一種(2s)-2-氨基-4-甲基-1-[(2r)-2-甲基環(huán)氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸鹽的新晶型及 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，特別是涉及一種用于多發(fā)性骨髓瘤治療的藥 物卡非佐米（Carfilzomib)的關(guān)鍵中間體（2S)-2-氨基-4-甲基-l-[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙 烷基]-1-戊酮三氟乙酸鹽的新晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 卡非佐米（Carfilzomib)是美國(guó)制藥公司OnyxPharmaceuticalsInc申請(qǐng)蛋白 酶抑制劑，商品名Kyprolis，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。該藥為注射液，于2012年7月獲美國(guó) FDA批準(zhǔn)上市，用于采用其他藥物治療后失敗的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。而（2S)-2-氨 基-4-甲基-^(2^-2-甲基環(huán)氧乙烷基]-丨-戊酮三氟乙酸鹽I是制備卡非佐米的一個(gè) 關(guān)鍵中間體。（W0 2005105827)
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種（2S)-2-氨基-4-甲基-l-[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸鹽 的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為8. 44±0. 2° ;8. 82±0. 2° ; 14. 92±0. 2° ;15. 30±0. 2° ;16. 24±0. 2° ;16. 79±0. 2° ;17. 32±0. 2° ;17. 67±0. 2° ; 18. 34±0. 2° ;19. 13±0. 2° ;21.32±0. 2° ;22. 61±0. 2° ;23. 10±0. 2° ;23. 34±0. 2° ; 23. 54±0. 2° ;24. 74±0. 2° ;25. 35±0. 2° ;26. 05±0. 2° ;26. 64±0. 2° ;28. 65±0. 2° ; 30.14±0.2° ;30.49±0.2° ;32.27±0.2° ;36.27±0.2° 處具有特征峰。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型B，其特征在于，其X射線衍射圖基本上與圖1 一致。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型B，其特征在于，其差示掃描量熱分析圖基本上與圖2 - 致。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型B，其特征在于，其熱重分析圖基本上與圖3 -致。
5. -種（2S)-2-氨基-4-甲基-l-[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸鹽的 晶型B的制備方法，其特征在于包含以下步驟a-d: a) 零度下，將化合物II溶于乙腈溶劑中，滴加10倍摩爾量的三氟乙酸，TLC觀測(cè)化合 物II斑點(diǎn)消失后，反應(yīng)完成； b) 將反應(yīng)溶液用旋轉(zhuǎn)濃縮儀減壓濃縮（浴溫30至35度）至原體積的20 %至30% ; c) 將剩余溶液使用冰水浴冷卻，等待化合物I晶體析出； d) 濾出固體，用冷的甲苯洗滌，室溫晾干得白色針狀晶體。
6. -種（2S)-2-氨基-4-甲基-l-[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸鹽 的晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為8. 82±0. 2° ;15. 27±0. 2° ; 16. 18±0. 2° ;16. 82±0. 2° ;17. 32±0. 2° ;17. 67±0. 2° ;18. 34±0. 2° ;19. 01±0. 2° ; 21.26±0.2° ;22.58±0.2° ;23.10±0.2° ;23.31±0.2° ;23.54±0.2° ;25.32±0.2° ; 26.05±0.2。；26.55±0.2。；28.62±0.2。；32.21±0.2。；36.21±0.2。處具有特征峰。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型C，其特征在于，其X射線衍射圖基本上與圖4 一致。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型C，其特征在于，其差示掃描量熱分析圖基本上與圖5 - 致。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型C，其特征在于，其熱重分析圖基本上與圖6 -致。
10. -種（2S) -2-氨基-4-甲基-I-[ (2R) -2-甲基環(huán)氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸鹽的 晶型C的制備方法，其特征在于包含以下步驟e-h: e) 零度下，將化合物II溶于乙腈溶劑中，滴加10倍摩爾量的三氟乙酸，TLC觀測(cè)化合 物II斑點(diǎn)消失后，反應(yīng)完成； f) 將反應(yīng)溶液用旋轉(zhuǎn)濃縮儀減壓濃縮至原體積的45 %至55% ; g) 向濃縮后的反應(yīng)液中加入等體積的甲苯攪拌均勻后用冰水浴冷卻，等待化合物I晶 體析出； h) 濾出固體，用冷的甲苯洗滌，室溫晾干得白色針狀晶體。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸鹽的新晶型及其制備方法。該化合物是用于多發(fā)性骨髓瘤治療的藥物卡非佐米(Carfilzomib)的關(guān)鍵中間體。本方法操作簡(jiǎn)便、高效，利于工業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)更容易獲得的高純度的產(chǎn)品。
【IPC分類】C07D303-36, C07D301-32, C07D301-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104844540
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510251138
【發(fā)明人】丁福斗, 楊旭慧, 張憲恕, 高強(qiáng), 鄭保富, 李碩梁
【申請(qǐng)人】上海凱欣生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2015年5月18日