專利名稱：用于合成增甜劑的1-環(huán)戊基烷胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-環(huán)戊基烷胺的制備方法，它用于合成人造增甜劑。
L-天冬氨酰-D-丙氨酰酸胺已知用作人造增甜劑，例如在美國專利No.4411925公布的那樣。這些酰胺可由二肽前體與胺反應(yīng)而合成。二肽前體可用已知的氨基酸偶聯(lián)方法獲得。
為生成二肽酰胺增甜劑，所需的胺類可以有代表性地經(jīng)用鈉-醇混合物還原相應(yīng)的酮肟來獲得。酮肟可由相應(yīng)的酮制得，酮又可由相應(yīng)的酰氯與格氏試劑在乙醚或四氫呋喃中低溫下反應(yīng)制備。因此，用于合成二肽酰胺增甜劑所需的胺的總制備過程，可包括應(yīng)用數(shù)步反應(yīng)，昂貴的原料以及在干燥無氧的氛圍下處理易燃試劑的困難性。此外，某些反應(yīng)步驟的收率低，會使總的反應(yīng)步驟的收率低。
制備1-環(huán)戊基烷胺的已知方法一般是制備類型(Ⅱ)的烷基環(huán)戊烷，然后將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的胺(Ⅰ)。
X＝COCl，CONH2，CO2H，OH，Br，NO2，N3，＝0，＝NOH，＝NOCH3(見“Compendium of Organic Synthesis Methods”，Wiley-Interscience，NY，Vol.I(1971，ed.，I.T.Harrison和S.Harrisonl，Vol.Ⅱ(1974，ed.，I.T.Harrison和S.Harrison)，Vol.Ⅲ，(1977，ed.，L.S.Hegedus和L.G.Wade)，Vol.Ⅳ(1980，ed.L.G.Wade)，Vol.Ⅴ(1984，ed.，L.G.Wade)。
制備1-環(huán)戊基乙胺的實例是L.Bonsignore等在CA，89，108266(1978)，Rend.Semin.Fac.Sci.Univ.Cag-liari，(1977)47，1-8中所報導，是將亞乙基環(huán)烷烴硼氫化，水解并氧化生成相應(yīng)的乙?；h(huán)烷烴，后者再氨化生成1-環(huán)戊基乙胺。另外，環(huán)戊基烷胺可在甲酸銨和甲酸存在下還原環(huán)戊基甲基酮而獲得，見Smith等，J.Amer.Chem.Soc.76，4564-4567，(1954)。
Bourgeois-Cury等在TetrahedonLetters，33，1277-80(1992)中敘述了鈀催化還原雙烯丙基酯胺，生成環(huán)戊烯基甘氨酸。
上述每一種方法都是多步反應(yīng)，需昂貴的原料，難控制的反應(yīng)條件或收率低。
本發(fā)明的一個目的是提供一種合成二肽酰胺型的人造增甜劑的改良方法，該方法減少了反應(yīng)步驟，用便宜易得的原料和經(jīng)濟、安全并方便之反應(yīng)條件。
本發(fā)明的另一目的是提供一種可以安全地用于制備二肽酰胺化合物的方法，這類化合物可含于可以吃的食物成分中。
本發(fā)明的另一目的是生產(chǎn)具有高甜度的人造增甜劑。
本發(fā)明的特征是，該人造增甜劑可包含有L-天冬氨酰-D-丙氨酸-N-(S)-1-環(huán)戊基環(huán)烷基酰胺，該酰胺是由富含S-對映體的1-環(huán)戊基烷基胺的混合物制備的。
本發(fā)明的另一特征是，具有如下結(jié)構(gòu)的取代的氮雜降冰片烯，如N-芐基-3-烷基-2-氮雜降冰片-5-烯，可用來制備用于合成人造增甜劑的1-環(huán)戊基烷胺。
本發(fā)明的另一特征是，該氮雜降冰片烯可高反應(yīng)收率地轉(zhuǎn)變成所需的1-環(huán)戊基烷胺，反應(yīng)中還原氮雜降冰片烯的環(huán)內(nèi)雙鍵是在室溫下與裂解環(huán)的C-N鍵以生成開環(huán)的飽和胺相同的反應(yīng)步驟進行，生成的飽和胺容易純化。
本發(fā)明還有一個特征是，在低碳烷醇溶劑中，于乙酸、甲酸銨和載于碳的鈀催化劑存在下，氮雜降冰片烯一步轉(zhuǎn)變成1-環(huán)戊基烷胺。
本發(fā)明的一個優(yōu)點是，用于生成1-環(huán)戊基烷胺的氮雜降冰片烯在堿性條件下是較穩(wěn)定的，可存貯數(shù)個月。
這些特征和優(yōu)點以及還有其它的目的可用制備1-環(huán)戊基烷胺的過程來實現(xiàn)，該過程是在低碳烷醇溶劑中，在乙酸、甲酸銨和過渡金屬催化劑的存在下，經(jīng)還原N-芐基-3-烷基-2-氮雜降冰片-5-烯的步驟，生成具有以下結(jié)構(gòu)的1-環(huán)戊基烷胺;
式中R是烷基，R基可以是1-4個碳的直鏈烷基，3-6個碳的支鏈烷基或3-6個碳的環(huán)烷基。
本發(fā)明也提供了制備人造二肽酰胺增甜劑的方法，其步驟是;在低碳烷醇溶劑中，于乙酸、甲酸銨和過渡金屬催化劑存在下，還原氮雜降冰片烯，制得(R，S)1-環(huán)戊基烷胺的混合物;富集該(R，S)混合物，使其中的S-對映體含量增多;用這種富含S-對映體的混合物中的1-環(huán)戊基烷胺與經(jīng)保護的L-天冬氨酰-D-α-氨基烷酸偶聯(lián)，生成保護的二肽-1-環(huán)戊基烷基酰胺;保護的二肽-1-環(huán)戊基烷基酰胺去保護基，生成人造二肽酰胺型增甜劑。
本發(fā)明特別提供了一種制備1-環(huán)戊基烷胺的方法，包括有將化合物N-芐基-3-烷基-2-氮雜降冰片-5-烯溶解于低碳烷醇溶劑中;加入還原組分乙酸、甲酸銨和過渡金屬催化劑;在惰性氣體氛圍中用該還原組分將N-芐基-3-烷基-2-氮雜降冰片-5-烯還原;用一種含水酸酸化，蒸餾除去低碳烷醇溶劑;用堿金屬氫氧化物的水溶液將酸中和，使pH約為8-12;用適宜的水不混溶的有機溶劑萃取1-環(huán)戊基烷胺;自萃取液中回收該胺。
現(xiàn)在更為詳細地敘述為實現(xiàn)本發(fā)明上述的目的、特征和優(yōu)點所用的方法。本發(fā)明的這些詳述內(nèi)容之提供，目的是使熟悉本技術(shù)者能夠?qū)嵤┍景l(fā)明，但本發(fā)明并不限于所述的具體實例。
本發(fā)明是關(guān)于氮雜降冰片烯的一步還原反應(yīng)
式中R是烷基。該烷基可以是直鏈烷基如1-4個碳原子，或支鏈烷基或是環(huán)烷基，例如含3-6個碳原子，所表示的反應(yīng)是將氮雜降冰片烯還原成飽和胺，經(jīng)一步氫解反應(yīng)進行轉(zhuǎn)變，一般可稱作雙環(huán)烯丙胺化合物的直接裂解，生成飽和的1-環(huán)烷基烷基胺。本發(fā)明方法的還原反應(yīng)是在適宜的溶劑/還原系統(tǒng)中進行的，例如低碳醇，乙酸，甲酸銨和過渡金屬催化劑的混合物。該方法的特征是，所用的還原劑，溶劑，催化劑和反應(yīng)條件可得到高收率，所制得的化合物可安全地用于可食的食物成分中。
本發(fā)明中用于制備1-環(huán)戊基烷胺的氮雜降冰片烯例如可在一方法中獲得，在該方法中可將醛、芐胺鹽酸鹽和環(huán)戊二烯室溫下在水中反應(yīng)，生成相應(yīng)的N-芐基-3-烷基-2-氮雜降冰片-5-烯(Ⅲ)，如同S.D.Larsen和P.A.Grieco在J.Amer.Chem.Soc.107，1768-69(1985)中所述。用于這些反應(yīng)的醛、芐胺鹽酸鹽和環(huán)戊二烯都可買到。
在酸性條件下氮雜降冰片烯(Ⅲ)不穩(wěn)定，可轉(zhuǎn)回成亞胺(Ⅳ)和環(huán)戊二烯(P.A.Grieco和J.D.Clark，J.Org.Chem.，55，2271-72(1990))，該亞胺(Ⅳ)又可水解回到醛和胺。該逆反應(yīng)可加入環(huán)戊二烯捕獲劑例如馬來酰亞胺而加速(P.A.Grieco，D.T.Parker，W.F.Fobare和R.Ruckle，J.Amer.Chem.Soc.109，5859-61(1987))，或加入亞胺，即PCl3(D.A.Cortes美國專利No.4946993，8月，7，1990)或Et3SiH(P.A.Grieco和A.Bahsas，J.Org.Chem.，52，5446-5749(1987)，氮雜降冰片烯(Ⅲ)在堿性條件下穩(wěn)定(例如在5℃可放置數(shù)月)，可用蒸餾法分離。
用于實施本發(fā)明的氮雜降冰片烯包括有，例如N-芐基-3-甲基-2-氮雜降冰片-5-烯和N-芐基-3-乙基-2-氮雜降冰片-5-烯，以及N-芐基-3-異丙基-2-氮雜降冰片-5-烯，氮雜降冰片烯優(yōu)選N-芐基-3-甲基-2-氮雜降冰片-5-烯。
為了實施本發(fā)明的方法，可將氮雜降冰片烯溶解于例如低碳醇的溶劑中，優(yōu)選的低碳醇是甲醇，所用的低碳烷醇量相對于一摩爾氮雜降冰片烯為大約10到500摩爾的范圍。更優(yōu)選為1摩爾氮雜降冰片烯用大約100摩爾低碳烷醇。
將乙酸、甲酸銨和過渡金屬催化劑加到氮雜降冰烯于低碳烷醇的溶液中。乙酸的加入量是每摩爾氮雜降冰片烯大約等于0.5-5.0摩爾，優(yōu)選為1摩爾氮雜降冰片烯用大約1-2摩爾乙酸，更為優(yōu)選為大約1.5摩爾乙酸。
甲酸銨的加入量按每摩爾氮雜降冰片烯為大約4-10摩爾，優(yōu)選為每摩爾氮雜降冰片烯用大約5-7摩爾量甲酸銨，更為優(yōu)選大約為6摩爾量甲酸銨。
過渡金屬催化劑優(yōu)選為鈀催化劑(Pd/C)，更優(yōu)選為10%Pd/C催化劑，這種催化劑可以買到。
每摩爾量氮雜降冰片烯用10%Pd/C催化劑量可大約為10-100g，優(yōu)選為每摩爾量氮雜降冰片烯用10%Pd/C催化劑大約為25-50g。更為優(yōu)選的是每摩爾氮雜降冰片烯用大約35g10%Pd/C催化劑。
將氮雜降冰片烯于溶劑-還原劑-催化劑系統(tǒng)的混合物于氮氣氛中攪拌，溫度大約由5℃到50℃，反應(yīng)時間大約1到20小時進行反應(yīng)。優(yōu)選的反應(yīng)，溫度大約為25℃，時間大約為18小時。
反應(yīng)畢，用任一適宜的方法如過濾法除去催化劑，用無機酸酸化反應(yīng)介質(zhì)，蒸除低碳烷醇，用堿金屬氫氧化物將酸中和，使pH大約8-12，游離堿用與水不混溶的適宜的有機溶劑萃取，再將游離堿自萃取液中回收，無機酸優(yōu)選選自鹽酸、硫酸和磷酸。更優(yōu)選的無機酸是鹽酸。水不混溶的有機溶劑優(yōu)選選自乙醚，乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，戊烷和己烷，更優(yōu)選的水不混溶的溶劑是戊烷，堿金屬氫氧化物優(yōu)選自氫氧化鋰、鈉、鉀、鎂和鈣。更優(yōu)選的金屬氫氧化物是氫氧化鈉，無機酸被中和時優(yōu)選使pH大約12。
所敘述的反應(yīng)涉及將氮雜降冰片烯還原，用容易得到的物質(zhì)如低碳烷醇，乙酸，甲酸銨和10%Pd/C催化劑，從而得到高收率的適用于可食用的食物組分的化合物。
本發(fā)明的二肽酰胺人造增甜劑可用各種其它的方法制備，例如將適宜的胺與適宜的二肽酰胺前體反應(yīng)，例如可參見美國專利No.4411925。
實施例實施例1氮雜降冰片烯N-芐基-3-甲基-2-氮雜降冰片-5-烯(N-芐基-2-氮雜-3-甲基-雙環(huán)〔2，2，1〕庚-5-烯(化合物Ⅲ，R＝CH3)的催化氫化反應(yīng)。
本實施例說明，若不適當?shù)剡x擇溶劑-還原劑-催化劑系統(tǒng)，就不能得到本發(fā)明結(jié)果。
本實施例使用的氮雜降冰片烯(b.p.74-80℃，0.1mm)的制備方法如Larsen和Grieco在J.Amer.Chem.Soc.，1071768-69(1985)所述。5g氮雜降冰片烯溶解于100ml適宜的溶劑(見表Ⅰ)，于40磅/英寸2的氫氣壓力下，于parr搖瓶中用400mg 10% Pd/C作為催化劑進行氫化，在室溫下反應(yīng)2小時。催化劑經(jīng)Celite
濾材過濾除去(可在加州Lompoc的Celite公司買到)，濾液蒸發(fā)至濃厚油狀物。該剩余物溶解于100ml水，用NaOH調(diào)節(jié)pH13，50ml二乙醚萃取該堿性溶液三次，合并醚液，Na2SO4干燥，蒸發(fā)得稠厚油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)物的異構(gòu)體比例用氣液色譜(GLC)測定，為12m(0.32mm內(nèi)徑)非極性的熔融硅柱，固定相為SE30。溫度保持在60℃，10分鐘，然后程序控制下6℃/分鐘升溫至195℃。N-芐基-外-和-內(nèi)-3-甲基-2-氮雜降冰片烯的保留時間為25.0和25.2分鐘，N-芐基-1-環(huán)戊基乙胺的保留時間為27.0分。
表Ⅰ列出了氫化的結(jié)果，用氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)確證了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。
表Ⅰ.在各種溶劑中于40psi壓力下，Pd/C氫化N-芐基-2-甲基-氮雜降冰片烯(Ⅲ)生成產(chǎn)物的相對量產(chǎn)物＊
溶劑收率甲醇925661%乙酸-甲醇21265310%乙酸-甲醇342838100%乙酸203050甲醇-1當量HCl13960甲醇-1當量乙酸3819432當量乙酸銨＊認為環(huán)外產(chǎn)物量更富集，如同Larsen和Grieco于J.Amer.Chem.Soc.，Supra所指出。
實施例2用轉(zhuǎn)移氫解法合成1-環(huán)戊基乙胺(化合物Ⅰ，R＝CH3)
20ml(0.35moles)乙酸、80g(1.27moles)甲酸銨和7g 10% Pd/C加到40g(0.197moles)N-芐基-3-甲基-2-氮雜降冰片-5-烯于900ml甲醇的溶液中?；旌衔镉谑覝豊2氣氛下攪拌4小時?？捎^察到相當多的氣體逸出。催化劑經(jīng)Celite
硅藻土濾材濾除，濾液中加入220ml 1N鹽酸，真空下(＜30℃)濃縮溶液至200ml，水性剩余物冷卻下加入固體NaOH調(diào)節(jié)pH12。二乙醚100ml萃取三次，合并醚液，Na2SO4干燥，常壓蒸除乙醚，剩余物經(jīng)短柱蒸餾得18.1g(收率79%)1-環(huán)戊基乙胺，bp.149-155℃〔文獻值bp.149℃(750mm)，P.A.S.Smith，D.R.Baer和S.N.Ege J.Amer.Chem.Soc.，76，4564-70(1954)〕。
13C NMR(CDCl3，50MHz)δ24.4，27.1，31.4，50.8and53.8ppm.
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ2.55(1H，m.CH-N)，0.8-1.8(9H，m.，CH)and0.96，0.99(d，3H，CH3).
胺鹽酸鹽的mp192-194℃。
13C NMR(D2O，50MHz)δ21.32，29.05，29.30，33.06，33.51，48.39and56.96ppm.
實施例3用轉(zhuǎn)移氫解法合成1-環(huán)戊基甲胺(化合物Ⅰ，R＝H)
按照Larsen和Grieco于J.Amer.Chem.Soc.，Supra所述制備40.0g(0.22moles)N-芐基-2-氮雜降冰片-5-烯(化合物Ⅲ，R＝H)(bp.93-94℃/0.6mm)、80g甲酸銨(1.27moles)和20ml乙酸(0.35moles)于800ml甲醇的溶液于氮氣下用7.5g10%Pd/C處理?；旌衔锸覝叵聰嚢?8小時。然后按實施例2處理。
蒸餾得產(chǎn)物14.4g(收率67%)，bp136-138℃〔文獻值bp.138℃-140℃;T.J.Cogdell，J.Org.Chem.，37，2541(1972)〕，用GLC分析在產(chǎn)物1-環(huán)戊基甲胺中有13%的雜質(zhì)，為2-氮雜降冰片烷。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ2.49(d.，2H，-CH2NH2)and0.9-1.8(m.，9H，CH)ppm.
13C NMR(CDCl3，50MHz)δ27.1，31.9，45.2and49.5ppm.
實施例4L-天冬氨酰-D-丙氨酸-N-(S)-1-環(huán)戊基乙基酰胺a)(R，S)-1-環(huán)戊基乙胺的富集15.0g(0.133mol)(R，S)-1-環(huán)戊基乙胺，24.0g(0.12mol)D(+)樟腦酸，400ml乙醇和800ml乙腈的混合物加熱到成為溶液。室溫放置過夜，析出17.4g白色結(jié)晶。用乙醇/乙腈(1/2)以2%溶液重結(jié)晶5次，得4.01g富集了5-對映體的(R，S)混合物的結(jié)晶，S/R對映體比值為大約3/1。再重結(jié)晶并不改善S/R的比例。
該1-環(huán)戊基乙胺(S/R＝3/1)的三批產(chǎn)物合并為12.4g，溶于200ml水變成鹽酸鹽，用固體NaOH小片調(diào)節(jié)pH12.0。用100ml二乙醚萃取，3次，合并醚液，Na2SO4干燥，用2g HCl和100ml甲醇的溶液冷卻下處理此醚液，此溶液蒸發(fā)得到1-環(huán)戊基乙胺鹽酸鹽，為白色固體，8.46g，mp.192-4℃。
b)β-芐基-N-芐氧羰-L-天冬氨酰-D-丙氨酸-(R，S)-1-環(huán)戊基乙基酰胺將450μl(327mg，3.23mmol)三乙胺加到1.37g(3.20mmol)保護的二肽β-芐基-N-芐氧羰基-L-天冬氨酰-D-丙氨酸(按美國專利US No.4411925制備)、475mg(3.22mmol)1-環(huán)戊基乙胺鹽酸鹽(S/R＝3/1)，665mg(3.22mmol)二環(huán)己基碳二亞胺和330mg(1.84mmol)N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亞胺于40ml二噁烷的溶液中，溶液室溫下攪拌過夜，過濾，濾液蒸發(fā)，得無定形固體，固體溶解于300ml乙酸乙酯中，用75ml 4%檸檬酸水溶液萃取2次，100ml 4% NaHCO3水溶液和50ml食鹽溶液萃取3次。Na2SO4干燥后蒸發(fā)乙酸乙酯，得白色固體，經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得1.60g(2次收量)白色固體(3.05mmol，95%)，mp.189-191℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.30(10H，ArH，m)，6.90(1H，NH，d)，6.30(1H，NH，d)，5.12(4H，2CH2O，m)，4.61(1H，COCHN，m)，4.39(1H，COCHN，m)，3.80(1H，-N-CH-C(CH3)，m)，3.07(1H，CH2CO2H，q)，2.82(1H，CH2CO2H，q)，1.05-1.75(9H，-CH2and-CH-，m)，1.31(3H，-CH3d)and1.15(3H，CH3，d)13C NMR(CDCl3，50MHz)173.8，172.8，172.3，137.8，137.2，130.7，130.5，130.3，69.4，68.9，53.2，51.5，51.4，47.9，38.0，31.5，31.3，27.4，27.1，21.6and19.6ppm.
c)L-天冬氨酰-D-丙氨酸-(S)-1-環(huán)戊基乙基酰胺4.5g(8.60mmol)N-芐氧羰-β-芐基-L-天冬氨酰-D-丙氨酸-1-環(huán)戊基乙基酰胺(制自b)于250ml甲醇的溶液中加入500mg 10% Pd/C?；旌衔镉?0psi壓力下氫化4小時。然后將催化劑經(jīng)Celite
濾材濾除。硅藻土再用50ml水洗兩次，合并甲醇和水的濾液，真空濃縮成100ml，再用100ml水稀釋，溫熱到50℃，然后過濾。水濾液冷凍干燥得2.55g(8.5mmol)L-天冬氨酰-D-丙氨酸-1-環(huán)戊基乙基酰胺。用C-18柱作HPLC分析，20%CH3CN于80%0.2%KH2PO4緩沖液(pH4.0)為洗脫液，呈現(xiàn)為兩個峰，比例為6∶1，表示為環(huán)戊基乙基酰胺的S和R異構(gòu)體。用95%乙醇重結(jié)晶三次，得610mg純凈L-天冬氨酰-D-丙氨酸-(S)-1-環(huán)戊基乙基酰胺，mp.204-5℃。
1H NMR(D2O，200MHz)δ4.20(m，2H，-CO-CH-N)，3.62(m，1H，HN-CH-CH3)，2.73(m，2H，-CH2CO2H)，1.0-1.8(m，9H，-CH-and-CH2-)，1.35(dd，3H，CH3)and1.09(dd，3H，CH3)13C NMR(D2O，50MHz)δ180.6，178.2，173.8，54.98，54.61，54.44，49.56，41.33，33.59，33.35，29.33，29.04，22.96and21.05當水中濃度為125ppm，其甜度相當于阿斯帕坦(aspartame)的250ppm的濃度，這相當于蔗糖甜度的400倍。
本發(fā)明的增甜化合物及其生理可容性鹽固有很高的甜度物理性狀和穩(wěn)定性，具有甜味劑的優(yōu)點。其特征是具有甜味，在常規(guī)用的濃度下沒有澀味和苦味。
本發(fā)明化合物可制成各種適于甜味劑的劑型，有代表性的是用作固態(tài)形式，例如粉劑，片劑，顆粒劑和糖錠劑，液態(tài)形式如溶液，懸濁液，糖漿，乳劑以及其它適于同可食物質(zhì)合用的常用形式，這些劑型可包含本發(fā)明化合物，或其生理可容性鹽，有或不與無毒性的生甜劑載體合用，例如常用于同甜味劑合用的非毒性物質(zhì)，這類適宜的載體包括液體如水，乙醇，山梨醇，甘油，玉米油，花生油，豆油，麻油，丙二醇，玉米糖漿，槭糖漿和液體石蠟;固體如檸檬酸，乳糖，纖維素，淀粉，糊精，改性淀粉，聚糖如聚右旋糖(例如參見美國專利USNo.3766165和3876794)，磷酸鈣(一、二或三堿價)以及硫酸鈣。
本發(fā)明的增甜劑可對任何種口服產(chǎn)品提供所希望的甜味，特別口服制品的實例包括有;果實，蔬菜，果汁，肉類制品如火腿，熏肉和香腸;蛋制品，水果濃縮物，果凍和果凍樣制品如果醬，果汁凍，果脯等;奶制品如冰淇淋，酸奶和果子露;糖霜，含有糖蜜的糖漿;玉米、小麥、黑麥、大豆，燕麥，稻米和大麥制品;堅果肉和堅果制品，飲料如咖啡，茶，碳酸汽水和非碳酸性軟飲料，啤酒，葡萄酒和酒類;糖果類如塊糖和水果味口服液;調(diào)味品如草藥，香料和作料，增味劑如谷氨酸一鈉和口香糖。速溶性增甜劑也可用在制備包裝制品如飲食的增甜劑，液體增甜劑，粒狀增味混合劑，用水沖制成非碳酸性飲料，即溶性布丁混合劑，速溶咖啡和茶，咖啡增白劑，麥乳精混合劑，寵物食品，牲畜飼料，煙草和個人用保健品如漱口液和牙膏，以及專賣藥及非專賣藥物制劑，食品、藥品和雜品工業(yè)制品。特別優(yōu)選的可食的增甜組分是含有一種或多種本發(fā)明增甜劑的碳酸飲料。本增甜劑也可用于冷凍甜食，烤灸食品，口香糖，牙膏，藥品或其它各種口服的可攝取的物質(zhì)。
本發(fā)明的增甜劑也可與本領(lǐng)域的其它增甜劑混合，例如蔗糖，果糖，糖精，阿舍蘇丸鉀(Acesulfame-K)，環(huán)磺酸鹽，阿斯帕坦，羥糖等等，這些可用作可食物質(zhì)的增甜劑，尤其有用的是本發(fā)明增甜劑與糖精或其生理可容性鹽相混合。糖精鹽的實例包括糖精鈉、鉀、鈣和銨鹽。本發(fā)明的增甜劑的實例也包括它的硫酸鹽，蘋果酸鹽，鹽酸鹽，碳酸鹽，硝酸鹽，檸檬酸鹽，苯甲酸鹽等。本發(fā)明的化合物與糖精混合后可以減少或完全掩蓋了糖精的皆知的不希望有的苦味。
權(quán)利要求
1.一種制備1-環(huán)戊基烷胺的方法，該法包括在低碳醇溶劑中有乙酸、甲酸銨和過渡金屬催化劑存在下將N-芐基-3-烷基-2-氮雜降冰片-5-烯還原的步驟，生成如下結(jié)構(gòu)的1-環(huán)戊基烷胺，
式中R是烷基。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是，該過渡金屬催化劑是10%Pd/C。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是，R選自由1-4個碳構(gòu)成的直鏈烷基，3-6個碳的支鏈烷基和3-6個碳構(gòu)成的環(huán)烷基。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其特征是，R是甲基。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是，該低碳醇是甲醇。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是，該還原反應(yīng)是惰性氣氛下于反應(yīng)溫度大約5℃-50℃進行，反應(yīng)時間大約1-20小時。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其特征是，反應(yīng)溫度大約為20℃-30℃，反應(yīng)時間大約18小時。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其特征是，溫度大約為25℃。
9.一種制備人造二肽酰胺增甜劑的方法，包括的步驟為;在低碳醇溶劑中于乙酸、甲酸銨和過渡金屬催化劑存在下還原氮雜降冰片烯，制成(R，S)-1-環(huán)戊基烷胺的混合物;富集處理(R，S)混合物，使產(chǎn)生的混合物中富集S-對映體;經(jīng)保護的L-天冬氨酰-D-α-氨基烷酸與該富集過的1-環(huán)戊基烷胺混合物偶聯(lián)，生成保護的L-天冬氨酰-D-α-氨基烷酸-1-環(huán)戊基烷酰胺;將保護的L-天冬氨酰-D-α氨基烷酸-1-環(huán)戊基烷酰胺脫保護基，生成人造二肽酰胺增甜劑。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其特征是，被保護的L-天冬氨酰-D-α氨基烷酸是β-芐基-N-芐氧羰-L-天冬氨酰-D-丙氨酸。
11.按照權(quán)利要求9的方法，其特征是，1-環(huán)戊基烷胺是1-環(huán)戊基乙胺。
12.按照權(quán)利要求9的方法，其特征是，通過氫化步驟被保護的L-天冬氨酰-D-α-氨基烷酰胺脫保護基。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其特征是，該氫化步驟是用10%Pd/C作催化劑氫化完成的。
14.按照權(quán)利要求9的方法，其特征是，被富集的混合物S/R對映體比例大約為3/1。
15.一種制備1-環(huán)戊基烷胺的方法，包括有將N-芐基-3-烷基-2-氮雜降冰片-5-烯溶解于低碳醇溶劑中;加入乙酸、甲酸銨和過渡金屬催化劑組成的還原成分;在惰性氣體氛圍中用該還原組分還原該N-芐基-3-烷基-2-氮雜降冰片-5-烯;用酸水溶液酸化;蒸餾除去低碳醇溶劑;用堿金屬氫氧化物的水溶液中和酸液，至pH大約8-12;用適宜的水不混溶的有機溶劑萃取1-環(huán)戊基烷胺;自萃取液中回收該胺。
16.按照權(quán)利要求15的方法，其特征是，該惰性氣體包括氮氣。
17.按照權(quán)利要求15的方法，其特征是，1-環(huán)戊基烷胺是1-環(huán)戊基乙胺。
18.按照權(quán)利要求15的方法，其特征是，該過渡金屬催化劑是10%Pd/C。
19.按照權(quán)利要求15的方法，其特征是，該低碳醇是甲醇。
20.按照權(quán)利要求15的方法，其特征是，反應(yīng)溫度大約為20℃-30℃，反應(yīng)時間大約為4-20小時。
21.按照權(quán)利要求20的方法，其特征是，反應(yīng)時間大約為18小時。
22.按照權(quán)利要求20的方法，其特征是，反應(yīng)溫度大約為25℃。
23.按照權(quán)利要求15的方法，其特征是，酸化用無機酸。
24.按照權(quán)利要求23的方法，其特征是，無機酸選自鹽酸，硫酸或磷酸。
25.按照權(quán)利要求24的方法，其特征是，該無機酸是鹽酸。
26.按照權(quán)利要求15的方法，其特征是，與水不混溶的溶劑選自乙醚，乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，戊烷或己烷。
27.按照權(quán)利要求26的方法，其特征是，該水不混溶的溶劑是戊烷。
28.按照權(quán)利要求15的方法，其特征是，堿金屬氫氧化物選自氫氧化鋰，鈉，鉀，鎂或鈣。
29.按照權(quán)利要求28的方法，其特征是，堿金屬氫氧化物是氫氧化鈉。
30.用于合成人造增甜劑的一種胺，其含有1-環(huán)戊基乙胺的(S)-對映體。
31.一種人造增甜劑化合物，它是L-天冬氨酰-D-丙氨酸-N-(S)-1-環(huán)戊基乙基酰胺。
全文摘要
本發(fā)明的方法涉及制備1-環(huán)戊基烷胺的方法，它用于合成人造增甜劑，以高收率一步還原反應(yīng)將氮雜降冰片烯還原。該方法包含應(yīng)用具有催化劑的溶劑還原劑系統(tǒng)。該增甜劑用于生產(chǎn)可食的食品組分中。
文檔編號C07C211/17GK1082533SQ9310744
公開日1994年2月23日 申請日期1993年6月21日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月28日
發(fā)明者L·L·迪安杰洛, J·G·斯威尼 申請人:可口可樂公司