專利名稱：用于治療血栓形成和血管痙攣疾病的內(nèi)亞苯基7-氧雜雙環(huán)庚基取代的雜環(huán)酰胺類前列腺 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于內(nèi)亞苯基7-氧雜雙環(huán)庚基取代的雜雙酰胺前列腺素的類似物，它們是用來治療例如血栓形成和/或血管痙攣疾病的心血管藥劑，它們具有良好的活體內(nèi)穩(wěn)定性和良好的作用持續(xù)時間。這類化合物具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)，并包括其所有立體異構(gòu)體，
式中m是1、2或3;n是0、1、2、3或4，Y是O，乙烯基或單鍵，條件是當(dāng)n是0時，Y是單鍵;
R是CO2H、CO2低級烷基、CO2堿金屬、CH2OH、CONHSO2R3、CONHR3a或5-四唑基，條件是當(dāng)R是5-四唑基時，n不能是0;X是O，S或NH;
R1是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、飽和雜環(huán)基、飽和雜環(huán)基烷基、芳族雜環(huán)基、芳族雜環(huán)基烷基或酰氨基，每個基團(tuán)可任意地由烷基、芳基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基取代;
R2是氫、低級烷基、芳基或芳烷基;或R1和R2與它們所連的氮原子一起形成5元至8元環(huán);以及R3是低級烷基、芳基或芳烷基;
R3a是氫、低級烷基、芳基或芳烷基;
要強(qiáng)調(diào)的是下列各類化合物
在此所用術(shù)語“低級烷基”或“烷基”包括最多12個碳原子，最好1～8個碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它們的各種支鏈異構(gòu)體等，以及含下述取代基的這類基團(tuán)1、2或3鹵素取代基、芳基取代基、烷芳基取代基、鹵代芳基取代基、環(huán)烷基取代基或烷基環(huán)烷基取代基。
術(shù)語“環(huán)烷基”包括含3～12個碳原子，最好3～8個碳原子的飽和環(huán)烴基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基，這些基團(tuán)可被取代基例如鹵素、低級烷基和/或低級烷氧基取代。
在此所用術(shù)語“芳基”或“Ar”代表在環(huán)中含有6～10個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族基團(tuán)，如苯基、萘基。芳基(或Ar)、苯基或萘基可包括取代的芳基、取代的苯基或取代的萘基，它們可在苯基或萘基上有1或2個取代基，如低級烷基、三氟甲基、鹵素(Cl、Br或F)、低級烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基和/或烷基磺?；?。
在此所用術(shù)語“芳烷基”、“芳基-烷基”或“芳基低級烷基”是指帶有芳基取代基的前述討論的低級烷基如芐基。
術(shù)語“低級烷氧基”、“烷氧基”或“芳基烷氧基”包括與氧原子相連的任何上述低級烷基、烷基或芳烷基。
在此所用術(shù)語“鹵素”代表氯、溴、氟或碘，氯較好。
在此所用術(shù)語飽和雜環(huán)代表含有1或2個雜原子如氮、氧和/或硫的5元、6元或7元飽和環(huán)，如
在此所用術(shù)語芳族雜環(huán)或雜芳基代表含有1或2個雜原子如氮、氧或硫的5元或6元芳環(huán)，如
較好的式Ⅰ化合物是這樣的化合物，其中m是1，n是2，Y是單鍵，X是O，R是CO2H，R1是取代的烷基，R2是H或烷基，Y-(CH2)n-R是在鄰位或間位上。
本發(fā)明的各種化合物都可用下述方法制備。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物制備如下。
本發(fā)明化合物(其中Y是單鍵，n是1、2、3或4，X是O)的制備是如下進(jìn)行的，即在胺堿如三乙胺和惰性溶劑存在下通過常規(guī)方法用保護(hù)化合物如叔丁基氯二苯基甲硅烷處理溴苯基烷基醇A形成保護(hù)的溴苯基烷基化合物B，
式中n是1，2，3或4
式中Pro代表保護(hù)基團(tuán)。
在與溴苯基烷基醇A反應(yīng)中所適用的保護(hù)化合物的實例包括(但不限于)
然后，將保護(hù)的化合物B在乙醚或四氫呋喃存在下，在約-100℃～0℃低溫下用t-C4H9Li或n-C4H9Li處理而進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移(或者在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)或乙醚存在下用鎂處理進(jìn)行格利雅反應(yīng))，接著在惰性有機(jī)溶劑如THF和約-78～0℃的低溫下與結(jié)構(gòu)C的(外)八氫-5，8-環(huán)氧-1H-苯并吡喃-3-醇或(外)八氫-4，7-環(huán)氧異苯并呋喃-1-醇(按美國專利No.4，143，054所述制備)縮合(C∶B的摩爾比為約1∶2～1∶4)，形成縮合的7-氧雜雙環(huán)庚烷化合物Ⅱ。
然后，使縮合的化合物Ⅱ在催化劑如碳上氫氧化鈀存在下，在乙酸或惰性有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中用氫氫化形成醇Ⅲ。
另外的方法是，當(dāng)式Ⅲ中保護(hù)基團(tuán)(Pro)是己基二甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基時，可使醇Ⅲ進(jìn)行乙酰化反應(yīng)，乙酰化反應(yīng)是用乙酰氯在吡啶和二氯甲烷存在下處理游離醇而進(jìn)行，然后將所形成的乙酸酯在乙腈存在下用氫氟酸水溶液處理除去甲硅烷基保護(hù)基而形成ⅢA，
接著，在4-二甲氨基吡啶、三乙胺和二氯甲烷存在下用保護(hù)化合物如叔丁基二苯基甲硅烷氯處理ⅢA引入保護(hù)基團(tuán)，并在四氫呋喃或在惰性溶劑如乙醚存在下的甲基鋰中用含水氫氧化物處理而除去乙酸酯，形成化合物ⅢB，
式中Pro是叔丁基二苯基甲硅烷基。
然后使保護(hù)的醇Ⅲ或ⅢB進(jìn)行瓊斯氧化反應(yīng)，其中包括用瓊斯試劑處理冷卻至約-10℃～25℃的保護(hù)的醇Ⅲ或ⅢB的丙酮溶液形成酸Ⅳ，瓊斯試劑是在水存在下溶解或懸浮在硫酸中的CrO3，如Fieser & Fieser在“Reagents for Organic Synthesis”第1卷，142頁(1967)上所述那樣制備，
其后，在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃中使酸Ⅳ與胺鹽酸鹽D進(jìn)行碳化二亞胺偶聯(lián)反應(yīng)，形成羥基酰胺Ⅴ，
式中R4是低級烷基如甲基或乙基、或芳基烷基如芐基;
該反應(yīng)在二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(WSC)和1-羥基-苯并三唑和三乙胺存在下，在惰性氣氛如氬氣氣氛下進(jìn)行，D∶Ⅳ的摩爾比約為1.2∶1～1∶1。
然后，使羥基酰胺Ⅴ進(jìn)行環(huán)化脫水作用，其中將化合物Ⅴ在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃、乙腈或氯仿中的溶液在惰性氣氛如氬氣氣氛下用三苯膦(Ⅴ∶三苯膦的摩爾比約為1∶1～5∶1)和四氯化碳在胺堿如三乙胺或二異丙基乙胺存在下進(jìn)行處理，形成噁唑啉Ⅵ，
將噁唑啉Ⅵ用二氧化錳，或者最好是過氧化鎳氧化，形成噁唑Ⅶ。
用堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀處理噁唑Ⅶ，而使噁唑Ⅶ轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸，以形成相應(yīng)的堿金屬鹽，然后用酸如稀鹽酸或草酸中和形成酸化合物Ⅷ。
任意地在催化量的二甲基甲酰胺存在下，并在非極性溶劑如苯、甲苯或二氯甲烷中用草酰氯處理酸Ⅷ，使酸Ⅷ轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯。所形成的酰氯溶解于已冷卻至約-10℃～+10℃的惰性溶劑如二氯甲烷或甲苯中，加入胺堿如三乙胺或吡啶和胺E或其鹽，E∶Ⅷ的摩爾比約為1.1∶1～1.5∶1，形成噁唑Ⅸ。
然后，在乙腈和二氯甲烷存在下用氫氟酸水溶液處理將甲硅烷基醚Ⅸ脫保護(hù)，再用前述的方法進(jìn)行瓊斯氧化反應(yīng)，形成本發(fā)明的噁唑ⅠD。
在另一種方法中，式Ⅰ化合物(其中Y是單鍵，X是O)可如下制備，即以醇Ⅲ為起始物，用例如乙酸酐、吡啶和4-二甲氨基吡啶的溶液處理來保護(hù)醇Ⅲ的醇官能團(tuán)，形成保護(hù)的醇Ⅹ。
或者，將化合物Ⅱ用例如乙酸酐和吡啶的溶液處理形成化合物Ⅺ而被保護(hù)，
然后，如上所述進(jìn)行氫解，得到化合物Ⅹ。
保護(hù)的醇Ⅹ用前述的方法進(jìn)行瓊斯氧化反應(yīng)，形成粗酸，然后在惰性有機(jī)溶劑如THF存在下與氫氧化物水溶液反應(yīng)來進(jìn)行脫保護(hù)，接著用重氮烷如重氮甲烷或酸性醇如甲醇鹽酸來處理而進(jìn)行酯化，形成醇酯Ⅻ。
接著，醇酯Ⅻ進(jìn)行瓊斯氧化反應(yīng)形成酸ⅩⅢ。
酸ⅩⅢ與胺鹽酸鹽D(其中，R4是芐基)按如前所述方法(關(guān)于酸Ⅳ的偶聯(lián))進(jìn)行碳化二亞胺偶聯(lián)反應(yīng)，形成酰胺ⅩⅣ。
然后，酰胺ⅩⅣ進(jìn)行環(huán)化脫水作用(用與酰胺Ⅴ環(huán)化脫水反應(yīng)相類似的方法進(jìn)行)，形成噁唑啉ⅩⅤ。
將噁唑啉ⅩⅤ用二氧化錳或較好為過氧化鎳進(jìn)行氧化，形成噁唑ⅩⅥ。
將噁唑ⅩⅥ再進(jìn)行脫保護(hù)，例如在惰性溶劑例如乙酸乙酯存在下用碳上氫氧化鈀和氫進(jìn)行處理除去R4形成相應(yīng)酸ⅩⅦ。
然后，用與處理酸Ⅷ相類似的方法將酸ⅩⅦ轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯，再用類似于前面對酸Ⅷ所述的方法和E∶ⅩⅦ摩爾比用胺E處理所得酰氯，形成本發(fā)明的酯ⅠE。
然后，依次用堿金屬堿和酸水溶液處理酯ⅠE進(jìn)行水解，形成相應(yīng)的酸ⅠD。
其中Y是O、X是O的本發(fā)明的化合物可如下制備將溴苯酚A1按常規(guī)方法用保護(hù)化合物如氯叔丁基二甲基甲硅烷、芐基溴或溴甲基甲基醚，最好是芐基溴或溴甲基甲基醚(對于鄰溴苯酚)處理，形成保護(hù)的溴苯基化合物B1。
其中Pro代表保護(hù)基團(tuán)。
在與溴苯酚A1反應(yīng)中所適用的保護(hù)化合物的實例包括前面在保護(hù)醇A時所述的那些化合物。
然后，保護(hù)化合物B1進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)(用與前述用正丁基鋰在THF中進(jìn)行B的金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)相類似的方法來進(jìn)行)，形成縮合的7-氧雜雙環(huán)庚烷化合物ⅩⅫ。
接著，縮合化合物ⅩⅩⅡ進(jìn)行水解反應(yīng)，水解是在催化劑如鈀-炭存在和在乙酸中用氫進(jìn)行處理而完成;當(dāng)Pro是甲硅烷基或甲氧基甲基醚保護(hù)基時，形成醇ⅩⅩⅢ;當(dāng)Pro是芐基時，直接形成ⅩⅩⅣ;當(dāng)Pro是甲硅烷基保護(hù)基時，化合物ⅩⅩⅢ用例如乙腈和氫氟酸水溶液的溶液處理而脫保護(hù)，以形成脫保護(hù)的醇ⅩⅩⅣ。
其后，醇ⅩⅩⅣ烷基化，方法是在四氫呋喃中用1摩爾當(dāng)量氫化鈉或1～4當(dāng)量碳酸鹽堿如碳酸鉀處理醇ⅩⅩⅣ溶液。所得酚鹽溶液用鹵代鏈烷酸酯F處理而烷基化，所用FⅩⅩⅣ的摩爾比約為1∶1～3∶1，反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑如THF或二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷中進(jìn)行，形成酯ⅩⅩⅤ。
F Hal-(CH2)n-CO2烷基
或者，當(dāng)在ⅩⅩⅢ中保護(hù)基是甲氧基甲基時，游離羥基作為芐基醚保護(hù)起來。甲氧基甲基保護(hù)基用酸水溶液處理而除去。所得酚用前述用于ⅩⅩⅣ烷基化的方法用溴乙酸乙酯來烷基化。然后，用氫氧化鈀和氫氫解來除去芐基保護(hù)基團(tuán)，得到ⅩⅩⅤ。
或者，式ⅩⅩⅤ的醇酯起始物可按照美國專利No.4，536，513所述方法來制備。
然后，將醇酯ⅩⅩⅤ用前面所述氧化醇Ⅲ的方法進(jìn)行瓊斯氧化反應(yīng)，形成酸ⅩⅩⅥ。
接著，用前述酸ⅩⅢ轉(zhuǎn)化成酯ⅠF和酸ⅠG相關(guān)的方法用酸ⅩⅩⅥ來制備本發(fā)明式ⅠF和ⅠG化合物。
其中Y是單鍵或O、X是S的本發(fā)明化合物可用酸ⅩⅢ或ⅩⅩⅥ為起始物如下制備任意地在催化量二甲基甲酰胺存在下，在二氯甲烷中使酸ⅩⅢ或ⅩⅩⅥ與草酰氯反應(yīng)，形成相應(yīng)的酰氯，后者與氨反應(yīng)而酰胺化形成酰胺ⅩⅩⅦ。
或者，在胺如三乙胺存在下使酸Ⅻ或ⅩⅩⅥ與烷基氯甲酸酯進(jìn)行反應(yīng)，形成混合酸酐，后者與甲醇-氨溶液反應(yīng)而酰胺化形成酰胺ⅩⅩⅦ。
然后，酰胺ⅩⅩⅦ與五硫化二磷或Lawesson氏試劑(2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物)處理，形成相應(yīng)的硫代酰胺ⅩⅩⅧ。
將式ⅩⅩⅧ化合物在極性溶劑如二甲基甲酰胺中在堿如K2CO3存在下用溴代丙酮酸(
)處理(所用ⅩⅩⅧ∶溴代丙酮酸的摩爾比約為1∶1～1∶1.5)，形成噻唑啉ⅩⅩⅨ。
然后，噻唑啉ⅩⅩⅨ脫水，方法是用磺酰氯如甲磺酰氯在堿如三乙胺存在下處理而進(jìn)行，形成噻唑酸ⅩⅩⅩ。
化合物ⅩⅩⅩ再與胺E進(jìn)行碳化二亞胺偶聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)是在DCC或WSC存在下，在惰性氣氛如氬中進(jìn)行，所用E∶ⅩⅩⅩ的摩爾比約為1∶1～2∶1，形成酰胺ⅠH。
或者，酸ⅩⅩⅩ可通過轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯而活化，方法是在非極性溶劑如苯中將酸ⅩⅩⅩ用草酸氯處理。然后，用胺堿如三乙胺或吡啶使酰氯與胺E偶聯(lián)而形成ⅠH。
其中Y是單鍵或O、X是NH的本發(fā)明的化合物是用酰胺ⅩⅩⅦ為起始物制備的。使酰胺ⅩⅩⅦ在約80～120℃并在吡啶、草酰氯和二甲基甲酰胺存在下進(jìn)行加熱而脫水，形成腈ⅩⅩⅪ。
腈ⅩⅩⅪ進(jìn)行加成反應(yīng)，方法是用鹽酸和甲醇處理ⅩⅩⅪ，形成相應(yīng)的亞氨醚鹽ⅩⅩⅫ。
亞氨醚鹽ⅩⅩⅫ與胺酯G在叔胺堿例如三乙胺、二異丙基乙胺等存在下進(jìn)行縮合，形成酯ⅩⅩⅩⅢ。
其中Pro是保護(hù)基團(tuán)如-CH2CH2Si(CH3)3或-CH2-O-CH2CH2Si(CH3)3;
化合物ⅩⅩⅩⅢ再用堿性鹽如甲醇鉀、叔丁醇鉀或乙醇鈉在甲酸乙酯存在下進(jìn)行處理，形成酯鹽ⅩⅩⅩⅣ。
酯ⅩⅩⅩⅣ溶解在氨中，形成咪唑ⅩⅩⅩⅤ
咪唑ⅩⅩⅩⅤ用氟化四正丁基銨處理而脫保護(hù)，形成酸ⅩⅩⅩⅥ。
然后，酸ⅩⅩⅩⅥ進(jìn)行偶合反應(yīng)，方法是將ⅩⅩⅩⅥ轉(zhuǎn)化成酰氯(用轉(zhuǎn)化ⅩⅦ成ⅠE的方法)，再在胺堿如吡啶或三乙胺存在下，在惰性氣氛如氬氣中與胺E縮合反應(yīng)(所用E∶ⅩⅩⅩⅥ的摩爾比約為0.8∶1～1.2∶1)形成酰胺ⅠJ。
其中n是0、Y是單鍵的本發(fā)明化合物，也就是結(jié)構(gòu)式ⅠK的苯甲酸或其衍生物，它可用溴代芐醇A2為起始物制備。
在4-二甲氨基吡啶和胺堿如三乙胺存在下，在惰性溶劑如二氯甲烷中將化合物A2按常用的方法用保護(hù)化合物如叔丁基氯二苯基甲硅烷處理，形成保護(hù)的溴代芐基化合物B2。
式中Pro是保護(hù)基團(tuán)。
在此所用的合適保護(hù)化合物的實例是在前述與溴苯烷醇A反應(yīng)中所列化合物。
然后，保護(hù)化合物B2進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)，方法是在乙醚或四氫呋喃中，在約為-100℃～0℃低溫下用t-C4H9Li或n-C4H9Li進(jìn)行處理，或者在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)或乙醚存在下用鎂處理而進(jìn)行格利雅反應(yīng)，然后與結(jié)構(gòu)C的(外)八氫-5，8-環(huán)氧-1H-苯并吡喃-3-醇或(外)八氫-4，7-環(huán)氧異苯并呋喃-1-醇(按美國專利No.4，143，054所述方法制備)縮合，所用C∶B2的摩爾比為約1∶2～1∶4，縮合反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑如THF下，并在約為-78℃～0℃低溫下進(jìn)行，形成縮合的7-氧雜雙環(huán)庚烷化合物ⅡA。
接著，將化合物ⅡA進(jìn)行保護(hù)，方法是在4-二甲基氨基吡啶存在下用例如乙酸酐和吡啶溶液進(jìn)行處理，形成化合物ⅪA。
保護(hù)的醇ⅪA用前述的方法進(jìn)行瓊斯氧化反應(yīng)，形成粗酸，然后在惰性有機(jī)溶劑如THF存在下，用氫氧化物水溶液進(jìn)行反應(yīng)而脫保護(hù)，再用例如重氮烷如重氮甲烷或酸性醇處理而酯化形成醇酯ⅫA。
醇酯ⅫA再用前述方法進(jìn)行水解，得到醇酯化合物ⅫB。
接著，醇酯ⅫB進(jìn)行瓊斯氧化反應(yīng)，形成酸ⅩⅢA。
再用酸ⅩⅢA代替酸ⅩⅢ，形成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式ⅠK的苯甲酸，包括，
可將酯ⅠE、ⅠF、ⅠH、ⅠJ、ⅠL、ⅠM和ⅠN轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸，即ⅠO，
方法是用堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀處理所述酯，形成相應(yīng)的堿金屬鹽，再用酸如稀鹽酸或草酸中和，形成本發(fā)明的酸化合物。
其中R是CONHSO2R3的本發(fā)明的化合物(也就是ⅠP)如下制備
將酸ⅠO與結(jié)構(gòu)式H的磺酰胺在偶聯(lián)劑如羰基二咪唑或WSC和胺如二甲氨基吡啶存在下，在惰性氣氛如氬氣中進(jìn)行反應(yīng)形成磺酰胺ⅠP，所用H∶ⅠO的摩爾比為約0.8∶1～1.2∶1。
其中的R是5-四唑基、Y是單鍵的本發(fā)明的化合物(也就是Y是單鍵的ⅠQ)的制備如下
將酯ⅠE、ⅠH、ⅠJ、ⅠL、ⅠM或ⅠN用氫化試劑如硼氫化鋰或硼氫化鈉還原，得到醇ⅩⅩⅩⅦ。
醇ⅩⅩⅩⅦ用二溴化三苯基磷鎓在惰性溶劑如甲苯中處理而轉(zhuǎn)化成溴化物。該溴化物再用堿金屬氰化物在極性溶劑如甲醇/水中處理而轉(zhuǎn)化成腈ⅩⅩⅩⅧ。
其中R是5-四唑基、Y為O的本發(fā)明的化合物(也就是Y是O的ⅠQ)的制備是用前述將Ⅻ轉(zhuǎn)化成酯ⅠE、ⅠH和ⅠJ的方法將醇ⅩⅩⅢ轉(zhuǎn)化成醚ⅩⅩⅩⅨ，
然后在堿如氫化鈉或碳酸鉀存在下如用HF水溶液脫保護(hù)。接著用鹵代腈J烷基化，使ⅩⅩⅩⅨ轉(zhuǎn)化成腈ⅩⅩⅩⅧ。
然后，使腈進(jìn)行環(huán)化加成反應(yīng)，方法是在氯化銨、二甲基甲酰胺和氯化鋰存在下，在約100℃～130℃下用疊氮化鈉處理ⅩⅩⅩⅧ，形成ⅠQ。
起始物溴代苯基烷基醇(A)可如下制備使醛M與(C6H5)3PCHCO2CH3進(jìn)行維梯希反應(yīng)，形成酯N。
酯N在銠-礬土催化劑和甲醇存在下用氫處理而進(jìn)行雙鍵還原反應(yīng)，形成酯O。
然后，酯O用氫化二異丁基鋁在甲苯溶劑中處理而還原，形成醇A。
本發(fā)明的化合物具有4個不對稱中心，在式Ⅰ中用星號表明。但是，顯而易見上述的沒有用星號表示的各式仍表示所有可能的立體異構(gòu)體。所有各種立體異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的各種立體異構(gòu)體形式也就是順-外、順-內(nèi)和所有反式形式以及立體異構(gòu)體對可用起始物按如美國專利No.4，143，054中所述的方法制備。這些立體異構(gòu)體的實例如下所列
為方便起見，本發(fā)明各化合物的核如下表示
顯然，本發(fā)明化合物的核也可表示如下
本發(fā)明的化合物是凝血噁烷受體拮抗劑，這樣它們可用作為凝血噁烷受體介導(dǎo)的作用的抑制劑。術(shù)語“凝血噁烷受體拮抗劑包括這些化合物，即所謂的凝血噁烷A2受體拮抗劑、凝血噁烷A2拮抗劑、凝血噁烷A2/前列腺素內(nèi)過氧化物拮抗劑、TP-受體拮抗劑或凝血噁烷拮抗劑。
本發(fā)明的化合物可用作血小板功能的抑制劑，即用來全部或部分預(yù)防和治療血栓形成引起的血管閉塞疾病如動脈血栓形成，它包括冠狀、大腦、眼、肝、腸系膜、腎、外周動脈或血管或器官移植的血栓形成，不穩(wěn)定的咽峽炎、瞬間局部缺血休克或間歇性跛行。它們可以用來預(yù)防在診斷或治療過程如動脈內(nèi)膜切除術(shù)或血管造影術(shù)中而產(chǎn)生血管損傷后造成的血栓形成。本化合物還可來治療或預(yù)防以血小板消耗和/或活化為特征的疾病，包括體外循環(huán)中的血小板活化、機(jī)能障礙和/或損失，放射照相對比劑的應(yīng)用、血栓形成血小板減少性紫癜、散布的血管內(nèi)血凝固、紫癜暴發(fā)、溶血輸血反應(yīng)或溶血尿毒癥綜合癥。本發(fā)明化合物還可用來治療靜脈血栓形成或栓塞，包括肺的栓塞、深度靜脈血栓形成、肝靜脈血栓形成和腎靜脈血栓形成。
本發(fā)明化合物可用作為動脈或靜脈血管收縮的抑制劑。據(jù)此，它們可用來防止由下列疾病造成的血管收縮，這些疾病有不穩(wěn)定咽峽炎，慢性穩(wěn)定咽峽炎和變異，或Prinzmetal氏咽峽炎，Raynaud氏綜合癥，偏頭痛，冠狀、大腦、眼、肝、腸系膜、腎、外周動脈或血管或器官移植的血管痙攣，血管損傷如與外科手術(shù)或外傷有關(guān)的損傷。血管收縮的另外一些疾病如妊娠高血壓、肝-腎綜合癥和肝高血壓也可用本發(fā)明化合物來治療。
本發(fā)明的化合物可用作為支氣管縮小的抑制劑，即氣道反響過強(qiáng)、變應(yīng)性支氣管痙攣、哮喘，以及與環(huán)境、感染、毒性或機(jī)械刺激有關(guān)的支氣管縮小。
本發(fā)明化合物可用作為對各種組織的局部缺血和再灌注損傷的抑制劑，各種組織包括心肌、皮膚、腦、腸或腎，可單獨(dú)使用或與其它恢復(fù)血液流動的制劑一起使用。例如，這些化合物可用來改善局部缺血后心肌的功能和減小心肌梗死的大小。在診斷或治療過程中，血液流動減慢造成的局部缺血，用這些化合物可較好地治療，例如它們可減少在旁邊手術(shù)后出現(xiàn)的心肌震動。另外，它們可用來減少由于沖擊造成的組織損傷。
本發(fā)明化合物可用來預(yù)防或治療其它疾病，包括燒傷、糖尿病性視網(wǎng)膜病和遲發(fā)的運(yùn)動障礙。本發(fā)明化合物可用于強(qiáng)化利尿劑產(chǎn)生的利尿作用。
此外，本發(fā)明的凝血噁烷受體拮抗劑可在心肌梗塞6小時內(nèi)與溶解血栓劑一起使用，溶解血栓劑有例如t-PA、鏈激酶、尿激酶、原尿激酶或茴香?；睦w維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑配合物(APSAC)。在這種情況下，溶解血栓劑可按通常的用量來使用，例如在關(guān)于降低局部缺血后心肌損傷的Physician′sDeskReference上所公開的。
本發(fā)明化合物可以口服或腸胃外給藥，可用于已知患有上述疾病的多種哺乳類動物，如人類、貓、狗等等，有效劑量為約0.1～100mg/kg，較好為約0.2～50mg/kg，最好為約0.5～25mg/kg(或者約為1～2500mg，較好約為5～2000mg)，日劑量分1次或2次～4次分別使用。
活性物質(zhì)可以組合物形式使用，如片劑、膠囊劑、溶劑或懸浮劑，每一單位劑量含有約5～500mg式Ⅰ化合物或其混合物，或者在受損處局部用藥(0.01～5%(重量)式Ⅰ化合物，每天治療1～5次)。它們可以以常規(guī)方式用與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、香料等混合，或者與在醫(yī)用實踐中可用的局部用藥載體如軟膏(用聚乙烯膠凝的礦物油)混合。如上述討論中指明的那樣，某些成份還可以作為其它成分的媒介物。
本發(fā)明的化合物可以局部給藥來治療外周血管疾病，因此還可以制成乳膏或軟膏。
下列實例代表了本發(fā)明的較好實施方案。除非另外說明，所有溫度用攝氏度表示。
實例1〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)-氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯基丙酸A、3-(2-溴代苯基)-2-丙烯酸甲酯在室溫下，用30分鐘向46.8g(140mmol，Aldrich)三苯基正膦亞基乙酸甲酯在250ml無水四氫呋喃(THF)(從鉀/二苯甲酮中蒸出)中的懸浮液中滴加25.0g(135mmol，Aldrich)2-溴代苯甲醛。反應(yīng)緩慢地放熱并成為均勻相。所得溶液攪拌18小時，然后真空濃縮，得到油狀固體。該物質(zhì)用250ml己烷淤漿，然后過濾除去固體的氧化三苯膦。濾液真空下濃縮，所得油狀物通過一個硅膠墊(Merck硅膠，9.5×2.0cm，1∶4乙酸乙酯/石油醚為洗脫液)。洗脫物真空下濃縮，得到油狀物。粗油狀物用球管-球管蒸餾(bulb-to-bulbdistillation)(125～135℃，～0.5mm)來純化，得到32.0g(133mmol，98%)標(biāo)題丙烯酸酯，為淺黃色液體。
B、2-溴代苯丙酸甲酯將14.0g(58.1mmol)A步的丙烯酸酯和750mg5%銠-礬土催化劑(MCB)在150ml甲醇(Burdick和Jackson)中的混合物在氫氣氛(氣球)中攪拌3小時，直到用TLC測定起始物已消耗完。反應(yīng)混合物通過4μm聚碳酸酯膜，濾液在真空下濃縮，得到桔黃色油狀物。將該油狀物溶解在100ml乙醚中，然后用50ml飽和碳酸氫鈉溶液、50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空下濃縮，得到13.7g(56.4mmol，97%)標(biāo)題化合物，為淺黃色液體。
C、2-溴代苯丙醇向冷卻至-78℃的13.6g(56.0mmol)B步化合物在75ml甲苯(Burdick和Jackson，分子篩干燥)中的溶液中加入118ml(1.0M，在甲苯中，118mmol，Aldrich)氫化二異丁基鋰溶液。反應(yīng)物在-78℃下攪拌2小時，然后溫?zé)嶂?℃2小時。所得溶液通過非常慢地加入10ml6NHCl，然后較快地加入100ml6NHCl而驟冷。反應(yīng)物再攪拌10分鐘，然后加入50ml乙醚，分出有機(jī)層。有機(jī)層用兩份100ml1NHCl洗滌，用100ml鹽水洗滌1次，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到12.0g(55.8mmol，100%)標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
D、1-溴-2-〔3-〔〔(1-二甲基乙基)-二苯基甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯向12.0g(55.8mmol)C步化合物、15.3g(55.8mmol，Aldrich)叔丁基氯二苯基甲硅烷、8.6ml(62mmol，從氫化鈣中蒸餾出)三乙胺在100ml無水二氯甲烷(從五氧化二磷中蒸餾出)中的溶液中加入200mg(1.6mmol，Aldrich)4-二甲氨基吡啶。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，然后加入100ml己烷，過濾所得淤漿，除去三乙胺鹽酸鹽。濾液在真空下濃縮，所得油狀物用閃式層析(MerckSilica，12×9cm，1∶19乙醚/己烷)純化，得到23.2g(51.2mmol，92%)標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
E、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔2-〔3-〔〔(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2，3-二甲醇用約20分鐘，向冷卻至-100℃的23.0g(50.8mmol)D步化合物在75ml無水乙醚(從鉀/二苯甲酮中蒸餾出)中的溶液中滴加54ml(1.7M，在戊烷中，92mmol，Aldrich)叔丁基鋰溶液。反應(yīng)混合物在-100℃下攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃30分鐘。所得溶液冷卻至-78℃，然后加入40ml無水THF(從羰游基中蒸餾出)，再用5分鐘加入3.40g(21.8mmol)〔3aR-(3aα，4β，7β，7aα)〕-八氫-4，7-環(huán)氧異苯并呋喃-1-醇在20ml無水THF中的溶液。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，攪拌1小時，用10ml水驟冷，然后在200ml水和100ml乙酸乙酯間分配。分離有機(jī)層，水層用另外的100ml乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，用200ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到油狀物。粗油狀物用閃式層析純化(Merck硅膠，11×12cm，1∶4乙酸乙酯/石油醚，然后4∶1乙酸乙酯/石油醚)，得到9.81g(18.5mmol，85%)標(biāo)題化合物，為油狀物。
F、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔2-〔3-〔〔(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-3-甲醇將8.50g(16.0mmol)E步化合物和15g潮濕的20%氫氧化鈀-炭(Aldrich)在100ml乙酸乙酯中的混合物在氫氣(50psi)下用帕爾裝置振蕩42小時。所得混合物用瓷漏斗過濾，然后通過4μM聚碳酸酯膜過濾器。濾液在真空下濃縮，所得油狀物用閃式層析純化(Merck硅膠，10×15cm，1∶2乙酸乙酯/石油醚)，得到2.07g(4.03mmol，25%)標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
G、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔2-〔3-〔〔(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-3-羧酸向冷卻至0℃的2.07g(4.03mmol)F步化合物在20ml試劑純丙酮中的溶液中滴加3.5ml瓊斯試劑(2.6M在水中，制備方法參見Fieser和Fieser“有機(jī)合成試劑”第1卷，142頁)。反應(yīng)物攪拌1.5小時，然后加入2ml異丙醇而驟冷，攪拌15分鐘。所得綠色淤漿通過硅藻土墊板過濾，濾液真空濃縮。殘余物在30ml水和30ml乙醚間分配。分離出有機(jī)層用30ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到2.10g(3.98mmol，99%)粗標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
H、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔〔2-〔〔2-〔3-〔〔(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-3-基〕羰基〕氨基〕-3-羥基丙酸甲酯向冷卻至0℃的2.00g(3.79mmol)G步粗化合物在30ml無水THF(從羰游基中蒸餾出)中的溶液中依次加入512mg(3.79mmol，Aldrich)1-羥基苯并三唑水合物、590mg(3.79mmol，Aldrich)L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽、1.1ml(8.6mmol，從氫化鈣中蒸餾出)三乙胺，5分鐘后加入781mg(3.79mmol，Aldrich)二環(huán)己基碳化二亞胺。反應(yīng)物在0℃下攪拌3小時，然后溫?zé)嶂潦覝?6小時，再加入15ml乙酸乙酯。所得淤漿過濾，濾液真空濃縮，得到油狀物、粗產(chǎn)物用閃式層析(Merck硅膠，15×5cm，乙酸乙酯)純化，得到1.98g(3.15mmol，83%)標(biāo)題化合物，為白色泡沫。
I、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔2-〔〔2-〔3-〔〔(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-3-基〕-4，5-二氫-4-噁唑羧酸甲酯將1.81g(2.96mmol)H步化合物和2.33g(8.88mmol，Aldrich)三苯膦在15ml乙腈(Burdick和Jackson，分子篩干燥)中的混合物攪拌直到變成均相，然后加入1.5ml(8.6mmol，Aldrich)二異丙基乙胺，再加入0.86ml(8.9mmol)四氯化碳。反應(yīng)物緩慢地放熱，用室溫水浴冷卻。所得溶液在室溫下攪拌16小時，然后加入50ml乙酸乙酯，再加入50ml飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機(jī)層，用20ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到深色油狀物。粗產(chǎn)物用閃式層析純化(Merck硅膠，20×5cm，1∶2乙酸乙酯/石油醚，然后2∶1乙酸乙酯/石油醚)，得到1.24g(2.03mmol，69%)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
J、過氧化鎳氧化劑過氧化鎳氧化劑按照K.Nakagawa等人在J.Org.Chem.，27，1597(1962)中所述制備。用約45分鐘，向130g(0.49mol，Aldrich)硫化鎳(Ⅱ)六水合物在240ml水中的溶液中滴加含有42g氫氧化鈉的360ml次氯酸鈉(min，5%，Aldrich)水溶液。反應(yīng)物緩慢放熱。用冷水浴使溫度保持在20～25℃間。加完后，形成的氧化劑是細(xì)的黑色沉淀物。反應(yīng)混合物再攪拌2小時，然后分裝入兩個離心瓶中。用離心法(2500rpm/10分鐘)分出黑色固體，上清液潷出。在每一瓶中的固體用400ml冰水淤漿，然后離心。洗滌過程再重復(fù)4次(pH為10)，然后將所得黑色固體用膠乳膜幫助收集到瓷漏斗中。固體餅(144g)放在真空爐(約1mm/25℃)中2天。所得產(chǎn)物(56.5g)粉碎，在真空線(約0.1mm)上干燥24小時，得到48.3g(0.53mol，108%)活性氧化劑，為黑色粉末。
K、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔2-〔〔2-〔3-〔〔(1，1-二甲基乙基)二苯基〕甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-3-基〕-4-噁唑羧酸甲酯在室溫下，向1.20g(1.96mmol)I步噁唑啉在30ml二氯甲烷(從五氧化二磷中蒸餾出)中的溶液中加入2.4gJ步過氧化鎳氧化劑。反應(yīng)混合物攪拌45分鐘(TLC測定近1/2完成)，然后再加入2.4g氧化劑，連續(xù)攪拌45分鐘。反應(yīng)物用100ml乙酸乙酯和50ml3M亞硫酸氫鈉水溶液稀釋，然后快速攪拌30分鐘。所得綠色乳液加入到100ml1M檸檬酸鈉水溶液中，分出有機(jī)層，水層用另外100ml乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取物，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物用閃式層析(Merck硅膠，20×3cm，1∶2乙酸乙酯/石油醚)純化，得到582mg(0.96mmol，49%)標(biāo)題噁唑，為無色油狀物。
L、環(huán)己基丁胺-鹽酸鹽在氬氣下，向4-苯基丁胺(10.6g，71.1mmol，Aldrich)在100ml冰醋酸中的攪拌溶液中加入87%pto(1.06g，10%(重量)基于4-苯基丁胺)。在室溫和54psi壓力下將反應(yīng)混合物氫化4小時。通過2吋硅藻土墊板過濾除去催化劑，濾液真空下濃縮。殘余物用200ml乙酸乙酯、100mlCH3OH和8ml濃HCl稀釋。這種混合物真空下濃縮，用乙醚研磨，得到13.1g(97%)所需胺·HCl。
M、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-N-(4-環(huán)己基丁基)-2-〔2-〔〔2-〔3-〔〔(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-3-基〕-4-噁唑羧酰胺在室溫下，將290mg(0.48mmol)K步噁唑和40mg(0.95mmol，Aldrich)氫氧化鋰-水合物在4ml3∶1THF/水中的溶液快速攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物用2ml1MHCl水溶液酸化，在20ml乙醚和20ml水間分配。分出有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，真空收縮，得到粗酸，為油狀物。
向粗酸在5ml分子篩干燥的苯(Brudick和Jackson)中的溶液中加入1小滴二甲基甲酰胺(DMF)，然后加入60μl(0.69mmol，Aldrich)草酰氯。攪拌反應(yīng)物，直到氣體逸出停止(近30分鐘)，然后真空濃縮，得到粗酰氯，為黃色油狀物。
向冷卻至0℃的粗酰氯在5ml無水二氯甲烷(從五氧化二磷中蒸餾出)中的溶液中加入165μl(1.2mmol，從氫化鈣中蒸餾出)三乙胺，然后加入110mg(0.57mmol)L步環(huán)己基丁胺鹽酸鹽。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時，然后在20ml乙酸乙酯和20ml1MHCl水溶液間分配。分出有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到油狀物。粗油狀物用閃式層析(Merck硅膠，15×3cm，2∶3乙酸乙酯/石油醚)純化，得到277mg(0.38mmol，79%)標(biāo)題化合物，為白色泡沫。
N、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸在室溫下，向270mg(0.37mmol)M步化合物在6ml2∶1乙腈/二氯甲烷中的溶液中加入0.60ml48%氫氟酸水溶液。反應(yīng)混合物快速攪拌2小時，然后用20ml乙醚稀釋，慢慢地加入10ml飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷。所得混合物加到20ml水中，然后分出有機(jī)層，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到粗醇，為油狀物。
向粗醇在6ml5∶1丙酮/二氯甲烷中的溶液中加入0.35ml(2.6M以Cr+6計，在水中)瓊斯試劑。反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后加入0.5ml異丙醇驟冷。10分鐘后，加入20ml乙醚和20ml3M亞硫酸氫鈉水溶液，混合物再攪拌15分鐘。分出有機(jī)相，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物用閃式層析(Merck硅膠，15×1cm，乙酸乙酯，然后1∶9甲醇/二氯甲烷)純化，得到75mg(0.15mmol，41%)標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫。
IR(KBr)3413，2920，1721，1644，1601，1522，1447cm-1部分 270 MHz1H NMR(CDCl3)2.20(dd，1H)2.34(t，1H)2.55(t，J＝8，2H)2.91(t，J＝8，2H)3.40(m，3H)4.40(d，J＝4，1H)4.98(d，J＝4，1H)7.14(m，5H)8.14(s，1H)67.5 MHz13C NMR(CDCl3)24.2，26.4，26.7，27.4，28.9，29.9，32.4，33.3，34.7，37.1，37.5，39.2，47.0，50.0，78.7，79.7，126.6，126.7，129.0，129.7，136.0，137.8，138.5，141.0，160.8，163.9，176.0.
MS(CI)509(M+H)+
TLCRf(硅膠，1∶19甲醇/二氯甲烷)＝0.33，鉬酸銨/硫酸高鈰，UV。
元素分析C30H40N2O5+0.42H2O理論C，69.80;H，7.97;N，5.43實測C，69.83;H，7.90;N，5.40實例2〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔〔4-(4-氯代苯基)丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸A、1-溴-2-〔3-〔〔二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯在室溫下，向29.0g(135mmol)實例1C步醇粗品和24.1g(135mmol，Petrarch)叔己基二甲基氯甲硅烷在2.00ml無水二氯甲烷(從五氧化二磷中蒸餾出)中的溶液中加入20ml(143mmol，從氫化鈣中蒸餾出)三乙胺，然后加入200mg(1.64mmol，Aldrich)4-二甲氨基吡啶。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。所得淤漿用100ml己烷稀釋，攪拌冷卻至0℃15分鐘，然后過濾除去固體三乙胺鹽酸鹽。濾液在真空下濃縮，得到油狀物。粗油用閃式層析純化(Merck硅膠，15×10cm，1∶9乙酸乙酯/石油醚)，得到45.5g(127mmol，94%)標(biāo)題化合物，為無色液體。
B、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔2-〔3-〔〔二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2，3-二甲醇用15分鐘于冷卻至-100℃5.00g(14.0mmol)A步化合物在30ml無水乙醚(從羰游基蒸餾出)中的溶液中滴加15ml(1.7M在戊烷中，25mmol，Aldrich)叔丁基鋰溶液。反應(yīng)混合物在-100℃攪拌15分鐘，然后在0℃攪拌15分鐘。所得淺黃色陰離子溶液再冷卻至-78℃，然后加入30ml無水THF(從羰游基蒸餾出)，再快速地加入875mg(5.61mmol)〔3aR-(3aα，4β，7β，7aα)〕-八氫-4，7-環(huán)氧異苯并呋喃-1-醇在10mlTHF中的溶液。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，攪拌1小時，用5ml水驟冷，然后在100ml水和25ml乙酸乙酯間分配。分出有機(jī)層，水層再用25ml乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，用硫酸鎂干燥，真空下濃縮，得到油狀物。粗油狀物用閃式層析(Merck硅膠，12×5.0cm，1∶4乙酸乙酯/石油醚，然后4∶1乙酸乙酯/石油醚)純化，得到2.35g(5.41mmol，97%)標(biāo)題的非對映體醇，為無色油狀物。
C、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔2-〔3-〔〔二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-3-甲醇在氫氣氛(球形瓶)中，將1.90g(4.38mmol)B步的非對映體醇和1.9g20%氫氧化鈀-炭催化劑(潮濕，＜50%水，Aldrich)在60ml冰醋酸中的混合物快速攪拌5小時。反應(yīng)混合物通過4μm聚碳酸酯膜過濾，濾液真空濃縮(室溫浴中)。殘余物在50ml水和50ml乙酸乙酯間分配。分出有機(jī)層，用50ml1M氫氧化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空下濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物用閃式層析純化(Merck硅膠，12×5.0cm，1∶2乙酸乙酯/石油醚)，得到1.03g(2.39mmol，55%)標(biāo)題化合物，為無色油狀物。此外，回收573mg(1.37mmol，30%)C步起始物(為單一非對映體)。
D、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-(羥甲基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯將1.00g(2.39mmol)D步化合物和50mg(0.41mmol，Aldrich)4-二甲氨基吡啶在6ml1∶1無水吡啶/乙酐中的溶液在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物在25ml乙酸乙酯和20ml1MHCl水溶液間分配。分出有機(jī)層，用20ml1MNaOH水溶液洗滌，然后用20ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到粗乙酸酯，為油狀物。
向冷卻至0℃的該粗乙酸酯在15ml試劑純丙酮中的溶液中，快速加入3.3ml瓊斯試劑(2.6M以Cr+6計，參見Fieser和Fieser“有機(jī)合成試劑”第1卷，142頁制備)。反應(yīng)混合物攪拌2小時，加入1ml異丙醇驟冷，再攪拌30分鐘。所得綠色淤漿通過硅藻土墊板過濾。濾液在真空下濃縮，殘余物在25ml乙醚和25ml水間分配。分出有機(jī)層，真空濃縮，得到粗乙酸酯-酸，為油狀物。
將該粗乙酸酯-酸在15ml2∶11MNaOH水溶液/THF中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，加入15ml1MHCl水溶液來驟冷，然后用兩份25ml乙醚提取。合并醚提取液，用25ml鹽水洗滌，真空濃縮，得到粗醇-酸，為油狀物。
將該粗醇-酸在10ml酸性甲醇(在0℃下，向10ml無水甲醇中加入0.5ml乙酰氯而制得)中的溶液在0℃下攪拌2小時，然后真空濃縮。所得油狀物用閃式層析純化(Merck硅膠，15×3.0cm，乙酸乙酯)，得到526mg(1.76mmol，74%從C步化合物計)標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
E、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-羧基-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯向冷卻至0℃的495mg(1.63mmol)D步化合物在5ml試劑純丙酮中的溶液中快速加入2.0ml(2.6M以Cr+6計)瓊斯試劑。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時，加入近1ml異丙醇驟冷。15分鐘后，所得綠色淤漿通過硅藻土墊板過濾。濾液在20ml乙醚和20ml水間分配。分出有機(jī)層，水層用另外20ml乙醚提取。合并醚提取液，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到560mg(1.59mmol，98%)粗標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
F、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔〔1-(羥甲基)-2-氧代-2-(苯甲氧基)乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯向冷卻至0℃的490mg(1.54mmol)E步酸在10ml無水THF(從羰游基蒸餾出)中的溶液中加入392mg(1.69mmol，Sigma)L-絲氨酸芐酯鹽酸鹽、228mg(1.69mmol，Aldrich)1-羥基苯并三唑水合物和530μl(3.8mmol，從氫化鈣蒸餾出)三乙胺。混合物攪拌5分鐘，然后一次性地加入348mg(1.69mmol，Aldrich)二環(huán)己基碳化二亞胺。反應(yīng)物在0℃下攪拌3小時，然后溫?zé)嶂潦覝?6小時。所得淤漿用10ml乙酸乙酯稀釋，冷卻至0℃15分鐘，然后過濾。濾液真空濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物用閃式層析純化(Merck硅膠，15×3.0cm，乙酸乙酯)，得到540mg(1.09mmol，71%)標(biāo)題化合物，為白色固體。
G、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4，5-二氫-4-〔(苯甲氧基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯在室溫下，向525mg(1.06mmol)F步化合物、843mg(3.10mmol，Aldrich)三苯膦和540μl(3.1mmol，Aldrich)二異丙基乙胺在6ml5∶1無水乙腈/二氯甲烷中的溶液中加入300μl(3.1mmol，Mallinckrodt)試劑純四氯化碳。反應(yīng)混合物攪拌2小時，再用15ml乙酸乙酯稀釋，然后慢慢地加入15ml飽和碳酸氫鈉水溶液。所得混合物攪拌5分鐘，然后在20ml乙酸乙酯和20ml水間分配。分出有機(jī)層，用20ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到黃色油狀固體。粗產(chǎn)物用閃式層析純化(Merck硅膠，20×3.0cm，2∶1乙酸乙酯/石油醚)，得到380mg(0.80mmol，75%)標(biāo)題噁唑啉，為淺黃色固體。
H、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔(苯甲氧基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯在室溫下，向375mg(0.79mmol)G步噁唑啉在10ml無水二氯甲烷(從五氧化二磷中蒸餾出)中的溶液中加入750mg實例1J步的過氧化鎳氧化劑。反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后再加入190mg氧化劑。30分鐘后，反應(yīng)混合物用20ml乙酸乙酯稀釋，再加入10ml3M亞硫酸氫鈉水溶液。反應(yīng)混合物快速攪拌20分鐘，再加入10ml水。分出有機(jī)層，水層用另外20ml乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，用25ml1M檸檬酸鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物用閃式層析純化(Merck硅膠，15×5.0cm，2∶3乙酸乙酯/石油醚)，得到180mg(0.38mmol，48%)標(biāo)題噁唑，為油狀物。
I、4-(4-氯代苯基)丁胺(a)3-(4-氯代苯基)丙醇在0℃下，向5.0g(27mmol)3-(4-氯代苯基)丙酸在30ml四氫呋喃中的攪拌溶液中滴加30ml(30mmol)硼-四氫呋喃配合物。反應(yīng)物攪拌15小時。反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物用水驟冷，在乙醚和飽和碳酸氫鈉間分配。分出有機(jī)層，水層用兩份40ml乙醚提取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得到3.9g無色油狀物。
13C NMR(CDCl3，67.8MHz)δ140.0，131.0，129.9，129.0，161.0，132.5，131.0。
(b)3-(4-氯代苯基)丙基溴在0℃下，向4.15g(15.8mmol)三苯膦在100ml甲苯中的攪拌溶液中滴入1.51ml(15.8mmol)溴?；旌衔飻嚢?小時。然后加入3.90g(22.86mmol)(a)步醇和1.63ml(15.8mmol)吡啶在20ml甲苯中的溶液。再加入25ml己烷和25ml乙醚溶液，形成了褐色物質(zhì)。潷出液體，真空下濃縮。殘余物用己烷∶乙酸乙酯研磨，沉淀出氧化三苯膦。過濾出固體，濾液濃縮，得到黃色油狀物。油狀物用閃式層析純化，得到1.80g(7.72mmol，49%)所需產(chǎn)物。
13C NMR(CDCl3)δ138.7，131.6，129.6，128.3，33.7，33.0，32.5.
(c)4-(4-氯代苯基)丁腈在氬氣和室溫攪拌下，向3.10g(13.3mmol)(b)步溴化物在36ml乙醇中的溶液中加入4.26g(65.4mmol)氰化鉀在12ml水中的溶液。5小時后，用TLC測定反應(yīng)沒有完全。向反應(yīng)混合物中加入4mlTHF和4ml水，得到均勻的反應(yīng)混合物。攪拌12小時后，加入水和乙醚。分出有機(jī)層，水層用兩份50ml乙醚提取。合并有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得到油狀物。該油狀物用閃式層析純化(90∶10，己烷∶乙酸乙酯)，得到1.80g(10.1mmol，76%)標(biāo)題腈，為清亮油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ138.0，132.1，129.6，128.6，33.5，26.6，16.2(d)4-(4-氯代苯基)丁胺在氬氣和0℃下，向1.80g(10mmol)(c)步腈在70ml乙醚中的攪拌溶液中加入0.38g(10mmol)氫化鋁鋰。氣體逸出。20分鐘后，反應(yīng)混合物用0.4ml水，然后用0.4ml1NNaOH，再用1.2ml水驟冷，每次加入后攪拌幾分鐘。過濾出白色沉淀物，濾液濃縮，得到1.5g(8.20mmol，82%)標(biāo)題胺，為透明油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ140.7，131.2，129.5，128.2，41.8，34.9，33.0，28.4J、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔〔4-(4-氯代苯基)丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯將175mg(0.37mmol)H步噁唑和30mg20%氫氧化鈀-炭催化劑(潮濕，＜50%水，Aldrich)在5ml試劑純乙酸乙酯中的混合物在氫氣氛(氣球)中攪拌1小時。通過4μM聚碳酸酯膜過濾而除去催化劑。濾液真空濃縮，得到141mg(0.37mmol，100%)粗油狀物，為白色固體，mp.156～158℃。
在室溫下，向135mg(0.35mmol)粗酸在3ml無水二氯甲烷(從五氧化二磷中蒸餾出)中的溶液中加入1小滴DMF，然后加入40μl(0.46mmol，Aldrich)草酰氯。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后真空濃縮，得到酰氯粗品，為黃色固體。將酰氯溶解在3ml無水二氯甲烷中，然后冷卻至0℃，快速地加入84mg(0.46mmol)I步胺和70μl(0.50mmol，從氫化鈣中蒸餾出)三乙胺在1ml無水二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后在25ml乙酸乙酯和15ml 1M HCl水溶液間分配。分出有機(jī)層，用另外10ml乙酸乙酯提取水層。合并有機(jī)提取物，MgSO4干燥，真空濃縮，得到黃色固體。粗產(chǎn)物用閃式層析純化(Merck硅膠，18×1.5cm，3∶1乙酸乙酯/石油醚)，得到161mg(0.29mmol，83%)標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.140～142℃。
K、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔〔4-(4-氯代苯基)丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸在室溫下，將158mg(0.29mmol)J步化合物和25mg(0.60mmol，Aldrich)氫氧化鋰-水合物在6ml2∶1THF/水中的溶液快速攪拌1.5小時。于反應(yīng)物中加入2ml 1M HCl水溶液而酸化，然后在20ml乙酸乙酯和20ml水間分配。分出有機(jī)層，用20ml鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得到152mg(0.28mmol，98%)標(biāo)題產(chǎn)物，為固狀白色泡沫。
IR(KBr)3413，2940，1724，1652，1602，1522，1491，1203，1175，1105cm-1部分 270 MHz1NMR(CDCl3)δ2.19(dd，1H)2.32(t，J＝11，1H)2.55(m，5H)2.89(t，J＝8，2H)3.39(m，3H)4.39(d，J＝4，1H)4.96(d，J＝4，1H)7.12(m，9H)8.14(s，1H)
67.5MHz13C NMR(CDCl3)δ27.4，28.5，28.8，29.0，29.9，32.4，34.7，38.8，46.9，50.0，78.7，79.7，126.5，126.7，128.4，129.0，129.7，131.4，135.8，137.7，138.4，140.5，141.1，160.9，163.9，176.5.
MS(CI)537，539(M+H)+OR〔α〕D＝+9.9°(c＝1.0在甲醇中)閉孔TLCRf(硅膠，1∶9甲醇/二氯甲烷)為0.50，鉬酸銨/硫酸高鈰和UV，均勻元素分析C30H33ClN2O5理論C，67.09;H，6.19;N，5.22，Cl，6.60實測C，67.33;H，6.35;N，5.13;Cl，6.45實例3〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-3-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯乙酸A、(3-溴苯乙基)氧基叔己基二甲基甲硅烷在氬氣和0℃下，向3-溴代苯基乙酸(55.8g，260mmol，Aldrich)的攪拌溶液中用1小時滴加1M乙硼烷/四氫呋喃(THF)溶液(300ml，300mmol)。該混合物在0℃下攪拌5.5小時，然后慢慢用水驟冷。所得混合物真空濃縮，殘余物在300ml飽和NaHCO3溶液和乙醚(4×40ml)間分配。合并的醚提取液干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，得到51.7g粗醇。在氬氣和0℃下，向該醇和三乙胺(75ml，538mmol)在500ml無水CH2Cl2中的攪拌溶液中用15分鐘加入叔己基二甲基甲硅烷基氯(56.2ml，286mmol)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌75分鐘，然后在室溫下攪拌15小時?；旌衔镉?00ml乙醚稀釋，濾出沉淀物。固體用乙醚(3×300ml)漂洗。濾液真空濃縮，殘余物在300ml飽和NH4Cl溶液和乙醚(4×300ml)間分配。合并醚提取液，MgSO4干燥，真空濃縮。蒸餾該粗產(chǎn)物，得到76.9g(87%)標(biāo)題化合物，b.p.148～154℃(～0.5mm)。
B、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔3-〔〔3-(羥甲基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕羥甲基〕苯〕乙氧基〕二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷用約15分鐘，向冷卻至-78℃的10.0g(29.1mmol)A步化合物在60ml無水乙醚中的溶液中滴加30ml(1.7M在戊烷中，51mmol，Aldrich)叔丁基鋰溶液。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌15分鐘，然后在0℃下攪拌30分鐘。所得負(fù)離子溶液再冷卻至-78℃，加入40ml無水四氫呋喃，然后滴加1.87g(12.0mmol)〔3aR-(3aα，4β，7β，7aα)〕八氫-4，7-環(huán)氧異苯并呋喃-1-醇在20ml四氫呋喃中的溶液。15分鐘后，反應(yīng)物溫?zé)嶂?℃。在0℃下另外1小時后，反應(yīng)物用5ml水驟冷，然后加到200ml水中，用兩份75ml乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到油狀物。粗油狀物用閃式層析純化(Merck硅膠，23×5.0cm，1∶4乙酸乙酯/石油醚，然后乙酸乙酯)，得到4.10g(10.1mmol，85%)標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
C、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔3-〔〔3-(羥甲基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯〕乙氧基〕二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷在氫氣氛(40psi)下，將4.05g(10.0mmol)B步化合物和5.50g10%鈀-活性炭(Aldrich)在80ml冰醋酸中的混合物在帕爾設(shè)備上振蕩24小時。所得混合物通過聚碳酸酯過濾器除去催化劑，濾液真空濃縮，得到油狀物。粗油在100ml乙酸乙酯和100ml水間分配。分出有機(jī)層，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到3.72g(9.60mmol，96%)粗標(biāo)題醇，為無色油狀物。
D、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-3-〔〔3-〔(乙?；趸?甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯乙醇向4.56g(11.3mmol)C步醇和1.3ml(16mmol，Burdick和Jackson)吡啶在50ml無水二氯甲烷(從五氧化二磷蒸餾出)中的冷卻至0℃溶液中滴加1.0ml(14mmol，Mallinckrodt)乙酰氯在3ml二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后再加到50ml1MHCl水溶液中，分出有機(jī)相，用50ml1MNaOH水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到5.05g(11.4mmol，定量)粗乙酸乙酯，為無色油狀物。向粗乙酸乙酯在30ml乙腈(Brudick和Jackson)中的冷卻至0℃溶液中加入1.5ml48%氫氟酸水溶液。反應(yīng)物攪拌1小時，然后慢慢加入20ml飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷。所得混合物加到100ml水中，用兩份50ml乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物用閃式層析純化(Merck硅膠，20×5cm，乙酸乙酯)，得到3.01g(9.90mmol，88%)標(biāo)題醇，為無色油狀物。
E、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔2-〔〔(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕苯基〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-3-甲醇在0℃下，于3.00g(9.87mmol)D步醇和2.75g(10.0mmol，Potrarch)叔丁基氯二苯基甲硅烷在50ml無水二氯甲烷(從五氧化二磷蒸餾出)中的溶液中加入1.7ml(12mmol，從氫化鈣蒸餾出)三乙胺，然后加入200mg(1.6mmol，Aldrich)4-二甲氨基吡啶。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時，所得淤漿先用50ml1M鹽酸水溶液洗滌，然后用50ml水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到粗甲硅烷基醚，為油狀物。用15分鐘，向粗甲硅烷基醚在50ml無水乙醚(Mallinckrodt)中的冷至-78℃溶液中滴加20ml(1.4M在乙醚中，28mmol，Aldrich)甲基鋰溶液。5分鐘后，反應(yīng)物用1ml甲醇驟冷，然后溫?zé)嶂潦覝?，?0ml乙醚和100ml水間分配。分出有機(jī)層，用50ml鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物用閃式層析純化(Merck硅膠，20×5cm，1∶1乙酸乙酯/石油醚)，得到4.41g(8.82mmol，89%)標(biāo)題醇，為無色玻璃狀物。
F、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔2-〔〔(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕苯基〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-3-羧酸用5分鐘，向冷卻至0℃的1.75g(3.50mmol)E步醇在25ml試劑純丙酮中的溶液中滴加3.5ml瓊斯試劑(2.6M，F(xiàn)ieser和Fieser，第1卷，142頁)。反應(yīng)物在0℃下攪拌1.5小時，然后加入約1ml異丙醇驟冷?；旌衔飻嚢?0分鐘，所得綠色淤漿通過硅藻土墊過濾。濾液在100ml水和75ml乙酸乙酯間分配。分出有機(jī)層，用100ml水、50ml鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到1.82g(3.54mmol，101%)粗酸，為白色固體泡沫。
G、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔〔2-〔〔3-〔2-〔〔(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕苯基〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-3-基〕羰基〕氨基〕-3-羥基丙酸甲酯向冷卻至0℃的1.86g(3.72mmol)F步酸、577mg(3.72mmol，Aldrich)L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽和502mg(3.72mmol，Aldrich)1-羥基苯并三唑水合物在20ml無水THF(從鉀/苯醚蒸餾出)中的溶液中加入1.1ml(7.8mmol，從氫化鈣蒸餾出)三乙胺，5分鐘后加入766mg(3.72mmol，Aldrich)1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?6小時，過濾所得淤漿。濾液真空濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物閃式層析純化(Merck硅膠，15×5cm，乙酸乙酯)，得到1.75g(2.84mmol，76%)標(biāo)題酰胺，為白色泡沫。
H、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔2-〔〔3-〔2-〔〔(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕苯基〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-3-基〕-4，5-二氫-4-噁唑羧酸甲酯于1.65g(2.76mmol)G步酰胺和2.89g(11.0mmol，Aldrich)三苯膦在40ml分子篩干燥的乙腈(Burdick和Jackson)中的溶液中加入0.70ml(7.2mmol)四氯化碳，然后加入1.1ml(7.8mmol，從氫化鈣蒸餾出)三乙胺。溶液在65℃下加熱30分鐘，然后冷至室溫，所得深色溶液在120ml飽和碳酸氫鈉水溶液和50ml乙酸乙酯間分配。分出有機(jī)層，水層用另外50ml乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到深色油狀物。粗產(chǎn)物用閃式層析純化(Merck硅膠，20×5cm，1∶2丙酮/己烷)，得到515mg(0.86mmol，31%)標(biāo)題噁唑啉，為黃色油狀物。
I、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔2-〔〔3-〔2-〔〔(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕苯基〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-3-基〕-4-噁唑羧酸甲酯在室溫下，向505mg(0.85mmol)H步噁唑啉在20ml無水二氯甲烷(從五氧化二磷蒸餾出)中的溶液中一次加入1.0g實例1J步的過氧化鎳。反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后加入另外1.0g過氧化鎳。反應(yīng)物再攪拌1小時，加入40ml乙酸乙酯，再加入25ml3M亞硫酸氫鈉水溶液?；旌衔锟焖贁嚢?0分鐘，然后向所得蘭-綠色乳液中加入50ml1M檸檬酸鈉水溶液。混合物再攪拌20分鐘，然后分出有機(jī)層，水層用25ml乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到油狀物。粗油用閃式層析純化(Merck硅膠，15×3cm，1∶1乙酸乙酯/石油醚)，得到247mg(0.42mmol，49%)標(biāo)題噁唑，為無色油狀物。
J、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-N-(4-環(huán)己基丁基)-2-〔2-〔〔3-〔2-〔〔(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕苯基〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-3-基〕-4-噁唑羰酰胺在室溫下，將240mg(0.40mmol)I步噁唑和34mg(0.81mmol，Aldrich)氫氧化鋰-水合物在5ml4∶1THF/水中的溶液快速攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物用2ml1MHCl水溶液酸化，然后加到20ml水中，用兩份20ml乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到粗酸，為油狀物。將酸溶解在甲苯中，真空濃縮以除去殘留的水。向所得油狀物加入5ml分子篩干燥的甲苯(Burdick和Jackson)加入1小滴DMF，然后在室溫下滴入50μl(0.52mmol，Aldrich)草酰氯。反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后真空濃縮，得到粗酰氯，為油狀物。向冷卻至0℃的粗酰氯在5ml無水THF(從鉀/苯醚蒸餾出)中的溶液中加入95mg(0.50mmol)環(huán)己基丁胺鹽酸鹽，然后加入170μl(1.2mmol，從氫化鈣蒸餾出)三乙胺。反應(yīng)物攪拌1小時，加入20ml1MHCl水溶液，用兩份20ml乙酸乙酯提取。油狀物用閃式層析純化(Merck硅膠，20×3cm，2∶3乙酸乙酯/石油醚)，得到238mg(0.33mmol，83%)標(biāo)題噁唑，為無色油狀物。
K、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-3-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯乙酸在室溫下，向235mg(0.33mmol)J步噁唑在7.5ml2∶1乙腈/二氯甲烷中的溶液中加入0.35ml48%氫氟酸水溶液。反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后加入20ml飽和碳酸氫鈉水溶液，用20ml乙酸乙酯和20ml二氯甲烷提取。合并有機(jī)提取液，用硫酸鎂干燥，真空下濃縮，得到油狀物。油狀物用閃式層析純化(Merck硅膠，15×3cm，乙酸乙酯)，得到147mg(0.31mmol，94%)醇，為白色固體。
在室溫下，向135mg(0.28mmol)上述制得的醇在5ml試劑純丙酮中的溶液中加入0.35ml(2.6M以Cr+6計，F(xiàn)ieser和Fieser第1卷，142頁)瓊斯試劑。反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，用幾滴異丙醇驟冷。15分鐘后，加入20ml乙酸乙酯，再加入20ml3M亞硫酸氫鈉水溶液。混合物快速攪拌15分鐘，分出有機(jī)層，水層用20ml二氯甲烷提取。合并有機(jī)提取液，硫酸鎂干燥，真空濃縮至體積約10ml。所得溶液冷卻至0℃，用過量的重氮甲烷醚溶液處理(直到持久黃色)。過量重氮甲烷用冰醋酸驟冷，真空濃縮溶液，得到油狀物。油狀物用閃式層析法純化(Merck硅膠，15×5cm，3∶2乙酸乙酯/石油醚)，得到63mg(0.12mmol，43%)標(biāo)題酸的甲酯，為白色泡沫。
在室溫下，將60mg(0.12mmol)甲酯和20mg(0.48mmol，Aldrich)氫氧化鋰-水合物在2.5ml4∶1THF/水中的溶液攪拌3小時。反應(yīng)物加入1ml1MHCl水溶液而酸化，然后在20ml乙酸乙酯和20ml水間分配。分出有機(jī)層，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到58mg(0.58mmol，100%從甲酯計)標(biāo)題酸，為白色固體泡沫。
IR(KBr)3409(broad)，2923，1712，1649，1604，1513cm-1部分 270 MHz1H NMR(CDCl3)δ2.20(m，1H)2.40(t，J＝10，1H)2.62(m，1H)3.32(d，J＝9，1H)3.36(m，2H)3.56(s，2H)4.39(d，J＝4，1H)4.90(d，J＝4，1H)6.90-7.30(m，4H)8.04(s，1H)67.5MHz13C NMR(CDCl3)δ24.2，26.3，26.7，29.0，29.7，29.8，33.3，35.9，37.0，37.5，39.2，41.0，46.6，50.6，79.2，79.9，127.2，127.3，128.6，129.7，133.9，135.7，140.0，140.8，161.0，163.9，175.0.
MS(CI)495(M+H)+TLCRf(硅膠，1∶9甲醇/二氯甲烷)＝0.38，鉬酸銨/硫酸高鈰和UV
元素分析C29H38N2O5理論C，70.42;H，7.74;N，5.67實測C，70.54;H，7.78;N，5.57實例4〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噻唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸A、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-(氨基羰基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯用10分鐘時間向?qū)嵗?E步酸(9.13mmol)在無水苯(100ml)中的溶液中滴加草酰氯(0.96ml;11mmol)。攪拌5小時后，反應(yīng)物真空濃縮，溶解在無水THF(10ml)中，用5分鐘滴到濃氨水(3ml)在THF(100ml)中的0℃溶液中。然后真空濃縮反應(yīng)物。殘余固體在乙酸乙酯(150ml)和0.25M K2CO3(25ml)間分配。水層用乙酸乙酯(25ml)提取。合并有機(jī)層，Na2SO4干燥，真空濃縮。殘余物懸浮在沸騰的乙醚(100ml)中。加入乙酸乙酯(約10ml)以形成溶液。混合物在蒸汽浴上濃縮至約50ml，冷卻至室溫，加晶種并冷卻過夜。過濾得到標(biāo)題酰胺。
B、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-(氨基硫代羰基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯向60℃的A步酰胺(0.999mmol)在無水甲苯(10ml)中的溶液中加入Lawesson試劑(222mg，0.55mmol)。反應(yīng)物在60℃攪拌30分鐘，用乙醚(50ml)釋，用半飽和NaHCO3(2×5ml)洗滌。有機(jī)層干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物用50%乙酸乙酯/己烷洗脫通過硅膠短柱，得到標(biāo)題硫代酰胺。
C、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-(4-羧基-2-噻唑基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯向B步硫代酰胺(1.41mmol)和粉狀無水K2CO3(390mg，2.82mmol)在無水DMF(10ml)中的溶液中分幾批加入溴代丙酮酸(每摩爾溴代酸含0.4mol水，295mg，1.69mmol)。反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。然后再加入29.5mg溴代丙酮酸。1小時后，在30℃以下真空除去溶劑。殘余物懸浮/溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入三乙胺(0.59ml，4.2mmol)，然后滴加甲磺酰氯(0.33ml，4.2mmol)。攪拌5分鐘后，反應(yīng)物用乙醚(40ml)稀釋。用0.5M K2CO3(9×10ml)提取有機(jī)層。合并水層，用6N HCl調(diào)至pH為1.5，用乙醚(6×25ml)提取。合并有機(jī)層干燥(Na2SO4)，真空濃縮。
D、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噻唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯向C步酸(0.120mmol)在無水DMF(1ml)中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(20.3mg，0.125mmol)。反應(yīng)物攪拌1小時。然后加入環(huán)己基丁胺鹽酸鹽(23.4mg，0.131mmol)和三乙胺(0.020ml，0.14mmol)在無水DMF(0.5ml)中的溶液。反應(yīng)物攪拌1小時，濃縮除去DMF。殘余物溶解在乙醚(20ml)和0.5N HCl(5ml)中。有機(jī)層干燥(Na2SO4)并真空濃縮。所得物質(zhì)層析純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題酯。
E、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噻唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸向D步酰胺在甲醇(1ml)中的溶液中加入2N KOH(0.3ml)。反應(yīng)物攪拌2小時。再加入0.3mlKOH。另外1小時后，濃縮反應(yīng)物除去甲醇。殘余物溶解在水(1ml)中，加入1N HCl調(diào)pH至2?；旌衔镉枚燃淄?3×5ml)提取。合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實例5〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)-氨基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸A、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-氰基-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯向DMF(1mmol)的0℃乙腈溶液中加入草酰氯(1mmol)制備Vilsmeier試劑。向該試劑中加入實例4A步酰胺(1mmol)。45分鐘后，加入吡啶(2mmol)。反應(yīng)物在乙醚和1NHCl間分配。干燥和濃縮有機(jī)相而分離出標(biāo)題腈。
B、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-(亞氨甲氧甲基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯鹽酸鹽將氣態(tài)HCl鼓入A步腈(1mmol)和甲醇(2mmol)在乙醚(10ml)中的0℃溶液中5分鐘?；旌衔镌?℃下放置7天，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物。
C、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔甲氧基〔(2-氧代-2-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基〕乙基〕亞氨基〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯將B步亞氨基醚(1mmol)懸浮在10ml THF中，與甘氨酸、2-(三甲基甲硅烷基)醚酯鹽酸鹽(2mmol)和三乙胺(2mmol)一起攪拌。1小時后，有機(jī)層用乙醚稀釋，用NaHCO3溶液洗滌，干燥、濃縮，得到標(biāo)題酯，用于下步反應(yīng)。
D、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔〔〔1-(羥基亞甲基)-2-氧代-2-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基〕乙基〕亞氨基〕甲氧基甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯-鉀鹽向0℃的甲醇鉀(2mmol)溶液中滴加甲酸乙酯(4mmol)和C步酯(1mmol)的溶液、3小時后，過濾收集鉀鹽，直接用于下步反應(yīng)。
E、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯將D步酯溶解在濃氨水中。3小時后，溶液中鼓入氮?dú)?，以清洗過量的NH3，殘余物用1N HCl中和?；旌衔镉肅H2Cl2提取。干燥有機(jī)層并真空濃縮，得到標(biāo)題咪唑。
F、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-(4-羧基-1H-咪唑-2-基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯向E步咪唑(1mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入1.1ml1M氟化四正丁基銨(在THF中)。攪拌1小時后，濃縮反應(yīng)物，用水稀釋，用1NHCl調(diào)節(jié)pH至7，用二氯甲烷提取。干燥后濃縮有機(jī)層，得到標(biāo)題酸。
G、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔3-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基苯丙酸甲酯在氬氣和0℃下，向1.0mmolF步酸、1.0mmol4-環(huán)己基丁胺鹽酸鹽、1.0mmol1-羥基苯并三唑在10ml無水二甲基甲酰胺中的攪拌混合物中加入三乙胺(1.5mmol)?；旌衔镌?℃下攪拌10分鐘，同時加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1mmol)。將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌24小時，真空濃縮。殘余物溶解在乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題酰胺。
H、〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸向G步酰胺(1mmol)在10ml甲醇中的溶液中加入2ml2NKOH。攪拌4小時后，濃縮反應(yīng)物以除去甲醇。殘余物用水稀釋，用1NHCl調(diào)節(jié)pH至2。濃縮混合物，固體提取到甲醇。濃縮甲醇，殘余物提取到5∶1氯仿/甲醇中。濃縮有機(jī)物，得到粗標(biāo)題酸，用硅膠層析純化，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水為洗脫液。
實例6〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕-N-(苯磺?；?苯丙酰胺向1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.0mmol)在8ml二甲基甲酰胺中的攪拌混合物中加入1.0mmol苯磺酰胺和2.0mmol三乙胺，然后加入1.0mmol實例1標(biāo)題酸。將混合物在室溫下攪拌48小時，真空濃縮。殘余物在水和乙酸乙酯間分配。酸化水層，用乙酸乙酯提取。真空濃縮合并的乙酸乙酯層，得到標(biāo)題磺酰胺。
實例7〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-3-〔〔3-〔4-〔〔〔4-(4-氯代苯基)〕基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯酸A.3-溴代苯甲醇向冷卻至0℃的50.0g(0.25mmol，Aldrich)3-溴代苯甲酸在100ml水四氫呋喃(THF)中的溶液中慢慢地加入100ml(1.0M在THF中，100mmol，Aldrich)甲硼烷-四氫呋喃配合物。將反應(yīng)物0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌18小時。滴加水驟冷反應(yīng)物，真空濃縮除去溶劑。殘余物在乙醚和1MHCl水溶液間分配。分出有機(jī)層，用1M氫氧化鈉、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
B、3-溴-1-〔〔〔二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基〕氧基〕甲基〕苯。
在室溫下，向25.2g(135mmol)、A步粗醇和24.1g(135mmol、Petrarch)叔己基二甲基氯甲硅烷在200ml無水二氯甲烷(從五氧化二磷蒸餾出)中的溶液中加入20ml(143mmol，從氫化鈣蒸餾出)三乙胺，然后加入200mg(1.64mmol，Aldrich)4-二甲氨基吡啶。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。所得淤漿用100ml己烷稀釋，冷卻至0℃攪拌15分鐘，然后過濾，除去固體三乙胺鹽酸鹽、濾液真空濃縮，得到油狀物。粗油用閃式層析(Merck硅膠)純化，得到標(biāo)題化合物。
C.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔3-〔〔〔二甲基甲硅烷基)-(1，1，2-三甲基丙基)〕氧基〕甲基〕苯基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2，3-二甲醇。
向冷卻至-100℃的4.61g(14mmol)B步化合物在30ml無水乙醚(從羰游基蒸餾出)中的溶液中滴加15ml(1.7M在戍烷中，25mmol，Aldrich)叔丁基鋰溶液。反應(yīng)混合物在-100℃下攪拌15分鐘，然后在0℃下攪拌15分鐘。所得負(fù)離子溶液再冷卻至-78℃，然后加入30ml無水THF(從羰游基中蒸餾出)，再快速加入875mg(5.61mmol)〔3aR-(3aα，4β，7β，7aα)〕-八氫-4，7-環(huán)氧異苯并呋喃-1-醇在10mlTHF中的溶液。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，攪拌1小時，用5ml水驟冷，然后在100ml水和25ml乙酸乙酯間分配。分出有機(jī)層，水層用另外25ml乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到油狀物。粗油用閃式層析法(Merch硅膠)純化，得到標(biāo)題非對映體醇。
D.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔3-〔〔C二甲基甲硅烷基(1，1，2-三甲基丙基)〕氧基〕甲基〕苯基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2，3-二甲醇二乙酸酯在室溫下，將2.20g(5.41mmol)C步二醇和50mg(0.41mmol，Aldrich)4-二甲氨基吡啶在10ml1∶1乙酐/吡啶中的溶液攪拌6小時。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物在25ml乙酸乙酯和25ml1MHCl水溶液間分配。分出有機(jī)層，用25ml1M氫氧化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
E.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-3-〔羥基〔3-(羥甲基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯甲酸甲酯向冷卻至0℃的1.10g(2.24mmol)D步二乙酸酯在15ml試劑純丙酮中的溶液中快速加入3.3ml(2.6M以Cr+6計，參見Fieser和Fieser“有機(jī)合成試劑”第一卷，142頁制備)瓊斯試劑。反應(yīng)混合物攪拌2小時，加入1ml異丙醇驟冷，再攪拌30分鐘。所得綠色淤漿通過硅藻土墊過濾。濾液真空下濃縮，殘余物在25ml乙醚和25ml水間分配。分出有機(jī)層，真空濃縮，得到粗二乙酸酯-酸，為油狀物。
在室溫下，粗二乙酸酯-酸在15ml2∶11MNaOH水溶液/THF中的溶液攪拌90分鐘。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，加入15ml1MHCl水溶液驟冷，用兩份25ml乙醚提取。合并醚提取液，用25ml鹽水洗滌，真空濃縮，得到粗二醇一酸。
在0℃下，將粗二醇一酸在10ml乙醚中的溶液用重氮甲烷醚溶液處理，然后真空濃縮。所得油狀物用閃式層析法(Merck硅膠)純化，得到標(biāo)題化合物。
F.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-3-〔〔3-(羥甲基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯甲酸甲酯在氫氣氛(50psi)下，將450mg(1.54mmol)E步二醇和450mg10%鈀炭催氏劑(Aldrich)在10ml冰醋酸中的混合物振蕩24小時。過濾反應(yīng)物，濾液真空濃縮，得到油狀物，粗產(chǎn)物用閃式層析法(Merch硅膠)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
G.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-3-〔〔3-羧基-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯甲酸甲酯向冷卻至0℃的450mg(1.63mmol)F步醇在5ml試劑純丙酮中的溶液中快速加入2.0ml(2.6M以Cr+6計)瓊斯試劑。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時，加入約1ml異丙醇驟冷。15分鐘后，通過硅藻土墊過濾所得綠色淤漿。濾液在20ml乙醚和20ml水間分配。分出有機(jī)層，水層用另外20ml乙醚提取。合并醚提取液，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到粗標(biāo)題酸。
H.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-3-〔〔3-〔〔〔1-(羥甲基)-2-氧代-2-(苯基甲氧基)乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯甲酸甲酯向冷卻至0℃的447mg(1.54mmol)G步酸在10ml無水THF(從羰游基蒸餾出)中的溶液中加入392mg(1.69mmol，Sigma)L-絲氨酸芐酯鹽酸鹽、228mg(1.69mmol，Aldrich)1-羥基苯并三唑水合物和530μl(3.8mmol，從氫化鈣蒸餾出)三乙胺。將混合物攪拌5分鐘，然后一次性加入348mg(1.69mmol，Aldrich)二環(huán)己基碳化二亞胺。反應(yīng)物在0℃下攪拌3小時，然后溫?zé)嶂潦覝?6小時。所得淤漿用10ml乙酸乙酯稀釋，冷卻至0℃15分鐘，然后過濾。濾液真空濃縮，得到濁狀物。粗產(chǎn)物用閃式層析純化(Merck硅膠)，得到標(biāo)題酯。
I.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-3-〔〔3-〔4，5-二氫-4-〔(苯基甲氧基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯甲酸甲酯在室溫下，向495mg(1.06mmol)H步酯、843mg(3.10mmol，Aldrich)三苯膦和540μl(3.1mmol，Aldrich)二異丙基乙胺在6ml5∶1無水乙腈/二氯甲烷中的溶液中加入300μl(3.1mmol，Mallinckrodt)試劑純四氯化碳，反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后用15ml乙酸乙酯稀釋，再慢慢地加入飽和碳酸氫鈉水溶液。所得混合物攪拌5分鐘，然后在20ml乙酸乙酯和20ml水間分配。分出有機(jī)層，用20ml鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物用閃式層析法(Merck硅膠)純化，得到標(biāo)題噁唑啉。
J.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-3-〔〔3-〔4-〔(苯基甲氧基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯甲酸甲酯在室溫下，向355mg(0.79mmol)I步噁唑啉在10ml無水二氯甲烷(從五氧化二磷蒸餾出)中的溶液中加入750mg過氧化鎳氧化劑(按實例1J步制備)。反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后再加入750mg氧化劑。30分鐘后，反應(yīng)混合物用20ml乙酸乙酯稀釋，再加入10ml3M亞硫酸氫鈉水溶液。所得混合物快速攪拌20分鐘，然后加入10ml水。分出有機(jī)層，水層用另外20ml乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，用25ml1M檸檬酸鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物用閃式層析法(Merck硅膠)純化，得到標(biāo)題噁唑。
K.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-3-〔〔3-〔4-〔〔〔4-(4-氯代苯基)J基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯甲酸甲酯在氫氣氛(氣球))中，將165mg(0.37mmol)J步噁唑和30mg20%氫氧化鈀-炭催化劑(潮濕，＜50%水，Aldrich)在5ml試劑純乙酸乙酯中的混合物攪拌1小時。通過4μM聚碳酸酯膜過濾除去催化劑。濾液真空濃縮，得到粗酸。
在室溫下，向125mg(0.35mmol)粗酸在3ml無水二氯甲烷(從五氧化二磷蒸餾出)中的溶液中加入一小滴二甲基甲酰胺(DMF)，然后加入40μl(0.46mmol，Aldrich)草酰氯。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后真空濃縮，得到粗酰氯。將酰氯溶解在3ml無水二氯甲烷中，冷卻至0℃，再快速加入84mg(0.46mmol)4-氯代苯基丁胺和70μl(0.50mmol，從氫化鈣蒸餾出)三乙胺在1ml無水二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，在25ml乙酸乙酯和15ml1MHCl水溶液間分配。分出有機(jī)層，水層用另外10ml乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物用閃式層析法純化(Merck硅膠)，得到標(biāo)題酯。
L.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-3-〔〔3-〔4-〔〔〔4-(4-氯代苯基)丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基苯甲酸在室溫下，將151mg(0.29mmol)K步酯和25mg(0.60mmol，Aldrich)氫氧化鋰一水合物在6ml2∶1THF/水中的溶液快速攪拌1.5小時。于反應(yīng)物加入2ml1MHCl水溶液而酸化，在20ml乙酸乙酯和20ml水間分配。分出有機(jī)層，用20ml鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實例8〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-5-〔〔3-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯基〕甲基〕-1H-四唑A.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-3-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯乙腈向1mmol實例7K步酯在10ml四氫呋喃中的溶液中加入2mmol硼氫化鋰。反應(yīng)混合物在23℃下攪拌1小時，然后加入1MHCl溶液驟冷。水層用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)層，過濾，真空濃縮，得到粗醇。用實例2I(b)步和I(c)步的方法將該醇轉(zhuǎn)化成標(biāo)題腈。
B.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-5-〔〔3-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯基〕甲基〕-1H-四唑?qū)?00mg(0.61mmol)A步腈、65mg(1.0mmol)疊氮化鈉、53mg(1.0mmol)氯化銨和42mg(1.0mmol)氯化鋰在5ml無水二甲基甲酰胺中的混合物在125℃下加熱24小時。反應(yīng)物冷卻并過濾。濾液真空濃縮，殘余物在水和乙酸乙酯間分配，水層用1MHCl水溶液調(diào)節(jié)pH至2。分出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物用閃式層析法(Merck硅膠)純化，得到標(biāo)題化合物。
實例9〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔2-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸A.1-溴代-2-(甲氧甲氧基)苯用三份20ml己烷洗滌從4.5g(60%在油中，112mmol，Aldrich)氫化鈉分散液中除去油，然后用75ml二甲基甲酰胺Burdick和Jackson)回收殘余物。所得混合物加熱至約50℃，用15分鐘滴加18.1g(105mmol，Aldrich)2-溴代苯酚。氣體劇烈放出。反應(yīng)物再攪拌30分鐘，然后將所得灰褐色溶液冷卻至0℃，用15分鐘滴加9.6ml(117mmol，Aldrich)溴甲基甲基醚。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌16小時。所得淤漿在200ml1M氫氧化鈉水溶液和150ml4∶1己烷/乙醚間分配。分出水層，用另外100ml4∶1己烷/乙醚提取。合并有機(jī)提取液，用兩份200ml水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到22.2g(102mmol，97%)標(biāo)題化合物，為淺黃色液體。
B.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔2-〔甲氧甲氧基)苯基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2，3-二甲醇用30分鐘向冷卻至-78℃的16.7g(77.0mmol)A步芳基溴在150ml無水THF(從鉀/苯醚蒸餾出)中的溶液中滴加48ml(1.6M在己烷中，77mmol，Aldrich)正丁基鋰。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時。用5分鐘向得到的白色負(fù)離子淤漿中加入4.80g(30.8mmol)〔3aR-(3aα，4β，7β，7aα)〕-八氫-4，7-環(huán)氧基異苯并呋喃-1-醇在30ml無水THF中的溶液。反應(yīng)物溫?zé)嶂?℃(變成均勻)，攪拌2小時，然后用5ml甲醇驟冷，真空濃縮。殘余物在100ml鹽水和100ml乙酸乙酯間分配，然后再加入50ml水。分出水層，用100ml乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物用閃式層析法純化(Merck硅膠，22×5.0cm，1∶2乙酸乙酯/石油醚，然后乙酸乙酯)，得到8.49g(28.9mmol，94%)標(biāo)題二元醇，為油狀物。
C.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔2-(甲氧甲氧基)苯基〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-3-甲醇在氫氣氛(氣球)下，將8.40g(28.6mmol)B步二元醇和8.0g10%鈀-炭催化劑(Aldrich)在75ml冰醋酸中的混合物攪拌18小時。所得混合物在瓷漏斗中過濾，然后通過4μM聚碳酸酯膜過濾。濾液真空下(油泵真空)濃縮，得到油狀物。油狀物在75ml乙酸乙酯和100ml1M氫氧化鈉水溶液(pH＝12的水溶液)間分配，然后加入等體積鹽水(100ml)。分出水層，用另外50ml乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到7.56g(27.2mmol，95%)標(biāo)題醇，為無色油狀物。
D.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔2-(甲氧甲氧基)苯基〕甲基〕-3-〔(苯基甲氧基)甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷用石油醚洗滌3次，從552mg(60%在油中，13.8mmol，Aldrich)氫化鈉分散液中除去油，殘余物用15ml無水THF(從鉀/苯醚蒸餾出)回收?；旌衔锛訜嶂良s50℃，然后滴加3.50g(12.6mmol)C步醇在15ml無水THF中的溶液。氣體劇烈放出。反應(yīng)物再攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃。向所得負(fù)離子溶液中加入465mg(1.26mmol，F(xiàn)luka)碘化四正丁基銨，然后滴加1.6ml(14mmol，Aldrich)芐基溴。反應(yīng)物在0℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌16小時。所得混合物用5ml水驟冷，在100ml1MHCL水溶液和50ml乙酸乙酯間分配。分出水層，用另外50ml乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，用100ml1M氫氧化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥。真空濃縮，得到4.55g(12.4mmol，98%)粗標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
E.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔(苯基甲氧基)甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕酚在室溫下，向4.5g(12.3mmol)b步標(biāo)題化合物的12ml二烷(Burdick和Jackson)溶液中加入30ml1∶4濃HCl/甲醇。反應(yīng)物攪拌5小時，然后真空濃縮。殘余物在50ml1MHCl水溶液和75ml乙酸乙酯間分配，然后加入50ml鹽水。分出有機(jī)層，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到桔黃色油狀物。粗油用閃式層析法純化(Merck硅膠，12×5.0cm，1∶1∶3乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷)，得到3.46g(10.7mmol，87%)標(biāo)題酚，為淺黃色玻璃狀物。
F.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔2-〔〔3-〔(苯基甲氧基)甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯用己烷洗滌3次從420mg(60%在油中，11mmol，Aldrich)氫化鈉分散液中除去油狀物，然后加入15ml無水THF(從鉀/苯醚蒸餾出)。在室溫下，用約15分鐘向所得攪拌的混合物中滴加3.30g(10.2mmol)E步酚在20ml無水THF中的溶液。氣體劇烈放出。反應(yīng)物再攪拌30分鐘，冷卻至0℃，滴加1.75g(10.5mmol，Aldrich)溴代乙酸乙酯在2mlTHF中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌1.5小時，用50ml1MHCl水溶液驟冷。所得混合物加到50ml鹽水中，然后用75ml乙酸乙酯提取。干燥(硫酸鎂)有機(jī)提取物，真空濃縮，得到油狀物。粗油用閃式層析法純化(Merck硅膠，12×5.0cm，1∶2乙酸乙酯/己烷)，得到3.87g(9.44mmol，93%)標(biāo)題酯，為淺黃色油狀物。
G.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔2-〔〔3-(羥基甲基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯在氫氣(氣球)下，將3.60g(8.78mmol)F步酯和180mg20%氫氧化鈀-炭催化劑(潮濕，Aldrich)在25ml乙酸乙酯中的混合物攪拌2小時(TLC顯示基本沒有反應(yīng))。向反應(yīng)物中加入12ml無水乙醇，然后加入0.3ml濃HCl。反應(yīng)物攪拌2小時(TLC顯示基本沒有反應(yīng))，然后再加入360mg催化劑。所得混合物攪拌20小時，用瓷漏斗過濾，然后通過4μM聚碳酸酯膜過濾。濾液真空濃縮，得到油狀物。粗油用閃式層析法純化(Merck硅膠，15×5.0cm，2∶1乙酸乙酯/己烷)，得到1.20g(3.75mmol，43%)所需標(biāo)題醇，為油狀物，和1.48g(4.09mmol，47%)相應(yīng)的乙酸乙酯，為油狀物。
H.〔1S(1α，2α，3α，4α)〕-〔2-〔〔3-羧基-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基乙酸乙酯向冷卻至0℃的1.19g(3.66mmol)G步醇在15ml試劑純丙酮中的溶液中快速加入2.5ml(2.6M以Cr+6計，6.5mmol，按Fieser第一卷，142頁所述方法制備)瓊斯試劑。反應(yīng)物在0℃下攪拌1小時，然后在室溫攪拌30分鐘。混合物再冷卻至0℃，用2ml異丙醇驟冷，再攪拌30分鐘。所得綠色淤漿通過硅藻土墊過濾。濾液真空下濃縮，殘余物在20ml 1M HCl溶液和20ml乙酸乙酯間分配。分出有機(jī)提取物，用20ml鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到1.19g(3.56mmol，97%)粗標(biāo)題酸，為油狀物。
I.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔2-〔〔3-〔〔〔1-(羥甲基)-2-氧代-2-(苯基甲氧基)乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯向冷卻至0℃的1.19g(3.69mmol)H步粗酸在15ml無水THF(從鉀/苯醚蒸餾出)中的溶液中依次加入540mg(4.00mmol，Aldrich)1-羥基苯并三唑水合物、928mg(4.00mmol，Sigma)2-絲氨酸苯甲酯鹽酸鹽及1.2ml(8.5mmol，從氫化鈣蒸餾出)三乙胺。淤漿攪拌5分鐘，然后加入824mg(4.00mmol，Aldrich)二環(huán)己基碳化二亞胺。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌16小時。所得淤漿用15ml乙酸乙酯稀釋，然后過濾。濾液真空下濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物用閃式層析純化(Merck硅膠，12×5.0cm，乙酸乙酯)，得到1.33g(2.60mmol，73%)標(biāo)題酰胺，為固體。
J.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔2-〔〔3-〔4，5-二氫-4-〔(苯基甲氧基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯在室溫下，向1.32g(2.58mmol)I步酰胺、1.02g(3.90mmol，Aldrich)三苯膦和0.70ml(4.0mmol，Aldrich)二異丙基乙胺在12ml5∶1無水乙腈/二氯中烷中的溶液中加入380ml(3.9mmol)試劑四氯化碳。反應(yīng)物攪拌2.5小時，然后加入30ml乙酸乙酯和30ml飽和碳酸氫鈉溶液。分出有機(jī)層，用30ml鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到油狀固體。粗產(chǎn)物用閃式層析法純化(Merck硅膠，15×5.0cm，4∶1乙酸乙酯/己烷)，得到883mg(1.79mmol，69%)標(biāo)題噁唑啉，為油狀物。
K.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔2-〔〔3-〔4-〔(苯基甲氧基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯在室溫下，向860mg(1.74mmol)J步噁唑啉在15ml無水二氯甲烷(從五氧化二磷蒸餾出)中的溶液中一次加入1.7g過氧化鎳氧化劑(如實例1，J步所述制備)。反應(yīng)物攪拌45分鐘(TLC測定反應(yīng)不完全)，然后再加入1.7g氧化劑。反應(yīng)混合物攪拌45分鐘(用TLC測定起始物消耗)，加入50ml乙酸乙酯，再加入100ml3M亞硫酸氫鈉水溶液。反應(yīng)物快速攪拌30分鐘(綠色乳液)，然后加入50ml1M檸檬酸鈉水溶液。攪拌15分鐘后，形成兩層。分出有機(jī)層，水層用另外50ml乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物用閃式層析法純化(Merck硅膠，15×3.0cm，2∶3乙酸乙酯/己烷)，得到390mg(0.79mmol，45%)標(biāo)題噁唑，為泡沫體。
L.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔2-〔〔3-(4-羧基-2-噁唑基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯在氫氣氛(氣球)中，將385mg(0.78mmol)K步噁唑和38mg20%氫氧化鈀-炭催化劑(潮濕，Aldrich)在10ml乙酸乙酯中的混合物快速攪拌1.5小時，再加入硫酸鎂。反應(yīng)混合物通過4μM聚碳酸酯膜。濾液真空濃縮，得到314mg(0.78mmol，100%)標(biāo)題噁唑酸，為白色固體，mp.151～154℃。
M.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔2-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯向310mg(0.77mmol)L步噁唑酸在5ml無水二氯甲烷(從五氧化二磷蒸餾出)中的溶液中加入1小滴二甲基甲酰胺，然后加入90μl(1.0mmol，Aldrich)草酰氯。反應(yīng)物攪拌直到氣體放出停止(約需30分鐘)，真空濃縮，得到粗酰氯，為黃色泡沫體。酰氯溶解在3ml無水二氯甲烷中，然后冷至0℃，滴加192mg(1.00mmol)環(huán)己基丁胺鹽酸鹽和280μl(2.0mmol，從氫化鈣蒸餾出)三乙胺在5ml無水二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后在15ml1MHCl水溶液和25ml乙酸乙酯間分配。分出有機(jī)層，用15ml鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到固體。粗產(chǎn)物用閃式層析純化(Merck硅膠，10×3.0cm，1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到332mg(0.62mmol，80%)標(biāo)題噁唑酰胺，為白色固體，m.p.135～136℃。
N.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸在室溫下，將295mg(0.55mmol)M步酯和46mg(1.1mmol，Aldrich)氫氧化鋰一水合物在2.5ml4∶1THF/水中的混合物攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物用2.2ml1MHCl水溶液酸化，在20ml乙酸乙酯和20ml水間分配。分出有機(jī)層，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到281mg(0.55mmol，100%)標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，mp.190～191℃。
IR(KBr)3416，2921，1741，1644，1602，1520，1492cm1.
270 MHz1H NMR(CDCl3)0.70-1.90(m，22H)2.18(dd，1H)2.37(dd，J＝12，12，1H)2.70(m，1H)3.40(m，3H)4.53(d，J＝15，1H)4.67(d，J＝15，1H)5.04(d，1H)6.76(d，J＝8，1H)6.93(dd，J＝7，7，1H)7.15(m，3H)8.17(s，1H)
67.5MHZ13C NMR(CDCl3)170.4，164.2，161.1，155.4，141.2，135.7，131.0，128.8，127.7，121.7，111.3，80.0，78.9，65.1，49.2，46.9，39.3，37.5，37.1，33.3，30.7，29.9，29.8，28.7，26.7，26.4，24.2.
MS(CI)511(M+H)+OR[α]D＝+41.8°(C＝1.0在氯仿中)TLCRf(硅膠，1∶10∶90乙酸/甲醇/二氯甲烷)為0.46，鉬酸銨/硫酸高鈰和UV，均相元素分析C29H38N2O6理論C，68.21;H，7.50;N，5.49實測C，68.35;H，7.81;N，5.42實例10〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔(7，7-二甲基辛基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸A.77-二甲基-1-辛胺(1)3，3-二甲基丁醛在-60℃下用10分鐘，向9.4ml(107mmol)草酰氯在500ml無水CH2Cl2中的溶液中滴加15.4ml(18.5g，235mmol)二甲基亞礬在25ml CH2Cl2中的溶液，反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后慢慢地加入10g(98mmol，Aldrich)3，3-二甲基-1-丁醇。再繼續(xù)攪拌20分鐘，加入61.8ml(489mmol)三乙胺，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。然后加入?50ml)，分出有機(jī)層，水層用CH2Cl2(30ml)提取。合并有機(jī)層，接著順序用1% HCl水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到3.3g(33%)標(biāo)題化合物，為揮發(fā)性黃色油狀物。
(2)溴化(3-羧基丙基)三苯基鏻將100g(599mmol，Aldrich)4-溴代丁酸和157g(599mmol，Aldrich)三苯膦的混合物加熱至130℃2小時。反應(yīng)物冷卻至室溫，所得固體溶解在250ml熱氯仿中，用200ml乙醚稀釋?；旌衔锢鋮s至室溫，然后冷至0℃。過濾收集形成的固體，真空下干燥，得到240g(559mmnl，93%)標(biāo)題化合物。
(3)7，7-二甲基-4-辛烯酸在氬氣和-15℃下，用10分鐘向13.7g(31.9mmol)A(2)步溴化鏻在60ml無水THF中的攪拌溶液中滴加32ml(1.72M在甲苯中，57.9mmol Callery chem)叔戊酸鉀溶液。混合物攪拌0.5小時，然后向所得橙色混合物中慢慢地加入2.00g(19.9mmol)A(1)步醛在5mlTHF中的溶液。反應(yīng)混合物在-15℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌20小時，用12ml冰醋酸驟冷，所得溶液真空濃縮，殘余物在乙酸乙酯(100ml)和飽和NaHCO3(100ml)間分配。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(100ml)提取2次。合并的有機(jī)層順序用1%HCl水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，然后硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘余物用閃式層析法純化(Merck硅膠，梯度1%～100%乙酸乙酯的己烷，用0.3%冰醋酸)，得到1.75g(51%)標(biāo)題化合物。
(4)7，7-二甲基辛酸向1.2g(7.0mmol)A(3)步化合物在8ml冰醋酸中的攪拌溶液中加入0.2g氧化鉑催化劑。混合物在一個大氣壓氫氣(氣球)下攪拌14小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，濾液真空下濃縮。殘余物用50ml甲苯稀釋，再濃縮。重復(fù)這一過程，得到1.2g(100%)標(biāo)題化合物，為油狀物。
(5)7，7-二甲基辛酰胺向1.21g(7.02mmol)A(4)步化合物在50ml甲苯中的攪拌溶液中加入3ml(134mmol)草酰氯。在室溫和氬氣下將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后真空濃縮，殘余物用20ml甲苯稀釋，再濃縮。重復(fù)此過程除去痕量草酰氯。在氬氣和室溫下將粗酰氯殘余物在5ml甲醇中攪拌，然后加入1.17ml(8.43mmol)三乙胺和2ml(9M，18mmol)氨的甲醇溶液攪拌16小時后，反應(yīng)混合物在3ml水和20ml乙酸乙酯間分配。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(20ml)提取2次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到半固體物。半固體物用己烷研磨結(jié)晶，得到0.5g(42%)標(biāo)題化合物，為固體。
(6)7，7-二甲基-1-辛胺在氬氣和0℃下，向0.45g(2.62mmol)A(5)步化合物在50ml無水乙醚中的攪拌溶液中加入0.11g(2.9mmol)氫化鋁鋰。氣體逸出。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天。在劇烈攪拌下，順序加入0.02ml H2O、0.02ml 15% NaOH水溶液、0.072ml H2O和1ml乙醚小心地驟冷反應(yīng)物。形成白色沉淀物。攪拌0.5小時后，過濾混合物，濾液真空濃縮，得到0.4g(89%)黃色油狀物。用己烷和CHCl3研磨結(jié)晶，得到標(biāo)題胺。
B.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔(7，7-二甲基辛基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯向140mg(0.36mmol)〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-(羧基)-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基甲基〕苯丙酸(實例2，J步第1段所述制備)在4ml無水CH2Cl2(從P2O5蒸餾出)中的溶液中加入1小滴二甲基甲酰胺，然后加入40μl(0.46mmol，Aldrich)草酰氯。攪拌反應(yīng)物直到氣體逸出停止(約20分鐘)，然后混合物真空濃縮，得到粗酰氯，為淺黃色固體。
向冷卻至0℃的粗酰氯在3ml無水CH2Cl2(從P2O5蒸餾出)中的溶液中加入63mg(80%)(相當(dāng)于51mg純胺，0.32mmol)A步胺，然后向反應(yīng)混合物加入65μl(0.46mmol，從CaH2蒸餾出)三乙胺在1ml無水CH2Cl2中的溶液。30分鐘后，反應(yīng)混合物在15ml CH2Cl2和15ml H2O間分配，分出有機(jī)層，水層用另外15ml CH2Cl2提取。合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗固體。粗固體用閃式層析法純化(Merch硅膠，12×2.5cm，1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到135mg(0.26mmol，81%)標(biāo)題胺，為白色固體。
C.〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔(7，7-二甲基辛基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸向134mg(0.26mmol)B步酰胺在4mlTHF/1ml水中的混合物中加入22mg(0.51mmol，Aldrich)氫氧化鋰一水合物。在室溫下，將反應(yīng)物攪拌2.5小時，然后加入1ml 1MHCl驟冷。將混合物在20ml H2O和20ml乙酸乙酯間分配，分出有機(jī)層，MgSO4干燥，真空濃縮，得到白色粗固體。粗固體重結(jié)晶(熱乙酸乙酯/己烷)，得到100mg(0.20mmol，77%)標(biāo)題酸，為白色固體，mp151-153℃。
IR(KBr)3409，2950，2932，1726，1649，1603，1520cm-1270 MHz1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)7.27(s，1H)7.10(m，4H)4.98(d，1H)4.39(d，1H)3.38(m，3H)2.90(t，2H)2.55(t，3H)2.34(t，1H)2.20(dd，1H)1.90-1.00(m，14H)0.81(s，9H)67.5 MHz13C NMR(CDCl3)δ176.2，163.9，160.8，141.0，138.5，137.8，136.0，129.7，129.0，126.7，126.5，79.7，78.7，50.0，47.0，44.2，39.2，34.7，32.5，30.3，29.9，29.6，29.4，28.9，27.4，27.0，24.5MS(CL)511(M+H)+
TLCRf(硅膠，1∶9甲醇/二氯甲烷)＝0.20，鉬酸銨/硫酸高鈰和UV，均相。
元素分析C30H42N2O5理論C，70.56;H，8.29;N，5.50實測C，70.44;H，8.42;N，5.50可按上面說明書和實例中所概括的方法制備的本發(fā)明的另外一些化合物實例包括下述化合物，但不僅限于此
權(quán)利要求
1.一種制備包括下式的所有立體異構(gòu)體的化合物的方法，
式中m是1，2或3；n是0，1，2，3或4；Y是O，乙烯基或單鍵，條件是當(dāng)n是0時，Y是單鍵；R是CO2H、CO2堿金屬、CO2-低級烷基、CH2OH、CONHSO2R3、CONHR3a或5-四唑基，條件是當(dāng)R是5-四唑基時，n不是0；X是O，S或NH；R1是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、飽和雜環(huán)基、飽和雜環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基、芳族雜環(huán)烷基或酰氨基，每個基團(tuán)可任意地被烷基、芳基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基取代；R2是氫、低級烷基、芳基或芳烷基，或R1和R2與它們所連的氮一起形成5元～8元環(huán)；R3是低級烷基、芳基或芳烷基，R3a是氫、低級烷基、芳基或芳烷基，其特征在于將下式化合物轉(zhuǎn)化成它的酰氯形式，
其中R不是CO2H或其堿金屬鹽；然后，使所得酰氯與式HNR1R2胺按照常規(guī)方法反應(yīng)，形成其中R不是CO2H或其堿金屬鹽的產(chǎn)物，水解其中R是CO2低級烷基的產(chǎn)物形成其中R是CO2H的產(chǎn)物，并按照常規(guī)方法制成其堿金屬鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在所用原料中X為O，所制得的化合物為下式化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在所用原料和制得的化合物中m＝1、n＝2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在所用原料中X為S，所制得的化合物為下式化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在所用原料中X為NH，所制得的化合物為下式化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在所用原料中R為CO2-低級烷基、CONHSO2R3或5-四唑基，而在所制得的化合物中R為CO2H、CONHSO2R3或5-四唑基。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于在所用原料中R為CO2-低級烷基，所制得的化合物為下式化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所用起始原料為〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-(4-羧基-2-噁唑基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸低級烷基酯;所制得的化合物是〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸，或其酯或鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所用起始原料為〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-(4-羧基-2-噁唑基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸低級烷基酯;所制得的化合物是〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔〔(4-氯代苯基)丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸或其酯，或其鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所用起始原料為〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-3-〔〔3-(4-羧基-2-噁唑基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯乙酸低級烷基酯;所制得的化合物是〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔3-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯乙酸，或其酯或其鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所用起始原料為〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔2-〔〔3-(4-羧基-2-噁唑基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸低級烷基酯;所制得的化合物是〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-〔2-〔〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基苯氧基〕乙酸，或其酯或其鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所用起始原料為〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-(4-羧基-2-噁唑基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸低級烷基酯;所制得的化合物是〔1S-(1α，2α，3α，4α)〕-2-〔〔3-〔4-〔〔(7，7-二甲基辛基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸，或其酯或鹽。
13.一種制備包含按權(quán)利要求1所制備的化合物和可藥用載體的、用來抑制血小板聚集和支氣管收縮的藥物組合物的方法，其特征在于混合有效量的所述化合物和其可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了內(nèi)亞苯基7-氧雜雙環(huán)取代的前列腺素類似物，它們的結(jié)構(gòu)如下式所示，其中m、n、Y、R、X、R
文檔編號C07D493/08GK1046163SQ9010183
公開日1990年10月17日 申請日期1990年4月3日 優(yōu)先權(quán)日1989年4月3日
發(fā)明者拉茲·那拉因·米斯拉 申請人:E·R·斯奎布父子公司