一種6-氨甲基-6,11-二氫-5H-二苯并[b,e]氮雜卓的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓的制備方法，屬 于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 依匹斯汀及其鹽酸鹽是一種比較理想的抗過敏藥物。最早關(guān)于依匹斯汀合成的文 獻(xiàn)報道是1970年美國化學(xué)會雜志上介紹的一種合成方法，即6-氯-11-二氫-二苯并[b，e] 氮雜卓與氰化鈉反應(yīng)生成6-氰基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓，經(jīng)氫化鋰鋁還原得到 6_氨甲基_6, 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓，與溴化氰反應(yīng)成環(huán)得到依匹斯汀。此路 線用到高毒性的氰化物，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如下：
[0003]
[0004] 2007年，中國專利CN 101130544A介紹了一種依匹斯汀的化學(xué)合成方法。6-氯甲 基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓與氨氣反應(yīng)得到6-氨甲基-11-二氫-二苯并[b，e] 氮雜卓，經(jīng)過硼氫化鈉還原，與溴化氰環(huán)合得到依匹斯汀。氨氣很容易溢出反應(yīng)體系，污染 大氣，不利于環(huán)保。6-氨甲基-11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓不穩(wěn)定，不易存放，易變 質(zhì)。后一步反應(yīng)副反應(yīng)多，不易純化。合成路線如下：
[0005]
[0006] 2013年，楊軍發(fā)表的專利CN 103172638介紹了一種鹽酸依匹斯汀的合成方法。 6-氨甲基-11-二氫-5H-二苯并[b, e]氣雜卓與N, N-二叔丁氧幾基-S-甲基異硫脈在有 機溶劑中反應(yīng)，然后與對甲苯磺酸在醇中反應(yīng)生成N-叔丁氧羰基依匹斯汀，經(jīng)鹽酸的乙醇 溶液處理得到鹽酸依匹斯汀。反應(yīng)步驟繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如下：
[0007]
[0008] 從上述幾種方法中，我們可以看出，依匹斯汀的合成大多是通過6-氨甲 基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓這一中間體來實現(xiàn)的，而目前這一中間體的制備 方法，很多使用了劇毒的氰化物，有些是在高壓的條件下進(jìn)行的。尋找一種低毒環(huán)保、更加 溫和的合成方法來合成依匹斯丁中間體，成為抗過敏藥物領(lǐng)域的一項重要課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明通過提供一種綠色合成方法得到6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b, e] 氮雜卓，解決了上述合成6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b, e]氮雜卓的問題。
[0010] 本發(fā)明提供了一種6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓的制備方法， 所述制備方法包括如下步驟：
[0011] ①將苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽通過酰胺化反應(yīng)得到苯甘氨酰胺；
[0012] ②將步驟①所得產(chǎn)品通過偶合反應(yīng)得到2- ((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基）氨基） 苯甲酸甲酯；
[0013] ③將步驟②所得產(chǎn)品通過還原反應(yīng)得到2-((2-(羥甲基）苯基）氨基）-2_苯基 乙酰胺；
[0014] ④將步驟③所得產(chǎn)品通過烷基化反應(yīng)得到6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并 [b, e]氮雜卓。
[0015] 本發(fā)明所述步驟①優(yōu)選為將苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽溶于飽和碳酸鈉溶液中反應(yīng)得 到苯甘氨酸甲酯，加入氨化試劑反應(yīng)得到苯甘氨酰胺，進(jìn)一步優(yōu)選為將苯甘氨酸甲酯鹽酸 鹽溶于飽和碳酸鈉溶液中10~60°C反應(yīng)0. 5~24h，萃取，洗滌，干燥得到苯甘氨酸甲酯， 向苯甘氨酸甲醋中加入氨化試劑10~50°c反應(yīng)6~48h，萃取，干燥得到苯甘氨酰胺，所述 苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽、飽和碳酸鈉溶液與氨化試劑的重量比為1 :1〇~60 :1~35。
[0016] 本發(fā)明所述步驟②優(yōu)選為在惰性氛圍下，將步驟①所得產(chǎn)品、碳酸鉀、鄰碘基苯 甲酸甲酯、N，N-二甲基乙二胺與溶劑在催化劑催化條件下反應(yīng)得到2-((2-氨基-2-氧 代-1-苯乙基）氨基）苯甲酸甲酯，進(jìn)一步優(yōu)選為在惰性氛圍下，將步驟①所得產(chǎn)品、碳酸 鉀、鄰碘基苯甲酸甲酯、N，N-二甲基乙二胺與溶劑在催化劑催化條件下50~130°C回流反 應(yīng)1~l〇h，洗滌，干燥，柱層析得到2-((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基）氨基）苯甲酸甲酯， 所述步驟①所得產(chǎn)品、碳酸鉀、鄰碘基苯甲酸甲酯、N，N-二甲基乙二胺、溶劑與催化劑的重 量比為 1 :1 ~5 :0· 5 ~2. 5 :0· 1 ~2 :50 ~80 :0· 02 ~1。
[0017] 本發(fā)明所述步驟③優(yōu)選為在冰浴條件下，將步驟②所得產(chǎn)品溶于溶劑中，加入負(fù) 氫試劑反應(yīng)得到2-((2-(羥甲基）苯基）氨基）-2-苯基乙酰胺，進(jìn)一步優(yōu)選為在冰浴條件 下，將步驟②所得產(chǎn)品溶于溶劑，加入負(fù)氫試劑O~30°C反應(yīng)1~8h，過濾，干燥，柱層析得 到2-((2-(羥甲基）苯基）氨基）-2-苯基乙酰胺，所述步驟②所得產(chǎn)品、溶劑與負(fù)氫試劑 的重量比為1 :20~50 :0· 1~10。
[0018] 本發(fā)明所述步驟④優(yōu)選為將步驟③所得產(chǎn)品在路易斯酸催化下反應(yīng)得到6-氨甲 基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓，進(jìn)一步優(yōu)選為將步驟③所得產(chǎn)品在路易斯酸催 化下90~110°C反應(yīng)24~48h，冷卻至室溫，加水，調(diào)pH至8~9,洗絳，除去溶劑，柱層析 得到6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓，所述步驟③所得產(chǎn)品與路易斯酸的 重量比為1 :5~20。
[0019] 本發(fā)明所述氨化試劑優(yōu)選為氨水或液氨。
[0020] 本發(fā)明所述催化劑優(yōu)選為一價銅鹽，進(jìn)一步優(yōu)選為碘化亞銅或溴化亞銅。
[0021] 本發(fā)明所述負(fù)氫試劑優(yōu)選為氫化鋰鋁。
[0022] 本發(fā)明所述路易斯酸優(yōu)選為三氯化鋁、四氯化錫、三氟化硼或多聚磷酸。
[0023] 本發(fā)明所述6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓的合成路線如下：
[0024]
[0025] 本發(fā)明有益效果為：
[0026] ①本發(fā)明制備方法不使用現(xiàn)有方法中的劇毒物質(zhì)氰化物；
[0027] ②本發(fā)明制備方法反應(yīng)條件溫和。
【具體實施方式】
[0028] 下述非限制性實施例可以使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以 任何方式限制本發(fā)明。
[0029] 實施例1
[0030] 一種6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓的制備方法，所述制備方法 包括如下步驟：
[0031] ①苯甘氨酰胺（2)的合成：
[0032] 將I. 47g苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽⑴溶于80g飽和碳酸鈉溶液中室溫反應(yīng)lh，二氯 甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，干燥得到苯甘氨酸甲酯，向苯甘氨酸甲酯中加入47. 7g 25wt% 氨水25°C反應(yīng)24h，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，干燥得到白色固體苯甘氨酰胺 (2)0.948，產(chǎn)率86%。
[0033] ②2-((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基）氨基）苯甲酸甲酯（3)的合成：
[0034] 在氮氣保護(hù)下，將2. 16g化合物2、0. 12g碘化亞銅、3. 98g碳酸鉀、2. Ig鄰碘基苯 甲酸甲酯、IgN, N-二甲基乙二胺與113g甲苯110°C回流反應(yīng)6h，水洗，飽和食鹽水洗絳， 無水硫酸鈉干燥，過濾，干燥，柱層析（石油醚：乙酸乙酯的體積比為3:1)得到淡黃色固 體2-((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基）氨基）苯甲酸甲酯（3)3. 15g，產(chǎn)率77% ;mp:81~ 85°C。IH NMR(500MHz，CDC13) δ 12. ll(s，1H，N-H)，8.74(d，J = 10Hz，1H，Ar-H)，8.03(d，J =10Hz, 1H, Ar-H), 7. 51 (t, J = 10Hz, 3H, Ar-H), 7. 35 (t, J = 10Hz, 2H, Ar-H), 7. 29 (t, J = 10Hz, 1H, Ar-H), 7. 07 (t, J = 10Hz, 1H, Ar-H), 4. 70 (s, 1H, -CH), 3. 94 (s, 3H, 0CH3), I. 99 (s, 2H，N-H);13CNMR(400MHz，CDC13)Sl72.54，168.23，140.96，140.87，134.48，130.94，128. 90, 128. 12, 126. 98, 122. 72, 120. 50, 115. 74, 61. 51，52. 41 ;HRMS(ESI),對于[M+H] +準(zhǔn)分子 離子峰，計算值：285. 1239實測值：285. 1239
[0035] ③2-((2-(羥甲基）苯基）氨基）-2-苯基乙酰胺（4)的合成：
[0036] 在冰浴條件下，將102mg化合物3溶于3. 8g無水四氫呋喃中，加入54mg氫化 鋰鋁30°C反應(yīng)4h，加入乙醇淬滅，過濾，干燥，柱層析（氯仿：甲醇的體積比為20 :1)得 到白色固體2-((2-(羥甲基）苯基）氨基）-2-苯基乙酰胺（4)23. 43mg，產(chǎn)率47% ;1H NMR (400MHz, DMS〇-d6) δ 7. 85 (d, J = 4. 0Hz, 1Η, Ar-H), 7. 46 (d, J = 4. 0Hz, 2Η, Ar-H), 7. 3 4-7. 28 (m, 3Η, Ar-H), 7. 26-7. 18 (m, 2Η, Ar-H), 7. 04 (t, J = 8. 0Hz, 1Η, Ar-H), 5. 44 (s, 1Η, OH ),4. 53 (s, 1Η, C-H), 4. 50 (s, 2Η, C-H) ；13C NMR (500MHz, DMS〇-d6) 5 177.21,147.29,141.6 2, 137. 53, 133. 50, 133. 25, 132. 68, 132. 54, 132. 20, 128. 98, 126. 96, 126. 85, 66. 35, 65. 43 ； HRMS(ESI),對于[Μ+Η] +準(zhǔn)分子離子峰，計算值：257. 1290,實測值：257. 1292
[0037] ④6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b, e]氮雜卓的合成：
[0038] 將242mg化合物4溶于3g多聚磷酸中100°C反應(yīng)48h，冷卻至室溫，加水20mL，加 NaOH調(diào)pH至8~9,水洗，鹽水洗滌，除去溶劑，柱層析（氯仿：甲醇的體積比為40 :1)得到 白色固體6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b, e]氮雜卓135mg，產(chǎn)率60%。
【主權(quán)項】
1. 一種6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓的制備方法，其特征在于：所 述制備方法包括如下步驟： ① 將苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽通過酰胺化反應(yīng)得到苯甘氨酰胺； ② 將步驟①所得產(chǎn)品通過偶合反應(yīng)得到2-((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基）氨基）苯 甲酸甲酯； ③ 將步驟②所得產(chǎn)品通過還原反應(yīng)得到2-((2-(羥甲基）苯基）氨基）-2-苯基乙酰 胺； ④ 將步驟③所得產(chǎn)品通過烷基化反應(yīng)得到6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b，e] 氣雜卓。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟①為將苯甘氨酸甲酯鹽酸 鹽溶于飽和碳酸鈉溶液中反應(yīng)得到苯甘氨酸甲酯，加入氨化試劑反應(yīng)得到苯甘氨酰胺。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟②為在惰性氛圍下，將步驟 ① 所得產(chǎn)品、碳酸鉀、鄰碘基苯甲酸甲酯、N，N-二甲基乙二胺與溶劑在催化劑催化條件下反 應(yīng)得到2-((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基）氨基）苯甲酸甲酯。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟③為在冰浴條件下，將步驟 ② 所得產(chǎn)品溶于溶劑中，加入負(fù)氫試劑反應(yīng)得到2-((2-(羥甲基）苯基）氨基）-2-苯基乙 酰胺。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟④為將步驟③所得產(chǎn)品在 路易斯酸催化下反應(yīng)得到6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述氨化試劑為氨水或液氨。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述催化劑為一價銅鹽。8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述負(fù)氫試劑為氫化鋰鋁。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述路易斯酸為三氯化鋁、四氯化 錫、三氟化硼或多聚磷酸。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種6-氨甲基-6,11-二氫-5H-二苯并[b,e]氮雜卓的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，所述制備方法包括如下步驟：①將苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽通過酰胺化反應(yīng)得到苯甘氨酰胺；②將步驟①所得產(chǎn)品通過偶合反應(yīng)得到2-((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)氨基)苯甲酸甲酯；③將步驟②所得產(chǎn)品通過還原反應(yīng)得到2-((2-(羥甲基)苯基)氨基)-2-苯基乙酰胺；④將步驟③所得產(chǎn)品通過烷基化反應(yīng)得到6-氨甲基-6,11-二氫-5H-二苯并[b,e]氮雜卓，本發(fā)明有益效果為本發(fā)明的制備方法不使用現(xiàn)有方法中的劇毒物質(zhì)氰化物。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN104974164
【申請?zhí)枴緾N201510366539
【發(fā)明人】劉建輝, 陳永剛, 劉潔
【申請人】大連理工大學(xué)
【公開日】2015年10月14日
【申請日】2015年6月26日