專利名稱：N-苯甲?；桨费苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)新的N-苯甲酰基苯胺衍生物、它們的制備方法，以及含有該衍生物的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明，我們提供了通式(Ⅰ)化合物
或其藥物上可接受的鹽或它的溶劑化物(例如水合物)，其中R1代表氫原子或鹵原子或一選自C1-6烷基及C1-6烷氧基的基團(tuán);
R2代表由下面基團(tuán)取代的苯基，
這些基團(tuán)可選擇性地由一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、C1-6烷氧基、羥基及C1-6烷基的基團(tuán)進(jìn)一步取代;
R3代表基團(tuán)
R4和R5可相同或不同，可各自獨(dú)立地代表氫原子或鹵素原子或一選自羥基、C1-6烷氧基及C1-6烷基的基團(tuán);
R6代表氫原子或選自-NR9R10及選擇性地由一或兩個(gè)選自C1-6烷氧基、羥基、C1-6酰氧基及-SO2R11的取代基取代的C1-6烷基;
R7、R8及R9可相同或不同，可各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-6烷基;
R10代表氫原子或一選自C1-6烷基、C1-6?；?、苯甲酰基及-SO2R11的基團(tuán);
R11代表C1-6烷基或苯基;
Z代表氧原子或一選自NR8及S(O)k的基團(tuán);及K代表0、1或2。
應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明包括通式(Ⅰ)化合物的所有幾何異構(gòu)體及光學(xué)異構(gòu)體以及它們的混合物，包括外消旋混合物。
通式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的鹽包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽、萘甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、對(duì)-甲基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、氨基磺酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、戊烯二酸鹽、乙酸鹽或丙三羧酸鹽。
在通式(Ⅰ)化合物中，術(shù)語“C1-6烷基”或“C1-6烷氧基”作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)的一部分意味著該基團(tuán)可為直鏈或支鏈的，及含有1-6個(gè)碳原子。合適的烷基例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基及叔丁基。合適的烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。在R2定義中的術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
在通式(Ⅰ)化合物中，術(shù)語“酰基”作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)的一部分指的是鏈烷?；?，如乙?；蛐挛祯；?。
優(yōu)選的一組通式(Ⅰ)化合物是，其中R2苯基上的下式取代基(如上所定義)
連接在通式(Ⅰ)中苯環(huán)A的鍵的間位或?qū)ξ绘I上。
更優(yōu)選的一組通式(Ⅰ)化合物是，其中R2苯基上的通式取代基，
接在通式(Ⅰ)中苯環(huán)A的鍵的對(duì)位鍵上。
另一組優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是，其中的R2進(jìn)一步被一或兩個(gè)選自鹵原子、C1-6烷氧基、羥基及C1-6烷基的取代基所取代，這些取代基是接在通式(Ⅰ)化合物苯環(huán)A的鍵的鄰位鍵上。
通式(Ⅰ)化合物的更優(yōu)選的一組是，其中R2代表由下面取代基取代的苯基
并且可選擇性地由一或兩個(gè)選自鹵原子、C1-6烷氧基、羥基及C1-6烷基的取代基進(jìn)一步取代。
通式(Ⅰ)化合物優(yōu)選的一組也可以是，其中R1代表氫原子或C1-6烷基，特別是甲基。
通式(Ⅰ)化合物的另一優(yōu)選的一組是，其中的Z代表氧原子。
通式(Ⅰ)化合物更優(yōu)選的一組是，其中R6代表可選擇性地由C1-6烷氧基，特別是甲氧基取代的C1-6烷基，特別是甲基。
通式(Ⅰ)化合物優(yōu)選的一組也可以是，其中R4連接在相對(duì)于酰胺鍵的對(duì)位上。
通式(Ⅰ)化合物的另一優(yōu)選的一組是其中R4是鹵原子，特別是氟或氯原子，或羥基或C1-6烷氧基，特別是甲氧基。
通式(Ⅰ)化合物的更優(yōu)選的一組是其中的R5為氫原子。
通式(Ⅰ)化合物進(jìn)一步優(yōu)選的另一組是，其中R7為C1-3烷基，特別是甲基。
通式(Ⅰ)化合物的特別優(yōu)選的化合物為N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺及其藥物上可接受的鹽和溶劑化物。
通式(Ⅰ)的其它優(yōu)選化合物包括N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-5′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-[4′-[5-(甲氧甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2′-甲基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
及其藥物上可接受的鹽和溶劑化物。
通式(Ⅰ)更優(yōu)選的化合物包括4′-[3-(二甲基氨基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[[5-(甲磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
4′-[(5-羥甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
及其藥物上可接受的鹽和溶劑化物。
通式(Ⅰ)特別優(yōu)選的化合物包括N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
2′-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，2，3-噻二唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
2′-甲基-N-[4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
4′-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
2-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[2-氟-4-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-[5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-氯-3′-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)]-2′-甲基-4′-(1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
及其藥物上可接受的鹽和溶劑化物。
5-羥色胺(血清素)是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、血小板及胃腸道中的一種神經(jīng)遞質(zhì)，已知CNS的血清素傳遞路徑的變化可以調(diào)整例如情緒、精神性運(yùn)動(dòng)、食欲、記憶力及血壓。5-羥色胺從血小板中釋放可以調(diào)節(jié)血管痙攣，而胃腸道中的游離的5-羥色胺水平的變化可以調(diào)節(jié)分泌及活動(dòng)性。
大量的藥物研究發(fā)現(xiàn)了5-羥色胺受體的多種類型，因而為它們作用的多樣性提供了分子學(xué)基礎(chǔ)。這些受體分成5-HT1、5-HT2及5-HT3，并且5-HT1受體再分類為5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C，5-HT1D及5-HT1D
(類似)受體。受體的這些分類及亞分類的確定主要是根據(jù)放射性結(jié)合研究。
如本文所述，對(duì)5-HT1D受體具有選擇性拮抗作用的化合物，對(duì)患CNS疾病的患者顯示出有利的作用。
因此，本發(fā)明另一方面提供了治療患者的CNS障礙的方法，該方法包括給患者施用有效量的5-HT1D拮抗劑?；颊咦詈檬侨祟?。
本發(fā)明另一方面，提供了5-HT1D受體拮抗劑在生產(chǎn)治療CNS疾病的藥物中的用途。
在本說明書中，5-HT1D拮抗劑是非自然界存在的(合成的)化合物，它可特異性和選擇性地拮抗5-HT1D受體，也就是阻礙由5-HT1D受體調(diào)節(jié)的5-羥色胺的特殊活動(dòng)。這樣的化合物由在試管中進(jìn)行的人皮質(zhì)及豚鼠紋狀體的放射性器官結(jié)合試驗(yàn)依高度親合性(PKi≥8)來確定，這些試驗(yàn)由Hoyer等人，(Neuroscience Letters，1988，85，P357-362)作了敘述。5-HT1D受體活性可通過體內(nèi)的豚鼠旋轉(zhuǎn)模型證明，這由G.A.Higgins等人(Br.J.Pharmacol.，1991，102，P305-310)作了敘述。
5-HT1D拮抗劑用在本治療方法中對(duì)5-HT1D受體必須是選擇性的。在本說明書中，這意味著5-HT1D拮抗劑對(duì)于5-HT1D受體的選擇性，比對(duì)5-HT1A，5-HT1C或5-HT2受體要大30倍或30倍以上。
按照規(guī)定，化合物對(duì)于5-HT1A、5-HT1C及/或5-HT2受體的親和性，是通過在下面出版物中敘述的受體外試驗(yàn)測(cè)定的。
5-HT1AGozlan et al，Nature，1983，305，P140-142;
5-HT1CPazos et al，Enr，J.Pharmacol.，1984，106，p531-538;
5-HT2Humphrey et al，Br.J.Pharmacol.，1988，94，p1123-1132(兔主動(dòng)脈模型)。
因此，本發(fā)明化合物顯示出可抑制5-羥色胺引起的狗的分離的隱靜脈的收縮及可拮抗5-羥色胺引起的中樞及外周神經(jīng)傳遞的抑制。
5-HT1D拮抗劑，具體地說即本發(fā)明化合物，可以因此用來治療CNS疾病，如情緒疾病，包括抑郁、受季節(jié)影響的疾病及精神抑郁癥;焦慮癥，包括一般焦慮癥，恐慌癥，廣場(chǎng)恐怖，社會(huì)恐怖，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病及創(chuàng)傷后壓力疾病;記憶力障礙，包括癡呆，遺忘癥及與年令相關(guān)的記憶力缺限;飲食行為障礙，包括神經(jīng)性厭食及神經(jīng)性食欲旺盛。其它的CNS疾病包括帕金森癡呆，神經(jīng)誘導(dǎo)的帕金森氏綜合癥及遲發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙以及其它神經(jīng)病學(xué)疾病。
5-HT1D拮抗劑，具體的說即本發(fā)明化合物，可用于治療內(nèi)分泌疾病，如血催乳素過多癥，治療血管痙攣(特別是大腦脈管系統(tǒng))及高血壓以及有關(guān)胃腸道活動(dòng)性及分泌變化的疾病。它們也可用于治療性機(jī)能障礙。
因此，按照本發(fā)明的第二方面，我們提供了通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物在治療上的用途。
按照本發(fā)明的更進(jìn)一個(gè)方面，我們提供了通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物用于治療上面提到的疾病。
按照本發(fā)明的另一方面，我們提供了通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物在生產(chǎn)治療上面提到的疾病的治療劑上的用途。
按照本發(fā)明的更進(jìn)一個(gè)方面，我們提供了治療上面提到的失調(diào)的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
特別是按照本發(fā)明的另一方面，我們提供了通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在治療或預(yù)防抑郁上的用途。
根據(jù)本發(fā)明，我們應(yīng)該懂得，化合物可與一種或多種其它治療劑有益地結(jié)合使用，例如，不同的抗抑郁藥如三環(huán)抗抑郁藥(例如阿米替林、二苯噻庚英、多慮平、三甲丙咪嗪、丁替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、胺丙環(huán)吲哚、氯苯咪嗪、去甲替林或普羅替林)，單胺氧化酶抑制劑(例如異唑肼、苯乙肼或反苯環(huán)丙胺)或5-HT再吸收抑制劑(例如三氟戊肟胺、Sertraline、氟苯氧丙胺或氟苯哌苯醚)，和/或抗帕金森氏藥如多巴胺類抗帕金森氏劑(例如左旋多巴，優(yōu)選的是與外周的脫羧酶抑制劑結(jié)合，如羥芐絲肼或甲基多巴肼，或與多巴胺興奮劑結(jié)合，如溴麥角環(huán)肽、麥角乙脲或硫丙麥角林)。應(yīng)該明白，本發(fā)明包括通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物，與一或多種其它治療劑結(jié)合使用的用途。
因此，本發(fā)明的更進(jìn)一個(gè)或另一個(gè)方面是，提供了通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物以及抗抑郁劑，對(duì)于人或動(dòng)物體在治療上面提到的疾病上的用途。
本發(fā)明特別提供了通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物及抗帕金森氏病藥劑，如多巴胺類抗帕金森氏病藥劑，如左旋多巴，及外周脫羧酶抑制劑，如羥芐絲肼或甲基多巴胺，或多巴胺興奮劑，如溴麥角環(huán)肽;麥角乙脲或硫丙麥角林，對(duì)治療人體或動(dòng)物體內(nèi)的帕金森氏病、帕金森氏癡呆、神經(jīng)誘導(dǎo)的帕金森氏綜合癥及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙上的用途。
在采用通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及一種或多種治療劑時(shí)，較優(yōu)選的是在單獨(dú)的藥物配方中采用活性組份。當(dāng)然，在使用復(fù)合配方時(shí)，在所采用的配方中，所使用的活性組份必須是穩(wěn)定的，彼此相容的。
應(yīng)該懂得，人或動(dòng)物施用活性組份時(shí)，可同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)施用。若不是同時(shí)施用，第二次施用活性組份的時(shí)間間隔應(yīng)以不影響連續(xù)施用的效果為宜。
雖然通式(Ⅰ)化合物可作為原藥施用，但較優(yōu)選的是活性組份在藥物配方中使用。
通式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽及溶劑化物，可以任意簡(jiǎn)便的方式配方給藥。因此，在本發(fā)明范圍之內(nèi)也包括有至少一種通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物。這種組合物是按常規(guī)方式以與一種或多種藥物上可接受的載體或賦形劑結(jié)合的混合物使用。
載體必須是“可接受的”意味著它與配方中的其它組份是相容的，并且對(duì)受體是無害的。
這樣，根據(jù)本發(fā)明，組合物可以配制以便口服、口腔、非腸道或直腸給藥或者以一合適的方式，吸收或吹入給藥?？诜o藥是優(yōu)選的。
口服的片劑或膠囊可含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑，例如，糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨(糖)醇、黃蓍膠、淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮;填充劑，例如，乳糖、蔗糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨(糖)醇;潤(rùn)滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅;崩解劑，例如，土豆淀粉或淀粉乙醇酸鈉;或濕潤(rùn)劑如月桂基硫酸鈉。片劑可按照本領(lǐng)域熟知的方法包衣。口服液體制劑可以是如水或油懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，也可以是干產(chǎn)品，在使用前加水或其它載體。這樣的液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑例如懸浮劑，如山梨(糖)醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠體或氫化食用脂肪;乳化劑，例如，卵磷脂、脫水山梨(糖)醇單油酸鹽或阿拉伯膠;非水載體(可包括食用油)，例如，杏仁油、分級(jí)的椰子油、油脂、丙二醇或乙醇;及防腐劑，例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸。組合物也可采用栓劑形式，例如，含有常規(guī)的栓劑基如含可可脂或其它甘油酯的栓劑。
組合物口腔使用時(shí)，可采用常規(guī)方法配制的片劑或錠劑的形式給藥。
根據(jù)本發(fā)明，組合物非腸道使用時(shí)，可配制成集合團(tuán)藥注射劑或連續(xù)輸注劑。注射液是采用單位劑量形式的安瓿，或采用加有防腐劑的多次給藥的劑量瓶。組合物可以采取懸浮液、溶液、乳液的形式，以油或水為載體。并且可含配方添加劑，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性組份可采用粉末的形式，使用前加合適的載體如無菌、無熱源的水。
根據(jù)本發(fā)明，組合物不論口吸入或鼻吸入給藥，都可采用合適的推進(jìn)劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、CO2或其它合適的氣體，從加壓容器中，以煙霧劑噴射的形式很方便地給藥，或可用噴霧器給藥。在使用加壓煙霧劑時(shí)，劑量單位由一計(jì)量閥控制。
根據(jù)本發(fā)明，組合物吸入使用時(shí)也可選擇干粉劑組合物。例如，該化合物與一合適的粉基如乳糖或淀粉的混合物。粉劑組合物也可以單位劑量形式，采用如明膠束或藥筒，或泡袋。此時(shí)該粉劑可在吸入劑或灌輸劑的幫助下使用。
根據(jù)本發(fā)明，藥物配方中也可以含有其它活性組份，如抗微生物劑，或防腐劑。
根據(jù)本發(fā)明，該組合物是采用常規(guī)方法將各種組份混合制得的。
應(yīng)該懂得，在治療中所需通式(Ⅰ)化合物的用量，不僅取決于所選的具體化合物而改變，也取決于給藥途徑，被治療疾病的狀況及患者的情況和年齡，并最終取決于主冶醫(yī)生或獸醫(yī)的診斷。通常，建議作為活性組份的本發(fā)明化合物給藥劑量范圍是，成人為每單位劑量0.5-1000mg活性成分，優(yōu)選1-200mg，例如可一天給藥四次。
本發(fā)明化合物可通過下面描述的一系列方法制備，在對(duì)通式(Ⅰ)化合物及該化合物中間體制法的敘述中，若不另外定義，R1-R11，Z及K在各種分子式中的定義如通式(Ⅰ)。
可以理解，在通式(Ⅰ)化合物的下列制備方法中，對(duì)特定反應(yīng)的某些步驟，保護(hù)起始反應(yīng)物的各種活性取代基并隨后除去保護(hù)基是必須的。在用于制備通式(Ⅰ)化合物的中間體中的R7、R8、R9和/或R10是氫原子時(shí)，這樣的保護(hù)和隨之的去保護(hù)可能是特別恰當(dāng)?shù)??？刹捎脴?biāo)準(zhǔn)的保護(hù)及脫保護(hù)步驟，例如可形成鄰苯二甲酰亞胺(一級(jí)胺時(shí))，芐基、三苯甲基、芐氧羰基或三氯乙氧基羰基衍生物。隨后除去保護(hù)基可采用常規(guī)步驟實(shí)現(xiàn)。因之鄰苯二甲酰亞胺基可用聯(lián)氨或一級(jí)胺如甲胺處理除去。芐基或芐氧羰基可在催化劑如鈀的存在下氫化除去，及三氯乙氧羰基衍生物可用鋅粉處理除去，三苯甲基可在酸性條件下采用常規(guī)步驟處理除去。
在某些情況下有必要保護(hù)羧酸基(如酯)或醛或酮基(例如以無環(huán)或環(huán)狀縮醛或縮酮或以硫縮醛或硫縮酮)。隨后除去這些保護(hù)基團(tuán)可采用常規(guī)步驟。這樣，如烷基酯可在酸性或堿性條件下水解除去，芐基酯可在催化劑如鈀的存在下氫化除去。無環(huán)或環(huán)狀的縮醛或縮酮可在酸性條件下水解除去，并且硫縮醛或硫縮酮可采用汞鹽除去。
羥基也需要保護(hù)，可用它們的酯或三烷基甲硅烷基，四氫吡喃基及芐基醚，在適合的條件下充分保護(hù)。這樣的衍生物可采用標(biāo)準(zhǔn)步驟脫保護(hù)。
按照常用方法(1)，通式(Ⅰ)化合物可通過苯胺(Ⅱ)
(其中R3、R4、及R5如通式(Ⅰ)所定義)與一個(gè)鹵代苯基化合物(Ⅲ)
(其中Y代表鹵原子。例如溴或碘或-OSO2CF3，R1及R2如通式(Ⅰ)所定義)發(fā)生羰基化反應(yīng)而制備。
該反應(yīng)例如可以用鈀鹽作為催化劑在CO的存在下發(fā)生。該反應(yīng)在合適的堿如三烷基胺，例如三乙胺或三正丁基胺的存在下發(fā)生，并且在溫度范圍-10℃-+150℃下，在合適的溶劑如酰胺，例如二甲基甲酰胺或腈，例如乙腈中進(jìn)行。
適合于該反應(yīng)的合適的鈀鹽包括三芳基膦鈀(Ⅱ)鹽，如雙(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ)。
按照另一常用方法(2)，通式(Ⅰ)化合物可通過通式(Ⅳ)化合物
與胺二鹵化物(Ⅴ)反應(yīng)制備
(其中鹵素是氯、溴或碘原子)。
該反應(yīng)可在極性溶劑中如醇(例如正丁醇)或腈(例如乙腈)，選擇性地在堿的存在下，如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或在沒有堿存在下的非極性溶劑(如氯苯)中很容易完成。該反應(yīng)在升溫如回流時(shí)很容易進(jìn)行。
按照另一常用方法(3)，通式(Ⅰ)化合物可通過苯胺(Ⅱ)與活化羧酸衍生物(Ⅵ)
(其中L是離去基團(tuán))反應(yīng)而制備。
通式(Ⅵ)所代表的活化的羧酸衍生物包括酰鹵(例如酰氯)及酸酐包括混合酸酐(例如;甲酸酐)。這些活性衍生物可由相應(yīng)的酸(Ⅶ)通過熟知的方法生成。例如，酰氯可通過與五氯化磷、亞硫酰氯或乙二酰氯反應(yīng)制得，而酸酐可通過與合適的酸酐(例如三氟乙酸酐)、酰氯(例如乙酰氯)，烷基或芳烷基鹵代甲酸酯(例如氯甲酸乙酯或芐酯)或甲基磺?；确磻?yīng)制得。
通式(Ⅵ)的活性羧酸衍生物也可在使用時(shí)，由通式(Ⅶ)的相應(yīng)的酸與一偶合劑，如羰基二咪唑、二環(huán)己基碳化二亞胺或二苯基磷?；B氮化物反應(yīng)而制得。
通式(Ⅵ)的活化羧酸衍生物的生成及隨后與通式(Ⅱ)苯胺反應(yīng)的條件取決于活化衍生物的性質(zhì)，無論如何，總的來說化合物(Ⅱ)及化合物(Ⅵ)之間的反應(yīng)可在非水介質(zhì)，例如，二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或鹵代碳?xì)浠锶缍燃淄橹?，在溫度范?25℃-+150℃內(nèi)進(jìn)行。該反應(yīng)也可選擇性地在堿如三乙胺或吡啶的存在下進(jìn)行，并且堿也可以充當(dāng)反應(yīng)的溶劑。
當(dāng)采用酰氯時(shí)，反應(yīng)可采用Schotten-Baumann技術(shù)，在合適的堿，例如NaOH水溶液的存在下，在0℃-100℃，如室溫下時(shí)很容易地進(jìn)行。
按照另一常用方法(4a)，通式(Ⅰ)化合物可通過通式(Ⅷa)化合物
(其中Y代表溴或碘原子或-OSO2CF3)與通式(Ⅸa)化合物或它的酯或酸酐反應(yīng)而制備，
另外，按照常用方法(4b)，通式(Ⅰ)化合物可通過通式(Ⅷb)化合物或它的酯或酸酐
與通式(Ⅸb)化合物反應(yīng)制備
(其中Y代表溴或碘原子或-OSO2CF3)。
上述兩個(gè)反應(yīng)都可以在過渡金屬催化劑如(Ph3P)4Pd(其中Ph代表苯基)存在下，在合適的溶劑如醚(例如1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃)，有水或無水條件下，或者在芳香碳?xì)浠?例如苯)中發(fā)生。該反應(yīng)較優(yōu)選在堿，如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉)的存在下，在合適的直到回流的溫度下進(jìn)行。
R2、R4及R5有特定含義的通式(Ⅰ)化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)的相互轉(zhuǎn)變的方法，轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的另一些化合物。
例如，當(dāng)R2含有羥基或烷氧基和/或當(dāng)R4和/或R5代表羥基或烷氧基時(shí)，這些基團(tuán)可通過標(biāo)準(zhǔn)的O-烷基化或O-脫烷基化方法互相轉(zhuǎn)變。因此，例如R4為羥基的化合物可通過相應(yīng)的R4為甲氧基的化合物與一可除去甲基的試劑，例如硫醇鹽，如在乙硫醇鈉的二甲基甲酰胺溶液中;在碘化鋰的可力丁溶液中;在三溴化硼的鹵代碳?xì)浠衔?，如二氯甲烷的溶液中或在熔融吡啶鹽酸化物中反應(yīng)而制備。
通式(Ⅱ)的中間體可由相應(yīng)的通式化合物(Ⅹ)
在乙酸酐的存在下，與通式化合物(Ⅺ)反應(yīng)，
再采用例如硼烷還原所生成的二酮哌嗪中間體而制得。該反應(yīng)可在50℃-回流溫度范圍內(nèi)并可選擇在溶劑如醚，例如四氫呋喃或甲苯中進(jìn)行。采用標(biāo)準(zhǔn)方法，硝基可隨后轉(zhuǎn)化成胺。
另外，通式(Ⅱ)中間體(其中R4與R3相接、且R5為氫原子)可由通式(Ⅻ)化合物采用合適的硝化體系，如硫酸及硝酸鉀
或硝鎓四氟硼酸，在溶劑中(例如乙腈)發(fā)生硝化反應(yīng)而制備?；蛘弋?dāng)R7不是氫原子時(shí)，采用如亞硝酸鈉及一合適的酸(例如硫酸)，在溶劑中，(例如水)發(fā)生亞硝化反應(yīng)而制備。接著每種情況都采用標(biāo)準(zhǔn)方法還原硝基或亞硝基。
通式(Ⅳ)中間體可通過還原相應(yīng)的通式(ⅩⅢ)的硝基化合物而制備。
還原反應(yīng)是采用金屬催化劑，如鈀或鉑或它們的氧化物發(fā)生催化氫化來完成，該反應(yīng)優(yōu)選是在溶劑如醇(例如乙醇)中進(jìn)行或者使用Raney鎳及聯(lián)氨在溶劑如醇(例如乙醇)中完成。
通式(ⅩⅢ)中間體可在方法(3)條件下，通過通式(Ⅵ)化合物與通式(Ⅹ)化合物發(fā)生縮合反應(yīng)而制備。
應(yīng)該懂得，如果需要，可采用標(biāo)準(zhǔn)方法將鹵素取代基轉(zhuǎn)化成羧基。例如，通式(Ⅶ)中間體可由通式(Ⅲ)中間體采用例如正丁基鋰通過鋰化反應(yīng)，再通過CO2驟冷而制得。
通式(Ⅷa)及(Ⅷb)中間體，可按方法(3)，使通式(Ⅱ)化合物各自與通式(ⅩⅣa)或(ⅩⅣb)化合物反應(yīng)而制備。
通式(Ⅷb)、(Ⅸa)及(ⅩⅣb)的硼酸中間體或它們的酯或酸酐，可在方法(4)所述的條件下，在就地采用。
通式(Ⅶ)中間體可按方法(4)使通式(Ⅸa)或(Ⅸb)化合物各自與相應(yīng)的通式(ⅩⅣa)或(ⅩⅣb)化合物反應(yīng)而制備，其中L代表羥基。
通式(Ⅱ)中間體，也可采用常規(guī)方法(例如Curtis重排)由相應(yīng)的羧酸制備。
通式(Ⅴ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅣa)及(ⅩⅣb)或?yàn)橐阎衔?，或可由?biāo)準(zhǔn)方法或本文所述的類似方法制備。
含有R2基團(tuán)的中間體，可采用本文所述方法或本領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備。如在“Comprehensive Organic Chemistry”，Vol.4[D.Barton及W.D.Ollis，Pergamon Press，Oxford(1979)(具體看1020-1050頁，五員混合雜環(huán)系統(tǒng))]或在“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，Vol.6[A.R.Katritzky及C.W.Rees，Pergamon Press，Oxford(1984)(看365-577頁)]中所述。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的酸的加成鹽可采用常規(guī)方法，由相應(yīng)的游離堿與合適的酸反應(yīng)制得。因此，例如通常生成酸加成鹽的簡(jiǎn)便方法就是在合適的溶劑如醇(例如乙醇)或酯(例如乙酸乙酯)中，使適量的游離堿與酸混合。
通式(Ⅰ)化合物的鹽也可采用常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化成通式(Ⅰ)化合物的其它生理上可接受的鹽。
應(yīng)說明本發(fā)明不僅局限于下面的實(shí)施例，其中，溫度用℃表示，薄層層析(T.l.c)在硅膠板上進(jìn)行。
采用下列縮寫DMF-二甲基甲酰胺;TEA-三乙胺;HMPA-六甲基磷酰胺;THF-四氫呋喃;MSC-甲磺酰氯;BTPC-雙(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ);DMA-二甲胺;IMS-工業(yè)甲基化酒精;SPC-如果不另外說明，指在硅膠(Merck 7747)上進(jìn)行的短徑層析。FCC-在硅膠(Merck 9385)上的閃式柱層析?！案稍铩?如果不另外說明，指用Na2SO4或Mg2SO4干燥。
采用下面的溶劑系統(tǒng)系統(tǒng)A-二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨水;系統(tǒng)B-二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水。
中間體13-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑把甲醇鈉(1.93g)于甲醇(15ml)中的溶液，在10分鐘內(nèi)滴加到鹽酸胲(2.48g)的甲醇(30ml)溶液中?；旌衔镌?0℃攪拌1hr.接著過濾。再向?yàn)V液中加入4-溴-3-甲基苯乙腈(7g)并將混合物加熱回流18hr。蒸掉溶劑得到灰色固體，將其一部分(2.2g)溶于乙酸酐(6ml)中并在80℃加熱18hr。反應(yīng)冷卻并將反應(yīng)物傾入水(100ml)中。分離固體、收集并用異丙醇(20ml)重結(jié)晶，得到無色微晶的標(biāo)題化合物(896mg)，m.p.78℃。
中間體25-(4-溴-3-甲基苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑在氮?dú)夥罩?0°下，將金屬鈉(602mg)加到分子篩(4A)于無水乙醇(30ml)的懸浮液中，15分鐘后，加入N-羥基亞胺基乙酰胺(1.94g)。加入中間體8(1g)攪拌1hr，將混合物加熱回流1.5hr，接著過濾，濾液蒸發(fā)到干燥。殘留物溶于水中(75ml)并用乙酸乙酯(2×75ml)萃取，將干燥后的萃取物蒸發(fā)，得到無色固體的標(biāo)題化合物(856mg)，m.p.75-77℃。
中間體34-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸甲酯鹽酸化物2-氯-N-(氯乙基)-N-甲基乙基胺鹽酸化物(1.92g)及3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.81g)于正丁醇中的懸浮液在攪拌下回流19hr。加入無水碳酸鈉(0.54g)，繼續(xù)回流8.5hr。除去溶劑得油狀物，用水(50ml)及2N鹽酸(50ml)處理并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。酸性溶液用碳酸氫鈉堿化并用乙酸乙酯(3×50ml)再萃取。萃取物干燥并濃縮到半固體(2.47g)，從系統(tǒng)A(200∶80∶1)(5ml)中吸附到KieselgelG(100g)上。用同樣的溶劑洗脫，得到起始物及少量堿性雜質(zhì)。用系統(tǒng)A(100∶8∶1)(450ml)進(jìn)一步洗脫首先得到少量雜質(zhì)，在后面的餾份中得到所需化合物的游離堿，為樹膠物(0.48g)。再用甲醇(5ml)處理，過濾并用醚的鹽酸化物處理，用乙酸乙酯稀釋到25ml。分離出一種奶油色的固體;過濾。該固體(0.856g)用甲醇∶乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，m.p.202-204℃。
中間體44-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰肼中間體3(2g)的游離堿在甲醇(20ml)中用聯(lián)氨水合物(4ml)處理，在氮?dú)夥罩谢亓?6hr。蒸發(fā)溶液，接著從乙醇中吸附到硅膠上[Merck Art.7734，5g]。通過SPC純化用系統(tǒng)A洗脫(91∶9∶0.9)，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.764g)。
T.l.c.系統(tǒng)A(90∶10∶0.1)，Rf＝0.2
中間體54-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺中間體4(0.73g)的水(30ml)溶液與濃鹽酸(0.6ml)混合，該溶液冷卻到0-5℃，在5分鐘內(nèi)加入硝酸鈉(0.219g)的水(10ml)溶液。在0-5℃攪拌20分鐘，接著在23℃攪拌1hr，并用濃鹽酸(40ml)及乙酸(40ml)處理?；旌衔锘亓骷訜?hr，冷卻，傾入到氫氧化鈉水溶液中(5N，260ml)。該混合物用乙酸乙酯(3×500ml)萃取，合并，干燥后的有機(jī)萃取物經(jīng)蒸發(fā)得到樹膠狀的標(biāo)題化合物(0.190g)T.l.c.系統(tǒng)A(95∶5∶0.5)，Rf＝0.2中間體5也可選擇下面的兩步反應(yīng)制得。
(a)1-甲基-4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪1-(2-甲氧苯基)-4-甲基哌嗪(5.36g)用5N的硫酸酸化，把多余的水真空蒸發(fā)除去。向混合物中加入濃硫酸(95-98%，22ml)，在室溫下攪拌直到均勻。向攪拌著的黑色溶液中在室溫下分份加入硝酸鉀(3.07g)，(分10份，間隔大約5分鐘)。該混合物在室溫下攪拌4hr，接著傾入冰(～500ml)中，用無水碳酸鈉調(diào)至弱堿性。堿性混合物用乙酸乙酯(4×150ml)萃取，將合并的萃取液干燥。1hr后過濾混合物，濾液真空蒸發(fā)到干。黑紅色的殘留物用乙醚(200ml)稀釋，分離出的固體(0.51g)被濾除，棄掉。濾液蒸發(fā)至干，油狀的殘留物與乙醚(300ml)混合并將所得懸浮液過濾。濾液蒸發(fā)到干，得到紅色樹膠，它緩慢固化得到標(biāo)題化合物(5.45g)。
T.l.c.系統(tǒng)A(150∶8∶1)，Rf＝0.45
(b)4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺向步驟(a)產(chǎn)物(5.07g)的乙醇(70ml)溶液中，加入于水(2g)中的糊狀的Raney鎳。在攪拌下，在20分鐘內(nèi)并有時(shí)溫?zé)幔蛟摐責(zé)岬膽腋∫褐械渭尤肼?lián)氨水合物(5ml)。大量的氣泡產(chǎn)生停止后，將該懸浮液加熱15分鐘，在氮?dú)夥罩性谝掖嫉膸椭逻^濾，殘留物保持濕潤(rùn)并用乙醇洗滌。合并濾液與洗液，在乙醇的幫助下蒸發(fā)到干。黑色的殘留物用乙醇(20ml)再蒸發(fā)，重新懸浮于乙醚(40ml)中，并將混合物過濾。殘留物用乙醚洗滌，干燥，得到含有標(biāo)題化合物(2.365g)的固體。
T.l.c.系統(tǒng)A(70∶8∶1)，Rf＝0.25中間體64-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]苯甲酰胺中間體5(0.168g)的吡啶(3ml)溶液用4-溴苯甲酰氯(0.25g)處理，在氮?dú)夥罩校?10℃下攪拌5hr。向其中加入碳酸氫鈉(20ml;8%)，并將混合物蒸發(fā)。殘留物預(yù)吸附到硅膠上[Merck Art.7734.約5g]用SPC純化經(jīng)系統(tǒng)A(97∶3∶0.3)洗脫，得到米色固體的標(biāo)題化合物(0.237g)，m.p.158.5-159.5℃。
中間體7[4-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]苯基]硼酸將正丁基鋰(7.5ml的1.6M己烷溶液)在-90-100℃下，在氮?dú)夥罩杏?5分鐘內(nèi)滴加到攪拌中的中間體6(404mg)及硼酸三異丙基酯(2.77ml)的無水THF(20ml)溶液中，在-90-103℃繼續(xù)攪拌1.5hr。在-78℃攪拌3hr后，移去冷浴，混合物在+23℃攪拌11hr。加入水(4ml)，1hr后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。殘留物從系統(tǒng)A(50∶45∶5)中吸附到硅膠上(Merck 7734，10ml)經(jīng)FCC純化用系統(tǒng)A(89∶10∶1→50∶45∶5)洗脫，首先回收不純的起始物，接著得到米色的泡沫的標(biāo)題化合物(280mg)。
T.l.c.系統(tǒng)A(50∶45∶5)Rf 0.04中間體84-溴-3-甲基苯甲酸甲酯4-溴-3-甲基苯甲酸(10g)懸浮于含有濃硫酸(2ml)的甲醇(50ml)中。該混合物加熱回流18hr。向冷卻的反應(yīng)中一加入8%NaHCO3(100ml)，形成固體后通過過濾收集。在40-45℃真空干燥，得到液體標(biāo)題化合物，冷卻下重結(jié)晶得10.25g，m.p.39.5-40.5℃。
中間體94-溴-3-甲基苯甲酸酰肼含有聯(lián)氨水合物(1.1ml)的中間體8(2g)的甲醇(20ml)溶液，加熱回流18hr。通過過濾收集冷卻結(jié)晶出的固體，用乙醚洗滌，得到無色針狀的標(biāo)題化合物(1.81g)m.p.164-166℃。
中間體102-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑中間體9(1g)的1，1，1-三乙氧基乙烷(10ml)溶液加熱回流18hr。反應(yīng)混合物自然放冷，通過過濾收集到無色粉末的標(biāo)題化合物(816mg)，m.p.135-137℃。
中間體112-(3-溴-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑含有聯(lián)氨水合物(1.1ml)的中間體8(2g)的甲醇(20ml)溶液，在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?8hr。冷卻后固體結(jié)晶沉淀出來，通過過濾收集(1.20g)。這種樣品(1g)懸浮于原乙酸三乙酯(10ml)中，加熱回流18hr?；旌衔锓胖美鋮s，通過過濾收集到晶體的標(biāo)題化合物(535mg)，m.p.91-93℃。
中間體123-(4-溴-3-甲基苯基)-5-(甲氧甲基)-1，2，4-噁二唑甲醇鈉(740mg)的甲醇(10ml)溶液滴加到羥胺鹽酸化物(950mg)的甲醇(15ml)溶液中。反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1hr然后過濾。向?yàn)V液中加入4-溴-3-甲基苯乙腈(2.68g)，反應(yīng)混合物加熱到回流18hr。蒸走溶劑得到灰色固體(3.5g)這種樣品(1g)溶于無水吡啶(5ml)中，滴入甲氧基乙酰氯(0.8ml)處理。該混合物接著加熱回流0.5hr，冷卻的混合物傾入水(30ml)中并冷凍一周。將這樣形成的固體過濾并用異丙醇(2ml)重結(jié)晶，得到灰白色的微晶的標(biāo)題化合物(300mg)m.p.52-53.5℃。
中間體13
4-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基苯甲酰胺4-溴-3-甲基苯甲酸(4.86g)于過量的亞硫酰氯(25ml)中加熱回流1hr。過量的亞硫酰氯通過蒸餾及蒸發(fā)移去。所得的酰氯加到中間體5(5.0mg)的THF(25ml)溶液及NaOH(1.8g)的水(30ml)溶液的混合物中。在氮?dú)夥罩胁⑹覝叵聰嚢柽^夜，蒸去溶劑，加入水(40ml)，混合物用二氯甲烷(5×50ml)萃取，干燥、蒸發(fā)得到棕色/橙色粘性泡沫。用FCC純化，系統(tǒng)B(970∶20∶10)洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.73g)。
T.l.c.系統(tǒng)B(970∶20∶10)Rf＝0.11中間體14[4-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]-2-甲基苯基]硼酸中間體13(5.77g)采用中間體7的方法處理，得到淺黃色泡沫的標(biāo)題化合物(1.87g)。
T.l.c.系統(tǒng)B(890∶100∶10)Rf＝0.07中間體151-(2-氯-5-硝基苯基)-4-甲基哌嗪2-氯-5-硝基苯胺(7.95g)及2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙基胺鹽酸化物(8.86g)的氯苯(40ml)溶液的混合物，在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?天，然后冷卻，用二氯甲烷(60ml)稀釋。反應(yīng)混合物用水(2×500ml)萃取，合并水層，用2N NaOH堿化，接著用二氯甲烷(4×400ml)萃取。把合并后的干燥的萃取液真空濃縮，得到深棕色油(7.82g)。經(jīng)FCC純化，用醚洗脫得到深棕色油，靜置后結(jié)晶。所得物質(zhì)溶于乙醇(40ml)，與活性碳(300mg)一起加熱到沸。把熱的醇懸浮液過濾，真空濃縮得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(5.25g)，m.p.63-69℃，它是通過靜置后結(jié)晶出的。
中間體164-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺中間體15(5.06g)在乙醇(60ml)及水(10ml)中的溶液在氮?dú)夥罩杏肦aney鎳(2g水漿)處理。該混合物冷卻到18℃，在15分鐘內(nèi)滴加聯(lián)氨水合物(4ml)，所得的混合物在室溫下攪拌2hr后過濾。濾液真空濃縮得到油狀物，在冷卻下結(jié)晶，淺棕色的晶狀固體真空干燥得到棕色晶狀固體的標(biāo)題化合物(4.36g)，m.p.96-97℃。
中間體17[4-[[[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]苯基]硼酸向冷的(0℃)、攪拌中的(4-羧基苯基)硼酸(166mg)的無水吡啶(5ml)溶液中，加入亞硫酰氯(0.08ml)?；旌衔飻嚢?0分鐘，接著加入中間體16(225mg)。在20℃持續(xù)攪拌18hr，加水(40ml)，混合物用乙酸乙酯(2×40ml)洗滌收集在水層中形成的沉淀并干燥，得到標(biāo)題化合物(196mg)。
T.l.c.系統(tǒng)A(10∶8∶1)，Rf 0.1中間體185-(4-溴-3-甲基苯基)-3-甲基-1，2，4-噻二唑4-溴-3-甲基苯基硫代甲酰胺(1.20g)在二甲基乙酰胺二甲基縮醛(2ml)及二氯甲烷(30ml)中的溶液，在氮?dú)夥罩惺覝叵聰嚢?hr。真空下蒸發(fā)掉溶劑，得到深棕色的油狀物，向其中加入羥胺-O-硫酸(0.88g)、甲醇(20ml)及吡啶(0.83ml)，該混合物在氮?dú)庵惺覝叵聰嚢?6hr。蒸發(fā)后，向其中加入碳酸鉀水溶液并用二氯甲烷萃取該混合物。合并萃取液，經(jīng)干燥蒸發(fā)得到棕色殘留物，經(jīng)硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到橙色固體的標(biāo)題化合物(0.8g)。
T.l.c.己烷∶乙酸乙酯(4∶1)，Rf＝0.52中間體195-(4-溴-3-甲基苯基)-N，N-二甲基-1，2，4-噁二唑-3-胺在氮?dú)夥罩?，向攪拌下的含有TEA(0.48ml)的4-溴-3-甲基苯甲酸(500mg)的無水乙腈(5ml)溶液中，滴加氯甲酸乙酯(0.33ml)，混合物攪拌30分鐘，接著加入N，N-二甲基-N-羥基胍鹽酸化物(486mg)，在20℃保持?jǐn)嚢?8hr，加入2N碳酸鈉(30ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。干燥后的萃取液蒸發(fā)得到淺黃色固體，在硅膠上層析，用系統(tǒng)A(200∶8∶1)洗脫，得到無色固體(400mg)，將200mg這種中間產(chǎn)物溶于無水乙醇(5ml)中，用甲醇鈉(38mg)處理。該混合物加熱回流2hr，接著過濾除去一些無機(jī)固體。蒸去溶劑得到膏狀的固體，在硅膠上層析，用己烷∶二氯甲烷(1∶2)洗脫，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(62mg)。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1) Rf 0.58中間體202-氯-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚3-氯-4-羥基苯甲酸酰肼(6g)及1，1，1-三乙氧基乙烷(90ml)的混合物，在氮?dú)夥罩谢亓?9.5hr。在冷卻和攪拌下，將反應(yīng)混合物中結(jié)晶出的固體過濾，用乙酸乙酯仔細(xì)洗滌、干燥，得到標(biāo)題化合物(1.8g)。
T.l.c.乙醇，Rf 0.65中間體212-氯-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚三氟甲基磺酸酯三氟甲基磺酸酐(0.95ml)，在氮?dú)夥罩杏?℃滴加到中間體20(1g)及吡啶(0.75ml)的二氯甲烷(19ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2hr。進(jìn)一步加入三氟甲基磺酸酐(0.1ml)并再攪拌1hr。溶液傾入到鹽酸(1N;100ml)中，混合物用二氯甲烷萃取(3×100ml)，將干燥后的萃取液蒸發(fā)，得到淺橙色的標(biāo)題化合物(1.85g)。
元素分析實(shí)驗(yàn)值C，34.7;H，1.8;N，8.2%;
C10H6N2O4ClF3S理論值C，35.05;H，1.8;N，8.2%。
中間體224-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，3-噻二唑1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(500mg)及4-甲基苯磺酸酰肼(437mg)的混合物在含有少量4A分子篩的乙醇(15ml)中加熱回流5hr。冷卻，生成無色針狀結(jié)晶，通過過濾收集(577mg)，300mg這種中間體腙溶于亞硫酰氯(2ml)中，在20℃下攪拌5hr?；旌衔镉?N碳酸鈉(40ml)中和，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。將干燥后的萃取液蒸發(fā)得到黃色固體。該物質(zhì)經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(167mg)。
T.l.c.乙酸乙酯∶己烷(1∶4)，Rf0.52中間體231-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-甲基-2，6-哌嗪二酮N-甲基亞氨二乙酸(2.00g)在乙酸酐(10ml)中的懸浮液在室溫下攪拌10分鐘，接著在150℃下加熱1hr，經(jīng)過這段時(shí)間溶液變成深棕色。溶液真空濃縮，收集10ml餾出液，所得的棕色樹膠用懸浮在甲苯(20ml)中的2-甲基-5-硝基苯胺(2.06g)處理，所得混合物在100℃下加熱60分鐘后放冷過夜，得到的沉淀通過過濾收集。該固體用冷甲苯(3×10ml)洗滌，然后風(fēng)干2分鐘，接著加到裝有乙酸酐(15ml)的燒瓶中，在140℃下加熱20分鐘以使得該固體完全溶解，使反應(yīng)混合物冷卻到60℃，真空濃縮。收集10ml餾份，將殘留物冷卻時(shí)形成的結(jié)晶固體過濾，用乙醚洗，用甲醇(20ml)重結(jié)晶，得到細(xì)粉狀棕色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.78g)，m.p.157-158℃。
中間體241-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-甲基-2，6-哌嗪二酮把中間體23(1.70g)于乙醇∶水(5∶2，50ml)中的懸浮液在真空下加入到10%鈀/炭的50%漿(600mg)于乙醇∶水(5∶2，20ml)中的懸浮液中。在氫氣氛中，所得的懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。該懸浮液通過hyflo過濾，真空濃縮，殘留物溶解在二氯甲烷中，干燥、過濾，真空濃縮，得到奶油色泡沫狀的標(biāo)題化合物(1.49g)。
T.l.c.系統(tǒng)A(150∶8∶1)，Rf 0.41中間體254-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺中間體24(1.48g)在無水THF(60ml)中的溶液在氮?dú)夥罩屑訜峄亓鳎渭优鹜?THF復(fù)合物(1M溶液，25.5ml)處理，所得混合物在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?2hr，冷卻，用2N鹽酸(10ml)慢慢處理，混合物再加熱回流2hr，冷卻到室溫，真空濃縮到10ml。殘留物用2N碳酸鈉(100ml)稀釋，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將合并干燥后的萃取液真空濃縮，通過FCC純化，用系統(tǒng)A(150∶8∶1)洗脫，得到淺黃色固體結(jié)晶的標(biāo)題化合物(922mg)，m.p.83-84℃。
元素分析實(shí)驗(yàn)值C，70.2;H，9.5;N，20.3;
C12H19N3理論值C，70.2;H，9.3;N，20.5%中間體25也可選擇下面的兩步反應(yīng)制備(a)1-甲基-4-(2-甲基-5-硝基苯基)哌嗪2-甲基-5-硝基苯胺(5.25g)在氯苯(40ml)中的懸浮液，在氮?dú)夥罩杏?-氯-N-(2-氯甲基)-N-甲基乙基胺鹽酸化物(6.64g)處理，所得混合物加熱到回流，攪拌20hr后冷卻到室溫，用二氯甲烷(40ml)稀釋。有機(jī)層用弱酸性的水(2×150ml)萃取，合并水相用2N NaOH堿化，再用二氯甲烷(3×250ml)萃取，合并干燥后的萃取液，真空濃縮得到深棕色油狀物，通過FCC純化，用系統(tǒng)A(250∶8∶1)洗脫，得到黃色固體結(jié)晶的標(biāo)題化合物(4.59g)，m.p.61-62℃。
(b)4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺步驟(a)產(chǎn)品(4.5g)的乙醇溶液在真空下加入到預(yù)先氫化了的鈀/炭(10% pd/c，50%水漿，1.4g)在乙醇∶水(5∶2，50ml)中的懸浮液中，在氫氣氛中將該懸浮液在室溫下攪拌2hr，通過hyflo板過濾，用乙醇∶水(4∶1，200ml)仔細(xì)洗滌過濾板，將合并的濾液真空蒸發(fā)，得到樹脂狀固體，將其溶解到二氯甲烷中，干燥、真空濃縮，得到淺綠色固體結(jié)晶的標(biāo)題化合物(4.052g)，m.p.82-83℃。
元素分析實(shí)驗(yàn)值C，70.2;H，9.5;N，20.4%C12H19N3理論值C，70.2;H，9.3;N，20.5%中間體264-溴-N-[4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]苯甲酰胺4-溴-苯甲酰氯(1.47g)的THF(5ml)溶液加到攪拌中的中間體25(915mg)的含NaOH(350mg)的THF(15ml)及水(10ml)溶液中，混合物在氮?dú)夥罩?，室溫下攪? 1/2 hr，再加水(50ml)并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并萃取液，干燥，真空濃縮得到淺黃色泡沫狀物，將之溶解到二氯甲烷(5ml)中，得到淺黃色溶液，固化。真空移去過量的二氯甲烷，加乙醚(25ml)，固體經(jīng)研制、過濾、60℃下真空干燥2hr，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(1.464g)，m.p.208-209℃。
中間體274′-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]-2-甲基[1，1′-二苯基]-4-羧酸甲酯中間體7(1.1g)、中間體8(0.68g)，四(三苯膦)鈀(O)(50mg)及2N碳酸鈉(10ml)的混合物在DME(10ml)中的溶液，按照例10的方法處理，得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(1.15g)。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf 0.36中間體284-溴-3-甲基-N-羥基亞氨基苯甲酰胺4-溴-3-甲基苯腈(20.2g)的甲醇(100ml)溶液，在6小時(shí)中用羥胺鹽酸化物(4×2.08g)及叔丁醇鉀(4×3.25g)處理，所得混合物加熱回流18hr。冷卻后反應(yīng)混合物傾入水(800ml)中，懸浮液攪拌30分鐘，過濾白色固體，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(21.2g)元素分析實(shí)驗(yàn)值C，41.9;H，3.9;N，12.2%;
C8H9BrN2O
理論值C，42.0;H，4.0;N，12.2%。
中間體293-(4-溴-3-甲基苯基)-5-[(甲磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑中間體28(250mg)的甲醇(5ml)溶液加熱到回流，同時(shí)滴加甲醇鈉(30%甲醇，0.5ml)及甲磺?；宜峒柞?680mg)，它們都用3ml甲醇稀釋?；旌衔锢^續(xù)加熱3hr，冷卻后，傾入水(75ml)中，將絮凝的黃色沉淀過濾，干燥，得到奶油色固體的標(biāo)題化合物(274mg)，m.p.130-132℃。
中間體304-溴-3-甲基苯甲酸2-乙酰基肼于含有乙酸酐(0.61ml)的乙醇(20ml)中的中間體9(1g)和TEA(0.91ml)的混合物加熱回流2hr。混合物冷卻后傾入水(150ml)中，得到很細(xì)的沉淀，收集，干燥，得到標(biāo)題化合物(991mg)，m.p.186-187℃。
中間體312-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑中間體30(450mg)及2，4-二(2-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二噻膦烷-2，4-二硫化物(Lawesson′s試劑;840mg)的混合物在氮?dú)鈿夥障略诩妆?15ml)中加熱回流1hr。冷卻后，混合物在2N碳酸鈉(60ml)及乙酸乙酯(2×40ml)間分配。干燥后的萃取液蒸發(fā)得到淺黃色的油狀物。研制該油狀醚得到固體，通過FCC純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫，得到無色固體結(jié)晶的標(biāo)題化合物(382mg)。
T.l.c.乙酸乙酯∶己烷(1∶2)，Rf 0.30中間體323-(4-溴-3-甲苯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-甲醇中間體28(250mg)的甲醇(5ml)溶液，加熱到回流，同時(shí)滴加甲醇鈉(30%，甲醇中，0.5ml)及羥基乙酸甲酯(0.31ml)，二者均用甲醇(3ml)稀釋?；旌衔锢^續(xù)加熱18hr，冷卻，加到水(75ml)中。收集奶油色沉淀，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(241mg)，m.p.111-112℃。
中間體333-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑中間體9(742mg)及亞氨基乙酸乙酯的鹽酸化物(600mg)于含有TEA(1.35ml)的乙醇(20ml)的混合物中，在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?8hr。蒸去溶劑，殘留物通過FCC純化，用系統(tǒng)A(300∶8∶1)洗脫，得到無色固體的標(biāo)題化合物(450mg)。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf 0.55中間體343-(4-溴-3-甲基苯基)-1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑氮?dú)夥障?，向攪拌中的中間體33(300mg)的無水DMF(3ml)溶液中，加入氫化鈉(60%油中分散體，52mg)?；旌衔飻嚢?0分鐘后加入碘甲烷(0.15ml)，在20℃攪拌1hr，再加入水(20ml)，再保持?jǐn)嚢?hr。收集沉淀出的固體，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(214mg)。
T.l.c.系統(tǒng)A(200∶8∶1)Rf 0.41中間體354-氟-2-甲氧基苯胺5-氟-2-硝基苯酚(10.0g)的無水丙酮(40ml)溶液，在氮?dú)鈿夥障掠锰妓徕?8.9mg)處理，混合物生成了一深紅色稠狀沉淀。甲基碘化物(5ml，11.4g)緩緩地加入混合物中，攪拌過夜，接著在60℃攪拌3小時(shí)。加入更多的甲基碘化物(3ml，6.84g)，在60℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，經(jīng)過這段時(shí)間，深紅色消失，將混合物(橙色)加到水(50ml)及NaOH(2N 40ml)中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并后，干燥后的萃取液真空濃縮，得到淺黃色油狀物，冷卻后結(jié)晶，得到淺黃色的結(jié)晶固體(4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯10.88g)。這種固體于乙醇∶水(200ml，6∶2)中的溶液，在真空下加到預(yù)先氫化了的鈀(10%載于碳上，50%漿，2.5g)的乙醇∶水(80mml，6∶2)懸浮液中。該懸浮液在氫氣氣氛中攪拌2小時(shí)，通過Hyflo過濾，濾餅用乙醇和水充分洗滌，合并濾液，真空濃縮，濕潤(rùn)的殘留物用乙醇蒸發(fā)，紅紫色油狀殘留物溶解到二氯甲烷(200ml)中，干燥、真空濃縮，得到深紅紫色液體的標(biāo)題化合物(7.73g)元素分析實(shí)驗(yàn)值C，59.8;H，6.1;N，9.8%C7H8FNO理論值C，59.6;H，5.7;N，9.9%
中間體361-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪中間體35(7.70g)及2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙基胺鹽酸化物(11.7g)于氯苯(60ml)中的混合物加熱到回流，攪拌下回流5小時(shí)，然后冷卻到室溫?cái)嚢?0小時(shí)，重新開始加熱并保持反應(yīng)物回流5小時(shí)，冷卻到室溫，用二氯甲烷(100ml)稀釋并用水(3×100ml)萃取。用2N鹽酸將溶液調(diào)至弱酸性，再用2N NaOH將水相調(diào)成堿性(pH8-9)，用二氯甲烷(4×75ml)萃取。合并干燥的萃取液真空濃縮，得到深棕色油狀的殘留物，它通過FCC純化，用系統(tǒng)A(300∶8∶1)洗脫，真空干燥，得到深棕色油狀的標(biāo)題化合物(1.312g)。
T.l.c.系統(tǒng)A(150∶8∶1)Rf＝0.37中間體371-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-甲基哌嗪中間體36(1.25g)滴加到濃硫酸(4ml)中，攪拌混合物至完全溶解，采用水浴保持溫度在25℃，分批添加硝酸鉀(0.712g)，所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，傾入到冰(20g)中，水溶液接著用0.88ml氨水中和并用2N碳酸鈉堿化(pH8)，含有樹膠狀沉淀的堿性溶液用二氯甲烷(4×10ml)萃取，合并干燥，萃取，真空濃縮，得到深橙色油狀的標(biāo)題化合物(1.349g)，它可靜置結(jié)晶。
n.m.r.(CDCl3)δ2.37(3H，s)，2.61(4H，br，t)，3.09(4H，br，t)，3.97(3H，s)，6.70(1H，d)，7.62(1H，d)。
中間體382-氟-4-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺中間體37(1.30g)于乙醇∶水(7∶2，45ml)中的溶液，真空下，加到預(yù)先氫化了的鈀/碳(10%pd/c，50%漿，480mg)的乙醇∶水(7∶2，18ml)的懸浮液中。所得的懸浮液在氫氣氣氛中攪拌3小時(shí)。懸浮液通過hyflo過濾，過濾板用乙醇充分洗滌。合并的濾液真空濃縮，殘留物溶解到二氯甲烷中，干燥、過濾、真空濃縮，得到紅紫色/棕色固體的標(biāo)題化合物(1.065g)。
n.m.r.(CDCl3)δ2.35(3H，s)，2.60(4H，m)，3.01(4H，m)，3.40(2H，br，s)，3.79(3H，s)，6.43(1H，d)，6.60(1H，d)中間體394-溴-N-[2-氟-4-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基苯甲酰胺4-溴-3-甲基苯甲酸(606mg)于亞磺酰氯(3ml)中的懸浮液，在氮?dú)夥罩屑訜岬交亓?小時(shí)。過量的亞硫酰氯真空抽去，所得油狀的殘留物(酰氯)溶于THF(5ml)中，緩緩地加到攪拌中的中間體38(657mg)于THF(30ml)及2N NaOH(3ml)的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，傾到水(100ml)中并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并，干燥，萃取液真空濃縮得到棕色泡沫狀的標(biāo)題化合物(940mg)。
n.m.r.(CDCl3)δ2，36(3H，s)，2.48(3H，s)，2.62(4H，m)，3.10(4H，m)，3.85(3H，s)，6.70(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.78(2H，m)，7.99(1H，d)。
中間體40[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]硼酸3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(1.0g)在含有三異丙基硼酸酯(3.5ml，2.82g)的無水THF(8ml)中的溶液，在氮?dú)夥罩欣鋮s到-100℃，用叔丁基鋰(8.82ml，1.7M的溶液)小心處理，添加過程中溫度保持在-90℃--105℃，加完后-100℃攪拌20分鐘，接著允許升溫到-30℃?；旌衔镉盟?5ml)慢慢處理，允許升溫到室溫，加入2NNaOH(50ml)，堿性的水相用二氯甲烷(2×50ml)洗滌。水相用2N鹽酸(60ml)酸化，并用二氯甲烷(4×50ml，含20%甲醇)萃取，合并，無水的萃取液真空濃縮，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(500mg)m.p.266-268℃。
中間體412′-甲基-4′-(2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基][1，1′-二苯基]-4-羧酸中間體10(610mg)及2N碳酸鈉(3ml)于DME(10ml)中的混合物，在氮?dú)夥罩杏盟?三苯膦)鈀(O)(20mg)處理，攪拌10分鐘，用4-(羧基苯基)硼酸(400mg)處理。所得混合物加熱到回流并攪拌24小時(shí)，冷卻到室溫，傾入1N碳酸鈉(40ml)中，水相用二氯甲烷(100ml)洗滌、然后酸化。酸性水相用二氯甲烷∶甲醇(5∶1，2×50ml)萃取，合并萃取液、干燥、真空濃縮得到白色粉狀固體的標(biāo)題化合物(684mg)，m.p.224-225℃。
中間體422′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-羧酸4-(羧基苯基)硼酸(150mg)，中間體1(228mg)，碳酸鈉(412mg)及四(三苯膦)鈀(O)(21mg)于1∶1水DME(20ml)中的混合物，在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?8hr?；旌衔锢鋮s，用2N鹽酸酸化，接著用乙酸乙酯萃取(2×40ml)，無水的萃取液蒸發(fā)得到奶油色固體(285mg)，用異丙醇(5ml)重結(jié)晶得到淺黃褐色固體的標(biāo)題化合物(165mg)，m.p.229-231℃。
中間體43N-甲基-4-(2-溴-5-硝基苯基)哌嗪2-溴-5-硝基苯胺(26.0g)及2-氯-N-(2-氯甲基)-N-甲基乙基胺鹽酸化物(23.0g)于氯苯(150ml)中的懸浮液，按照中間體36的方法處理。通過FCC純化，用系統(tǒng)A(300∶8∶1梯度到200∶8∶1)梯度洗脫，得到棕色固體的標(biāo)題化合物(9.498g)，m.p.100-103℃。
中間體444-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺中間體43(8.68g)于乙醇(80ml)及水(20ml)中的懸浮液，用Raney(～3g水漿)處理。懸浮液冷卻到17℃，在20分鐘內(nèi)，保持溫度28℃以下，緩慢加入聯(lián)氨水合物(6ml)。冷卻的混合物在氮?dú)夥罩袛嚢?小時(shí)，通過Hyflo過濾。濾餅用乙醇∶水(280ml，6∶1)徹底洗滌，合并濾液，真空濃縮得到樹膠狀固體，將之溶解在二氯甲烷中、干燥，真空濃縮得到深灰/棕色固體。該固體用己烷∶乙醚(1∶1，50ml)研制過夜，過濾，干燥，得到固體的標(biāo)題化合物(3.28g)。真空濃縮濾液進(jìn)一步得到產(chǎn)品，所得橙色固體殘留物通過FCC純化，用系統(tǒng)A(300∶8∶1)洗脫，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(3.38g)，m.p.120-121.5℃。
中間體453-氯-4-羥基-N-[4-甲氧基-3-(甲基-1-哌嗪基)苯基]苯甲酰胺3-氯-4-羥基苯甲酸(300mg)及亞硫酰氯(2ml)的混合物用DMF(1滴)處理并回流1hr。真空蒸去亞硫酰氯，懸浮于THF(2ml)中的殘留物，一次加到中間體5(385mg)的THF(2ml)溶液與NaOH(2N，4ml)水溶液的混合物中?；旌衔飻嚢?hr，用水稀釋(25ml)并用二氯甲烷(2×100ml)洗滌，水相用鹽酸(2N)中和，用二氯甲烷(3×75ml)萃取。干燥后的萃取液蒸發(fā)，殘留物通過FCC純化。先用系統(tǒng)B(240∶10∶1)繼之以(190∶10∶1)洗脫，得到橙色、泡沫狀的標(biāo)題化合物(140mg)。
T.l.c.系統(tǒng)B(90∶10∶1)Rf0.4實(shí)施例1N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中間體1(200g)及中間體7(291mg)在含有碳酸鈉(276mg)及四(三苯膦)鈀(O)(18mg)的1∶1水DME.(20ml)中的混合物，在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?8hr?；旌衔锢鋮s，加入硅膠(5g)。蒸去溶劑，殘留物在硅膠上層析，用系統(tǒng)A(200∶8∶1)洗脫，得到奶油色泡沫狀的標(biāo)題化合物(224mg)。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf 0.58。
元素分析實(shí)驗(yàn)值C，68.25;H，6.1;N，13.35;
C29H31N5O3·0.58H2O理論值C，68.5;H，6.4;N，13.75%水份測(cè)定2.06% W/W≡0.58mol%H2O同樣的方法制備實(shí)施例2N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(153ml)，是淺黃色泡沫狀物。
T.l.c.系統(tǒng)A(150∶8∶1)Rf 0.26元素分析實(shí)驗(yàn)值C，68.4;H，6.05;N，13.65;
C29H31N5O3·0.45H2O理論值C，68.85;H，6.35;N，13.85%水份測(cè)定1.59% W/W≡0.45mol%H2O是由中間體2(200mg)及中間體7(291mg)的含碳酸鈉(276mg)及四(三苯膦)鈀(O)(18mg)的1∶1水DME(20ml)混合物中得到的。
實(shí)施例3N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(136mg)，是無色泡沫狀物。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf 0.44n.m.r.(CDCl3)δ2.38和2.35(6H，2xs)，2.65(7H，m+s)，3.15(4H，m)，3.89(3H，s)，6.88(1H，d)，7.25(1H，m)，7.30(1H，dd)，7.36(1H，d)，7.46(2H，1/2AA′BB′)，7.8(1H，br，s)，7.88-8.01(4H，m)。是由中間體10(149mg)及中間體7(218mg)的含碳酸鈉(206mg)及四(三苯膦)鈀(O)(14mg)的1∶1水DME(20ml)的混合物中得到的。
實(shí)施例4N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-5′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(259mg)，灰白色泡沫狀物。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf 0.40元素分析實(shí)驗(yàn)值C，67.55;H，6.35;N，13.2;
C29H31N5O3·0.3H2O·0.4C2H6O·0.1CH2Cl2理論值C，67.75;H，6.5;N，13.2%水份測(cè)定1.08% W/W≡0.3mol%H2O由中間體11(200mg)及中間體7(291mg)的含碳酸鈉(276mg)及四(三苯膦)鈀(O)(18mg)的1∶1水DME(20ml)的混合物中得到的。
實(shí)施例5[4′-[5-(甲氧甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(200mg)，是無色泡沫狀物。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf0.42元素分析實(shí)驗(yàn)值C，67.2;H，6.05;N，12.7;
C30H33N5O4·0.35H2O理論值C，67.5;H，6.35;N，13.1%水份測(cè)定1.16%W/W≡0.35mol%H2O是由中間體12(200mg)及中間體7(261mg)的含碳酸鈉(247mg)及四(三苯膦)鈀(O)(16mg)的1∶1水DME(20ml)的混合物中得到的。
實(shí)施例6N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(100mg)，是無色泡沫狀物。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf0.40元素分析實(shí)驗(yàn)值C，68.75;H，6.25;N，13.3;
C29H31N5O3·0.5H2O
理論值C，68.75;H，6.35;N，13.8%是由3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(100mg)及中間體14(160mg)的含碳酸鈉(146mg)及四(三苯膦)鈀(O)(10mg)的水1∶1DME(20ml)的混合物中得到的。
實(shí)施例7N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(122mg)，是棕色泡沫狀物。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)，Rf0.56元素分析實(shí)驗(yàn)值C，64，9;H，5.65;N，12.9;
C28H28ClN5O2·0.5H2O·0.4C2H6O理論值C，65.3;H，6.0;N，13.2%是由中間體1(131mg)及中間體17(194mg)的含碳酸鈉(181mg)及四(三苯膦)鈀(O)(12mg)的1∶1水DME(20ml)的混合物中得到的。
實(shí)施例8N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(65mg)，是淺黃色泡沫狀物。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)，Rf0.42元素分析實(shí)驗(yàn)值C，66.15;H，6.0;N，12.8;
C29H31N5O2S·0.75H2O理論值C，66.05;H，6.2;N，13.3%是由中間體18(142mg)及中間體7(300mg)的含碳酸鈉(185mg)及四(三苯膦)鈀(O)(12mg)的1∶1水DME(20ml)的混合物中得到的。
實(shí)施例94′-[3-(二甲基氨基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(54mg)，是奶油色的泡沫。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf0.45元素分析實(shí)驗(yàn)值C，66.65;H，6.5;N，14.95;
C30H34N6O3H2O理論值C，66.15;H，6.65;N，15.45%是由中間體19(50mg)及中間體7(103mg)的含碳酸鈉(63mg)及四(三苯膦)鈀(O)(4mg)的1∶1水DME10ml的混合物中得到的。
實(shí)施例10N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中間體7(0.75g)，3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(0.49g)、四(三苯膦)鈀(O)(50mg)及2N碳酸鈉(10ml)于DME(10ml)中的混合物，在回流下加熱3小時(shí)。冷卻后，該溶液用2N碳酸鈉稀釋(20ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并萃取液、干燥?；旌衔镞^濾，濾液真空蒸發(fā)到干，殘留物在硅膠上閃式柱層純化，用系統(tǒng)A(100∶8∶1)洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.49g)，mp135-137℃。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf0.52實(shí)施例112′-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中間體7(300mg)、中間體21(557mg)及碳酸鈉(86mg)于水(5ml)及DME(通過氧化鋁過濾，5ml)中的混合物，在氮?dú)夥罩忻撗?分鐘，加入四(三苯膦)鈀(O)(19mg)然后在氮?dú)夥罩?、攪拌下加熱到回?7hr。反應(yīng)混合物用水(10ml)稀釋并用二氯甲烷(3×15ml)萃取。合并萃取液、干燥，真空蒸發(fā)得到棕色固體。通過硅膠柱層析純化，用系統(tǒng)A(200∶8∶1)洗脫，得到淺黃色固體(130mg)。該固體用二氯甲烷和乙醇處理，接著過濾，真空蒸發(fā)得到黃色固體的標(biāo)題化合物(91mg)，m.p.225-229℃。
T.l.c.系統(tǒng)A(50∶8∶1)，Rf＝0.74實(shí)施例12N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中間體7(334mg)、4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑(140mg)、四(三苯膦)鈀(O)(20mg)、碳酸鈉水溶液(2N，2ml)，及DME(8ml)的混合物在氮?dú)夥罩谢亓?hr。混合物用水(50ml)處理，用二氯甲烷萃取(3×50ml)。干燥后的萃取液蒸發(fā)得到棕色固體，用乙醚∶二氯甲烷(2∶1，30ml)研制，通過FCC純化，用系統(tǒng)B(240∶10∶1)繼之以(190∶10∶1)洗脫，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(95mg)。
T.l.c.系統(tǒng)B(90∶10∶1)Rf0.4n.m.r.(D4CH3OD)δ2.37(3H，s)，2.26(4H，br，m)，3.12(4H，br，m)，3.86(3H，s)，4.18(3H，s)，6.97(aH，d)，7.33-7.43(2H，m)，7.44-7.88(4H，2× 1/2 AA′BB′)，7.95(2H，1/2AA′BB′)，8.03(2H，1/2AA′BB′)，8.34(1H，s)。
實(shí)施例13N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，2，3-噻二唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中間體22(121mg)、中間體7(270mg)、乙酸鈀(5mg)及三(鄰甲苯基)膦(15mg)的混合物，溶于DMF(2ml)及TEA(1ml)中，在氮?dú)夥罩?00℃下加熱18hr?；旌衔锢鋮s，在水(50ml)及乙酸乙酯(2×30ml)之間分配。干燥后的萃取液蒸發(fā)得到亮黃色油，在硅膠上層析，用系統(tǒng)A(200∶8∶1)洗脫，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(86mg)。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf 0.40
元素分析實(shí)驗(yàn)值C，66.55;H，5.95;N，12.5;
C28H29N5O2S.0.5H2O理論值C，66.1;H，5.95;N，13.75%實(shí)施例142′-甲基-N-[4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中間體26(962mg)的無水THF(15ml)溶液冷卻到-75℃，在氮?dú)夥罩械渭诱』?5.6ml，1.6M己烷溶液)處理，所得溶液在-75℃攪拌1.5hr，然后滴加硼酸三異丙基酯(2.0ml，1.63g)處理。反應(yīng)混合物升溫到室溫，用水(3ml)處理并真空蒸發(fā)除去過量的有機(jī)溶劑。含有奶油色樹膠的含水殘留物用乙酸乙酯充分洗滌，再用2N鹽酸中和。在刮出樹膠時(shí)，固化反應(yīng)出現(xiàn)了。懸浮液靜置72hr，過濾出現(xiàn)的固體，用水(2×2ml)洗滌。固體在60℃下真空干燥，得到白色固體的硼酸中間體(245mg)，可不經(jīng)純化使用。
含有碳酸鈉(2N，2ml)及四(三苯膦)鈀(O)(20mg)的上述物質(zhì)(240mg)的DME(8ml)溶液，在氮?dú)夥罩?，用中間體10(150mg)處理?；旌衔镌诨亓飨录訜?8hr，冷卻到室溫，加到水(50ml)中，用二氯甲烷(2×50ml)萃取該混合物，再用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并，干燥后的萃取液真空濃縮，殘留物通過閃式柱層析純化，用系統(tǒng)A梯度洗脫(450∶8∶1到300∶8∶1)得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(195mg)。
元素分析實(shí)驗(yàn)值C，70.7;H，6.5;N，13.8;
C29H31H5O2·0.5H2O理論值C，71.0;H，6.5;N，14.3%n.m.r.(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.36(6H，2xs)，2.60(4H，m)，2.64(3H，s)，3.0(4H，m)，7.18(1H，d)，7.25-7.4(3H，m)，7.46(2H，d)，7.81(1H，s)，7.91(1H，dd)，8.0(1H，s)。
實(shí)施例154′-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺在氮?dú)夥罩?，將鈉(0.24g)溶解到無水乙醇(10ml)中，并加入羥基胍硫酸鹽(2∶1)(0.95g)?；旌衔飻嚢?0分鐘，加入中間體27(1g)?；旌衔锛訜峄亓?0小時(shí)，冷卻后，真空蒸去溶劑，殘留物通過FCC純化。用系統(tǒng)A(100∶8∶1)洗脫，洗脫液蒸發(fā)到干，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(22mg)，m.p.169-171℃。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf 0.26實(shí)施例16N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[[5-(甲基磺?；?甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中間體29(123mg)及中間體7(189mg)在含有乙酸鈀(5mg)及三鄰-甲苯基膦(15mg)的TEA(1ml)及DMF(2ml)中的混合物，按照實(shí)施例13的方法處理，得到淺黃色粉末的標(biāo)題化合物(68mg)，m.p.146-148℃。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf 0.41實(shí)施例17N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中間體31(150mg)、中間體7(約30%純，754mg)及四(三苯膦)鈀(O)(20mg)在1∶1水DME(20ml)中的混合物，按照實(shí)施例1的方法處理，得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(183mg)T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf0.38元素分析實(shí)驗(yàn)值C，64.95;H，6.15;N，12.5;
C29H31N5O2S·0.8C2H6O·0.75H2O理論值C，65.15;H，6.65N，12.4%實(shí)施例184′-[5-(羥甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中間體7(258mg)、中間體32(130mg)及四(三苯膦)鈀(O)(10mg)在1∶1水DME(20ml)中的混合物，按照實(shí)施例1的方法處理，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(205mg)，m.p.175-178℃。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf0.12實(shí)施例194′-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中間體34(144mg)及中間體7(200mg)在1∶1水DME(20ml)中的混合物，在碳酸鈉(189mg)及四(三苯膦)鈀(O)(12mg)的存在下，加熱到回流，按照實(shí)施例1的方法處理，得到奶油色泡沫狀的標(biāo)題化合物(83mg)。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf0.2元素分析實(shí)驗(yàn)值C，68.1;H，6.6;N，15.35;
C30H34N6O2·0.3CH2Cl2理論值C，67.9、H，6.5;N，15.65%實(shí)施例20N-[4-羥基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺實(shí)施例1產(chǎn)物(91mg)與吡啶鹽酸化物(2g)的混合物，在180-190℃加熱8hr，加入NaHCO3(8%;30ml)，混合物用二氯甲烷(2×25ml)萃取。干燥后的萃取液蒸發(fā)得到黑色油，該物質(zhì)在硅膠(Merck 7729，10g)上層析，用系統(tǒng)A(200∶8∶1)洗脫，得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物(27mg)。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf 0.40元素分析實(shí)驗(yàn)值C，68，15;H，6.0;N，13.8;
C28H29N5O3·0.5H2O理論值C，68.25;H，6.15;N，14.2%實(shí)施例21N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-1H-三唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中間體27(300mg)溶解在甲醇(10ml)中，與聯(lián)氨水合物(0.44ml)一起加熱回流2天。混合物冷卻，傾入水(75ml)中，通過過濾收集固體沉淀，干燥，并溶解在乙醇(5ml)中，在亞氨基乙酸乙酯鹽酸化物(156mg)及TEA(0.17ml)存在下加熱到回流18hr。混合物蒸發(fā)到干，殘留物通過FCC純化，用系統(tǒng)A(100∶8∶1)洗脫，得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物(83mg)。
T.l.c.系統(tǒng)A(50∶8∶1)Rf0.63元素分析實(shí)驗(yàn)值C，66.75;H，6.7;N，15.65;
C29H32N6O2·0.4C2H6O·H2O理論值C，67.15;H，6.65;N，15.75%實(shí)施例222-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺三氟甲基磺酸酐(110mg)滴加到中間體45(130mg)及吡啶(50mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中。溶液攪拌1hr，蒸發(fā)，殘留物用中間體40(102mg)、磷酸鉀(三堿基)(212mg)，二噁烷(3ml)及二(二苯基膦二茂鐵基)氯化鈀(Ⅱ)(5mg)處理，在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?6hr。冷卻的混合物加到碳酸鈉(2N，10ml)水溶液中，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，干燥后的萃取液蒸發(fā)，殘留物通過FCC純化，用系統(tǒng)B(190∶10∶1)洗脫，得到黃色樹膠，用乙醚(5ml)處理并蒸發(fā)，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(35mg)，m.p.93-95℃。
T.l.c.系統(tǒng)B(90∶10∶1)Rf 0.5實(shí)施例23N-[2-氟-4-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中間體39(438mg)及2M碳酸鈉(1ml)在DME(4ml)中的混合物，用四(三苯膦)鈀(O)(20mg)處理，在氮?dú)庵袛嚢?分鐘，加入中間體40(186mg)?；旌衔锛訜峄亓鲾嚢?4hr。加入另外的催化劑(20mg)、碳酸鈉水溶液(0.5ml)及中間體40(45mg)，混合物再次加熱到回流8hr。該混合物冷卻到室溫并傾入到1N碳酸鈉(50ml)中。水層用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并，干燥后的萃取液真空濃縮，得到棕色泡沫。通過FCC純化，用系統(tǒng)A(200∶8∶1)洗脫，得到淺粉色油，冷卻下重結(jié)晶，所得固體50℃下真空干燥8hr，得到淺粉色固體結(jié)晶的標(biāo)題化合物(358mg)，m.p.192-193℃。
元素分析實(shí)驗(yàn)值C，63.9;H，6.3;N，11.8;
C29H30FN5O3·0.8C2H6O·1.2H2O理論值C，64.0;H，6.5;N，12.2%實(shí)施例24N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(另一制法)向攪拌中的中間體42(400mg)的無水吡啶(10ml)溶液中滴加亞硫酰氯(0.11ml)。該混合物在20℃攪拌1hr，接著加入中間體16(307mg)的無水吡啶(5ml)溶液。保持?jǐn)嚢?8hr，接著混合物在8%NaHCO3(50ml)及乙酸乙酯(2×70ml)間分配。干燥后的萃取液蒸發(fā)得到黃色油，通過FCC純化，用系統(tǒng)A(200∶8∶1)洗脫，得到灰白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(500mg)。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf0.56元素分析實(shí)驗(yàn)值C，66.2;H，5.7;N，13.55;
C28H28ClN5O2·0.25H2O理論值C，66.4;H，5.65;N，13.8%實(shí)施例25N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺向冷的(0°)，攪拌中的中間體41(200mg)的無水吡啶(5ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.06ml)。該混合物攪拌0.5hr，加入中間體16(153mg)。該混合物在20℃攪拌1hr，接著在80℃攪拌18hr。蒸去溶劑，殘留物通過FCC純化，用系統(tǒng)A(200∶8∶1)洗脫，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(128mg)。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf0.38元素分析實(shí)驗(yàn)值C，65.6;H，5.6;N，13.35;
C28H28ClN5O2·0.5H2O理論值C，65.8;H，5.7;N，13.7%實(shí)施例26N-[4-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中間體42(300mg)在無水二氯甲烷(3ml)中的懸浮液冷卻到0℃，用TEA(1.2M二氯甲烷溶液，1ml)處理，幾分鐘后所有的物質(zhì)溶解，用氯甲酸乙酯(1ml，1.2M的二氯甲烷溶液)慢慢處理，混合物在室溫下攪拌1hr，并用中間體44(280mg)的二氯甲烷(1ml)溶液處理。室溫下12hr后，反應(yīng)在40℃加熱24hr，再將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加到水(20ml)中，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。干燥有機(jī)萃取液。真空濃縮，所得有機(jī)殘留物通過FCC純化，用系統(tǒng)A(200∶8∶1)洗脫，得到黃色固體，在乙醚中研制，得到黃色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(125mg)，m.p.151-153℃。
元素分析實(shí)驗(yàn)值C，61.8;H，5.3;N，12.5;
C28H28BRN5O2理論值C，61.5;H，5.2;N，12.8%實(shí)施例27N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中間體27(300mg)溶解到甲醇(10ml)中，與聯(lián)氨水合物(0.44ml)一起加熱回流2天?；旌衔锢鋮s傾入水(75ml)中，通過過濾收集固體沉淀(211mg)并干燥。160mg這種固體溶解到1，1，1-三乙氧基乙烷(10ml)中，加熱到回流3hr。蒸去溶劑得到棕色樹膠，該物質(zhì)通過FCC純化，用系統(tǒng)A(200∶8∶1)洗脫，得到淺黃色樹膠狀的標(biāo)題化合物(43mg)。
T.l.c.系統(tǒng)A(100∶8∶1)Rf0.38元素分析實(shí)驗(yàn)值C，64.75;H，6.25;N，12.5;
C28H29N5O3·0.6C2H6O·1.5H2O理論值C，65.1;H，6.65;N，13.0%實(shí)施例28N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(a)鹽酸化物實(shí)施例1化合物(4.05g)在異丙醇(73ml)中的懸浮液，在氮?dú)夥罩?0℃加熱，使固體溶解。進(jìn)一步加入異丙醇(8ml)，在76℃繼續(xù)加熱，得到淺黃色溶液。加入濃鹽酸(0.77ml)，攪拌下冷卻到40℃。一旦結(jié)晶出現(xiàn)，該溶液在攪拌下冰水浴中繼續(xù)冷卻3小時(shí)，過濾固體，用異丙醇(2×12ml)洗滌，真空干燥，得到淺奶油色晶體為標(biāo)題化合物的鹽酸化物(4.37g)，m.p.256℃。(大約)元素分析實(shí)驗(yàn)值C，62.1;H，6.3;N，11.9;Cl，5.9;
C29H31N5O3·HCl·1.7H2O·0.2C3H8O理論值C，62.65;H，6.5;N，12.1;Cl，6.15%(b)甲基磺酸鹽實(shí)施例1化合物(3.98g)在IMS(60ml)中的懸浮液在氮?dú)夥罩屑訜岬?0℃使固體溶解。停止加熱，在65℃下加入甲磺酸(0.67ml)的IMS(4ml)溶液，溶液攪拌下冷卻到35℃，接著加入晶種誘發(fā)結(jié)晶，溶液在冰水浴中再攪拌1.5hr。過濾固體，用IMS(2×12ml)洗滌，真空干燥，得到白色固體，為標(biāo)題化合物的甲基磺酸酯(4.37g)m.p.256℃。
元素分析實(shí)驗(yàn)值C，59.4;H，6.1;N，11.4;S，5.2;
C29H31N5O3·CH4O3S·H2O
理論值C，58.9;H，6.1;N，11.45;S，5.2%(c)硫酸鹽實(shí)施例1化合物(4.12g)在IMS(62ml)中的懸浮液，按照實(shí)施例28(b)的方法，用濃硫酸(0.50ml)在IMS(4ml)中的溶液處理，得到白色固體，為標(biāo)題化合物的硫酸酯(4.50g)，m.p.207-218℃(分解)。
元素分析實(shí)驗(yàn)值C，58.2;H，5.7;N，11.4;S，5.1;
C29H31N5O3·0.9H2SO4·0.1C2H6O4S理論值C，58.6;H，5.6;N，11.7;S，5.4%(d)磷酸鹽實(shí)施例1化合物(4.10g)于1MS(62ml)中的懸浮液，按照實(shí)施例28(b)的方法，用磷酸(0.62ml)的IMS(4ml)溶液處理，得到白色固體，為標(biāo)題化合物的磷酸酯(4.41g)，m.p.206℃。
元素分析實(shí)驗(yàn)值C，57.3;5.8;N，11.4;P，5.3;
C29H31N5O3·H3O4P·0.75H2O理論值C，57.2;H，5.9;N，11.5;P，5.1%根據(jù)本發(fā)明，下面給出藥物配方例。這里使用的術(shù)語“活性組份”表示通式(Ⅰ)化合物。
藥物實(shí)施例1口服片劑A活性組份 700mg
淀粉乙醇酸鈉 10mg微晶纖維素 50mg硬脂酸鎂 4mg將活性組份及微晶纖維素通過40孔篩網(wǎng)過篩，并在合適的摻合機(jī)中摻合。再將淀粉乙醇酸鈉及硬脂酸鎂通過60孔篩網(wǎng)過篩。加入上述摻合好的粉末并摻合直到均勻。采用合適的沖床在自動(dòng)壓片機(jī)上壓片，所得片劑可采用該領(lǐng)域熟知的薄膜包衣技術(shù)，用薄的聚合物涂層包衣。薄膜涂層中可摻入顏料。
藥物實(shí)施例2口服片劑B活性組份 500mg乳糖 100mg玉米淀粉 50mg聚乙烯吡咯烷酮 3mg淀粉乙醇酸鈉 10mg硬脂酸鎂 4mg片劑重 667mg將活性組份、乳糖及玉米淀粉通過40孔篩網(wǎng)過篩，在合適的摻合機(jī)中摻合該粉末。制備聚乙烯吡咯烷酮的水溶液(5-10%W/V)，加到摻合粉末中混合直到成粒狀;使之通過12篩孔篩網(wǎng)并在合適的烘箱或流動(dòng)床干燥器中干燥。將剩下的組份通過60孔篩網(wǎng)過篩后與干燥顆粒摻合。采用合適的沖床在自動(dòng)壓片機(jī)上壓片。
所得片劑可采用該領(lǐng)域熟知的薄膜包衣技術(shù)，用薄的聚合物涂層包衣。薄膜涂層中可摻入顏料。
藥物實(shí)施例3吸入藥筒活性組份 1mg乳糖 24mg在合適的粉末摻合機(jī)中，將活性組份，(細(xì)微顆粒狀，重均直徑約5μm)，與乳糖摻合，并將粉劑配料填充到No.3硬明膠膠囊中。
藥筒中的藥物可采用粉劑吸氣器給藥。
藥物實(shí)施例4注射液配方% W/V活性組份 1.00注射用水(B.P)加到 100.00可加入NaCl調(diào)節(jié)溶液的張力并可調(diào)節(jié)pH，達(dá)到最大穩(wěn)定性和/或促進(jìn)活性組份的溶解，這可以通過加稀酸或堿或通過加入合適的緩沖鹽實(shí)現(xiàn)。也可加入抗氧化劑及金屬螯合鹽。
制備溶液、凈化后裝入到能以熔融玻璃密封的合適型號(hào)的安瓿中，該注射液采用一合適的環(huán)路，在高壓滅菌器中加熱消毒。該溶液也可過濾消毒，在無菌條件下裝入到消毒過的安瓿中。溶液應(yīng)在惰性氮?dú)鈿夥罩醒b入。
權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物的方法
其中R1代表氫原子或鹵原子或一選自C1-6烷基及C1-6烷氧基的基團(tuán)；R2代表由下面基團(tuán)取代的苯基，
這些基團(tuán)可選擇性地由一或兩個(gè)選自鹵素、C1-6烷氧基、羥基及C1-6烷基的基團(tuán)進(jìn)一步取代；R3代表基團(tuán)
R4及R5，可相同或不同，可各自獨(dú)立地代表氫原子或鹵素原子或一選自羥基、C1-6烷氧基及C1-6烷基的基團(tuán)；R6代表氫原子或選自-NR9R10及選擇性地由一或兩個(gè)選自C1-6烷氧基、羥基、C1-6酰氧基及SO2R11的取代基取代的C1-6烷基；R7、R8及R9，可相同或不同，可各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-6烷基；R10代表氫原子或一選自C1-6烷基、C1-6酰基、苯甲?；?SO2R11的基團(tuán)；R11代表C1-6烷基或苯基；Z代表氧原子或一選自NR8及S(O)k的基團(tuán)；及K代表0.1或2；該方法包括(1)使苯胺(Ⅱ)
其中R3、R4及R5如通式(Ⅰ)定義與一鹵代苯基化合物(Ⅲ)
其中Y代表鹵原子或-OSO2CF3基，R1及R2如通式(Ⅰ)所定義；在CO及催化劑的存在下反應(yīng)，如果有必要，再除去存在的任何保護(hù)基；或(2)使通式(Ⅳ)化合物
與胺二鹵化物(Ⅴ)其中Hal為氯、溴或碘原子，反應(yīng)，如果必要，再除去存在的任何保護(hù)基；或(3)使苯胺(Ⅱ)與活化羧酸衍生物(Ⅵ)
其中L是離去基團(tuán)反應(yīng)，如果有必要，再除去存在的任何保護(hù)基；或(4a)使通式(Ⅷa)化合物，
其中Y代表溴或碘原子或-OSO2CF3基；與通式(Ⅸa)化合物或它的酯或酸酐反應(yīng)，或(4b)使通式(Ⅷb)化合物或它的酯或酸酐
與通式(Ⅸb)化合物其中Y代表溴或碘原子或-OSO2CF3基反應(yīng)，如果有必要，再除去存在的任何保護(hù)基；并且，當(dāng)?shù)玫降氖峭ㄊ?Ⅰ)化合物的對(duì)映體混合物時(shí)，任意柝分該混合物，得到所需的對(duì)映體；和/或，若需要，可將所得的通式(Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的鹽或溶劑化物。
2.按權(quán)利要求1的方法，制備通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物，
其中R1代表氫原子或鹵原子或一選自C1-6烷基及C1-6烷氧基的基團(tuán);R2代表由下面基團(tuán)取代的苯基，
這些基團(tuán)可選擇性地由一或兩個(gè)選自鹵原子、C1-6烷氧基、羥基及C1-6烷基的基團(tuán)進(jìn)一步取代;R3代表基團(tuán)
R4及R5，可相同或不同，可各自獨(dú)立代表氫原子或鹵原子或一選自羥基、C1-6烷氧基及C1-6烷基的基團(tuán);R6代表氫原子或選自-NR9R10及選擇性地由一或兩個(gè)選自C1-6烷氧基、羥基及C1-6酰氧基的取代基取代的C1-6烷基;R7、R8及R9，可相同或不同，可各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-6烷基;R10代表氫原子或一選自C1-6烷基，C1-6酰基、苯甲酰基及-SO2R11的基團(tuán);R11代表C1-6烷基或苯基;Z代表氧原子或一選自NR8及S(O)k的基團(tuán);及K代表0，1或2。
3.按權(quán)利要求1或2的方法，制備通式(Ⅰ)化合物，其中，R2苯基上的通式取代基
接在通式(Ⅰ)連接苯環(huán)A的鍵的間位或?qū)ξ簧?，特別是在通式(Ⅰ)物連接苯環(huán)A的鍵的鄰位上。
4.按權(quán)利要求1-3的任一方法，制備通式(Ⅰ)化合物，其中R2進(jìn)一步被一或兩個(gè)選自鹵原子、C1-6烷氧基、羥基及C1-6烷基的取代基所取代，所說的取代基是接在通式(Ⅰ)化合物連接苯環(huán)A的鍵的對(duì)位上。
5.按權(quán)利要求1-4的任一方法，制備通式(Ⅰ)化合物，其中R2代表由下面取代基取代的苯基，
并且可選擇性地由一或兩個(gè)選自鹵原子、C1-6烷氧基、羥基及C1-6烷基的取代基進(jìn)一步取代。
6.按權(quán)利要求1-5的任一方法，制備通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表氫原子或C1-6烷基，特別是甲基。
7.按權(quán)利要求1-6的任一方法，制備通式(Ⅰ)化合物，其中Z代表氧原子。
8.按權(quán)利要求1-7的任一方法，制備通式(Ⅰ)化合物，其中R6代表可選擇性地由C1-6烷氧基，特別是甲氧基取代的C1-6烷基，特別是甲基。
9.按權(quán)利要求1-8的任一方法，制備通式(Ⅰ)化合物，其中R4連接在相對(duì)于酰胺鍵的對(duì)位上。
10.按權(quán)利要求1-9的任一方法，制備通式(Ⅰ)化合物，其中R4是鹵原子，特別是氟或氯原子，或羥基或C1-6烷氧基，特別是甲氧基。
11.按權(quán)利要求1-10的任一方法，制備通式(Ⅰ)化合物，其中R5是氫原子。
12.按權(quán)利要求1-11的任一方法，制備通式(Ⅰ)化合物，其中R7是C1-3烷基，特別是甲基。
13.按權(quán)利要求1的方法，制備通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物。其中R1代表氫原子或鹵原子或C1-6烷基;R2代表下面基團(tuán)取代的苯基，
這些基團(tuán)可選擇性地由一或兩個(gè)選自鹵原子及C1-6烷基的取代基進(jìn)一步取代;R3代表基團(tuán)
R4及R5，可相同或不同，可各自獨(dú)立地代表氫原子或鹵原子或一選自羥基、C1-6烷氧基及C1-6烷基的基團(tuán);R6代表氫原子或選自-NR9R10及選擇性地由一或兩個(gè)選自C1-6烷氧基、羥基及-SO2R11的取代基進(jìn)一步取代的C1-6烷基;R7、R8及R9，可相同或不同，可各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-6烷基;R10代表氫原子或C1-6烷基;R11代表C1-6烷基;及Z代表選自-O-、NR8及-S-的基團(tuán)。
14.按權(quán)利要求1的方法，所制備的化合物為N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺，及其藥物上可接受的鹽和溶劑化物。
15.按權(quán)利要求1的方法，所制備的化合物選自N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-5′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-[4′-[5-(甲氧甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2′-甲基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;4′-[3-(二甲氨基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[[5-(甲磺?；?甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;4′-[5-(羥甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;2′-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，2，3-噻二唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;2′-甲基-N-[4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;4′-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;2-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[2-氟-4-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-[5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基]-2′-甲基-4′-(1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;及其藥物上可接受的鹽和溶劑化物。
16.由至少一種按權(quán)利要求1-15的任一方法制備的通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物，與一至少一種藥上可接受的載體或賦形劑一起形成的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化合物的制備方法。其中R該化合物可用于治療和預(yù)防抑郁癥及其它CNS障礙。
文檔編號(hào)C07D271/107GK1071919SQ92111660
公開日1993年5月12日 申請(qǐng)日期1992年9月17日 優(yōu)先權(quán)日1991年9月18日
發(fā)明者A·W·奧克斯福德, W·L·米歇爾, J·布雷德肖, J·W·克里瑟羅, M·卡特 申請(qǐng)人:格拉克索公司