專(zhuān)利名稱(chēng)：二氫吡啶貯存制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有延長(zhǎng)二氫吡啶類(lèi)作用的固體藥用制劑及其制備方法。該制劑由快速釋放芯和包在其周?chē)?、使釋放遲發(fā)的包衣組成。
業(yè)已公開(kāi)二氫吡啶類(lèi)中的活性化合物及其作為心血管藥劑的應(yīng)用(參見(jiàn)英國(guó)專(zhuān)利1173862號(hào)，英國(guó)專(zhuān)利1，358，951號(hào)，美國(guó)專(zhuān)利4，256，749號(hào)，德國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)3，311，003和美國(guó)專(zhuān)利4，264，611號(hào))。因?yàn)檫@些物質(zhì)不僅溶度很低，而且經(jīng)常對(duì)光敏感，以及它們?cè)谏锵到y(tǒng)的可吸收性也經(jīng)常出現(xiàn)問(wèn)題，這就使得這些有效活性化合物在其藥物制劑中常常出現(xiàn)難題。
某些二氫吡啶還有特殊的藥物動(dòng)力學(xué)特征它們的代謝主要發(fā)生在通過(guò)肝的第一通道(所謂首次通過(guò)效應(yīng))，并且在該活性化合物被吸收后立即發(fā)生這一效應(yīng)。此外，就這些化合物而言，代謝速度取決所述活性化合物到達(dá)肝內(nèi)的速度隨著每單位時(shí)間出現(xiàn)量的增加，被降解的活性化合物百分比降低(所謂飽和首次通過(guò)效應(yīng))。該活性化合物的生物利用度取決于它在體內(nèi)的釋放速度。
為制備最佳藥用制劑，已作了許多試驗(yàn)，借以改進(jìn)這些有效活性化合物的生物利用度，例如，某些活性化合物先溶于特殊有機(jī)溶劑系統(tǒng)，裝進(jìn)膠囊，以確保快速而有效地發(fā)生作用(參見(jiàn)英國(guó)專(zhuān)利1，362，627號(hào))。還作了一些試驗(yàn)，利用水溶性聚合物使二氫吡啶，如硝苯吡啶轉(zhuǎn)化為共沉淀物或“固體溶液”，以此改進(jìn)生物利用度(參見(jiàn)英國(guó)專(zhuān)利1，579，818號(hào))。另外，還介紹了長(zhǎng)效硝苯吡啶制劑，這些含晶狀硝苯吡啶的制劑具有經(jīng)過(guò)選擇的特殊表面(參見(jiàn)歐洲專(zhuān)利EP-A0，047，899號(hào))。然而，這些藥用制劑存在缺點(diǎn)，即在幾小時(shí)后，血藥濃度降低，因此可致使作用降低。相反，在吸收末期，本發(fā)明制劑使活性化合物爆裂，導(dǎo)致較高的作用速度，這就意味著甚至采用單一日劑量，也可收到可靠的作用效果。
由于這樣可以把用藥頻率降至最低，因此它適用于治療那些需要長(zhǎng)期醫(yī)治的疾病，例如，高血壓。這不僅使患者感到更適意，通過(guò)減少無(wú)規(guī)律服藥的缺點(diǎn)，還增加了治療的可靠性，使體內(nèi)活性化合物濃度更趨向穩(wěn)定。同時(shí)，使不希望有的過(guò)量或劑量不足的風(fēng)險(xiǎn)減至最小。應(yīng)用本發(fā)明制劑，可以避免在服用快速釋放劑型后出現(xiàn)血峰值，并減少了當(dāng)服藥頻率很高時(shí)因無(wú)規(guī)律服用或遺忘而造成的危害。
按照患者所需而釋放活性化合物的劑型更為優(yōu)越，例如，已為血壓變化描述了晝間節(jié)律(參見(jiàn)LemmerB·;Chronopharma-kologie，Tages-rhythmenundArzneimittelwir-kung〔Chronopharmacology，diurnalrhythmsanddrugaction〕，Wiss.VerlagGmbHStuttgart(1984)〕。據(jù)此，血壓正常和高血壓者的血壓值(收縮值)，在夜間(約早上4點(diǎn))都降至最低，然后在早晨的早幾個(gè)小時(shí)內(nèi)又急劇上升，亦即當(dāng)時(shí)還處于繼續(xù)睡眠。此后，約在上午10點(diǎn)，血壓達(dá)最高值。能將血壓調(diào)至?xí)冮g節(jié)律的藥物優(yōu)于上述貯存系統(tǒng)之處在于只是在活性化合物為病人所需時(shí)，身體才受活性化合物的影響。尤其是通過(guò)較大量活性化合物自芯釋放，能可靠地處理在早晨的前幾小時(shí)還處于繼續(xù)睡眠時(shí)發(fā)生的血壓急劇上升，隨著血壓的正常下降，在夜間的前幾小時(shí)，人體不必受到活性化合物的影響。因此，由于晚上服用了本發(fā)明制劑，有可能確保適于患者生物晝間節(jié)律的最佳血藥濃度。
確有必要制備這樣一種對(duì)醫(yī)生和患者都方便，而又適于長(zhǎng)期治療心血管疾病的高效二氫吡啶類(lèi)的制劑，即，如有可能，其一日劑量足以治療這種病。
就二氫吡啶而言，已介紹了多種具有緩釋活性化合物作用的藥用制劑(貯存型)。例如，通過(guò)將晶形活性化合物按特定粒度分布，或通過(guò)精選活性化合物晶體的特定表面積，以試圖制備緩慢釋放型制劑(參見(jiàn)德國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)3，033，919號(hào))。此外，根據(jù)滲透泵原理，制得了從片劑內(nèi)部經(jīng)過(guò)預(yù)先設(shè)計(jì)的縫隙長(zhǎng)期釋放活性化合物的特殊片劑，其周?chē)话胪感阅影鼑?，因而達(dá)到貯存效果(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)3，916，899號(hào))。
迄今已知的延遲釋放活性化合物的劑型，特別是二氫吡啶的那些制劑有許多缺點(diǎn)?；蛘咚鼈兊馁A存作用只限于幾小時(shí)，因而，一般來(lái)說(shuō)，患者每天需連續(xù)服藥兩次或更多次，或者幾小時(shí)后，活性化合物的釋放速度顯著降低，以致血藥濃度可能降至所需極限值以下。
就上述滲透系統(tǒng)而言，鑒于所用膠囊容量，由于濃度過(guò)高，可引起胃或腸道組織的局部刺激作用。此外，根據(jù)滲透延遲作用原理，還可看到在末端區(qū)釋放曲線呈平線態(tài)。鑒于滲透系統(tǒng)的性質(zhì)，部分活性化合物留存于藥劑中，因而達(dá)不到所需的吸收。由于在其制備過(guò)程中必須采用有機(jī)溶劑，這種藥劑的制備很費(fèi)事，每片藥的膜層得用特殊技術(shù)分別穿孔，如用激光光束穿孔。
另外，至于上述二氫吡啶，其生物利用度取決于體內(nèi)釋放速度，迄今所述的連續(xù)釋放貯存制劑的生物利用度較低。
同樣從本技術(shù)領(lǐng)域的現(xiàn)狀來(lái)看，用腸衣包復(fù)藥用制劑是眾所周知的。就制藥而言，直至藥劑到達(dá)胃中，才自藥劑部分或全部釋放活性化合物。僅僅憑借藥物活性化合物釋放對(duì)PH的依存性，這些不連續(xù)釋放的貯存型是不可靠的，因?yàn)樵谖竷?nèi)的停留時(shí)間極大程度上因患者而異，此外，主要受進(jìn)食影響(胃內(nèi)停留時(shí)間約0.2-12h)。雖然延時(shí)后，這種藥劑釋放部分活性化合物是可能的，但由于上述原因，這種延期(延遲時(shí)間)不能再現(xiàn)，因此，不可能實(shí)現(xiàn)可靠的按晝間節(jié)律調(diào)節(jié)的生物過(guò)程。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具有長(zhǎng)效1至最多2日劑量的固體藥用制劑，它由快速釋放芯和延遲釋放發(fā)生的包衣組成，該制劑特別適于二氫吡啶活性化合物，并且意想不到的是能確保高效和可靠的吸收時(shí)間。
本發(fā)明涉及具有長(zhǎng)效1至最多2日劑量的固體藥用制劑，它由快速釋放芯和使釋放延遲發(fā)生的包衣組成，至少含有1種通式Ⅰ的二氫吡啶
式中R1表示帶有1個(gè)或2個(gè)選自硝基、鹵素或三氟甲基的相同或不同取代基的苯基，或者表示下式的基
R2表示硝基，或表示COOR6，其中R6表示有1至10個(gè)C原子的烷基，并由含1至4個(gè)C原子的烷氧基或由1個(gè)或多個(gè)鹵素任意取代，或者式中R2與R5一起表示內(nèi)酯基-CO-O-CH2-，R3表示有1至10個(gè)C原子的烷基，并由含1至4個(gè)C原子的烷氧基或由1個(gè)或多個(gè)氟任意取代，以及R4和R5是相同的或不同的，各自表示有1至4個(gè)C原子的烷基，并由羥基任意取代，至于芯/包衣劑型a)包括至少含1種上述快速釋放型二氫吡啶的芯，以及b)包括在芯周?chē)陌?，它含非活性化合物，僅緩慢溶于水介質(zhì)，以及c)在包衣上另含適量快速釋放起始劑量二氫吡啶活性化合物，這種劑型的直徑為0.5-15mm。
最佳制劑是劑型芯中含二氫吡啶活性化合物總量的20-100%(重量)，以40-100%(重量)為佳，尤以50-100%(重量)為最佳的那些制劑。
如果對(duì)包衣施加快速釋放起始劑量，則最好含二氫吡啶總量的10-80%(重量)，尤以15-50%(重量)為最佳。
根據(jù)活性化合物的性質(zhì)，本發(fā)明的制劑至少含一種二氫吡啶類(lèi)的活性化合物，總量以1至200mg為佳，尤以10至150mg為最佳。
該制劑的快速釋放芯詈煤薔突蚓噶Ｐ突蛭⒕偷幕钚曰銜鎩 快速釋放芯最好是含非貯存型二氫吡啶活性化合物，并在下述釋放條件下，不超過(guò)1小時(shí)內(nèi)至少釋放率為75%的那些芯。
美國(guó)藥典攪拌法用“下沉條件”，就是說(shuō)，該條件所選擇的含水釋放介質(zhì)類(lèi)型和量，使之至少能溶解三倍所用活性化合物。
術(shù)語(yǔ)“下沉條件”可進(jìn)一步作如下解釋4升0.1N鹽酸+0.1至0.5%象Tween80或TexaponK12(十二烷基硫酸鈉)一類(lèi)的潤(rùn)濕劑;37℃100rpm。
已知的二氫吡啶，如硝苯吡啶、硝吡乙甲酯、硝吡丁甲酯和硝苯吡酯都是十分有用的。
如果快速釋放芯含非晶二氫吡啶，所述非晶二氫吡啶最好與水溶性聚合物一起溶于有機(jī)溶劑。所述聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。所述有機(jī)溶劑，如丙酮、二氯甲烷、氯仿或低級(jí)脂族醇。就此而論，對(duì)1分(重量)二氫吡啶用2至10分(重量)，尤其是用3至8分(重量)水溶性聚合物，由此制備合適的相應(yīng)共沉淀物。
如果快速釋放芯含晶型二氫吡啶，最好采用最大平均粒徑為25μm，尤其是最大平均粒徑為15μm的二氫吡啶晶體。由cilas法測(cè)定粒徑(參見(jiàn)文獻(xiàn)A.Buerkholzetal.，Part.Charact.1，1984，153-160，“激光衍射分光計(jì)/粒徑測(cè)定經(jīng)驗(yàn)”)。
當(dāng)晶狀二氫吡啶用于芯時(shí)，添加易溶于水的助劑，如乳糖，是合適的。借助崩解劑，如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或借助表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉，增加釋放速度，同樣是可能的。
包衣含非活性化合物，通過(guò)親水膠型聚合物與常規(guī)藥用助劑，如乳糖、淀粉、纖維素、檸檬酸等，以及用作潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂混合，形成包衣材料。這種親水聚合物控制包衣的溶解和浸蝕速度，控制包衣材料溶掉/浸蝕速度的因素更主要的是包衣層厚度和聚合物與其余助劑的比例。
適宜的親水膠型聚合物的實(shí)例是改良淀粉和類(lèi)纖維素聚合物，如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉。其中適當(dāng)加入適宜的調(diào)制劑疏水助劑，如氫化蓖麻油、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂、硬脂酸、鯨蠟醇十六酸酯和蠟(如蜂蠟)。
通過(guò)聚合物的不同粘度也可控制包衣的浸蝕和溶解速度，當(dāng)使用低粘度型聚合物時(shí)，提高速度，而使用高粘度型聚合物時(shí)，速度較低。包衣材料的聚合物濃度，通常為5-100%，以10-90%為佳，所采用的濃度取決于所用聚合物的粘度和助劑的溶解性和親水性，及其數(shù)量。
根據(jù)本發(fā)明原理，適宜的芯/包衣的固體劑型實(shí)例是丸劑和壓衣片。該制劑的尺寸變化可為0.5至15mm，小尺寸的適宜于(并最好是)丸劑，5mm左右適宜于并最好是片劑。
采用丸劑的具體優(yōu)點(diǎn)在于將活性化合物的總劑量劃分成幾個(gè)次級(jí)單位(所謂多重劑量)，這一劃分使得各小丸劑可以與厚度不同或組分不同的包衣結(jié)合，由此，可以按照需要調(diào)整含總劑量(如硬質(zhì)明膠囊)中各分劑型的釋放方式，例如線型釋放活性化合物，以一定的速率連續(xù)釋放活性化合物，或者在不同的時(shí)間以爆裂方式脈沖釋放活性化合物。在這種情況下，可通過(guò)未包復(fù)活性化合物片芯，引入起始劑量。此外，還可將丸劑總數(shù)與不同的滯留時(shí)間相結(jié)合，把劑量降至最低限，以此使血藥濃度不脫離治療范圍，其結(jié)果是減少了副作用的危險(xiǎn)。
就包衣壓片而言，有可能將起始劑量施于安慰包衣，以致達(dá)到爆裂式不連續(xù)釋放。
可通過(guò)包衣層厚度和緩釋劑比例控制活性化合物由芯釋放所需滯留時(shí)間。從服藥到由于浸蝕掉包衣材料而自片芯釋放活性化合物所需的滯留時(shí)間，決定了所要求的貯存作用。因此，浸蝕/溶掉包衣所需要的滯留時(shí)間實(shí)際上不受PH影響。
應(yīng)該清楚地指出，本發(fā)明的貯存制劑不同于迄今已知的芯/包衣制劑，因?yàn)楸景l(fā)明的包衣含非活性化合物，芯含快速釋放型活性化合物。
本發(fā)明的包衣壓片用常規(guī)方法制備，如下述實(shí)例的方法所闡明先用常規(guī)成片法加工粉末混合物或顆粒，制備含活性化合物的快速釋放芯，然后借助包衣壓片機(jī)(如基利安氏壓衣機(jī))，在芯周?chē)鷫荷虾腔钚曰衔锏陌参縿┌隆Ｔ摪虏牧嫌山?jīng)過(guò)干燥或濕法?；玫降牧鲃?dòng)性粉末混合物或顆粒組成，以及用常規(guī)成膜衣法施加適當(dāng)?shù)哪?，例如噴涂或加壓出另一層，該膜層如有必要也可含適當(dāng)起始劑量的活性化合物。用這種方法得到包衣壓片。
本發(fā)明的包衣丸同樣用常規(guī)方法制備，例如用可?；某闪C(jī)或壓丸設(shè)備，舉例有成丸器、旋轉(zhuǎn)成粒機(jī)、流化床成粒機(jī)或涂膜轉(zhuǎn)鼓?；蚴鞘孪葐为?dú)制備丸芯，然后施加包衣材料，或是直接而連續(xù)制成。
使用旋轉(zhuǎn)成粒機(jī)特別有利。
通常已知的制藥措施，如芯的膜衣、調(diào)味劑、芳香劑、潤(rùn)滑劑和常規(guī)助劑的應(yīng)用，這些對(duì)藥物專(zhuān)家是熟悉的，當(dāng)然也可用于本發(fā)明的制劑。
在現(xiàn)有技術(shù)(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利3，184，386號(hào))中已介紹了以酪蛋白基體為基礎(chǔ)，并含2或3層的多層片劑，各層可依次含有某些活性化合物。與本發(fā)明相反，所述片劑，其中在外層含活性化合物。
美國(guó)專(zhuān)利3，558，768號(hào)還介紹了在芯和包衣中都含慢釋型活性化合物的包衣壓片。根據(jù)該美國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)，釋放速度可以改變，但每種型式均為緩釋型。
在ILFarmaco，№3，March84，67etseq.(Conteetal.)中還介紹了包衣材料含非活性化合物的包衣壓片。然而，這些片劑的釋放動(dòng)力學(xué)明顯地不同于本文公開(kāi)的本發(fā)明芯/包衣原理延時(shí)后，在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，以零級(jí)動(dòng)力學(xué)連續(xù)釋放活性化合物。這時(shí)，包衣材料起著擴(kuò)散屏障的作用，而不利于以爆裂的形式不連續(xù)釋放活性化合物。與本發(fā)明芯/包衣原理相反，“儲(chǔ)存包衣壓片”僅可以用于確實(shí)有最小水溶性的活性化合物。
Salomon等(Pharm.Ind.41.№8，pages799etSeq.1979)還介紹了包衣材料中含非活性化合物的包衣壓片，再現(xiàn)了連續(xù)釋放(根時(shí)動(dòng)力學(xué)(roottimekinetics)。上述論點(diǎn)構(gòu)成了應(yīng)用原理。德國(guó)專(zhuān)利DE3，115，033A1號(hào)介紹了在補(bǔ)骨脂素的可飽和首次通過(guò)效應(yīng)上有特殊有益效果的另一種劑型。然而，在這種情況下，包衣材料含活性化合物。此外，不應(yīng)用大比例親水膠型聚合物(包衣)，而用膜包復(fù)芯/丸(薄膜)來(lái)收到從服藥到自包衣壓片或丸的芯釋放活性化合物的遲滯。
德國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)2，651，176號(hào)介紹了控釋活性化合物的丸劑，其中所述制劑從開(kāi)始就不同于本發(fā)明的包衣制劑，因?yàn)樗鼈冊(cè)诎轮腥院钚曰衔?。此外，僅以施加多層的復(fù)雜方法才可得到其中所介紹的制劑，而本發(fā)明的包衣壓片只經(jīng)簡(jiǎn)單壓制而成，就包衣丸而言，用連續(xù)操作法對(duì)快速釋放芯只施加一層包衣。
根據(jù)本發(fā)明制劑的原理可避免在已知貯存劑型和迄今已知的多層或包衣壓片和丸，以及基于滲透原理的劑型中通常存在的缺點(diǎn)。特別是，由于所要求制劑的貯存性質(zhì)，有可能避免活性化合物釋放速度降低，這樣，無(wú)須認(rèn)可由于可飽和首次通過(guò)效應(yīng)而引起的活性化合物的較低生物利用度。相反，當(dāng)使用滯留時(shí)間均勻的包衣壓片或包衣丸時(shí)，則總的活性化合物的釋放相對(duì)較快，但又是不連續(xù)爆裂釋放，以求達(dá)到所要求的貯存效果。
這種間歇釋放的釋放時(shí)間間隔是可以預(yù)先確定的，并且不取決于pH值，這就意味著本發(fā)明的制劑不同于迄今已知的固體劑型的延時(shí)原理。預(yù)期這種制劑將導(dǎo)致提高生物利用度，對(duì)于具有可飽和首次通過(guò)動(dòng)力學(xué)的活性化合物尤其如此。
本發(fā)明藥型的另一優(yōu)點(diǎn)是它們特別適用于那些在腸胃道較低部位(例如大腸)的吸收性比在胃或小腸內(nèi)吸收性更大的活性化合物。通過(guò)合理地設(shè)計(jì)包衣，有可能確定滯留時(shí)間，以這種方式達(dá)到在胃腸道的有效吸收部位釋放活性化合物的效果，這就意味著有可能提高生物利用度并收到可靠效果之目的。
此外，本發(fā)明技術(shù)還可調(diào)節(jié)活性化合物的釋放，使之與血壓的晝間節(jié)律相視?。謾n靡惶岬牧硪揮諾閌歉彌票訃際鹺薌虻ァ 就包衣丸(如膠囊藥型)而言，應(yīng)提到的另一優(yōu)點(diǎn)是可以按任何所期動(dòng)力學(xué)調(diào)整活性化合物的釋放(通過(guò)將不同的包衣九配伍)。以這一方式幾乎可以使這種類(lèi)型的貯存制劑完全滿足給定活性化合物的需要。
鑒于長(zhǎng)期以來(lái)就需要長(zhǎng)效藥劑，更意想不到的是迄今沒(méi)有人介紹或制備過(guò)本發(fā)明所述的制備簡(jiǎn)單，效果好的帶有快速釋放芯的包衣藥劑。本發(fā)明意味著患者僅僅需要一個(gè)一日量的藥物即可，體現(xiàn)出更可靠和更合意的治療方式，特別適用于長(zhǎng)期治療。


圖1曲線表示選擇一些本發(fā)明的實(shí)例，說(shuō)明活性化合物不連續(xù)釋放的原理，尤其指有目標(biāo)的突然釋放，在施加劑量后幾小時(shí)可發(fā)生這種釋放，實(shí)際上與pH值無(wú)關(guān)。
實(shí)施例1芯將硝吡乙甲酯微粒8.0mg乳糖8.0mg微晶纖維素8.0mg交聯(lián)PVP16.0mg與下述物料混合并?；疨VP254.0mg十二烷基硫酸鈉0.8mg水適量干燥后，加入硬脂酸鎂0.2mg經(jīng)壓縮制成片劑重量45.0mg直徑5.0mg包衣將羥丙基纖維素L型50.0mg羥丙基纖維素M型87.5mg乳糖111.0mg與適量的水混合成粒，為粒化使用一部分羥丙基纖維素。干燥后加入硬脂酸鎂1.5mg將芯和包衣粒用包衣壓片機(jī)壓片，得到包衣壓片重量295.0mg直徑9.0mg起始劑量用常規(guī)方法在包衣壓片上涂上4mg硝吡乙甲酯，該膜層包括硝吡乙甲酯、羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇，它快速釋放活性化合物。
活性化合物自該涂膜包衣壓片的體外釋放示于圖1。
實(shí)施例2芯將硝苯吡啶微粒5.0mg乳糖38.8mg玉米淀粉15.0mg與淀粉糊混合成粒，淀粉糊組成如下
玉米淀粉1.0mg水適量干燥后加入下述物料硬脂酸鎂0.2mg微晶纖維素5.0mg通過(guò)壓制成片劑重量65.0mg直徑6.0mm包衣將羥丙基纖維素M型126.0mg乳糖145.6mg與適量水混合成粒，為?；褂靡徊糠至u丙基纖維素，干燥后加入硬脂酸鎂8.4mg將芯和包衣顆粒用包衣壓片機(jī)壓制，得到包衣壓片重量345.0mg直徑9.0mm起始劑量在包衣壓片上加壓另一層含活性化合物(如按照所述“芯”的組合物)的顆粒，劑量為5mg硝苯吡啶。
活性化合物自這種雙層包衣壓片的體外釋放示于圖1。
實(shí)施例3芯將，硝吡丁甲酯微粒10.0mg乳糖12.0mg微晶纖維素10.0mg交聯(lián)PVP7.5mg混合，并與下述物料成粒
PVP252.5mg十二烷基硫酸鈉0.5mg水適量干燥后加入下述物料硬脂酸鎂0.2mg交聯(lián)PVP2.3mg通過(guò)壓制成片劑重量45.0mg直徑5.0mm包衣將羥丙基纖維素L型31.0mg羥丙基纖維素M型106.0mg乳糖111.5mg混合，并用適量水混合成粒，為?；褂靡徊糠至u丙基纖維素。干燥后加入硬脂酸鎂1.5mg在包衣壓片機(jī)中壓制芯和包衣顆粒，得到包衣壓片重量295mg直徑9mm起始劑量用常規(guī)方法在包衣壓片上涂上10mg硝吡丁甲酯以及助劑膜層(對(duì)照實(shí)施例1)。
實(shí)施例4芯如實(shí)施例3，但以硝吡乙甲酯微粒代替硝吡丁甲酯微粒。
包衣如實(shí)施例3包衣壓片重量295.0mg
直徑9.0mm起始劑量如實(shí)施例3，但以硝吡乙甲酯微粒代替硝吡丁甲酯微粒。
活性化合物自涂膜包衣壓片的體外釋放示于圖1。
實(shí)施例5芯如實(shí)施例2，但另含2.5mg2-甲基-4-(4-氧-2-苯基-4H-苯并硫吡喃-8-基)-5-氧-1，4，5，7-四氫呋喃并〔3，4-b〕-吡啶-3-羧酸乙酯(芯重用玉米淀粉補(bǔ)充至65mg)。
包衣如實(shí)施例2起始劑量在包衣壓片上加壓另一層含活性化合物(如按照所述“芯”的組合物)的顆粒。
實(shí)施例6芯如實(shí)施例4。
包衣將甲基纖維素250.0mg乳糖65mg混合并與適量水混合成粒，為粒化使用一部分甲基纖維素。干燥后加入硬脂酸鎂5.0mg用包衣壓片機(jī)壓縮芯和包衣顆粒，得到包衣壓片重量365.0mg直徑9.0mm起始劑量如實(shí)施例4。
實(shí)施例7芯如實(shí)施例5包衣將預(yù)膠化淀粉225mg乳糖90mg混合，并與水混合成粒，干燥后加入硬脂酸鎂5mg通過(guò)壓制制成包衣壓片重量385.0mg直徑9.0mm實(shí)施例8用旋轉(zhuǎn)成粒機(jī)制備丸劑，其組成如下芯直徑1.00-1.25mm組合物硝吡乙甲酯微粒70%羥丙基纖維素L型28%十二烷基硫酸鈉2%包衣組合物預(yù)膠化淀粉30%羥丙基纖維素M型40%氫化蓖麻油30%根據(jù)所期滯留時(shí)間可以按照要求調(diào)整施用該包衣組合物的量(以芯重量為基礎(chǔ))例如，300%
實(shí)施例9用涂膜轉(zhuǎn)鼓制備丸劑，其組成如下芯直徑0.63-0.8mm組合物硝吡丁甲酯微粒70%羥丙基纖維素L型28%十二烷基硫酸鈉2%包衣組合物氫化蓖麻油70%羥丙基纖維素M型30%施用量(以芯重量為基礎(chǔ))1，0%2，100%3，200%4，300%以下列方式混合小丸劑1-4，混合后的小丸含30mg硝吡丁甲酯，其組成如下13%劑量-小丸116%劑量-小丸227%劑量-小丸344%劑量-小丸4該小丸混合物配制成硬膠囊。
實(shí)施例10芯將硝苯吡酯微粒70%
羥丙基纖維素L型28%十二烷基硫酸鈉2%混合并用水作?；后w，通過(guò)丸化將上述混合物轉(zhuǎn)變?yōu)榍驙铑w粒，直徑為0.5-1.5mm。
包衣在連續(xù)操作旋轉(zhuǎn)成粒機(jī)中混合硝苯砒酯芯和包衣粉末，加入水作?；?。該包衣/粉末混合物的組份如下10a)微晶纖維素86%硬脂酸鈣9%羥丙基纖維素M型5%10b)稻米淀粉20%氫化蓖麻油50%羥丙基纖維素M型30%10c)微晶纖維素70%硬脂酸15%羧甲基纖維素鈉/羥丙基甲基纖維素混合物(1∶1)10%10d)預(yù)膠化淀粉30%羥丙基纖維素M型40%氫化蓖麻油30%10e)氫化蓖麻油70%羥丙基纖維素M型30%實(shí)施例10a-e的包衣粉末混合物，以下述量施于芯
實(shí)施例10a-芯重的150%10b-芯重的250%10c-芯重的100%10d-芯重的300%10e-芯重的150%
權(quán)利要求
1.具有長(zhǎng)效1至2日劑量的固體藥用制劑，至少含有1種式I的二氫吡啶
式中R1表示帶有1個(gè)或2個(gè)選自硝基、鹵素或三氟甲基的相同或不同取代基的苯基，或者表示下式的基
R2表示硝基，或表示COOR6，其中R6表示有1至10個(gè)C原子的烷基，并由含1至4個(gè)C原子的烷氧基或由1或多個(gè)鹵素任意取代之，或者式中R2與R5一起表示內(nèi)酯基-CO-O-CH2-，R3表示有1至10個(gè)C原子的烷基，并由含1至4個(gè)C原子的烷氧基或由1或多個(gè)氟任意取代之以及R4和R5是相同的或不同的，各自表示有1至4個(gè)C原子的烷基，并由羥基任意取代，該制劑由快速釋放芯和遲發(fā)釋放的包衣組成，這種劑型a)由至少含1種上述快速釋放型二氫吡啶的芯組成，以及b)由包在芯周?chē)陌陆M成，它含非活性化合物，并且僅緩慢溶于水介質(zhì)，以及c)在包衣上另含適量快速釋放初始劑量的二氫吡啶活性化合物，這種劑型的直徑為0.5-1.5mm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述固體藥用制劑，其特征在于它們?cè)谛局泻钚曰衔锟偭繛?0至100%(重量)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用制劑，含二氫吡啶活性化合物的總量為1至200mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用制劑，其特征在于快速釋放芯含非晶型或精細(xì)粒型或微粒子晶體型的活性化合物，還適當(dāng)加之易水溶性助劑和/或崩解劑和/或潤(rùn)濕劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用制劑，其特征在于所述快速釋放芯含非晶二氫吡啶和水溶性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，對(duì)1分(重量)二氫吡啶用2至10分(重量)水溶性聚合物，或該芯含具有最大平均粒徑為25μm的晶型二氫吡啶活性化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用制劑，其特征在于所述含非活性化合物的包衣含親水膠型聚合物和適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)助劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用制劑，其特征在于所述含非活性化合物的包衣含親水膠型聚合物，如改良的淀粉、纖維素類(lèi)聚合物，如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉，還含適當(dāng)?shù)淖鳛檎{(diào)制劑的疏水助劑，如氫化蓖麻油、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、鯨蠟醇十六酸酯或蠟，如蜂蠟。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述固體藥用制劑的制備方法，其特征在于A)包衣壓片的制備，先用常規(guī)成片法壓制粉末混合物或顆粒，制備含活性化合物的快速釋放芯，然后借助包衣壓片機(jī)，在芯周?chē)鷫荷虾腔钚曰衔锏陌参縿┌?，所述包衣材料包括流?dòng)性粉末混合物或顆粒，以及用常規(guī)方法適當(dāng)?shù)貙?duì)這種包衣壓片施加一層薄膜，例如在粉末混合物或顆粒上噴涂或加壓出另一層，其中如有必要將初始劑量的活性化合物與該附加層混合，或B)包衣丸的制備，用可?；某闪C(jī)或壓丸設(shè)備，例如成丸器、旋轉(zhuǎn)成粒機(jī)、流化床成粒機(jī)或涂膜轉(zhuǎn)鼓，或是先單獨(dú)操作制備丸芯，然后施加包衣材料，或是用壓丸設(shè)備或成粒機(jī)直接而連續(xù)制成。
9.根據(jù)權(quán)利要求8，B)所述方法，其特征在于用旋轉(zhuǎn)成粒機(jī)實(shí)施。
全文摘要
一種具有長(zhǎng)效1至2日劑量的藥用片劑，直徑約0.5至15mm，其包括
文檔編號(hào)C07D413/04GK1031183SQ88106049
公開(kāi)日1989年2月22日 申請(qǐng)日期1988年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月11日
發(fā)明者安德烈斯·歐姆, 赫爾穆特·路滕堡, 曼弗雷德·布赫勒, 約瑟夫·施莫爾, 羅蘭·魯普, 愛(ài)德華·波杰斯 申請(qǐng)人:拜爾公司