專利名稱：超支化星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于高分子生物醫(yī)藥材料領(lǐng)域，具體涉及一種可用于同時(shí)傳遞化療藥物與基因的超支化星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物及制備方法。
背景技術(shù)：
聚乳酸是目前研究最多的可生物降解材料之一，是一種無(wú)毒、無(wú)刺激性的完全生物降解材料，其主鏈含有不穩(wěn)定易被水解或酶解的化學(xué)鍵，在體內(nèi)降解為乳酸能參與人體代謝，易從體內(nèi)排出而不積蓄，具有低的免疫原性和良好的生物相容性，可安全用于體內(nèi)， 因此，常被用作可生物降解的藥物載體。甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)是一種多功能的水溶性單體，具有烯烴、 胺類化合物的特性，可用作非水分散性抗靜電劑、含氯聚合物穩(wěn)定劑、乳化劑以及陽(yáng)離子沉淀劑等。以DMAEMA為單體可以合成大小和價(jià)態(tài)均一的聚合物分子，由其制備的高聚物 PDMAEMA在水溶液中顯示出pH和溫度響應(yīng)性及良好的生物相容性。PDMAEMA分子結(jié)構(gòu)中同時(shí)存在親水性的叔胺基、羰基和疏水性的烷基基團(tuán)，且兩類基團(tuán)在空間結(jié)構(gòu)上互相匹配，當(dāng)體系溫度或PH改變時(shí)可造成氫鍵的形成與破壞，從而產(chǎn)生了高分子相態(tài)的變化。聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA)作為基因載體，能很好地親合DNA，在不同細(xì)胞中起媒介傳遞作用，而且它也是一種有效的轉(zhuǎn)染體。它可以保護(hù)質(zhì)粒被核酸酶降解，并且細(xì)胞轉(zhuǎn)染時(shí)與細(xì)胞膜的反應(yīng)較小，具有生物相容性、抗凝血功能，可以廣泛地用在藥物靶向和緩釋、DNA傳送載體及生物相容性材料等方面，因此它在生物醫(yī)學(xué)材料上有著廣闊的的應(yīng)用前景。兩親性嵌段共聚物在水中溶解后可自發(fā)形成由親水性外殼和疏水性內(nèi)核組成的高分子膠束，膠束直徑在納米級(jí)范圍(< 200nm)，疏水嵌段組成的核可以用作微藥庫(kù)，完成對(duì)藥物的增溶和包裹。由于大多數(shù)藥物是疏水的，它們可以通過(guò)化學(xué)鍵合或者物理包埋的方式結(jié)合到膠束的核內(nèi)，形成納米聚合物膠束載體系統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供超支化星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物及制備方法。該制備方法結(jié)合開(kāi)環(huán)聚合法、原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法和點(diǎn)擊化學(xué)法， 合成具有不同臂長(zhǎng)的超支化星形兩親性聚乳酸-b_聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯嵌段共聚物，它是一種表面含陽(yáng)離子基團(tuán)、內(nèi)核為疏水結(jié)構(gòu)的超支化星形兩親性聚合物。該共聚物核可以包載疏水性化療藥物，帶陽(yáng)離子基團(tuán)的殼可以靜電復(fù)合基因，從而實(shí)現(xiàn)化療藥物與基因的同載。所述共聚物的結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.超支化星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物，其特征在于所述共聚物的結(jié)構(gòu)如下
2.超支化星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物的制備方法，其特征在于所述方法包括下列步驟(1)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法合成端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯取0.1 IOml 丁炔醇和0. 1 15ml 2-溴異丁酰溴溶于1 IOOml 二氯乙烷中，加入0. 1 5ml三乙胺， 冰浴條件下反應(yīng)1 證，合成了端炔基小分子引發(fā)劑；取1 IOg的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯加入到容器中，按[引發(fā)劑]/[CuBr]/[配體]=1 0.1 10 0.1 20配比，再加入前面合成的含端炔基的引發(fā)劑、催化劑溴化亞銅和1，4，7，10，10_六甲基三亞乙基四胺(HMTETA)，在無(wú)水無(wú)氧的條件下，聚合溫度為50 80°C，反應(yīng)15 30小時(shí)，反應(yīng)合成了含端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯；(2)開(kāi)環(huán)聚合法合成疊氮化聚乳酸將0.1 5. Og三溴新戊醇與0. 1 IOg疊氮化鈉溶于10 lOOmlN，N- 二甲基甲酰胺中，通惰性氣體，在50 80°C下反應(yīng)1 5d，將三溴新戊醇中的三個(gè)溴原子完全疊氮化；然后將1 IOg干燥過(guò)的D，L-丙交酯置于反應(yīng)管中，以前面合成的疊氮化三溴新戊醇為引發(fā)劑，辛酸亞錫為催化劑，催化劑的用量與丙交酯單體摩爾質(zhì)量比為100 2000 1，在100 150°C下，反應(yīng)10 15h，反應(yīng)得到疊氮化的聚乳酸；(3)星形疊氮化聚乳酸的合成將1.0 5. Og聚乳酸加入到裝有四氫呋喃的已干燥預(yù)處理的三口燒瓶中，加入10 100 μ 1三乙胺，打開(kāi)磁力攪拌，室溫下活化1 IOh后放置于冰浴中；準(zhǔn)確稱取10 50mg的均苯三甲酰氯溶于10 50ml四氫呋喃中，加入到恒壓滴液漏斗，緩慢滴加到三口燒瓶中，冰浴條件反應(yīng)1 證后，置于室溫下過(guò)夜后停止反應(yīng)；過(guò)濾除去三乙胺鹽，在去離子水/氯仿體系中萃取三次后，旋蒸濃縮，在無(wú)水甲醇中沉淀，干燥后得到星形疊氮化聚乳酸；(4)點(diǎn)擊化學(xué)法合成超支化星形SPLA-b-PDMAEMA聚合物按星形聚乳酸/CuBr/配體的摩爾比為1 3 10 5 20的比例將星形聚乳酸、溴化亞銅和配體加入到反應(yīng)管中，再加入過(guò)量的含端炔基的PDMAEMA，5 20ml四氫呋喃，將反應(yīng)管抽真空后置于油浴中 30 60°C反應(yīng)10 20h，合成了 A3(B3)3型超支化星形兩親性聚乳酸_b_聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯嵌段共聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的丁炔醇可以用其它含炔基的醇分子代替，可以選自丙炔醇，甲基戊炔醇，二甲基己炔醇等。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的制備的含端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的分子量為2000 20000。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟O)中所述的制備的疊氮化聚乳酸的分子量為2000 20000。
全文摘要
本發(fā)明涉及超支化星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物及制備方法，以先臂后核法合成表面含陽(yáng)離子基團(tuán)、內(nèi)核為疏水結(jié)構(gòu)的超支化星形兩親性聚合物，以丁炔醇與2-溴異丁酰溴的酯化反應(yīng)產(chǎn)物2-溴異丁酸丁炔醇酯為引發(fā)劑，溴化亞銅1，4，7，10，10-六甲基三亞乙基四胺為催化體系通過(guò)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合合成含端炔基官能團(tuán)的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯；以疊氮化三溴新戊醇為引發(fā)劑，辛酸亞錫為催化劑，通過(guò)丙交酯開(kāi)環(huán)聚合法合成具有疊氮官能團(tuán)的聚乳酸，所得產(chǎn)物與均苯三甲酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)合成星形的疊氮化聚乳酸，形成星形聚合物內(nèi)核；將聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯臂與具有疊氮官能團(tuán)的聚乳酸偶聯(lián)，得到A3(B3)3型星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物。本發(fā)明制備的超支化星形聚合物生物相容性好、穩(wěn)定性好，在抗腫瘤藥物載體方面有很好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C08G63/91GK102212197SQ201110119540
公開(kāi)日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2011年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月10日
發(fā)明者何立剛, 侯晶晶, 原續(xù)波, 盛京, 龍麗霞 申請(qǐng)人:天津大學(xué)