-2-(4-羥基丁氨基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基-7-[2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶與氯化釕(II)三(三苯膦)配合物的二噁烷溶液在封管中于150-200℃加熱得到的2-吡咯烷基化合物進(jìn)行堿性水解，合成標(biāo)題化合物。
mp121～138℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.20-1.30(3H，m)，1.82-1.96(4H，m)，2.65(1H，dd，J＝9.4Hz，13.5Hz)，2.92-2.99(1H，m)，3.25(1H，t，J＝9.1Hz)，3.24-3.37(4H，m)，3.43(1H，dd，J＝6.3Hz，13.5Hz)，3.75(3H，s)，4.48(1H，d，J＝9.1Hz)，4.98(1H，d，J＝9.1Hz)，5.96(2H，s)，6.29(1H，d，J＝8.6Hz)，6.67(1H，d，J＝2.6Hz)，6.73-6.80(4H，m)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)Rf值0.50(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例185(5RS，6SR，7SR)-2-異丁基-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)用按實(shí)施例85同樣的方法得到的2-異丁基-6-乙氧羰基-7-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按實(shí)施例102和103同樣的方法進(jìn)行合成。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.80(3H，d，J＝6.6Hz)，0.81(3H，d.J＝5.6Hz)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.70-1.85(1H，m)，2.55(2H，d，J＝7.3Hz)，2.62(1H，dd，J＝12.5Hz，13.3Hz)，2.88-3.03(1H，m)，3.37(1H，dd，J＝5.7Hz，13.3Hz)，3.61(1H，t，J＝9.7Hz)，3.76(3H，s)，4.59(1H，d，J＝9.7Hz)，4.99(1H，d，J＝9.7Hz)，6.00(2H，s)，6.71(1H，d，J＝2.7Hz)，6.76-6.87(4H，m)，6.93(1H，d，J＝8.6Hz)，7.03(1H，d，J＝7.9Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.1Hz，7.9Hz)Rf值0.50(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)以下實(shí)施例186和187的化合物，用與實(shí)施例185同樣的方法進(jìn)行合成。
實(shí)施例186(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-丁基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)mp107～110℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.18-1.35(2H，m)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.40-1.56(2H，m)，2.55-2.72(3H，m)，2.88-3.02(1H，m)，3.36(1H，dd，J＝5.6Hz，13.1Hz)，3.60(1H，t，J＝9.7Hz)，3.75(3H，s)，4.58(1H，d，J＝9.7Hz)，4.99(1H，d，J＝9.7Hz)，6.00(2H，brs)，6.70(1H，d，J＝2.7Hz)，6.775(1H，d，J＝1.4Hz)，6.785(1H，dd，J＝2.7Hz，8.6Hz)，6.81(1H，dd，J＝1.4Hz，7.9Hz)，6.84(1H，d，J＝7.9Hz)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.06(1H，d，J＝7.9Hz)，7.33(1H，d，J＝7.9Hz)Rf值0.40(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例187(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-環(huán)戊基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)實(shí)施例188(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)異丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)用與實(shí)施例176同樣的方法加以合成。
實(shí)施例189(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(乙基)異丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)用與實(shí)施例180同樣的方法加以合成。
實(shí)施例190(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)將實(shí)施例120-(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧基羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用堿使甲氧基羰基水解再經(jīng)苯甲酰化，轉(zhuǎn)變成芐氧羰基，然后用TFA切斷叔丁氧基羰基，用CsCO3和碘甲烷轉(zhuǎn)變?yōu)榧籽趸驶詈笥免Z炭接觸氫解，合成標(biāo)題化合物。
mp85～87℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，d，J＝6.4Hz)，2，66(1H，t.J＝12.9Hz)，2.89-3.01(1H，m)，3.32(1H，dd，J＝5.5Hz，12.9Hz)，3.62(1H，t，J＝9.8Hz)，3.65(3H，s)，3.77(3H，s)，4.63(1H，d，J＝9.8Hz)，5.03(1H，d，J＝9.8Hz)，6.01(2H，s)，6.73-6.96(6H，m)，7.23(1H，dd，J＝5.0Hz，7.7Hz)，7.44(1H，td，J＝1.3Hz.7.7Hz)，8.28(1H，d，J＝5.0Hz)Rf值0.72(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例191(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-3-羥丙基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氧基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非對(duì)映異構(gòu)體)用與實(shí)施例172同樣的方法進(jìn)行合成。mp192℃(分解)高分辨FAB-MS(m/e，以(C30H32N2O8+H)+計(jì))計(jì)算值549.2237測(cè)定值549.22521H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.92(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56(2H，sext，J＝7.2Hz)，2.68-3.38(4H，m)，3.06-3.19(2H，m)，3.74(3H，s)，3.51-3.90(2H，m)，4.40-4.52(1H，m)，4.69-5.05(1H，m)，5.90(2H，s)，6.36-6.51(1H，m)，6.66-7.00(6H，m)，7.12-7.23(1H，m)Rf值0.42(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝5∶1)實(shí)施例192(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-3-羥丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)丙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(另一非對(duì)映異構(gòu)體)用與實(shí)施例176同樣的方法進(jìn)行合成。
實(shí)施例193(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)乙氨基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用與實(shí)施例176同樣的方法進(jìn)行合成。
mp119～124℃高分辨FAB-MS(m/e，以(C29H30N2O7＋H)+計(jì))計(jì)算值519.2131測(cè)定值519.2122
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.01(3H，t，J＝7.0Hz)，2.58-2.87(2H，m)，2.91(3H，s)，3.01-3.24(2H，m)，3.17(1H，t，J＝8.6Hz)，3.42(2H，q，J＝7.0Hz)，3.77(3H，s)，4.53(1H，d，J＝8.6Hz).4.96(1H，d，J＝8.6Hz)，5.94(2H，s)，6.32(1H，d，J＝8.6Hz)，6.68-6.80(5H，m)，6.91(1H，d，J＝8.6Hz)，7.09(1H，d，J＝8.6Hz)Rf值0.23(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)實(shí)施例194(5RS，6SR，7SR)-2-仲丁氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(來(lái)自羧丙基的非對(duì)映異構(gòu)體之一)用仲丁胺的外消旋體，采用與實(shí)施例161同樣的方法進(jìn)行合成。
mp147～153℃1H-NMR(300MHz，丙酮-d6，δppm)0.82＋0.87(3H，t×2，J＝7.5Hz)，1.06＋1.10(3H，d×2，J＝7.4Hz)，1.21(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13-1.61(2H，m)，2.82-3.01(2H，m)，3.08-3.16(1H，m)，3.275＋3.284(1H，t×2，J＝9.2Hz)，3.58-3.70(1H，m)，3.75(3H，s)，4.47(1H，d，J＝9.2Hz)，4.89(1H，d，J＝9.2Hz)，5.23(1H，brs)，6.00(2H，s)，6.40(1H，d，J＝8.2Hz)，6.73-6.89(5H，m)，7.05(1H.d，J＝7.5Hz)，7.08(1H，d，J＝8.2Hz)Rf值0.45(Merck公司制硅膠60F254/氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例195
(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(3-羧基-2-甲基丙基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)(1)(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-羧丙基)-4-甲氧苯基]-2-[N-(苯甲酰基)丙氨基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶用實(shí)施例102-(2)中得到的(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，采用與實(shí)施例124-(1)和(2)同樣的方法合成N-苯甲酰基二酯，將此化合物在二噁烷溶劑中在室溫下與4NNaOH反應(yīng)，得到(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-羧丙基)-4-甲氧苯基]-2-[N-(苯甲?；?丙氨基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶。(2)用(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(3-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(苯甲?；?丙氨基]-6-叔丁氧羰基-5-(3，4\|亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶，按與實(shí)施例169同樣的方法合成標(biāo)題化合物。
實(shí)施例196(5RS，6SR，7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-甲氧羰基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶將實(shí)施例99-(1)中得到的(5RS，6SR，7SR)-7-[2-(2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(100mg，0.169mmol)和LiCl(21mg)在氮?dú)饬飨录尤隨chlenk管中，向混合物中加入按文獻(xiàn)方法(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1339—1340(1986)，Tetrahedron，47，5901(1991))制得的(2-甲氧羰基-2-丙烯基)三丁基錫(131mg)的DMF(1.5ml)溶液，再加入氯化鈀(II)二-三苯膦配合物(6mg)，將混合物于100℃下加熱攪拌15小時(shí)。向反應(yīng)液中加入AcOEt(3ml)和40％KF水溶液(1ml)，將混合物劇烈攪拌10分鐘。用硅藻土濾除生成的沉淀，合并濾液和洗液，用水洗滌后用MgSO4干燥。減壓蒸去溶劑后得到的殘?jiān)霉枘z柱層析(Merck公司制硅膠60/己烷∶AcOEt＝2∶1)精制，合成標(biāo)題化合物(85.7mg)。
實(shí)施例197(5RS，6SR，7SR)-2-(1-乙基丙氨基)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧苯基]-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b)]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)用與實(shí)施例171同樣的方法加以合成。
以下實(shí)施例198-200的化合物，按與實(shí)施例162和163同樣的方法加以合成。
實(shí)施例198(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-叔丁氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)實(shí)施例199(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-2-異丙氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)實(shí)施例200(5RS，6SR，7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-環(huán)己基氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并[1，2-b]吡啶(非對(duì)映異構(gòu)體之一)工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的芳雜環(huán)稠合環(huán)戊烯衍生物對(duì)內(nèi)源性生物活性肽內(nèi)皮素具有強(qiáng)的拮抗作用，因此它們不僅作為對(duì)內(nèi)皮素所涉及的血管收縮和支氣管收縮具有拮抗作用的藥物是有用的，而且作為對(duì)人的高血壓癥、肺高血壓癥、雷諾氏病、支氣管哮喘、動(dòng)脈硬化癥、急性腎功能不全、心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦血管痙攣、胃潰瘍和糖尿病的治療藥物也是有用的。同時(shí)，作為再狹窄癥、前列腺肥大癥、內(nèi)毒素性休克、內(nèi)毒素引起的多臟器功能不全或彌漫性血管內(nèi)凝血，特別是環(huán)孢子菌素誘發(fā)的腎功能障礙和高血壓等的治療藥，也是有用的。
權(quán)利要求
1.下述通式表示的芳香雜環(huán)稠合的環(huán)戊烯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 式中，Ar1和Ar2分別獨(dú)立地表示其芳香環(huán)上的任意的氫原子可被1至4個(gè)選自鹵原子、羥基、氨基、羧基、C1～C6烷氧羰基、一或二C1～C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、四唑-5-基、亞甲二氧基、C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯氧基、一或二C1～C6烷氨基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基及C2～C6炔基中的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基或二氫苯并呋喃基；但上述C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯氧基、一或二C1～C6烷氨基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基及C2～C6炔基可被1至3個(gè)選自苯基、吡啶基、咪唑基、羥基、C1～C6烷氧基、氨基、一或二C1～C6烷氨基、羥基C1～C6烷羰基、C1～C6酰氧基C1～C6烷羰基、羧基C1～C6烷氧羰基、羧基C1～C6烷氧羰基C1～C6烷氧羰基、C1～C6烷氧羰基、一或二C1～C6烷氨基羰基、氨基甲?；?、C1～C6烷磺?；被驶⑺倪?5-基氨基羰基、羧基、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑-4-基和5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基中的取代基所取代，但當(dāng)選擇羥基和羧基作為后者所述取代基時(shí)，它們可一起形成內(nèi)酯環(huán)；R1、R2和R3分別獨(dú)立地表示氫原子、羥基或C1～C6烷基，或R1和R2，或R2和R3一起形成一個(gè)單鍵；Y表示R4為羥基、氨基、C1～C6烷氧基、一或二C1～C6烷氨基、C1～C6烷磺?；被?、或芳環(huán)上的氫原子可被C1～C6烷基取代的芳基磺?；被蚍蓟鵆1～C6烷磺?；被氖?CO-R4所示的基團(tuán)、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑-4-基或5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基；A是一個(gè)基團(tuán)，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個(gè)包括1～4個(gè)雜原子的5或6員芳香雜環(huán)而其中的雜原子則選自氮、氧和硫，又，該芳香雜環(huán)上的任意的1～2個(gè)氫原子可被下述基團(tuán)取代羥基、氨基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、鹵原子、氰基、硝基、在烷基部分可有羥基取代的一或二C1～C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3～C8環(huán)烷基氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1～C6烷基)-N-(C3～C8環(huán)烷基)氨基、在烷基部分可有羥基取代的N-(C1～C6烷基)-N-(芳酰)氨基、在亞烷基部分可有羥基取代的C4～C7環(huán)狀亞氨基、羧基、C1～C6烷氧羰基、甲?；?、C2～C6烷?；?、芳?；?、或可被選自羥基、氨基、C1～C6烷氧基和一或二C1～C6烷氨基中的1～3個(gè)取代基取代的C1～C6烷基、C3～C8環(huán)烷基、C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C2～C6炔基；當(dāng)該芳香雜環(huán)含至少1個(gè)以上的氮原子時(shí)，該氮原子可氧化成N-氧化物基團(tuán)。(2)如權(quán)利要求1所述的芳香雜環(huán)稠合的環(huán)戊烯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A是一個(gè)基團(tuán)，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個(gè)5或6員含氮芳香雜環(huán)或它們的N-氧化物環(huán)，又，該芳香雜環(huán)上的任意的1～2個(gè)氫原子可被下述基團(tuán)取代羥基、氨基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、在烷基部分可有羥基取代的一或二C1～C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3～C8環(huán)烷基氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1～C6烷基)-N-(C3～C8環(huán)烷基)氨基、烷基部分可有羥基取代的N-(C1～C6烷基)-N-(芳?；?氨基、在亞烷基部分可有羥基取代的C4～C7環(huán)狀亞氨基、或可被選自羥基、氨基、C1～C6烷氧基和一或二C1～C6烷氨基中的1～3個(gè)取代基取代的C1～C6烷基、C3～C8環(huán)烷基、C3～C8環(huán)烷基C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C2～C6炔基。(3)如權(quán)利要求1所述的芳香雜環(huán)稠合的環(huán)戊烯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A是一個(gè)基團(tuán)，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個(gè)吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)、吡嗪環(huán)或噻唑環(huán)，Ar1和Ar2分別獨(dú)立地表示其芳香環(huán)上的任意的氫原子可被1至4個(gè)選自鹵原子、羥基、氨基、亞甲二氧基、C1～C6烷氧羰基、一或二C1～C6烷氨基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基及C2～C6炔基中的取代基所取代的苯基、噻吩基或二氫苯并呋喃基；又，上述C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯氧基、一或二C1～C6烷氨基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基及C2～C6炔基可被1至3個(gè)選自苯基、吡啶基、咪唑基、羥基、C1～C6烷氧基、氨基、一或二C1～C6烷氨基、羥基C1～C6烷羰基、C1～C6酰氧基C1～C6烷羰基、羧基C1～C6烷氧羰基、羧基C1～C6烷氧羰基C1～C6烷氧羰基、C1～C6烷氧羰基、一或二C1～C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、C1～C6烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5-氧氮雜二唑-4-基和5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基中的取代基所取代，但當(dāng)選擇羥基和羧基作為所述后者取代基時(shí)，它們可一起形成內(nèi)酯環(huán)。(4)如權(quán)利要求1、2或3所述的芳香雜環(huán)稠合的環(huán)戊烯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A是一個(gè)基團(tuán)，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個(gè)吡啶環(huán)。(5)一種高血壓、肺高血壓、雷諾病、急性腎衰竭、心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦血管痙攣、動(dòng)脈硬化病、支氣管哮喘、胃潰瘍、糖尿病、再狹窄癥、前列腺肥大、內(nèi)毒素性休克、內(nèi)毒素誘發(fā)的多臟器衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝固和/或環(huán)孢子菌素誘發(fā)的腎障礙、高血壓等的治療劑，其特征在于，含有如權(quán)利要求1、2、3或4所述的芳香雜環(huán)稠合的環(huán)戊烯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及下述通式表示的芳香雜環(huán)稠合的環(huán)戊烯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，式中，Ar
文檔編號(hào)C07D419/04GK1129448SQ94193138
公開(kāi)日1996年8月21日 申請(qǐng)日期1994年8月16日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月18日
發(fā)明者石川清文, 伊原正樹, 長(zhǎng)瀨敏雄, 錦邊優(yōu), 間瀨俊明, 矢野光夫, 端山俊 申請(qǐng)人:萬(wàn)有制藥株式會(huì)社