專利名稱：含有11β-羥酸鏈的新的19-去甲甾體化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制式(Ⅰ)的化合物的方法，式(Ⅰ)為
式中A和B環(huán)具有下述結(jié)構(gòu)a)要么A和B代表下式基團(tuán)
式中R2和R′2′相同或不同，并代表氫原子或含有1至4個(gè)碳原子的烷基;
b)要么A和B代表下式基團(tuán)
式中R3代表氫原子或含有1至4個(gè)碳原子的烷基，或者是酰基R17和R′17代表或者R17與R′17一道形成酮管能團(tuán)，或者R17是羥基或酰氧基，和R′17是氫原子，最多含有8個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基或炔基，并可以任意地被取代，X，Y和Z代表-X代表通過碳原子連接到甾體組合物上的亞甲基，亞芳基，CH2-O-基，或亞芳氧基，-Y代表單鍵，或者是含有1至18個(gè)碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂肪鏈，該鏈可任意地插入一個(gè)或多個(gè)選自亞芳基或氧或硫基的基團(tuán)，該硫基可以是亞砜或硫酮形式的氧化式，并且其末端可任意地是亞芳基，-Z代表單鍵或通過碳原子連接到Y(jié)基團(tuán)上的CH2O-基團(tuán)，可以理解當(dāng)Y和Z是單鍵時(shí)，X不可能是亞甲基或CH2-O-基團(tuán)，RA和RA′彼此相同或不同，它們代表氫原子，含有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代年述基團(tuán)包括芳基，烷基或二烷氨基，羥基，鹵素或酯化羧基，或者RA與RA′和與它們相連的氮原子一起形成飽和或不飽和的5元或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮和硫的雜原子，并可任意地被含有1至4個(gè)碳原子的烷基取代，可以理解取代基RA或RA′至少有一個(gè)不是氫原子。
本發(fā)明特別涉及制備與前述定義的式(Ⅰ)相應(yīng)的式(Ⅰ′)化合物的方法，其中環(huán)A和B代表下式基團(tuán)
當(dāng)R3，R2和/或R′2代表烷基時(shí)，它可以是甲基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，特丁基并且最好是甲基。
當(dāng)R3是?；鶗r(shí)，它可以是乙酰基，丙?；?，丁?；虮郊柞；?。
當(dāng)R17是酰氧基時(shí)，它最好是下列飽和或不飽和脂肪或環(huán)脂酸的衍生物，例如，烷酸，如乙酸，丙酸，丁酸或異丁酸，戊酸或十一烷酸，羥基烷酸，例如，羥基乙酸，環(huán)烷基羧酸或(環(huán)烷基)烷酸，如環(huán)丙酸，環(huán)戊酸，環(huán)己酸，環(huán)戊基或環(huán)乙基乙酸或丙酸，苯甲酸，水楊酸或苯基烷酸，如苯乙酸或苯丙酸，氨基酸，如二乙氨乙酸或天冬氨酸或甲酸。但最好是乙酸，丙酸或丁酸的衍生物。
當(dāng)R′17代表烷基時(shí)，它可以是下列基團(tuán)之一甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，正戊基，正乙基，2-甲基戊基，2，3-二甲丁基，正庚基，2-甲基己基，2，2-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，3-乙基戊基，正-辛基，2，2-二甲基己基，3，3-二甲基己基，3-甲基-3-乙基戊基。
它最好是甲基，當(dāng)R′17代表鏈烯基時(shí)，它可以是乙烯基，丙烯基，異丙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，丁烯基或異丁烯基，它最好是乙烯基或丙烯基。
當(dāng)R′17代表炔基時(shí)，它可以是乙炔基，丙炔基，炔丙基，丁炔基，或異丁炔基。它最好是乙炔基或丙炔基。
應(yīng)用于烷基，鏈烯基或炔基的任意取代基最好是選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的基團(tuán)-鹵素，如氟，氯，溴或碘;
-烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，-烷硫基，如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，-氨基，烷氨基，如甲氨基，或乙氨基，二烷基氨基，如二甲氨基，二乙氨基，或甲基乙基氨基，每個(gè)二烷基氨基可任意地呈氧化形式，-氨基烷基，如氨基甲基或氨基乙基，-二烷基氨基烷基，如二甲氨基甲基或乙基，-二烷氨基烷氧基，如二甲氨基乙氧基，-任意的?；u基，如乙酰氧基或式-O-C-(CH)nCO2H基團(tuán)，式中n最好是2至5，-酰基，如乙?；?，丙酰基，丁酰基，苯甲?；?，-游離或酯化羧基，如烷氧羰基，例如，甲氧羰基或乙氧羰基，-氰基，-三氟甲基，-芳基，如苯基，呋喃基，噻吩基或芳烷基，例如，芐基，這些基團(tuán)本身可任意地被下列基團(tuán)取代烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，特丁基，或者是如上所述的烷氧基，烷硫基，式二烷氨基。
當(dāng)X代表亞芳基時(shí)，它最好是亞苯基。
當(dāng)X代表亞芳氧基時(shí)，它最好是亞苯氧基。
當(dāng)Y代表直鏈或支鏈飽和或不飽和脂肪鏈時(shí)，它可以是下列基團(tuán)之一亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞異丙基，亞丁基，亞異丁基，或亞叔丁基，亞正戊基，亞正己基，2-甲基亞戊基，2，3-二甲基亞丁基，正亞庚基，2-甲基亞己基，2，2-二甲基亞戊基，3，3-二甲基亞戊基，3-乙基亞戊基，正亞辛基，2，2-二甲基亞己基，3，3-二甲基亞己基，3-甲基3-乙基亞戊基，亞壬基，2，4-二甲基亞庚基，正亞癸基，正亞十一烷基，正亞十二烷基，正亞十三烷基，正亞十四烷基，正亞十五烷基，正亞十六烷基，正亞十七烷基，或正亞十八烷基，最好是正亞壬基或正亞癸基。同樣它可以是下列基團(tuán)之一亞乙烯基，亞異丙烯基，亞烯丙基，2-甲基亞烯丙基或亞異丁烯基，并且，當(dāng)該鏈中間或末端含有一個(gè)或多個(gè)亞芳基時(shí)，它最好是亞苯基，可以認(rèn)為該末端涉及Y的兩個(gè)末端中的任何一端。
當(dāng)RA或RA′代表烷基時(shí)，它可以是下列基團(tuán)之一甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或特丁基，正戊基，正己基，2-甲基戊基，2，3-二甲基丁基，正庚基，2-甲基己基，2，2-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，3-乙基戊基，正辛基，2，2-甲基己基，3，3-二甲基己基，3-甲基-3-乙基戊基。
上述基團(tuán)可任意地被一個(gè)或多個(gè)下述芳基取代;如苯基，呋喃基，噻吩基，最好是苯基，也可以被一個(gè)或多個(gè)烷氨基或二烷氨取代，例如二甲氨基，或者被一個(gè)或多個(gè)酯化羧基取代，例如甲氧羰基或乙氧羰基，或者被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，例如，氟，氯或溴。
特別值得推薦的基團(tuán)是2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基或2-氯-2-甲基丙基。
當(dāng)RA，RA′和與之相連接的氮原子一道形成5至6元雜環(huán)時(shí)，它可以是飽和雜環(huán)，最好是吡咯烷或哌啶，該雜環(huán)可任意地被下列烷基取代例如，甲基，乙基，丙基或異丙基，最好是甲基或乙基，或者是不飽和雜環(huán)，最好是由烷基(例如，甲基)任意取代的吡咯或吡啶，上述雜環(huán)可任意地含有其他雜原子，例如，最好是嗎啉，哌嗪或嘧啶，這類雜環(huán)可任意地被烷基(最好是甲基，或乙基)取代。
按本發(fā)明方法得到的優(yōu)選式(Ⅰ)化合物是下述化合物，式中A和B環(huán)代表式(D)基團(tuán)
和式中A和B代表式(A′)基團(tuán)
式中R″2或R′′′2代表氫原子或甲基，最好是氫原子。
就按本發(fā)明方法所得化合物而言，特別值得推薦的是式中Z是單鏈的式(Ⅰ)化合物，特別優(yōu)選的是式中R17是羥基的式(Ⅰ)化合物。
就按本發(fā)明方法所得的化合物而言，特別值得推薦的式(Ⅰ)化合物是式中R′17是氫原子，乙炔基或丙炔基的化合物。
更具體地講，本發(fā)明的目的之一是提供制備下列式(Ⅰ)化合物的方法，這些化合物是式中X代表亞甲基，Y是任意地插入氧原子的含有5至10個(gè)碳原子的飽和直鏈和式中X代表亞苯基，Y是任意地插入氧原子的含有3至10個(gè)碳原子的飽和直鏈，和式中X代表亞苯氧基，Y代表任意地插入氧或硫原子的含有3至10個(gè)碳原子的飽和直鏈的那些化合物。
就按本發(fā)明方法所得的優(yōu)選化合物而言，值得推薦的是下述化合物，式中-或者RA和RA′彼此相同，代表甲基，-或者RA代表氫原子或甲基，和RA′代表丁基，-或者RA代表甲基和RA′代表異丙基，二甲氨基乙基，芐基或七氟代丁基，-或者RA和RA′一道形成任意N-取代的哌嗪，或吡咯烷基。
就按本發(fā)明方法所得的優(yōu)選化合物而言，特別值得推薦的是實(shí)驗(yàn)部分給出制備方法的那些化合物，更具體的是下列化合物N-(2-二甲氨基乙基)-17β-羥基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯-十一烷酰胺，N-丁基-4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基-苯辛酰胺，3，17β-二羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯-十一烷酰胺，N-丁基-3，17β-二羥基-N-甲基-19-去甲-11β-(17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔)十一烷酰胺，3，17β-二羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-19去甲-17-α孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-十一烷酰胺，[[8-(3，17β二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-辛基]氧]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺，N-丁基-8-[4-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-β-基)苯氧基]-N-甲基辛酰胺。
N-丁基-8-[4，(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺。
2-[[7-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基]-6-庚基]氧]-N-丁基-N-甲基乙酰酰胺。
3，17β-二羥基-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基十一烷酰胺。
8-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基]-N-丁基-N-甲基辛酰胺。
本發(fā)明方法的特征在于使式(Ⅱ)化合物與氧化劑反應(yīng)，得到式(Ⅲ)產(chǎn)物，式(Ⅲ)產(chǎn)物與促進(jìn)羧酸官能團(tuán)活化的試劑反應(yīng)，然后與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，由此得到相應(yīng)于式(Ⅰ)化合物的式中Z是單鍵，環(huán)A和B代表式(A)基團(tuán)的式(Ⅰa)產(chǎn)物，式(Ⅱ)為
式中X，Y，R17和R′17的定義如前，可以理解，R17不可以代表羥基，式(Ⅲ)為
式中，Y，R17和R′17的定義如前，式(Ⅳ)為
式中RA和RA′的定義如前，式(A)為
式中R2和R′2是氫原子，或者引
基團(tuán)，由此得到相應(yīng)于式(Ⅰ)化合物的式中Z是亞甲氧基并且環(huán)A和B的定義與式(Ⅰa)產(chǎn)物相同的式(Ⅰa)產(chǎn)物，根據(jù)需要產(chǎn)物(Ⅰa)和(Ⅰ′a)可經(jīng)厲下述反應(yīng)當(dāng)R17和R′17一道形成酮官能團(tuán)時(shí)，使其與還原劑反應(yīng)，然后根據(jù)需要制成17位羥基化衍生物，將由此得到的化合物與?；瘎┓磻?yīng)。
或者當(dāng)R17代表酰氧基官能團(tuán)時(shí)，使之與皂化劑反應(yīng)，由此得到式中R17如上述定義的式(Ⅰa)或(Ⅰ′a)產(chǎn)物，然后根據(jù)需要，使式(Ⅰa)或(Ⅰ′a)中的任一產(chǎn)物經(jīng)厲下述反應(yīng)之一，當(dāng)R2和R′2中至少有一個(gè)代表氫原子時(shí)，進(jìn)行2-位酰化反應(yīng)，或者，與環(huán)A芳化劑反應(yīng)，然后與合適的皂化劑反應(yīng)，由此得到相應(yīng)于式(Ⅰa)的式(Ⅰb)產(chǎn)物，和相應(yīng)于式(Ⅰ′a)的式(Ⅰ′b)產(chǎn)物，并且，在式中環(huán)A和B代表式(D)基團(tuán)
按照需要，將式(Ⅰb)和(Ⅰ′b)產(chǎn)物3-位的羥基烷化或?；?，然后根據(jù)需要處理之，或者，當(dāng)R17和R′17一道形成酮官能團(tuán)時(shí)，使其與還原劑反應(yīng)，或者與式(Ⅴ)金屬復(fù)合物反應(yīng)，式(Ⅴ)為
式中M代表金屬原子，R′17與前述定義相同，可以理解，它不能是氫原子，或者，當(dāng)R17是羥基時(shí)，將17-位羥基選擇酰化，然后，根據(jù)需要，制取任一上述所得的式(Ⅰ)產(chǎn)物，或者，當(dāng)RA或RA′是氫原子時(shí)，使其與適宜的烷化劑反應(yīng)。
式(Ⅰ)化合物是具有下列結(jié)構(gòu)特征在19-去甲甾體化合物
處于11β位的鏈含有取代的酰胺官能團(tuán)因此，這些化合物選自上述定義的式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物，或者，處于11β位的鏈含有取代的氨甲酸酯官能團(tuán)因此，這些化合物選自前述定義的式(Ⅰ′a)和(Ⅰ′b)化合物。
式(Ⅱ)化合物與羥基官能團(tuán)致活劑(如光氣)反應(yīng)，然后在中性溶劑(如二氯甲烷或四氫呋喃)中，在堿(如K2CO3或甲胺)存在下與式(Ⅳ)伯或仲胺反應(yīng)，制得式(Ⅰ′a)化合物，或者，式(Ⅱ)化合物與式RA-N＝C＝O異氰酸酯反應(yīng)，得到式中RA′是氫原子的式(Ⅰ′a)化合物。
在堿存在下，在無水溶劑中，由活化的式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)胺反應(yīng)，得到式(Ⅰa)化合物。所述堿包括叔胺(如N-甲基嗎啉);所述無水溶劑是氯化物溶劑，例如二氯甲烷，所述活化式(Ⅲ)化合物是式(Ⅲ)化合物與諸如氯甲酸酯(如氯甲酸異丁酯)反應(yīng)而成的混合酐。
在中性溶劑(如丙酮)中，采用氧化劑(如CrO-3硫酸混合物)制得了式(Ⅲ)產(chǎn)物。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中式(Ⅱ)化合物含有以醇官能團(tuán)為末端的11β位鏈選自下表
如下文實(shí)施例所示，式(Ⅲ)化合物含有以羧酸官能團(tuán)為末端的11β鏈，該鏈相應(yīng)于如上所述的某一以醇官能團(tuán)為末端的11β鏈的氧化產(chǎn)物，式(Ⅳ)化合物選片下列胺丁胺，甲丁胺，甲基芐胺，吡咯烷或N-甲基哌嗪，它們是已知產(chǎn)物。
當(dāng)(Ⅰa)或(Ⅰ′a)含有17-酮時(shí)，在中性試劑(如甲醇)中，使該化合物與諸如硼氫鈉之類的還原劑作用，或者在四氫呋喃中與三特丁氧基氫化鋁作用，可制得相應(yīng)的17β羥基化甾體化合物。
當(dāng)(Ⅰa)或(Ⅰ′a)在17位含有羥基官能團(tuán)時(shí)，任意地在4-二甲氨基吡啶存在下，在吡啶中，使其與?；瘎?如乙酸酐)反應(yīng)，可以制得相應(yīng)的17β酰氧化甾體化合物。
當(dāng)(Ⅰa)或(Ⅰ′a)含有17-位酰氧基官能團(tuán)時(shí)，通過與皂化劑(如在醇介質(zhì)中的氫氧化鉀)作用，可以制得相應(yīng)的17β-酰氧化甾體化合物。
當(dāng)(Ⅰa)或(Ⅰ′a)在2-位或(和)2′-位含有一個(gè)或兩個(gè)氫原子時(shí)，通過與烷化劑，最好是與甲基化試劑(如碘甲烷)反應(yīng)，可以制得相應(yīng)的2-位單或二烷基化的甾體化合物。
含有11β鏈，而該鏈又分別含有取代酰胺官能團(tuán)或取代氨甲酸酯官能團(tuán)的屬-于雌二醇甾體衍生物的式((Ⅰb)和(Ⅰ′b)化合物是通過下述方法制備的;即，分別以式(Ⅰa)或(Ⅰ′a)化合物為原料，在不超過環(huán)境溫度的條件下，與芳香化試劑(如在甲醇中，與載于鎂上的氫氧化鈀反應(yīng)，或者與乙酰溴-乙酐混合物反應(yīng))反應(yīng)，繼之進(jìn)行皂化反應(yīng)(例如采用甲醇/KOH，或碳酸氫鈉或甲醇最后加入鹽酸。
當(dāng)(Ⅰa)或(Ⅰ′a)在3-位具有羥基化基團(tuán)時(shí)，通過與烷化劑作用得到相應(yīng)的烷基化甾體化合物，或者與標(biāo)準(zhǔn)的酰化劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的?；摅w化合物。所述烷化劑包括硫酸二甲酯;所述?；瘎┌｛u，例如乙酰氯。
當(dāng)(Ⅰb)或(Ⅰ′b)含有17-酮官能團(tuán)時(shí)，-按照前述Ⅰa或Ⅰ′a的反應(yīng)條件，例如，在中性溶劑(如甲醇)中與還原劑(如硼氫化鈉)反應(yīng)，制得相應(yīng)的17β羥基化甾體化合物，-按照專利申請書EP57115所述方法，通過采用復(fù)合物(如鋰復(fù)合物)制得了相應(yīng)的式中R′17代表烷基，鏈烯基或炔基的式Ⅰb或Ⅰ′b化合物。
當(dāng)(Ⅰb)或(Ⅰ′b)含有17-位羥基官能團(tuán)時(shí)，通過選擇性酰化劑(如吡啶-乙酐)，可以制得相應(yīng)的17β-酰化甾體化合物。
當(dāng)RA或R′A是氫原子時(shí)，通過在溶劑(如四氫呋喃)中與鹵代烷(如碘甲烷或碘乙烷，溴甲烷或溴乙烷)作用，可以制得相應(yīng)的烷基化產(chǎn)物。
眾所周知，如果R′17含有由活性官能團(tuán)取代的烷基，鏈烯基或炔基，可采用常規(guī)方法預(yù)先將它們保護(hù)。
同樣，本發(fā)明方法的特征在于就制備相應(yīng)于式(Ⅰ)產(chǎn)物的化合物(Ⅰ′)而言，式中X代表亞芳基，Y代表通過雙鍵或三鍵任意地連接在亞芳基上，并至少含有3個(gè)碳原子或通過氧原子連接在亞芳基上的脂鏈，如果式(Ⅹ)中的W代表-C三CH基團(tuán)的話，在強(qiáng)堿存在下，使式(Ⅹ)化合物與式(Ⅹ1)鹵化劑作用，并根據(jù)需要與去保護(hù)劑作用，得到式(Ⅰ′A)產(chǎn)物，將該產(chǎn)物的三鍵部分或全部還原，得到式(Ⅰ′B)產(chǎn)物，式(Ⅹ)為
式中W代表OH或-C三CH基團(tuán)，環(huán)A′和B′，Ra17和Ra′17與前述環(huán)A和B，R17和R′17的定義相同，或中，任意地保護(hù)3-位和17-位的反應(yīng)活性官能團(tuán)，式(Ⅺ)為
式中Hal是鹵原子，Z，RA，和RA′的定義同前，Y′代表少兩個(gè)碳原子的前述脂肪鏈，式(Ⅰ′A)為
式(Ⅰ′B)為
或者，如果式(Ⅹ)中W代表-OH的話，使式(Ⅹ)化合物在堿性試劑存在下與式(Ⅻ)鹵化衍生物反應(yīng)，然后根據(jù)需要與去保護(hù)劑反應(yīng)，得到式(Ⅰ″A)產(chǎn)物，式(Ⅻ)為
式中Hal，Y，Z，RA及RA′的定義如前所述，式(Ⅰ″A)為
如果式(Ⅰ″A)產(chǎn)物中的Y代表不飽和脂肪鏈的話，使該產(chǎn)物部分或全部還原，并且，式(Ⅰ′A)，(Ⅰ′B)，(Ⅰ″B)產(chǎn)物可經(jīng)厲前文對(Ⅰa)，(Ⅰ′a)，(Ⅰb)，(Ⅰ′b)所述的反應(yīng)。
按照前文本發(fā)明所述的優(yōu)選方法-3-位和17-位的羥基官能團(tuán)的保護(hù)基選自常規(guī)基團(tuán)，例如，四氫吡喃基和叔丁基，-Hal所代表的鹵原子是溴，氯或碘原子，-所使用的強(qiáng)堿是丁基鋰或氫化鈉，-所采用的堿性試劑是堿金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉，-采用常規(guī)的水解試劑(例如，鹽酸)除去保護(hù)基，-三鍵的還原有兩種方法;一是部分還原，即在載于活性炭，BaSO4上的鈀存在下，并任意地加入堿(如吡啶或喹啉)，采用氫進(jìn)行還原，或者，如果進(jìn)行全部還原的話，只采用氫氧化鈀即可，-在最初采用的式(Ⅹ)化合物中，基團(tuán)W是處于對位。
按照前述方法的變異，采用下述方法可以制得式中Z是單鍵，Y是代表線型脂肪鏈，該鏈的末端是位于酰胺官能團(tuán)之前的亞乙烯基，即，將相應(yīng)于式(Ⅱ)產(chǎn)物的式(Ⅱ′)產(chǎn)物(式中Y″代表少兩個(gè)碳原子的前述Y脂肪鏈)氧化，由此得到相應(yīng)的醛，將該醛制成式(E)磷烷，式(Ⅱ′)為
式(E)為
-將式中3-位和17-位活性官能團(tuán)保護(hù)后，并且Y代表直鏈脂肪鏈的式(Ⅰ)產(chǎn)物烷化，可以制得式中Y代表支鏈脂肪鏈的式(Ⅰ)產(chǎn)物。在二異丙基氨基鋰存在下，采用鹵代烷(如碘甲烷)即可進(jìn)行烷化。
-式(Ⅲ)產(chǎn)物的制備方法為將相應(yīng)的11-位含有-X-Y-CN鏈的產(chǎn)物進(jìn)行堿性水解，將由此得到的前述定義的式(Ⅱ′)產(chǎn)物保護(hù)羥基，然后先用堿金屬鹵化物(如碘化鈉)進(jìn)行鹵化，再使之與堿金屬氰化物(如氰化鉀)反應(yīng)。
下文的實(shí)驗(yàn)部分給出了這些制備的實(shí)施例。
根據(jù)本發(fā)明方法所得到的式Ⅰ化合物呈現(xiàn)出有意義的藥理性質(zhì)。前文已提到了有關(guān)產(chǎn)物對激素受體的作用，根據(jù)下文給出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明式Ⅰa和Ⅰ′a化合物具有下列活性糖皮質(zhì)或抗糖皮質(zhì)，類孕酮或抗類孕酮，雄激素或抗雄激素，抗鹽皮質(zhì)激素、雌激素或抗雌激素。
式Ⅰb和Ⅰ′b化合物特別具有顯著的抗雌激素活性和抗增生的特性。
這些性質(zhì)使得式(Ⅰa)和(Ⅰ′a)化合物可以用來對抗糖皮質(zhì)素的付作用;同樣也可用于治療由于糖皮質(zhì)素過量分泌而引起的疾病，尤其可將它們用于治療全身性老化，特別是用于治療高血壓，粥樣硬化，骨硬化病，糖尿病，肥胖癥，以及免疫抑制癥和失眠。
同樣，這些產(chǎn)物可用于治療某些與激素有關(guān)的腫病。
具有抗孕激素性質(zhì)的式(Ⅰa)和(Ⅰ′a)化合物可用于制備內(nèi)服避孕藥或用作引產(chǎn)藥。
因此，可將這些產(chǎn)物用于引導(dǎo)婦女有月經(jīng)周期，就此而言，可將它們更加廣泛地用于溫血雌性動(dòng)物。
因此，在黃體酮起主要作用的周期內(nèi)服用上述產(chǎn)物，也就是說，主要在該周期的黃體相，在著床期(或胚胎植入期)，并在懷孕期內(nèi)服用上述產(chǎn)物。本發(fā)明所述的一種節(jié)育方法是，在該周期末的1至5天期間，給婦女服用至少一種式(Ⅰa)或(Ⅰ′a)產(chǎn)物，最好是通過口服途徑或從陰道內(nèi)施于該產(chǎn)物，但同樣可通過胃腸道外使用之。也可以通過鼻腔使用上述產(chǎn)物。
可將具有抗孕激素性質(zhì)的式(Ⅰa)和(Ⅰ′a)化合物用于對抗腎上腺素不規(guī)則，此外，還可將它們用于治療賴激素腫瘤。
鑒于它們對垂體分泌作用的影響，可將它們用于絕經(jīng)。
在家畜(尤其是牛和羊)動(dòng)性期的同步作用中也可使用這些產(chǎn)物。
同樣，還可將這些產(chǎn)物用于控制愛畜(如狗和貓)的生育能力。
同樣，式(Ⅰa)和(Ⅰ′a)化合物可以具有孕激素性質(zhì)，因此，可將它們用于治療閉經(jīng)，痛經(jīng)，和黃體不足。
可將具有抗雄激素作的式(Ⅰa)和(Ⅰ′a)化合物用于治療肥胖，前列腺癌，雄激素亢進(jìn)，貧血，多毛癥和痤瘡。同樣可將它們用于避孕。
具有雌激素作用的式(Ⅰa)和(Ⅰ′a)化合物可用于治療與雌酮過少有關(guān)的疾病，例如，閉經(jīng)，痛經(jīng)，習(xí)慣性流產(chǎn)，經(jīng)前疾病，同樣可治療絕經(jīng)和骨質(zhì)疏松。
式(Ⅰa)和(Ⅰ′a)化合物的抗雌激素及抗增生作用使得它們可用于治療乳腺癌及其轉(zhuǎn)移癌，治療良性乳房瘤。
這些性質(zhì)使式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物當(dāng)作藥用。
就本發(fā)明的藥物而言，可以引用實(shí)驗(yàn)部分所介紹的化合物，特別是下列實(shí)施例的產(chǎn)物8，16，19，21，35，37，43，46，55，71，和75。
通常根據(jù)所治療的疾病，給藥途徑改變劑量，就成人口服而言，每天為1mg至100mg。
式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物可作用活性成份用于制備藥用組合物?？梢酝ㄟ^消化道，非胃腸道或局部(如經(jīng)皮)施以這些組合物。其中可供藥用的劑型包括簡單片劑或糖包衣片劑，膠囊劑，顆粒劑，栓劑，陰道栓，注射劑，膏劑，霜?jiǎng)?，凝膠，微顆體，植入體，膏藥，這些制劑可按常規(guī)方法制得。
可以將上述活性成份摻入這些藥用組合物經(jīng)常采用的賦形劑中，例如滑石粉，阿拉伯膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，可可脂，含水或無水載體，動(dòng)物或植物的油脂，石蠟衍生物，丙二醇，各種潤濕劑，分散劑或乳化劑和防腐劑。
式(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物是新產(chǎn)物。
式(Ⅱ)化合物可按下文所列舉的方法制得。一般按下述途徑可以制得式(Ⅱ)化合物。
在銅鹽存在下，由式(Ⅳ)鹵代醇的鎂衍生物與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)，式(Ⅵ)為
式中X和Y的定義如前，hal是鹵原子，最好是氯或溴原子，R或者是氫原子或者是醇官能團(tuán)保護(hù)基，所述官能團(tuán)例如
式(Ⅶ)為
式中K是3-位酮官能團(tuán)保護(hù)基，例如，環(huán)縮酮，由此得到式(Ⅷ)產(chǎn)物式(Ⅷ)為
根據(jù)需要，使該產(chǎn)物經(jīng)厲下述之一反應(yīng)-使之與式H-R′17產(chǎn)物的鋰衍生物(式中R′17的定義如前，可以理解它不是氫原子)反應(yīng)，-或者使之與還原劑反應(yīng)，然后任意地進(jìn)行?；⑹巩a(chǎn)物脫氫，水解，使之釋放出3-酮-△-4官能團(tuán)和醇官能團(tuán)，由此得到式(Ⅱ)化合物。
用于該方法操作步驟所必須的式(Ⅶ)產(chǎn)物是已知產(chǎn)物。例如，在EP0057115中介紹了它們的制備方法。
在歐洲專利申請書EP0245170中特別介紹了用于該方法操作中所必須的式(Ⅹ)產(chǎn)物。下文實(shí)施例介紹了制備該產(chǎn)物的具體實(shí)施例。
下文實(shí)施例部分還介紹了制備產(chǎn)物(Ⅺ)和(Ⅻ)的實(shí)施例。
在按本發(fā)明方法所得到的上述優(yōu)選式(Ⅱ)新產(chǎn)物中，下文給出了這些化合物的制備方法，更具體地說是下列化合物17β-乙酰氧基-11β-[(8-羥基-辛基)苯基]-雌甾-4，9-二烯-3-酮，11β-(12-羥基-十二烷基)-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮11β-(8-羥基辛基)-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮在按本發(fā)明方法所得的上述優(yōu)選式(Ⅲ)新產(chǎn)物中，下文給出了這些化合物的制備方法，更具體地說是下列化合物17β-乙酰氧基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯-十一烷酸3，17-二氧-11β-雌甾-4，9-二烯-十一烷酸17β-羥基-3-氧-17-(1-丙炔基)-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酸此外，下列實(shí)施例解釋本發(fā)明，而不對本發(fā)明構(gòu)成限制，在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以得到下列產(chǎn)物
制備1，17β-乙酰氧基-11β-[4-(2-羥甲基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮步驟A5-羥基-11-[4-[2-[[1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧代]甲基]苯基]雌甾-9-烯-3，17-二酮的(5α，11β)-3-(1，2-聯(lián)亞甲基)環(huán)乙縮酮鎂試劑的制備將19.9g由制備9得到的溴化衍生物溶解在60cm3四氫呋喃中，然后將該溶液逐滴加到含1.4g鎂屑的20cm3四氫呋喃混懸液中。將該反應(yīng)物在50℃攪拌1小時(shí)。滴定度＝0.85摩爾/升。
縮合將按EP0057115(實(shí)施例7)制得的5α，10α-氧橋-雌甾-9，11-烯-3-17-二酮的3-(1，2-聯(lián)二亞甲基)環(huán)乙縮酮(4.5g)溶于45cm3四氫呋喃中，加入0.4g氯化亞銅，并將其在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。用20分鐘，以不超27℃為前提，加入50cm3按前述方法制得的鎂試劑。經(jīng)攪拌1.5小時(shí)后，將其倒入冰冷卻的氯化銨溶液中。
將水相用乙酸乙酯提取1次，用二氯甲烷提取3次，得到15.423g產(chǎn)物，后者經(jīng)硅膠層折(洗脫劑環(huán)己烷-乙酸乙酯(7∶3)，得到6.29g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH(5位) 3508cm-1C＝O 1733cm-1芳香吸收 1510cm-1O-Si等值步驟B，5，17-二羥基-11-[4-[2[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧代)甲基]苯基]雌甾-9-烯-3-酮的(5α，11β，17β)-3-(1，2-聯(lián)二亞甲基環(huán)乙縮酮)將6.15g步驟A產(chǎn)物溶于100cm3甲醇中，用15分鐘，加入6g硼氫化鈉，將其攪拌2小時(shí)，然后倒入500cm3水中，并用二氯甲烷提取之，將提取液蒸發(fā)至干，得到6.17g產(chǎn)物，直接用于下一步反應(yīng)。
IR(CHCl3)OH(17位) 3611cm-1OH(5位) 3508cm-1芳香吸收 1509cm-1O-Si等值步驟C，(11β，17β)17-乙酰氧基11-[4-[2-甲基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮a)乙酰化將6.1g步驟B產(chǎn)物溶于52cm3吡啶和1.15g二甲氨基吡啶中，然后加入5.2cm3乙酸酐。將該反應(yīng)物攪拌20分鐘，然后倒入200cm3冰冷卻的碳酸氫鈉溶液中，攪拌10分鐘后用二氯甲烷提取，蒸發(fā)溶劑至干，得到6.828g無定形產(chǎn)物。
b)水解將上述產(chǎn)物移入40cm32N鹽酸和50cm3乙醇中，將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮至一半體積，用100cm3水將其稀釋，并用二氯甲烷提取之，減壓下蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng)硅膠層析(洗脫劑環(huán)己烷-乙酸-乙酯(1-1)，得到3.39g所期產(chǎn)物。
IRCHCl3(onNicolet)OH 3618cm-1C＝O 1728cm-1oAc二烯酮16561602芳香吸收 1509cm-1制備2，3，17-二氧-11β-雌甾-4，9-二烯戊酸步驟A，5β-羥基11β-(5-羥基戊基)雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-聯(lián)二亞甲基環(huán)乙縮酮)制備1-氯-5-戊醇的鎂試劑將24.6cm3的1-氯-5-戊醇溶解在246cm3四氫呋喃中，在-20℃，用20分鐘，加入300cm3濃度為0.67M/升的2-氯丙烷鎂試劑的四氫呋喃溶液，在-20℃攪拌20分鐘，然后先加入7.3g鎂屑，再加入0.5cm3二溴甲烷，將該反應(yīng)物加熱回流1小時(shí)，加入0.5cm3二溴甲烷，再連續(xù)回流2小時(shí)，然后在環(huán)境溫度下放置，由此得到滴定度為0.18M/升所期鎂試劑的溶液。
縮合將570cm3按前述方法制得的鎂試劑在-5℃，逐滴加到由12g按EP0057115(實(shí)施例7)法制得的5，10α環(huán)氧化合物和600mg氯化亞銅的150cm3四氫呋喃液組成的混合物中，將該反應(yīng)物再攪拌30分鐘，然后將其倒入250cm3氯化銨飽和溶液和250g冰組成的混合物中，用氯仿提取之，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓下蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷/丙酮(85∶15)]，得到13.5g所期產(chǎn)物。
IR(CHCL3)17酮 1733cm-1OH 3623cm-15位H 3567cm-1C＝C 1625cm-1步驟B11β-(5-羥基戊基)雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮將5g步驟A產(chǎn)物，110cm3乙醇，28cm32N鹽酸一道攪拌1小時(shí)30分鐘，用濃氨水將PH調(diào)至在9左面，依次用水飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)至干，殘面物(4.8g)經(jīng)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷/丙酮(85∶15)]，得到3.97g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH(伯) 3264cm-117位酮 1736cm-1二烯酮 1656cm-1-1602cm-1步驟C3，17-二氧-11β-雌甾-4，9-二烯戊酸在冷卻至-4℃以下，將2.9g步驟B產(chǎn)物溶于140cm3丙酮中，在0°/-4℃，用25分鐘，加入7cm3Heilbron-Jores試劑，再將其在0℃攪拌5分鐘，然后加入2.5cm3甲醇破壞掉過量的試劑，加入碳酸鋇(22g)的220cm3水溶液中。將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，濾掉無機(jī)鹽，然后用200cm3丙酮洗滌5次，蒸掉丙酮，用200cm3二氯甲烷將水相提取4次，用水洗滌，用氯化鈉飽和溶液洗滌，減壓下蒸發(fā)至干，得到3.4g直接用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
IR(CHcl3)17酮 1736cm-1C＝O 1709cm-1共軛酮 1657cm-1C＝C 1602cm-1制備3，3，17-二氧-11β-雌甾-4，9-二烯庚酸步驟A5α-羥基-11β-(7-羥基庚基)雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-聯(lián)二亞甲基，環(huán)乙縮酮以按EP0057115實(shí)施例7所述方法制得的13.9g5(10)α環(huán)氧化物為原料，采用14.4g1-氯7-庚醇(按制備10制得)，按制備2中步驟B所述方法操作，即可。
由此得到26.9g粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮/三乙胺(85/15/0.4)]，得到9g所期產(chǎn)物，將后者再層析[洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷/三乙胺(60-40-0.4)]，得到8.17g所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)17酮 1733cm-1伯醇 3622cm-1叔醇OH 3508cm-1步驟B11β-(7-羥基庚基)雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮以前述步驟產(chǎn)物(2.5g)為原料，按制備2中步驟B方法操作，經(jīng)硅膠層析[脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到1.935g所期產(chǎn)物。
IRCH2OH 3626cm-1
17酮 1734cm-1二烯酮 1654-1602cm-1步驟C3，17-二氧-11β-雌甾-4，9-二烯庚酸以3.2g步驟B產(chǎn)物為原料，按制備2步驟C所述方法操作，得到3.04g所期產(chǎn)物，后者可直接用于下一步驟。
制備417β-乙酰氧基-11β-[4-(8-羥基辛基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮。
步驟A5-羥基11-[4-[8-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧辛基]苯基]雌-9-烯-3，17-二酮的(5a，11β)-3-(1，2-聯(lián)二亞甲基環(huán)乙縮酮)。
按照制備1步驟A所述方法操作，以3.171g按EP0057115(實(shí)施例7)所述方法制得的環(huán)氧化物為原料，采用9.9g二甲基叔丁基甲硅烷基辛酰氧基溴苯(制備11)與之反應(yīng)，經(jīng)硅膠層[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4)]后，得到4.127g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH型5-OH 3510cm-1芳香吸收 1510cm-1O-Si Me 836cm-117酮 1733cm-1步驟B5，17-二羥基-11-[4-[8[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]辛基]苯基]雌甾-9-烯-3-酮的(5α，11β，17β)-3-(1，2-聯(lián)二亞甲基環(huán)乙縮酮)。
按制備1步驟B所述方法操作，以前述步驟A所得產(chǎn)物(2.62g)為原料，制得了可直接用于下一段反應(yīng)的2.6g產(chǎn)物。
IR(CHCl3)，層析產(chǎn)物ZC＝O17-on 3612cm-15-OH 3508cm-1芳香吸收 1509cm-1-1472cm-1O-si步驟C.17-乙酰氧基-5-羥基-11[4-[8-;;(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]辛基]苯基]雌甾-9-烯-3-酮的(5α，11β，17β)-3-(1，2-聯(lián)二亞甲基環(huán)乙縮酮。
按制備1步驟C中a)法操作，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4)]后得到2.58g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝O 1728cm-15-OH 3608cm-1芳香吸收 1508cm-1O-si 1508cm-1步驟D(11β，17β)17乙酰氧基-11-[4-(8-羥基辛基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮。
按制備1步驟C中b)操作，經(jīng)硅膠層析后[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶5)]得到1.2g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)無O-si
OH 3622cm-1C＝O 1728cm-1二烯酮 1656cm-11602cm-1芳香吸收 1509cm-1制備517β-乙酰氧基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酸。
步驟A11β-[11-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]十一烷基]-5α-羥基雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-聯(lián)二亞甲基環(huán)乙縮酮)采用17.5g由EP0057115(實(shí)施例7)制得的環(huán)氧化物為原料，采用500cm3濃度為0.32M的11-(二甲基叔丁基甲硅烷氧基)十一烷基溴化鎂的四氫呋喃混懸液(按ICI Patent 85-100658制得)與之反應(yīng)，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(95-5然后5-5)]后，得到15.3g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)5 羥基 3510cm-117酮 1733cm-1步驟B5α，17β-二羥基-11β-[11-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]十一烷基]雌甾-9-烯-3-酮的(1，2-聯(lián)二亞甲基環(huán)乙縮酮)。
以152g步驟A產(chǎn)物作原料，按制備1步驟B操作，得到14.683g所期產(chǎn)物，該產(chǎn)物可直接用于下一步驟。
IR(CHCl3)
5-羥基 3510cm-117酮 1733cm-1步驟B5α，17β-二羥基11β-[11-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]十一烷基]雌甾-9-烯-3-酮的(1，2-聯(lián)二亞甲基環(huán)乙縮酮。
以15.2g步驟A產(chǎn)物為原料，按制備1步驟B操作，得到14.863g所期產(chǎn)物，該產(chǎn)物可直接用于下一步驟。
IR(CHCl3)17-OH 3613cm-15-OH 3508cm-1O-si脂肪性吸收(強(qiáng))步驟C，17β-2乙酰氧基-11β-[11[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]十一烷基]-5α-羥基-雌甾-9-烯-3-酮的(1，2聯(lián)亞甲基環(huán)乙縮酮。
將13.335g步驟B產(chǎn)物，53cm3吡啶，26cm3乙酸酐一道在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)30分鐘，冷卻后，用45分鐘時(shí)間，加入NaHCO3進(jìn)行中和，用乙酸乙酯提取，用水洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)至干，得到15g可直接用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
IR(CHCl3)5-OH 3515cm-1c＝o 1728cm-1步驟D17β-乙酰氧基-11β-(11-羥基十一烷基)雌甾-4，9-二烯-3-酮。
將15g步驟C產(chǎn)物，300cm3甲醇及75cm32N鹽酸一道攪拌2小時(shí)45分鐘，然后加入20cm3濃氨水，減壓下蒸掉甲醇，用乙酸乙酯提取，用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥，減壓蒸至干。
將所得12.75g產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，回收到8.37g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)游離和結(jié)合OH 3613cm-1C＝O 1729cm-1二烯酮 1654cm-11601cm-1步驟E17β-乙酰氧基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酸。
以8.37g前述步驟D產(chǎn)物為原料，按制備1步驟C操作，經(jīng)硅膠層析后[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，得到6.67g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)在羥基區(qū)域有酸存在C＝O 1728cm-11712cm-1二烯酮 1654cm-11600cm-1脂肪吸收很強(qiáng)制備63.17-二氧-11β-雌甾-4，9-2烯十一烷酸步驟A11β-(11-羥基十一烷基)-雌甾-4，9-二烯-3，.17-二酮。
將1g制備5步驟A產(chǎn)物，20cm3甲醇和5cm32N鹽酸一道在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)15分鐘。用濃氨水將反應(yīng)液調(diào)至PH9左右，然后減壓蒸發(fā)至干。將殘余物移入乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓濃縮至干。干燥的提取物經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4)]，得到670mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)在OH區(qū)域有酸存在。
OH 3623cm-117酮 1736cm-1二烯酮 1656cm-11602cm-1步驟B3.17-二氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酸以本節(jié)前述步驟A產(chǎn)物為原料，按制備2步驟C所述方法操作，得到12.4g可直接用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
IR(CHCl3)無醇C＝O 1736cm-11709cm-1二烯酮 1656cm-11601cm-1在羥基區(qū)有酸制備717β-羥基-3-氧-17-(1-丙炔基)-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酸。
步驟A5α-環(huán)氧-雌甾-9，11-烯-3，7-二酮的3，3-二甲基縮酮將5kg雌甾-4，9-二烯-17酮的3，3-二甲基縮酮(法國專利No1514086)溶解在25升二氯甲烷和25cm3吡啶中，加入430g六氯丙酮和1.3升體積濃度為200的過氧化氫。將該反應(yīng)物在16～18℃攪拌24小時(shí)，然后將該溶液倒入由1.4kg硫化硫酸鈉和50升去離子水組成的混合物中，用二氯甲烷提取之，減壓下蒸發(fā)至干，得到7.29kg可直接用于下一步反應(yīng)的所期產(chǎn)物。
步驟B11β-(11-二甲基叔丁基甲硅烷氧基十二烷基)-5β-羥基-9-烯-3，17-二酮的3，3-二甲基縮酮。
在冷至0℃，將600cm3溴代十二烷氧基二甲基叔丁基硅烷的鎂衍生物(ICI Patent No 85-100658)置于50cm3的四氫呋喃中，加入1.58g氯化亞銅，將該反應(yīng)物攪拌10分鐘，然后將其冷去至-30℃，用15分鐘，加入溶于87cm3四氫呋喃中的18.17g步驟A產(chǎn)物溶液。將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)30分鐘，然后在0℃下將它倒入氯化銨溶液中，攪拌10分鐘，然后先用乙酸乙酯，再用二氯甲烷提取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，干燥，減壓下蒸干，殘留物(123g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)含1%三乙胺，得到5.19g可直接用于下一步驟的所期產(chǎn)物。
步驟C17β-羥基-11β-(11-羥基十二烷基)-17β-(1-丙炔基)雌甾-4，9-二烯-3-酮。
將83cm3丁基鋰的己烷溶液(1.6mol/升)冷卻至-70℃，緩慢地加入84cm3四氫呋喃，然后在將溫度保持在-50℃以下的同時(shí)，通入丙炔氣泡，10分鐘后，溫度降至-70℃，停止通氣，在-70℃攪拌30分鐘，加入溶于80cm3四氫呋喃中的4.18g步驟B產(chǎn)物。使該反應(yīng)液恢復(fù)到環(huán)境溫度，將其在該條件下攪拌1小時(shí)，然后將整個(gè)反應(yīng)液倒入0℃的氯化銨溶液中。先用乙酸乙酯再用二氯甲烷提取該反應(yīng)液，洗滌，干燥，減壓蒸干。將所得干燥提取物(6g)再次溶于50cm3乙醇和10cm32N鹽酸中，在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。用100cm3水稀釋之，然后用氯仿提取，蒸干，將所得殘留物(4.9g)進(jìn)行硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，得到2.25g所期產(chǎn)物。
元素分析 C32H48O3C%H%計(jì)算值79.9510.06實(shí)驗(yàn)值79.910.1步驟D(11β，17β)-17-乙酰氧基-11(11-羥基十二烷基)-17-(1-丙炔基)雌甾-4，9-二烯-3-酮。
a)二乙?；瘜?.7g實(shí)施例9步驟C產(chǎn)物溶于48cm3吡啶中，加入1g 4-二甲氨基吡啶和17.6cm3乙酐，并將該混合物于20℃攪拌18小時(shí)。
加入200cm3冰，然后用飽和NaHCO3溶液中和之，攪拌30分鐘，用二氯甲烷提取之，減壓蒸干。將所得殘留物(8g)進(jìn)行硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，得到2.83g產(chǎn)物。
b)單皂化將2.8g二?；a(chǎn)物溶解在含0.7g KAco3的28cm3甲醇中，并將其在70℃加熱1小時(shí)30分鐘，加入100cm3冰-水，然后用二氯甲烷提取，蒸掉溶劑，殘留物(2.6g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，分離，得到1.18g可直接用于下一步反應(yīng)的所期產(chǎn)物。
步驟E(11β，17β)-17-乙酰氧基-3-氧-17-(1-丙炔基)-11-雌甾-4，9-二烯十一烷酸。
將460mg步驟A產(chǎn)物溶于24cm3丙酮中，在0℃，用1小時(shí)，加入0.8cm3氧化液(57cm3濃硫酸，67g氧化鉻，加足量水至250cm3)。
在0℃，向反應(yīng)液中加入8滴甲醇，28cm3水，8g碳酸鋇，在0℃將該反應(yīng)液攪拌1小時(shí)，濾除不溶物，用二氯甲烷提取，減壓蒸干。將所得殘留物(334mg)進(jìn)行硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，分離，得到198mg所期產(chǎn)物。
步驟F(11β，17β)-17羥基-3-氧-17-(1-丙炔基)-11-雌甾-4，9-二烯十一烷酸。
將722mg步驟B產(chǎn)物溶解在8cm3濃度為1M的甲醇性氫氧化鉀溶液中，并于環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，加入10g冰，然后加入10cm2普通鹽酸，用二氯甲烷提取，然后減壓蒸至干。得到593mg可直接用于下一步反應(yīng)的所期產(chǎn)物。
制備811β-(12-羥基十二烷基)雌甾-4，9-二烯-3.17-二酮。
步驟A5-羥基-11-[12-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]十二烷基]雌甾-9-烯-3.17-二酮的(5α，11β)-3-(1，2-聯(lián)二亞甲基環(huán)乙縮酮以按歐洲專利0057115(實(shí)施例7)所得環(huán)氧化物(2，97g)作為原料，采用12g十二烷氧基二甲基叔丁基硅烷溴化鎂(制備13)，按制備1步驟A操作，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4)]后，得到5.24g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3510cm-1C＝B 1733cm-1O-si+ 836cm-1步驟B11β-(12-羥基-十二烷基-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮。
以5.2g步驟A產(chǎn)物為原料，按制備6步驟A操作，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4)]后，得到2.78g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3625cm-1C＝O 1736cm-1(17乙酸酯)二烯酮 1656cm-11602cm-1制備9苯乙氧基二甲基叔丁基硅烷溴化物。
將15g4-溴苯乙醇溶于60cm3四氫呋喃中，在0°/5℃，加入10.6g咪唑，用30分鐘，在0°±2℃，加入溶于20cm3四氫呋喃中的14.3g二甲基叔丁基氯代硅烷，用40cm3四氫呋喃稀釋該混合物，然后在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，濾除不溶物，減壓蒸干，殘留物(32.88g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(95∶5)]，得到24g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)無OH有O-si+制備107-氯庚醇(用于實(shí)施例5步驟A)
將44g庚二醇，400cm3濃鹽酸，150cm3甲苯及50cm3水一道攪拌回流2小時(shí)，回收甲苯層，在水層中加入200cm3甲苯，再在85-90℃加熱5小時(shí)，重復(fù)上述操作，再次加入200cm2甲苯和100cm3濃鹽酸，再加熱5小時(shí)，然后冷卻，分離有機(jī)層，并將其與前兩份有機(jī)層合并，用水洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)至干，然后在70℃/0.5mmHg下蒸餾，得到37g所期產(chǎn)物。
元素分析C7H15ClO＝150.65C%H%CI%計(jì)算值55.8110.0323.53實(shí)驗(yàn)值55.810.223.8IR伯OH 3615cm-1制備11二甲基叔丁基硅烷基辛氧基溴苯步驟A氯代辛氧基二甲基叔丁基硅烷將56.07g氯代二甲基叔丁基硅烷溶于114cm3四氫呋喃中，并將該溶液在15-18℃下加由40.93g1-氯己醇，42.9g咪唑和102cm3四氫呋喃組成的混合物中。將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌15小時(shí)，離心分離沉淀，并將其在硅膠上層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙脂(95∶5)]，得到74.28g所期產(chǎn)物。
步驟B二甲基叔丁基硅烷基辛氧基溴苯a)氯代己氧基二甲基叔丁基硅烷基鎂將74.82g步驟A產(chǎn)物溶于300cm3四氫呋喃中，并將該溶液加到0.871g鎂和271cm3四氫呋喃的混懸液中，將該反應(yīng)物加熱回流4小時(shí)，冷卻后得到所期鎂衍生物，滴定度約為0.375mol/升。
b)縮合將溶于500cm3四氫呋喃中的50g碘乙基溴苯(制備12)，在-70℃，用15分鐘，加到640cm3所得鎂衍生物溶液中，邊攪拌，邊使溫度恢復(fù)到環(huán)境溫度，并維持?jǐn)嚢?5小時(shí)。加入500cm3飽和氯化銨水溶液，攪拌15分鐘，潷折，洗滌，干燥，并將有機(jī)相蒸發(fā)至干。殘留物(101.3g)經(jīng)硅膠上層析[洗脫劑環(huán)己烷]得到39.5所期產(chǎn)物。
制備121-對溴苯基碘乙烷步驟A1-對溴苯基乙醇將95.2g 4-溴苯基乙酸溶解在950cm3四氫呋喃中，在15-20℃，用35分鐘加入49cm310M的硼-硫甲醚復(fù)合物。用20分鐘將反應(yīng)物加熱至回流，并保持回流10分鐘，然后冷卻，加入50cm3水。用乙酸乙酯提取，減壓蒸發(fā)至干，將殘余物(102g)進(jìn)行硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4)]。
步驟B對甲苯磺酸1-對溴苯乙基酯將41g步驟A產(chǎn)物醇溶解在102cm3吡啶中，在5℃±1℃下，用35分鐘，加入77.72g對甲苯磺酰氯。在5℃下再攪拌30分鐘，然后使其恢復(fù)到環(huán)境溫度。該反應(yīng)物在500cm3飽和NaHCO3溶液沉淀，用乙酸乙酯提取，減壓蒸發(fā)至干，得到71.4g所期產(chǎn)物。
m.p.＝92℃步驟C、1-對溴苯基碘乙烷將步驟B所得71.4g對甲苯碘酸酯溶解在1400cm3丙酮中，加入45.12g碘化鈉，并加熱至稍回流，并使該回流狀態(tài)保持兩小時(shí)。冷卻，離心分離沉淀，在丙酮中洗滌，并將濾液減壓蒸干，殘留物(80.5g)在硅膠上進(jìn)行層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(8∶2)]，得到60.75g所期產(chǎn)物。m.p.約為40℃，可直接使用。
制備13溴代十二烷氧基二甲基叔丁基硅烷將10g 12-溴十二烷醇-1溶解在40cm3四氫呋喃中，加入5.48g咪唑，并用10分鐘，加入7.058g溶于10cm3四氫呋喃中的二甲基叔丁基氯代硅烷。將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，濾除不溶物，并將濾液減壓濃縮。經(jīng)硅膠層析純化[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(95∶5)]，得到13.57g所期產(chǎn)物，可用于實(shí)施例15步驟A。
IR(CHCl3)很弱或無OHO-Si等值，1257cm-1837cm-1強(qiáng)脂肪吸收實(shí)施例14-(17β-羥基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯乙酰胺。
步驟A4-(17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-苯乙酰胺。
a)氧化將3.3g制備1步驟C產(chǎn)物的200mm2丙酮溶液冷卻至0℃，在2℃至3℃，用20分鐘，在上述溶液中加入由67g氧化鉻，57cm3硫酸，足量去離子水(使總體積達(dá)250cm3)制得的溶液，將該反應(yīng)物攪拌5分鐘，然后加入4cm3甲醇和16gBaCO3，將它攪拌1小時(shí)，并使之恢復(fù)到環(huán)境溫度。過濾，用丙酮洗滌，蒸掉溶劑至干，得到3.282g殘留物。
b)酰胺化將3.28g上述產(chǎn)物的150cm3二氯甲烷溶液冷卻至-10℃，加入3cm3N-甲基嗎啉和3.3cm3氯甲酸異丁基酯。將該反應(yīng)混合物在-10℃攪拌30分鐘，然后加入3.3cm3N-異丙基甲胺。使該反應(yīng)溫度上升，攪拌30分鐘，將整個(gè)反應(yīng)物倒入摻有冰的NaHCO3溶液中，攪拌10分鐘，用二氯甲烷提取，蒸發(fā)溶劑至干，殘留物(7.7g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶)]，得到2.15g所期產(chǎn)物。
IRCHCl3(on Nicolet)C＝O 1728cm-1OAc二烯酮 1654cm-11608cm-1C＝O 1624cm-1叔酰胺芳香吸收 1509cm-1步驟B4_(17β-羥基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯乙酰胺。
將0.5g步驟產(chǎn)物的15cm3甲醇溶液及336mg KOH一道攪拌1小時(shí)。冷卻至0℃，并加入7.4cm32N鹽各和之。
用二氯甲烷提取上述反應(yīng)液，減壓下蒸發(fā)至干，殘留物(459mg)經(jīng)碴膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(9∶)]得到0.288g所期產(chǎn)物。
元素分析 C30H39NO3＝461.65C%H%N%計(jì)算值78.058.523.03實(shí)驗(yàn)值77.88.63.1
IRCHCl3(on Nicolet)OH 3612cm-1C＝O 1653cm-11623cm-1芳香吸收 1570cm-11509cm-1實(shí)施例24-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯乙酰胺。
將1.04g實(shí)施例1步驟A產(chǎn)物溶于20cm3甲醇中，加入2g含20%氧化鎂的氫氧化鈀。加熱回流30分鐘。濾除催化劑，用甲醇洗滌，減壓下將濾液蒸發(fā)至干，再重新用30cm3甲醇將殘留物(1.03g)溶解，在所得溶液中加入980mg KOH小顆粒，并在環(huán)境溫度下攪拌45分鐘。加入50g就和20cm32N鹽酸。用二氯甲烷提取之，減壓蒸發(fā)至干，殘留物(1.1g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(8∶2)]得到467g所期產(chǎn)物。
元素分析 C30H39NO3＝461.641C%N%H%計(jì)算值78.058.513.03實(shí)驗(yàn)值78.28.52.9IRCHCl3(on Nicolet)-OH 3602cm-1+偶合C＝O 1620cm-11580cm-1
芳香吸收 1513cm-1(ep)1501cm-1(max.)實(shí)施例3N-sghad-3，17β-二羥基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯胺。
步驟AN-丁基-3，17β-二氧-11β-雌甾-4，9-二烯戊酰胺。
將來.4g制備2步驟C產(chǎn)物溶解在64cm3二氯甲烷中，在-10℃至-15℃，逐滴加入3.25cm3N-甲基嗎啉，然后加入3.8cm3氯甲酸異丁基酯。在-10℃至-15℃將該反應(yīng)液攪拌30分鐘，然后在該下加入4.1cm3正丁基胺，使該反應(yīng)物恢復(fù)到環(huán)境溫度，40分鐘后，加入100cm3飽和碳酸-氫鈉溶液，并攪拌10分鐘。潷折，用二氯甲烷提取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓蒸干，將殘留物(7g)進(jìn)行硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(8∶2)]經(jīng)蒸至干后，得到2.3g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)17酮 1736cm-1NH 3349cm-1酰胺Ⅱ 1519cm-1二烯酮+C＝C 1602cm-1868cm-1二烯酮+酰胺 1658cm-1步驟B3-乙酰氧基N-丁基17氧11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯戊酰胺將2.3g步驟C產(chǎn)物溶解在25cm3二氯甲烷中，在0℃至-5℃加入2.5cm3乙酐和1.25cm3乙酰溴，將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)20分鐘，然后將其倒入由150cm3飽和NaHCO3溶液和50g冰組成的混合物中。將該反應(yīng)物攪拌15分鐘，然后用二氯甲烷提取，減壓蒸干，用甲苯洗滌兩次，得到2.9g產(chǎn)物，后者經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到2.3g所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)1610cm-1芳香吸收 1582cm-11494cm-1NH＝ 3449cm-1仲酰胺酰胺Ⅱ 1518cm-1C＝O 1661cm-117酮 1736cm-11408cm-1乙酸酯 1760cm-11770cm-1甲基(乙酸酯) 1371cm-1步驟CN-丁基-3，17β-2羥基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯戊酰胺。
將1.85g步驟B產(chǎn)物溶解于16cm3甲醇中，在0℃至5℃，加入192mg硼氫化鈉，將該反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后加入640mg KOH-10顆粒，在環(huán)境溫度下反應(yīng)20分鐘后，加入5g冰水(1∶1，用2N鹽酸將PH調(diào)至4-5，用氯化鈉使之飽和，并用乙酸乙酯提取之，將提取液蒸干，殘留物經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(75∶25)]，得到1.56g所期產(chǎn)物，將后者溶于5cm3甲醇中，加入75cm3二氯甲烷，過濾，濃縮至結(jié)晶，冷凍3小時(shí)，離心，得到1.33g所期產(chǎn)物，m.p約100℃[α]D+117.5±2°(C＝1%EtOH)元素分析 C27H41O3N＝427.63C%H%N%計(jì)算值75.839.663.27實(shí)驗(yàn)值75.59.83.2IRNujol在NH/OH帶的強(qiáng)吸收 3389cm-13202cm-1C＝O酰胺 1653cm-1酰胺Ⅱ 1532cm-11610cm-1芳香吸收 1582cm-11502cm-1實(shí)施例4N-丁基-3，17β-二羥基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯戊酰胺。
步驟AN-丁基-3，7-二氧-N-甲基-11β-雌甾-4，9-二烯戊酰胺。
以3g制和2步驟C所得酸為原料，采用4.1cm3N-甲基丁胺代替N-丁胺，按實(shí)施例3步驟A操作，得到2.82g年期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)無酸
17酮 1736cm-1叔酰胺 1630cm-1與叔酰胺共軛的酮 1642cm-1C＝C 1603cm-1步驟B3-2乙酰氧基-N-丁基-N-甲基-17-氧-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯戊酰胺。
以2.8g步驟A產(chǎn)物為原料，按實(shí)施例3步驟B操作，得到2.62g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)17酮+酚類乙酸酯 1736cm-1叔酰胺 1627cm-1芳香吸收 1586cm-11493cm-1步驟CN-丁基-3，17β-二羥基-N-甲基-11β雌甾-1，3，5(10)-三烯戊酰胺。
以2.5g步驟B產(chǎn)物為原料，按實(shí)施例3步驟C方法，得到了32.026g所期產(chǎn)物。
采用下述方法制得了分析樣品將1.8g所得產(chǎn)物溶解在100cm360℃的乙酸乙酯中，經(jīng)過濾后，濃縮至開始結(jié)晶，在0℃攪拌3小時(shí)，離心，得到1.58g所期產(chǎn)物。
m.p.約為165℃[α]D＝+113℃±2°(C＝1% EtOH)元素分析 C28H43D3N＝441.66
C%H%N%計(jì)算值76.159.813.17實(shí)驗(yàn)值76.010.03.0IR(CHCl3)叔酰胺酮 1625cm-1OH 3601cm-1芳香吸收 1585cm-1-1499cm-1實(shí)施例5N-丁基-，17β-二羥基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯庚酰胺按實(shí)施例3步驟A操作，以2.6g制備3步驟C產(chǎn)物為原料，得到了1.845g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)無OH17酮 1736cm-11659cm-1二烯酮+酰胺 1602cm-1864cm-1NH 3450cm-1酰胺Ⅱ 1519cm-1步驟B3-乙酰氧基-N-丁基-17-氧-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯庚酰胺按實(shí)施例3步驟B操作，以2.025g前述步驟A產(chǎn)物為原料，制得了1.95g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝O 1735cm-1C＝O酰胺 1660cm-1酰胺Ⅱ 1518cm-1NH 345cm-1步驟CN-丁基-3，17β-二羥基-11β-1，3，5(10)-三烯庚酰胺按實(shí)施例3步驟C操作，以1.68g前述步驟B產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(8∶2)]洗脫，得到1.277g所期產(chǎn)物。
將1.2g粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中重量結(jié)晶，制得了供分析用的樣品，即，1.04g所期產(chǎn)物。
m.p.約139℃，dD＝+113°±2℃C＝1%乙醇)元素分析 C29H45O3N＝455.65C%H%N%計(jì)算值76.449.953.07實(shí)驗(yàn)值76.510.13.0IR(CHCl3)OH+偶合 3604cm-1NH 3448cm-1C＝O 1657cm-1酰胺Ⅱ 1522cm-11620cm-1芳香吸收 1609cm-11584cm-1
1499cm-1實(shí)施例6N-丁基-3，17β-二羥基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯庚酰胺步驟AN-丁基-3，17-二氧-N-甲基-11β-雌甾-4，9-二烯庚酰胺按實(shí)施例5步驟A方法，以3.04g制備3步驟C所是酸為原料，但采用3.8cm3N-甲基丁胺，得到3g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)無OH17酮 1736cm-1C＝O復(fù)合物 1656cm-1(共軛酮)1629cm-1(叔酰胺)C＝C 1603cm-1步驟B3-乙酰氧基-N-丁基-N-甲基-17-氧-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯庚酰胺按實(shí)施例5步驟B操作，以2.95g前述步驟A產(chǎn)物為原料，得到2.7g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)1760cm-1(ep)苯酚OAc帶C＝O 1730cm-1(max)17sgmk1627cm-1酰胺Ⅲ芳香吸收 1585cm-1(ep)1493cm-1(F)步驟CN-丁基-3，17β-二羥基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯庚酰胺。
按實(shí)施例5步驟C操作，以2.6g前述步驟B所得產(chǎn)物在原料，得到2.067g所期產(chǎn)物。
將1.8g上述產(chǎn)物在氯仿中重結(jié)晶，制得分析用樣品，即，1.697g所期產(chǎn)物。m.p.＝1100℃，[α]D106.5°±2°(C＝1%乙醇)元素分析 C30H47O3N＝469.68C%H%N%計(jì)算值76.7110.092.98實(shí)驗(yàn)值76.410.032.9實(shí)施例7N-丁基-4-(17β-羥基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-N-甲基苯辛基酰胺。
步驟A(11β，17β)N-丁基-N-甲基-4-[17-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11-基]苯辛基酰胺。
a)11β-17-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-苯辛酸按制備2步驟C操作，以1.219g上述產(chǎn)物為原料，但采用1.1cm3N-甲基丁胺，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶5)]后，得到842mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)無酸C＝O 1728cm-(OAc)芳香吸收 1509cm-1二烯酮+酰胺Ⅲ 1628cm-1步驟BN-丁基-4-[17β-羥基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基]N-甲基苯辛酰胺按實(shí)施例1步驟B操作，以716mg前述步驟A所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，得到508mg所期產(chǎn)物。D+169°±3°(C＝0.5% EtOH)元素分析 C37H53NO3＝559.79C%H%N%計(jì)算值79.389.542.5實(shí)驗(yàn)值79.29.72.4IR(CHCl3)OH+偶合 3612cm-1二烯酮+叔酰胺 1628cm-11643cm-1芳香吸收 1508cm-1實(shí)施例8N-丁基-4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基苯辛酰胺。
步驟AN-丁基-4-[3，17-二乙酰氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基苯辛酰胺。
將293mg實(shí)施例7步驟A產(chǎn)物溶于3cm3二氯甲烷中，在0℃至5℃，加入0.15cm3乙酸溴，和0.3cm3乙酸酐，將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)物倒入飽和NaHCO3溶液中，攪拌30分鐘，然后用二氯甲烷提取。用水洗滌，干燥，減壓蒸干。殘留物(300mg)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)乙烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到217mg所期產(chǎn)物。
IR1755cm-1C＝O 1728cm-1OAc1627cm-1叔酰胺11位芳香吸收 1509cm-1A環(huán)芳香吸收 1494cm-1步驟BN-丁基-4-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基苯辛酰胺。
將471mg步驟A產(chǎn)物的3.65cm3甲醇鉀溶液在環(huán)境溫度下攪拌40分鐘，加入冰，然后加入2.5cm32N鹽酸。用乙酸乙酯提取，用水洗滌，干燥，減壓蒸干。殘留物(460mg)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)乙烷/乙酸乙酯(5∶5)]后，得到246mg所期產(chǎn)物。D＝+20°±3°(C＝0.5% EtOH)元素分析 C37H53O3N＝559.79C%H%N%計(jì)算值79.389.542.5實(shí)驗(yàn)值79.89.62.3IR(CHCl3)OH 3605cm-1+偶合C＝O 1621cm-1叔酰胺芳香吸收 1583cm-11500cm-1
實(shí)施例9N，N-二甲基-17β-羥基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
步驟AN，N-二甲基-17β-乙酰氧基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例3步驟A操作，以2.7g制備5步驟E所得產(chǎn)物為原料，但采用2.28g二甲胺的20cm3四氫呋喃溶液，得到1.6g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)無酸OAc 1728cm-1二烯酮+酰胺Ⅲ 1336cm-11603cm-1步驟BN，N-二甲基-17β-羥基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例1步驟B操作，以780mg前述步驟A所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(8∶2)]后，得到485mg所期產(chǎn)物。D＝-21.5°±2.5°(C＝0.35% EtOH)
元素分析 C31H49NO3N＝483.74C%H%N%計(jì)算值76.9710.212.89實(shí)驗(yàn)值77.010.22.7IR(CHcl3)OH 3616cm-1酰胺Ⅲ 1640cm-1(復(fù)合物)二烯酮 1604cm-1C＝O964cm-1C＝C實(shí)施例10N，N-二甲基-3，17β-二羥基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
步驟A3，17β-二乙酰氧基-N，N-二甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
IR(CHcl3)無二烯酮乙酸酯 1726cm-11745cm-1(ep)酰胺Ⅲ 1632cm-1芳香吸收 1494cm-1步驟B3，17β-二羥基-N，N-二甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例1步驟B操作，通過在異丙醇中結(jié)晶分離產(chǎn)物，得到369mg所期產(chǎn)物。m.p.＝130℃D＝+100°±2°(C＝0.95% EtOH)元素分析 C31H49O3N＝483.74C%H%N%計(jì)算值76.9710.212.89實(shí)驗(yàn)值77.010.42.7IR(CHcl3)OH+偶合 3605cm-1酰胺Ⅲ 1627cm-1芳香吸收 1528cm-1-1498cm-1實(shí)施例11N-丁基-17β-羥基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
步驟A17β-乙烯氧基-N-丁基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例3步驟A操作，以6.67g制備5步驟E所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]后，得到6.911g所期產(chǎn)物，用相同的洗脫劑，將3.443g上述產(chǎn)物進(jìn)行第二次層析，得到2.898g純化的產(chǎn)物。
元素分析 C35H55O4N＝553.75C%H%N%計(jì)算值75.910.012.52實(shí)驗(yàn)值75.610.12.7IR(CHcl3)很弱或無酸吸收
3450cm-1酰胺Ⅱ 1519cm-1C=0 1657cm-1乙酸酯 1728cm-11255cm-1二烯酮 1657cm-11601cm-1步驟BN-丁基-17β-羥基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
將0.5g步驟A所得產(chǎn)物，5cm3甲醇及280mg氫氧化鉀小顆粒一道在環(huán)境溫度下攪拌40分鐘，加入20cm3冰，并用2.5cm32N鹽酸中和之。用乙酸乙酯提取，經(jīng)蒸發(fā)至干后，得到509mg產(chǎn)物，后者經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶)]，得到287mg所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)(on Nicolet)OH 3612cm-1＝C-NH 3450cm-1酰胺Ⅱ 1518cm-1C＝O 1657cm-1(仲酰胺十二烯酮)元素分析 C33H53NO3＝511.8C%H%N%計(jì)算值77.4510.442.74實(shí)驗(yàn)值77.110.72.7實(shí)施例12N-丁基-3，17β-二羥基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
步驟A3，17β-雙(乙酰氧基)-N-丁基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一酰胺。
按實(shí)施例3步驟B操作，以3g實(shí)施例11步驟A所得產(chǎn)物為原料，得到3.66g可直接用于下一步反應(yīng)的粗產(chǎn)物。
步驟BN-丁基-3，17β-二羥基-11β雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
將2.96mg步驟A所得產(chǎn)物溶解在74cm3甲醇中，加入8.9cm3濃度為11g%cm3的甲醇?xì)溲趸浫芤?，并將該反?yīng)物在60℃攪拌2小時(shí)。
加入冰，然后用15cm3普通鹽酸中和之，除去甲醇，用飽和氯化鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯提取，經(jīng)蒸發(fā)至干后，得到2.7g產(chǎn)物，后者經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，回收到1.841gmg所期產(chǎn)物。
在同樣條件下進(jìn)行再層析，制得分析用樣品。得到1.547g所期化合物。D＝+85°±3°(C＝0.5%乙醇)元素分析 C33H53NO3＝511.75C%H%N%計(jì)算值77.4510.432.73實(shí)驗(yàn)值77.510.72.9(100℃下真空失重1.5%)IR(CHCl3)
實(shí)施例13N-丁基-3，17β-二羥基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十二烷酰胺。
步驟AN-丁基-11-3，17β-雙[(四氫-2H-nee喃-2-基)氧]-11β雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
將226mg實(shí)施例12步驟B所得產(chǎn)物溶于6.7cm3乙醚中，加入4.7cm3二氫吡喃和5mg對甲苯磺酸，并將該反應(yīng)液攪拌1.5小時(shí)。加入1cm3三乙胺，用NaHCO3溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)至干，殘留物(400mg)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到286mg所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)
NH 3450cm-1酰胺Ⅱ 1518cm-1C=O 1660cm-1步驟BN-丁基-3，17β-雙(四氫-2H-吡喃-2-基)氧)-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
在50℃，于壓力下，將下列物質(zhì)組成的混合物攪拌18小時(shí)，920mg步驟A產(chǎn)物，14cm3四氫呋喃，2.27g溴化四丁基銨，1.9g KOH粉末，14cm3碘甲烷。
經(jīng)冷凍后，濾除不溶性物質(zhì)，用50cm3四氫呋喃洗滌5次，減壓蒸干。殘留物(3.4g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯/三乙胺(70∶30∶0.2)]，得到850mg所期產(chǎn)物(可直接用于下一步反應(yīng))。
IR(CHCl3)C=O 1627cm-1
步驟CN-丁基-3，17β-二羥基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
將850mg步驟B所得產(chǎn)物，35cm3甲醇，3.5cm32N鹽酸一道在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，用5cm3濃氨水將整個(gè)反應(yīng)物的PH調(diào)至5-6，用二氯甲烷稀釋，先用水然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)至干，殘留物(680mg)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4)]，回收到520mg所期產(chǎn)物。
使618mg上述產(chǎn)物(98mg早期制備產(chǎn)物+520mg上述產(chǎn)物)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]制得了供分析用樣品，共回收到527mg所期產(chǎn)物。D＝90，5°±2°(C＝1% EtOH)元素分析 C34H55O3N＝525，82C%H%N%計(jì)算值77.6710.542.66實(shí)驗(yàn)值77.010.62.6IR(CHcl3)無酰胺ⅡOH 3606cm-1(+偶合)C＝O 1620cm-1
芳香吸收 1582cm-11498cm-1實(shí)施例14N-丁基-3，17β-二羥基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
步驟A17β-乙酰氧基-N-丁基氧-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例3步驟A操作，以8.5g制備5步驟E所得酸為原料，不同之處是采用88.5cm3N-甲基丁胺，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶5)]后，得到67.3g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OAc 1728cm-11255cm-1二烯酮 864cm-1二烯酮+酰胺Ⅲ 1628cm-11655cm-1步驟B3，17β-雙(乙酰氧基)-N-丁基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例13步驟B操作，以67.3g前述步驟A所得產(chǎn)物為原料，所得干燥提取物不經(jīng)層析，得到75g可直接用于下一步反應(yīng)的所期產(chǎn)物。
步驟CN-丁基-3.17β-二羥基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
將74g步驟B所得產(chǎn)物，1.850升甲醇，222cm3甲醇?xì)溲趸?11g%cm3)一道在60℃下攪拌2小時(shí)。將整個(gè)反應(yīng)物冷卻到0℃至5℃，加入鹽酸將PH值調(diào)至4-5，減壓蒸掉甲醇，然后用二氯甲烷提取之，用水洗滌有機(jī)提取液，干燥，減壓蒸發(fā)至干，得到65.8g樹酯狀物質(zhì)，將前述制備中制得的1.7g產(chǎn)物加入該樹酯狀物質(zhì)中。
純化用350cm3乙酸乙酯將67.5g粗產(chǎn)物重結(jié)晶，在0℃至5℃下離心，得到45g所期產(chǎn)物，在該產(chǎn)物中加入3g從母液中所得的一次純化產(chǎn)物。將76.5g粗產(chǎn)物在350cm3乙酸乙酯中加熱，冷卻，在0℃-5℃離心，得到45g所期產(chǎn)物，在該產(chǎn)物中加入由母液所得的3g一次純化產(chǎn)物，將48g產(chǎn)物在4倍體積的乙酸乙酯中重結(jié)晶，由此得到46.1g所期產(chǎn)物。m.p＝127℃[α]D＝-90.1°±2°(C＝0.35% EtOH)元素分析 C34H55O3N＝525.82C%H%N%計(jì)算值77.6710.542.66實(shí)驗(yàn)值77.910.62.6實(shí)施例1517β-羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
步驟AN-(1-甲基乙基)-3，17-二氧-N-甲基-11β-雌甾-4，9，-二烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例3步驟A操作，以610mg制備6所得酸為原料，并采用0.73cm3N-甲基N-異丙基胺，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到455mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)17酮 1736cm-1二烯酮 1656cm-1叔酰胺 1621cm-1步驟B17β-羥基-N-二甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
將1.18g步驟A所得產(chǎn)物溶于18cm3四氫呋喃中，在0℃至5℃，加入707mg三叔丁氧基氫化鋁鋰。將該反應(yīng)物在0℃至-5℃攪拌1小時(shí)，然后將其倒在由等份冰和飽和氯化銨溶液組成的混合物上。將該混合物攪拌5分鐘，用乙酸乙酯提取3次，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，干燥，并減壓蒸發(fā)至干，得到1.14g殘留物，將后者與前述制備中所得的256mg產(chǎn)物合并。將1.4g粗產(chǎn)物作硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到640mg所期產(chǎn)物。D＝-43°±2.5°(C＝0.4%乙醇)元素分析 C33H53O3N＝511.75C%H%N%計(jì)算值77.4410.442.74實(shí)驗(yàn)值77.610.72.7IR(CHCl3)OH 3613cm-11650cm-1(二烯酮)C＝O 1621cm-1+叔酰胺實(shí)施例163，17β-二羥基-N-甲基-N-(1-甲基-乙基)-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
步驟A3-乙酰氧基-N-(1-甲基-乙基)-17-氧-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例13步驟B操作，以360mg實(shí)施例15步驟A所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(95∶5)]后，得到310mg所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)叔酰胺 1621cm-1乙酸酚酯 1760cm-11765cm-117酮 1735cm-1芳香吸收 1493cm-1步驟BN-(1-甲基乙基)-3，17β-二羥基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例13步驟C操作，以272mg上述步驟D所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到195mg所期粗產(chǎn)物。
在所得產(chǎn)物中，加入460mg由前述制備所得產(chǎn)物，經(jīng)三次硅膠層析(洗脫劑乙睛)，回收到460mg產(chǎn)物，后者再經(jīng)一次硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到432mg所期產(chǎn)物。D＝+85°±2°(C＝1% EtOH)元素分析 C33H53O3N＝511.75C%H%N%計(jì)算值77.4410.442.74
實(shí)驗(yàn)值77.410.72.6IROH 3606cm-1+偶合C＝O 1618cm-11583cm-1芳香吸收 1498cm-1實(shí)施例17N-(苯基甲基)-17β-羥基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
步驟AN-(苯基甲基)-17β-乙酰氧基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例3步驟A操作，以2.1g制備5步驟E產(chǎn)物為原料，并使用2.2cm3芐基甲胺，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]后，得到1.28g所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)C＝O 1728cm-11645cm-1(Ⅲ酰胺+二烯酮)C＝C 864cm-1(olef)芳香吸收 1496cm-1步驟BN-(苯基甲基)-17β-羥基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例1步驟B操作，以1本實(shí)施例步驟A產(chǎn)物為原料，得到670mg所期產(chǎn)物。
元素分析 C37H53O3N＝559.79
C%H%N%計(jì)算值79.399.542.5實(shí)驗(yàn)值79.39.72.4IR(CHcl3)C＝O 1603cm-1＝C＝O 1642cm-1(二烯酮+酰胺Ⅲ)C＝C 862cm-1芳香吸收 1496cm-1實(shí)施例18N-(苯基甲基)3-，17β-二羥基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
步驟A3-，17β-乙酰氧基-N-(苯基甲)-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
將829mg實(shí)施例17步驟A所得產(chǎn)物溶解于8cm3二氯甲烷中，冷卻到0°至5℃，加入0.6cm3乙酸酐和0.3cm3乙酰溴，將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，然后將其倒入60g由冰和飽和NaHCO3溶液組成的混合物(1∶1)中。將該反應(yīng)物攪拌30分鐘，潷析，用二氯甲烷提取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，干燥，減壓蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/AcOE+(75∶25)]，得到760mg所期產(chǎn)物。
IR乙酸酚酯 1767-1752cm-117位乙酸酯 1727cm-1C＝O酰胺Ⅲ 1632cm-11494cm-1
芳香吸收 1585cm-1步驟BN-(苯基甲基)-3，17β-羥基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
將630mg步驟A所得產(chǎn)物，13cm3甲醇和910mg氫氧化鉀小顆粒一道在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。加入2N鹽酸將反應(yīng)液PH調(diào)至4-5，用乙酸乙酯提取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并減壓蒸干。殘留物(555mg)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到390mg所期產(chǎn)物。D＝+85.5°±2°(C＝0.9% EtOH)元素分析 C37H35O3N＝559.79C%H%N%計(jì)算值77.389.542.5實(shí)驗(yàn)值79.59.62.4IROH 3605cm-1(游離+偶合)C＝O酰胺Ⅲ 16cm-11583cm-1芳香吸收 1497cm-1實(shí)施例19N-[2-(甲基胺基)乙基]-17β-羥基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
步驟AN-[2-(甲基胺基)乙基]-17β-乙酰氧基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例3步驟A操作，以500mg制備5步驟E產(chǎn)物為原料，使用0.5cm3N-N-N-三甲基乙二胺，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑甲苯/三乙胺(8∶2)]后，得到380mg所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)乙酸酯 1729cm-11255cm-1二烯酮+酰胺Ⅲ 1644cm-1C＝C 1604cm-1Bohlmann帶步驟BN-[2-(二甲基胺基)乙基]-17β-羥基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9，-二烯十一烷酰胺。
將800mg本實(shí)施例步驟A產(chǎn)物，8cm3甲醇和500mg KHO小顆粒一道在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，濃縮至一半體積，加入冰/水混合物，用乙酸乙酯提取，先用水，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，干燥，減壓蒸干，將殘留物進(jìn)行第一硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/異丙醇/氨水(80∶20∶2)]，然后對所得殘留物(645mg)進(jìn)行第二次層析[洗脫劑乙酸乙酯/三乙胺(6∶4)]，回收到526mg所期產(chǎn)物。D＝-26°±1.5°(C＝0.7% EtOH)元素分析 C34H56O3N2C%H%N%計(jì)算值75.7110.445.18實(shí)驗(yàn)值75.310..65.2IR(CHCl3)有OH和Bohlmann帶叔酰胺和N 1642cm-1C＝C 1602cm-1＝C-H df 863cm-1實(shí)施例20N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3，17β-二羥基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例3步驟B操作，以800mg實(shí)施例19步驟A產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑甲苯/三乙胺(8∶2)]后，得到700mg所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)乙酸酚酯 1767-1750cm-1C＝O 乙酸酯(17位) 1727cm-1叔酰胺 1630cm-11587cm-1Bohlmann帶1494cm-1步驟BN-[2-(二甲基胺基)乙基]-3，17β-二羥基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例10步驟B操作，以800mg步驟A產(chǎn)物為原料，經(jīng)首次硅膠層析[洗脫劑甲苯/三乙胺(8∶2)]，得到550mg產(chǎn)物，后者經(jīng)再層析[洗脫劑乙酸乙酯/異丙醇/氨水(8∶20∶2)]，得到527mg所期產(chǎn)物。D＝77.5°±1.5°(C＝0.9% EtOH)元素分析 C34H56O3N2＝540.80
C%H%N%計(jì)算值75.5110.445.18實(shí)驗(yàn)值75.310..65.2IR(CHCl3)OH 3607cm-1酰胺Ⅲ 1627cm-11582cm-1芳香吸收 1498cm-1實(shí)施例21N-丁基3，17β-二羥基-N-甲基-19去甲11β17α-孕甾烷-1，3，5(10)-三烯-20-炔-十一烷酰胺。
步驟AN-丁基-3，17-二氧-N-甲基-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例3步驟A操作，以7.5g制備6步驟B所得酸為原料，采用6.4cm3N→甲基丁胺，得到5.80g所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)叔酰胺 1628cm-1步驟B3-乙酰氧基-N-丁基-N-甲基-17-氧-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例3步驟B操作，以2.63g上述步驟A產(chǎn)物為原料，得到2.91g粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。
IR(CHCl3)(on Nicolet)C＝O 1735cm-1(17酮+酚 OAc)叔酰胺 1627cm-1
芳香吸收 1494cm-1步驟CN-丁基-3，17β-二羥基-N-甲基-19去甲-11β-17α-孕甾烷-1，3，5(10)-三烯-20-炔-十一烷酰胺。
將1g上述步驟B所得產(chǎn)物溶解于10cm3的乙二胺，加入1.62g乙炔鋰/乙二胺復(fù)合物，并將該反應(yīng)物在50℃攪拌4小時(shí)30分鐘，冷卻，加入20g冰，10cm3飽和氯化銨溶液和30cm3二氯甲烷。過濾，潷折，用二氯甲烷再提取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓蒸干，殘留物(0.805g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到0.58g所期產(chǎn)物，后者再經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/酮(95∶5)]，得到0.489g所期產(chǎn)物。D＝+40.5°±2.5°(C＝0.5% EtOH)元素分析 C36H55O3N＝549.80C%H%N%計(jì)算值78.6410.082.54實(shí)驗(yàn)值78.310..42.4IR(CHcl3)(ConNicolet)無17酮OH 3599cm-1+偶合C＝CH 3304cm-1酰胺 1620cm-11582cm-1芳香吸收 1490cm-1實(shí)施例22N-丁基-17β-羥基-3-氧-17a(1-丙炔基)-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例3步驟A操作，以1.37g制備7所得產(chǎn)物為原料，使用1.43cm3丁胺，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，得到744mg所期產(chǎn)物。
元素分析 C35H55O3N＝549.844C%H%N%計(jì)算值78.6410.082.55與2%乙酸乙酯78.1510..462.49形成的溶劑化物)實(shí)驗(yàn)值78.210.42.4IR(CHcl3)仲酰胺二C-N-H 3450cm-1酰胺Ⅱ 1519cm-1C＝C 1567cm-1+共軛酮實(shí)施例23N-丁基-17β-羥基-N-甲基-3-氧-17α-(1-丙炔基)-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按實(shí)施例3步驟A操作，以962mg制備7所得的酸為原料，并采用1cm3N-甲基丁胺，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶5)]后，得到0.7g所期產(chǎn)物。
元素分析 C37H57NO3＝563.87C%H%N%計(jì)算值78.8110.192.48實(shí)驗(yàn)值78.510.52.3
IR(CHcl3)叔酰胺 1630cm-1OH 3602cm-1共軛酮 1643cm-1含酰胺Ⅲ實(shí)施例24N-丁基-3，17β-二羥基-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十二烷酰胺。
步驟A11β-N-丁基-N-甲基-3，17-二氧雌甾-4，9-二烯十二烷酰胺。
按實(shí)施例1步驟A操作，采用1g制備8步驟B所得的醇及1.1cm3N-甲基丁胺為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(8∶2)]后，得到717mg所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)很弱或無OHC＝O(17位酮) 1735cm-1共軛酮 1655cm-1C＝O 1643cm-1叔酰胺 1628cm-1-C＝C(ep.) 1603cm-1步驟BN-丁基-N-甲基-17β-羥基-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
在0℃將837步驟A產(chǎn)物溶解在17cm3四氫呋喃中，加入494mg三叔丁氧基氫化鋁鋰。將該反應(yīng)物在0℃攪拌20分鐘，繼之加入20cm3飽和氯化銨溶液，然后用乙酸乙酯，再用二氯甲烷提取之，將提取液在減壓下蒸發(fā)至干，殘留物(836mg)經(jīng)層析后，[洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(6∶4)]后，得到604mg所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)OH 3612cm-1C＝C 1642cm-1(ep)復(fù)合物 1628cm-1(max)可能包括強(qiáng)烈的脂肪吸收二烯酮+叔酰胺步驟CN-丁基-3，17β-二羥基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十二烷酰胺。
將0.2g步驟B所得產(chǎn)物溶解在2.6cm3二氯甲烷中，并將該溶液冷卻至0℃，在0℃加入0.26cm3乙酸酐和0.13cm3乙酰溴，使反應(yīng)溫度恢復(fù)到環(huán)境溫度。1小時(shí)后，加入20cm3飽和NaHCO3溶液，將該混合物攪拌30分鐘，并用二氯甲烷提取之，減壓蒸掉溶劑，將殘留物(250mg)再次移入10＝cm3甲醇中，在該溶液中加入150mg KOH小顆粒，在40℃加熱2小時(shí)，再次冷卻到0℃，然后用深鹽酸中和之，并用二氯甲烷提取。減壓蒸干，殘留物(188mg)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4)]，得到131mg所期產(chǎn)物。D＝+89°±3°(C＝0.6% EtOH)元素分析 C35H57NO3C%H%N%計(jì)算值77.8710.642.59實(shí)驗(yàn)值77.810.52.5IR(CHcl3)
OH 3606cm-1+偶合C＝O 1620cm-1芳香吸收 1582cm-11498cm-1實(shí)施例251-[11-(17β-羥基-3-氧雌甾-4，9-二烯-11β-基)-1-氧-十一烷基]吡咯烷。
步驟A1-[11-(17β-乙酰氧基-3-氧雌甾-4，9-二烯-11β-基)-1-氧-十一烷基]吡咯烷。
按實(shí)施例3步驟A操作，以2.76g制備5步驟E所得酸為原料，采用2.5cm3吡咯烷。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(4∶6)]后，得到2.18g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)很弱或無酸1728cm-1OAcC＝O 1650cm-1二烯酮+叔酰胺1622cm-1步驟1-[11-(17β-羥基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-1-氧-十一烷基]吡咯烷。
將1.265g步驟A所得產(chǎn)物溶解在10cm3N的氫氧化釧乙醇液中，并將該溶液攪拌40分鐘，加入12cm3N的鹽酸，然后加入2cm3濃氨水。用乙酸乙酯提取該反應(yīng)液，用水洗滌，干燥，蒸發(fā)至干。殘留物(1.164)硅膠層析[洗脫液乙酸乙酯/環(huán)己烷(8∶2)]后，回收到988mg所期產(chǎn)物。
元素分析 C33H51O3N＝509.78C%H%N%計(jì)算值77.7510.082.74實(shí)驗(yàn)值77.410.42.7IR(CHcl3)OH+偶合 3614cm-1C＝O共軛 1643cm-1叔酰胺 1623cm-1實(shí)施例261-[11-(3，17β-羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-1-氧-十一烷基]吡咯烷。
在0℃至+5℃將773mg實(shí)施例25步驟A產(chǎn)物溶解在8cm3的二氯甲烷中，并在該溫度下加入0.4cm3乙酰溴和0.8cm3乙酸酐。將該反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，與此同時(shí)使反應(yīng)溫度恢復(fù)到環(huán)境溫度，加入冰，然后加入NaHCO3中和之，用水洗滌，干燥，減壓蒸干，得到829mg二乙酸酯中間體。
以829mg上述中間體為原料，按實(shí)施例25步驟B操作，然后進(jìn)行硅膠層析[洗脫劑先只用乙酸乙酯洗脫，然后用乙酸乙酯/甲醇(8∶2)]，由此制得545mg所期粗產(chǎn)物，后者先經(jīng)二氯甲烷/異丙醚混合物結(jié)晶，再用乙酸乙酯結(jié)晶，回收到396mg所期產(chǎn)物。
m.p＝150℃[α]D＝+70°±2.5°(C＝0.5% CHCl3)IR(CHCl3)
游離OH+偶合 3607cm-1C＝O 1617cm-1芳香吸收 1582cm-11498cm-1實(shí)施例27的制備11β-4-(8-羥基辛基)苯基-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮按制備6步驟A操作，以8.5g制備4步驟A產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到5.65mg所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)-OH 3623cm-117酮 1733cm-1無共軛酮 1712cm-1芳香吸收 1605cm-11506cm-1實(shí)施例274-[3羥基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯]-辛酰胺。
步驟A4-(3，17-二氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-苯基辛酰胺。
按實(shí)施例1操作，以7.05g制備14所得產(chǎn)物為原料，并將7.9cm3N-甲基異丙胺用于酰胺化，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]后，得到5.99g所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)
酰胺Ⅲ 1621cm-117酮 1735cm-1二烯酮 1657cm-1芳香吸收 1510cm-1步驟B4-(3-乙酰氧基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯基辛酰胺。
按實(shí)施例3步驟B操作，以4g前述步驟產(chǎn)物為原料，并采用1.9cm3乙酰溴和3.8cm3乙酐，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到4.2g所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)無二烯酮吸收酚類乙酸酯 1755cm-1(ep)17酮 1731cm-1酰胺Ⅲ 1621cm-11513cm-1芳香吸收 1493cm-1步驟C4-(3-羥基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯辛酰胺。
按實(shí)施例2中水解反應(yīng)，操作，以2.3g前述步驟B產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]后，得到2g所期產(chǎn)物。D＝-16°±2°(C＝0.5%乙醇)IR(CHcl3)17-酮1732
酰胺Ⅲ 1617cm-11583cm-1芳香吸收 1510cm-11501cm-1實(shí)施例284-[3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-N-甲基-N-(1甲基乙基)苯辛酰胺。
將480實(shí)施例27產(chǎn)物溶于7.5cm3無水四氫呋喃中，在0℃至+5℃加入563mg三叔丁氧基氫化鋁鋰，將該反應(yīng)物攪拌50分鐘，加入100mg hydride。然后將其倒入由1∶1冰筆飽和氯化銨溶液組成的混合物中，用乙酸乙酯提取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，干燥，過濾，蒸發(fā)至干。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]后，得到472mg所期產(chǎn)物。D＝-34.5°±2.5°(C＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3605cm-1酰胺Ⅲ 1617cm-11583cm-1芳香吸收 1499cm-1實(shí)施例294-[3，17β-二羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-基]-N-甲基-N-(1甲基乙基)苯辛酰胺。
將400實(shí)施例27產(chǎn)物溶于20cm3四氫呋喃中，用3.5小時(shí)，加入825mg乙二胺乙炔鋰(lifhium ethylene diamine acetylide)。將該反應(yīng)物攪拌4小時(shí)，然后將該反應(yīng)物倒入由1∶1冰筆飽和氯化銨溶液的混合物中。用乙酸乙酯提取，用飽和氯化鈉溶液洗滌提取液，干燥，過濾，蒸干。殘留物經(jīng)硅膠層析兩次，每次用二氯甲烷/丙酮(93∶7)洗脫，得到115mg所期產(chǎn)物。D＝-105°±2°(C＝0.9%乙醇)IR(CHcl3)OH 3599cm-1C≡CH 3304cm-1酰胺Ⅲ 1617cm-11583cm-1芳香吸收 1500cm-1實(shí)施例304-[3，17β-二羥基-17d-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-N-甲基-N-(1甲基乙基)苯辛酰胺。
將700實(shí)施例27產(chǎn)物溶于35cm3四氫呋喃中，在20-25℃加入128cm30.76M的溴化甲基鎂四氫呋喃溶液，反應(yīng)1小時(shí)后，將反應(yīng)物倒入由1∶1冰和飽和氯化銨溶液組成的混合物中。用乙酸乙酯提取，用飽和氯化鈉溶液洗滌提取液，干燥，過濾，蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)硅膠層析[洗脫液二氯甲烷/丙酮(9∶1)]后，得到411mg所期產(chǎn)物。
元素分析 C37H53NO3＝559.84C%H%N%計(jì)算值79.389.542.50實(shí)驗(yàn)值79.49.52.4
實(shí)施例31的制備A4-三甲基硅烷基乙炔基溴代苯在一反應(yīng)瓶中加入150g 97%溴磺苯，500cm3無水二甲基甲酰胺，100cm3三乙胺，50g三甲基甲硅烷基乙炔，2.1g雙(-三苯膦基)-鈀(Ⅱ)二氯化物。將該反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，然后加入500cm3冰冷卻水，并用500cm3乙酸乙酯提取3次。用鹽水洗滌有機(jī)相，然后用硫酸鈉干燥。減壓蒸掉溶劑，得到136.5g棕色油，減壓蒸餾化，得到106.979g所期產(chǎn)物。
B.P75-82℃/0.2毫巴M.P＝62℃IR(CHcl3)無C＝CH吸收C＝C 2160cm-1實(shí)施例31制備B步驟A(5α，11β)-3-(1，2-聯(lián)三亞甲基環(huán)乙縮酮)-5-羥基-11[[4-(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]-乙炔基苯基]雌甾-9-烯-3，17-二酮。
按制備1步驟A操作，以30g按EP0，057，115(實(shí)施例7)制得的5α，10α-環(huán)氧-雌甾-9，11-烯3，7-二酮的3-(1，2-聯(lián)二亞甲基環(huán)乙縮酮)為原料，并用81.254g制備A所得的溴化衍生物和7.96g鎂制備鎂化合物，然后在1.4g氯化銅的作用下縮合，所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，在該粗產(chǎn)物中加入以16.52g環(huán)氧化物為原料按相同方法制得的產(chǎn)物，洗脫劑是二氯甲烷/丙酮(98∶2)。由此得到50.8g純凈的產(chǎn)物A和略為不粗的產(chǎn)物B，它們直接用于下一步反應(yīng)。
IR(CHcl3)OH 3508cm-1
C＝C 2156cm-11602cm-1芳香吸收 1555cm-11502cm-1步驟B11β-(4-乙炔基苯基)-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮將由46.8g步驟A產(chǎn)物，200cm3乙醇及8.1cm3苛性堿液組成的混懸液攪拌30分鐘，然后加入16.7cm3濃鹽酸，在環(huán)境溫度下攪拌之，然后濃縮至一半體積，用二氯甲烷提取，干燥，減壓蒸干。殘留物經(jīng)硅膠層折[洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到31.06g所期產(chǎn)物。M.P＝184℃IR(CHcl3)C≡CH 3302cm-1C＝O 1736cm-1(17酮)1659cm-11640cm-1二烯酮芳香吸收 1556，1506cm-1步驟C3β-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-(4-乙炔苯基)-17-酮3-位?；磻?yīng)按實(shí)施例3步驟B操作，以31g上述所得化合物為原料，采用47.1cm3乙酸酐和23.8cm3乙酰溴，得到31.2g 3-位乙酸酯，將后者按實(shí)施例1步驟B操作進(jìn)行水解。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(7∶1)]，得到27.03g粗產(chǎn)物，后者在醚中形成糊狀物，得到22.85g所期產(chǎn)物。
M.P＝163℃IR(CHcl3)OH 3597cm-1C＝CH 3303cm-1C＝O 1733cm-1芳香吸收 1606，1582，1556，1503cm-1步驟D3，17β-四氫吡喃烷基氧基-(4-乙炔基苯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11βa)17位酮的還原反應(yīng)按實(shí)施例3步驟B操作，以14g上述所得化合物為原料，采用10g氫化硼和氫化鈉。
b)二氫吡喃化按實(shí)施例39步驟A操作，以17.3g上述所得17-羥基中間體為原料，采用24.4cm3二氫吡喃，0.3g對甲苯磺酸，經(jīng)硅膠層折，得到13.6g粗產(chǎn)物，將后者置于異丙醚中，得到10.23g所期產(chǎn)物。
M.P＝213-215℃IR(CHcl3)C＝CH 3302cm-1芳香吸收 1607，1570，1556，1498cm-1實(shí)施例31制備C1-氧-6-溴代己基嗎啉按實(shí)施例3步驟A操作，以5g 6-溴芐酸為原料，采用3.4cm3N-甲基嗎啉，3.7cm3氯甲酸異丁酯，及3.35g嗎啉，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到7g可直接用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
IR(CHcl3)
實(shí)施例314-(8-(4(3，17β-二氫-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)-1-氧-7-辛炔基)嗎啉。
將800mg實(shí)施例31制備B所得產(chǎn)物溶解在6.5cm3四氫呋喃及6.5cm3六甲基磷酸三酰胺中，冷卻至-30℃，然后逐滴加入1.7cm31.1M丁基鋰己烷溶液。將該反應(yīng)物在-30℃攪拌5分鐘，在-25至-30℃，加入溶解在1cm3四氫呋喃中的508mg1-氧-6-溴代己基嗎啉(前述制備C制得)。將該反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，并將該混合物倒入30cm3氯化鈉溶液中。用乙酸乙酯提取，洗滌提取液，干燥，減壓蒸干，得到3g粗產(chǎn)物，后者經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到760mg產(chǎn)物，該產(chǎn)物與8cm32N鹽酸及40cm3甲醇的混合物反應(yīng)1小時(shí)脫去吡喃基。將該反應(yīng)物倒入50g 1∶1的冰/水中，用二氯甲烷提取，減壓蒸干，殘留物(665mg)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(8∶2)]，再經(jīng)醚結(jié)晶，得到502mg產(chǎn)物。D＝-36.5°±2.5°(C＝1%乙醇)IR(CHCl3)OH 3603cm-1C＝O 1631cm-1芳香吸收 1584，1550，1505cm-1
嗎啉 1115cm-1元素分析 C36H45NO4＝555.76計(jì)算值C%77.80H%8.16N%2.52實(shí)驗(yàn)值77.808.32.5實(shí)施例324-(8，(4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)-1-氧辛基)嗎啉。
將290mg實(shí)施例31產(chǎn)物溶解在15cm3乙醇中，加入145mg載干10%活性碳上的鈀，在1300毫巴下進(jìn)行氫化，過濾，蒸干溶劑，殘留物(280mg)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(85∶15)]，移入醚中，得到256mg所期產(chǎn)物。＝-30.5°±2.5°(C＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3604cm-1C＝O 1629cm-1芳香吸收 1583，1500cm-1嗎啉 1115cm-1元素分析C36H49NO4559.8計(jì)算值C%77.24H%8.82N%2.56實(shí)驗(yàn)值77.59.12.5實(shí)施例3的制備N-二丁基-6-溴代己酰胺按實(shí)施例3步驟A操作，以4.41g5-溴代己酸為原料，采用11.1g二丁胺，通過減壓蒸餾得到所期產(chǎn)物，6.14g，B.P.139℃/0.5毫巴。
IR(CHCl3)
C＝O 1623cm-1(酰胺Ⅲ)實(shí)施例338-(4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)-N，N-二丁基-7-辛酰胺。
按實(shí)施例31操作，以0.7g制備33所得化合物為原料，采用0.46mg溴代-二丁基-7-辛酰胺(實(shí)施例33中的制備)，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到657mg所期產(chǎn)物。D＝-26°±2.°(C＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3603cm-1C＝O 1621cm-1芳香吸收 1582cm-1元素分析C40H55NO3＝597.89計(jì)算值C%79.82H%9.88N%2.33實(shí)驗(yàn)值79.710.12.4實(shí)施例348-(4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)-N，N-二丁基-7-辛酰胺。
按實(shí)施例32操作，以381mg實(shí)施例33所得產(chǎn)物為原料，采用0.1g鈀-碳，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到241mg所期產(chǎn)物。D＝-26°±2.°(C＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3605cm-1C＝O 1619cm-1
芳香吸收 1583，1500cm-1元素分析C40H59NO3＝602.92計(jì)算值C%79.82H%9.88N%2.33實(shí)驗(yàn)值79.710.12.4實(shí)施例35的制備N-甲基-N-丁基-1-磺代己酰胺將5.288gN-甲基-N-丁基-1-溴代己酰胺(實(shí)施例33的制備)溶解在105cm3丙酮中，加入4.497g碘化鈉，將該反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，然后過濾，用水稀釋，用乙酸乙酯提取，洗滌，干燥，將提取液減壓蒸干，得到6.139g所期產(chǎn)物。
實(shí)施例358-(4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)-N-丁基-N-甲基-7-辛酰胺。
按實(shí)施例33操作，以692mg制備33所得產(chǎn)物為原料，采用516mgN-甲基-N-丁基-1-碘代己酰胺(實(shí)施例35中的制備)，經(jīng)層析后，得到981mg粗產(chǎn)物，后者經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(2∶8)]得到586mg所期產(chǎn)物。D＝-35.5°±2.5°(C＝0.5%乙醇)IR(CHcl3)OH 3605cm-1C＝O 1621cm-1C＝C+芳香吸收 1583，1500cm-1元素分析C37H51NO3＝557.82計(jì)算值C%79.66H%9.21N%2.5實(shí)驗(yàn)值79.59.42.4
實(shí)施例36(Z)8-(4(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)-N-丁基-N-甲基-7-辛酰胺。
將555mg實(shí)施例35所得產(chǎn)物溶解在11cm3乙酸乙酯中，加入50mg載于Baso4上的鈀和0.22cm3吡啶，在1500毫巴下進(jìn)行氫化，過濾，減壓蒸干，得到620mg殘留物，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到360mg所期產(chǎn)物，后者在機(jī)同條件下進(jìn)行第二次層析，得到344mg純凈化合物。＝-32°±2.5°(C＝0.5%乙醇)IR(CHcl3)OH 3605cm-1C＝O 1621cm-1C＝C+芳香吸收 1583，1500cm-1元素分析C37H51NO3＝557.82計(jì)算值C%79.66H%9.21N%2.5實(shí)驗(yàn)值79.59.42.4實(shí)施例372-((7-(4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)-6-庚炔基)氧)-N-丁基-N-甲基乙酰胺。
按實(shí)施例33操作，以0.7g實(shí)施例31制備B所得化合物為原料，采用0.49g[(S-溴特戊基)氧]-N-丁基-N-甲基乙酰胺(制備21)，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(8∶2)]，得到460mg所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)OH 3603cm-1+偶合C＝O 1634cm-1
芳香吸收 1584，1554，1505cm-1元素分析C38H51NO4＝585.289計(jì)算值C%77.91H%8.78N%2.39實(shí)驗(yàn)值78.28.92.5實(shí)施例382-((7-(4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)庚基)氧)-N-丁基-N-甲基乙酰胺。
按實(shí)施例34操作，以300mg實(shí)施例37所得產(chǎn)物為原料，采用0.1g載于活性炭上的鈀，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到20mg所期產(chǎn)物。D＝-19°±1°(C＝1%乙醇)IR(CHCl3)-OH 3604cm-1C＝O 1635cm-1芳香吸收1583，1500cm-1元素分析C38H55NO4計(jì)算值C%77.38H%9.40N%2.37實(shí)驗(yàn)值77.29.72.4實(shí)施例39N-丁基-4-[3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-α，α-N-三甲基苯辛酰胺。
步驟AN-丁基-N-甲基-4-[3，17β-雙-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯辛酰胺。
將500mg實(shí)施例8所得產(chǎn)物，20cm3醚，15cm3二氫吡喃，15mg對甲苯碘酸一道攪拌2小時(shí)30分鐘。加入1cm3三乙胺，并將該反應(yīng)物倒入由1∶1冰和飽和碳酸氫鈉溶液組成的混合物中，用醚提取，過濾，蒸干，殘留物經(jīng)硅膠層析[洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到640mg所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)無OH吸收，有四氫吡喃基醚吸收酰胺Ⅲ 1627cm-11574cm-1芳香吸收 1510cm-11497cm-1步驟BN-丁基-α-N-二甲基-4-[3，17β-雙-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯辛酰胺。
將0.7cm3二異丙胺溶于5cm3無水四氫呋喃中，在5至8℃之間加入2.8cm31.6M丁基鋰己烷溶液，將該反應(yīng)物在+5℃攪拌10分鐘，然后將它冷卻至-70℃，加入溶解在5cm3四氫呋喃中的630mg步驟A產(chǎn)物，將該反應(yīng)物在-70℃攪拌30分鐘，加入0.5cm3碘甲烷，攪拌45分鐘，加入20cm3飽和氯化銨溶液，并使該混合珠恢復(fù)到環(huán)境溫度，用乙酸乙酯提取之，洗滌，干燥，并將提取液蒸干，將所得殘留物進(jìn)行硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(8∶2)]，得到567mg可直接用于下一步反應(yīng)的所期產(chǎn)物。
NMR(300MHZ)該胺α-位甲基1.07(d)和1.08(d)步驟CN-丁基-4-[3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-α-α-N-三甲基苯辛酰胺。
a)二甲基化反應(yīng)將516mg步驟B產(chǎn)物溶解在11.5cm3四氫呋喃中，在48℃±2℃加入9cm3二異丙基氨基化鋰溶液(在+5°至+8℃，將6.2cm31.6M丁基鋰的己烷溶液加到1.4cm3二異丙基氨基化鋰后立即將該反應(yīng)物再攪拌15分鐘，然后一次性加入1.2cm3碘甲烷。將所得反應(yīng)物攪拌45分鐘，然后倒入由1∶1冰和飽和氯化銨溶液組成的混合物，用乙酸乙酯提取，洗滌，干燥，并將提取液蒸干，得到560mg中間體-N-丁基-α，α，-N三甲基-4-[3，17β-雙-(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯辛酰胺，該中間體可直接用于脫吡喃基反應(yīng)。
b)脫吡喃基反應(yīng)將干燥的上述提取物溶解在15cm3甲醇中，加入2cm32N的鹽酸，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后將它倒入飽和氯化鈉溶液中，用二氯甲烷提取之，干燥，并將提取液蒸干，得到465mg殘留物，后者經(jīng)硅膠層析[洗脫液二氯烷/丙酮(95∶5)]，再經(jīng)醚研磨后，得到207mg所期產(chǎn)物。D＝-30°±2.55°(C＝0.5%乙醇)元素分析C39H57NO3＝587.85計(jì)算值C%79.68H%9.77N%2.38實(shí)驗(yàn)值79.89.92.5實(shí)施例40的制備4-(3，7-二氧-雌甾4，9-二烯-11β-基)苯辛醇按制備6A操作，以3.6g制備4A所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(95∶5)]，得到2.234g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3623cm-1C＝O 1735cm-1二烯酮 1658，1602cm-1芳香吸收 1507，(ep)1510cm-1實(shí)施例404-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯基壬酰胺。
步驟A4-(3，17β-二羥基-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯辛基甲碘酸酯。
將2.23g實(shí)施例40中制備部分所得產(chǎn)物溶解在20cm3無水吡啶中，然后加入3.36g對甲苯碘酰氯，將該混合物攪拌1小時(shí)30分鐘，加入30cm3飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用二氯甲烷提取，將提取液干燥，然后減壓蒸除溶劑，所得殘留物(2.29)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到2.255g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝O(17酮) 1735cm-1二烯酮 1658，1600cm-1芳香吸收 1510，1496，1176cm-1SO21359，1496，1176cm-1步驟B4-(3，17β-二羥基-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯基碘壬烷將2.2g步驟A所得產(chǎn)物置于50cm3丙酮中，與0.787g碘甲烷一道攪拌回流1小時(shí)。濾除不溶物，將濾液減壓蒸干，并將殘留物(3.6g)溶于10cm3醚中，濾除不溶物，將濾液減壓蒸干，得到1.722g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝O 1735cm-1二烯酮 1658，1602cm-1芳香吸收 1510cm-1步驟C4-(3，17β-二羥基-雌甾-4，9二烯-11β-基)苯基癸腈將3.6g置于55cm3乙醇中的步驟B所得產(chǎn)物和10cm3水及0.872g氰化鉀一道攪拌回流2小時(shí)，加入50cm3冰，用二氯甲烷提取，干燥，減壓蒸干，得到1.68g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C三N 2245cm-1C＝O 1735cm-1二烯酮 1658，1602cm-1芳香吸收 1500cm-1步驟D4-(3-乙酰氧基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基癸腈。
按實(shí)施例3步驟B操作，以1.27g前述步驟C產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯((1∶2]，得到1.281g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C三N 2245cm-1C＝O 1750cm-1(OAc)1735cm-1(17酮)芳香吸收 1606，1582，1413cm-1
步驟E4-(3-異丁基-羰基氧基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯基癸酰胺。
a)腈的水解將1.225g步驟D所得產(chǎn)物，24cm3乙醇，1.5cm3苛性堿液一道攪拌回流60小時(shí)。將該混合物冷卻，并將其倒入由73cm3N鹽酸和100cm3冰組成的混合物中，攪拌10分鐘，用二氯甲烷提取，干燥，過濾，減壓深縮至干，得到1.145g產(chǎn)物。
b)酰胺化反應(yīng)將1.145g前述產(chǎn)物溶解在50cm3二氯甲烷中，加入0.3cm3N-甲基嗎啉和1cm3氯代甲酸異丁酯，攪拌10分鐘，然后加入1cm3異丙基甲胺，將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，然后將其倒入50cm3飽和NaHCO3溶液中，攪拌10分鐘，用二氯甲烷提取，干燥，減壓蒸干，殘留物(2g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到0.778g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝O 1755cm-1(ep)1737cm-1(max)1621cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1513，1493cm-1步驟F4-[3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯基壬酰胺。
a)17酮的還原將0.778g步驟E產(chǎn)物溶于15cm3四氫呋喃中，然后多次加入0.451g三叔丁氧基氫化鋁鋰。將該反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后將該混合物倒入冰冷卻的磷酸二氫鈉溶液中，攪拌30分鐘，用二氯甲烷提取。減壓蒸干，得到0.9g17-羥基產(chǎn)物。
b)皂化反應(yīng)按實(shí)施例28操作，以前述產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(6∶4)]后，得到613mg所期產(chǎn)物。D＝-17°±1°(C＝%乙醇)IR(CHCl3)OH 3604cm-1C＝O 1618cm-1芳香吸收 1583cm-11500cm-1元素分析C37H55NO3＝559.84計(jì)算值C%79.38H%9.54N%2.50實(shí)驗(yàn)值79.39.72.5實(shí)施例41的制備5d-羥基-11β-[4-((6-羥基-己基)氧)苯基]雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-聯(lián)二亞甲基)環(huán)乙縮酮。
步驟A11β-(4-羥基苯基)-5-α-羥基-雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-聯(lián)二亞甲基)環(huán)乙縮酮。
a)鎂化合物的制備按實(shí)施例1步驟A操作，采用7.1g鎂屑，50g4-三甲基甲碴烷氧基溴苯，得到了約0.95M鎂化合物的四氫呋喃溶液。
b)縮合按實(shí)施例1步驟A操作，以10g按EP0，057，115所制得的5d，10d-環(huán)氧-雌甾-9，10-烯-3，17-二酮的3-(1，2-二亞甲基)環(huán)乙縮酮為原料，采用10cm3前述鎂化合物溶液，得到34.9g粗產(chǎn)物。
C)脫去甲硅烷基將上述所得粗產(chǎn)物溶解在150cm3四氫呋喃中，加入130cm31M的氟代四丁胺溶液。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，然后倒入水中，用乙酸乙酯提取，用水洗滌，干燥，減壓蒸干。由此得到26.9g粗產(chǎn)物，將后者在40℃，二100cm3乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)的混合物中研磨30分鐘，濾出不溶物，得到5.77g所期產(chǎn)物，將母液作硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)]，又得到5.7g所期產(chǎn)物，合并所得的兩批產(chǎn)物(11.47g)，并在乙醇中重結(jié)晶，得到8g所期產(chǎn)物。m.p＝255℃IR(CHCl3)OH 帶 3464，3280cm-1C＝O 1720cm-1芳香吸收 1613，1592，1511cm-1步驟B5α-羥基-11β-[4-((6-羥基己基)氧)苯基]-雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-聯(lián)二亞甲基)環(huán)乙縮酮。
將3.77g步驟A所得產(chǎn)物溶解在18cm3丙酮中，加入13.3cm32N的純堿，然后加入3cm3溴代己醇。將該混合物中50℃加熱3小時(shí)，然后將它倒入飽和的氯化銨溶液中，用二氯甲烷提取，并減壓蒸干，殘留物(7.7g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(6∶4)，然后(1∶1)]，得到4.11所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)鏈中的OH 3620cm-15位α-OH 3509cm-1芳香吸收 1609，1578，1509cm-1實(shí)施例417-(4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)庚酰胺。
步驟A5α-羥基-11β-[4-[(6-(4-甲基苯基)磺酰氧基)己基]氧]苯基]雌甾-9-烯3，17-二酮的3-(1，2-聯(lián)二亞甲基)環(huán)乙縮酮。
按實(shí)施例40步驟A操作，以4.08g實(shí)施例41制備部分所得產(chǎn)物為原料，采用2.85g對甲苯磺酰氯。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶1)]，得到4.19所期產(chǎn)物，該產(chǎn)物可直接用于下一步反應(yīng)。
步驟B5α-羥基-11β-[4-[(6-碘己基)]苯基]雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-聯(lián)二亞甲基)環(huán)乙縮酮。
按實(shí)施例40步驟B操作，以4.19g前述步驟A所得產(chǎn)物為原料，采用1.39g碘化鈉，得到3.9g所期產(chǎn)物。
IR(CHcl3)5位OH 3508cm-117-酮 1733cm-1芳香吸收 1609，1575，1508cm-1步驟C[4-[3，3(1，2-聯(lián)二亞甲基)-雙-羥基-17-氧-雌甾-9-烯-11β-基]苯氧基]庚基腈，按實(shí)施例40步驟C操作，以3.75g步驟所得化合物為原料，采用780mg氰化鉀，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑，環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到2.9g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)5位αOH 3510cm-1C三N 2248cm-117-酮 1733cm-1芳香吸收 1609，1576，1508cm-1步驟D[4-(3，30-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]庚基腈。
將2.44g步驟C所得產(chǎn)物，13cm3甲醇及4cm32N鹽酸的混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。用水稀釋后，用二氯甲烷提取，減壓蒸餾，得到2.2g粗產(chǎn)物，后者經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到1.875g所期產(chǎn)物。m.p.＝176℃IR(CHCl3)C三N 2250cm-117-酮 1735cm-13-酮 1658cm-1C＝C 1609cm-1芳香吸收 1609，1580，1509cm-1步驟E7-[4-(3-乙酰氧-17β-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]庚基腈。
a)芳香化反應(yīng)按實(shí)施例3步驟B操作，以1.693g前述步驟D所得產(chǎn)物為原料，采用1.7cm3乙酸酐和0.85cm3乙酰溴，得到2.15g粗產(chǎn)物。
b)17-酮的還原按制備1中的步驟B操作，以2.15g前述所得產(chǎn)物為原料，采用280mg硼和氫化鈉。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(40∶60)]，得到1.12g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3612cm-1C三N 2250cm-1C＝O 1753cm-1芳香吸收 1610，1580，1512，1494cm-1步驟F7[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]庚酸按實(shí)施例2步驟B操作，以900mg前述步驟E所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑essenceG/丙酮(65∶35)+1%乙酸，然后用丙酮]，得到77mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3602cm-1C＝O 1731，1709，cm-1芳香吸收 1610，1581，1512cm-1步驟G7-(4-3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)庚酰胺。
按實(shí)施例3步驟A操作，以400mg前述產(chǎn)物為原料，采用0.34cm3異丙基甲胺，得到511mg粗產(chǎn)物(3-位羥基羧酸酯中間體)，按實(shí)施例2步驟A操作將該產(chǎn)物皂化，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑先用乙酸乙酯，再用含1%乙酸的丙酮]，得到336mg所期產(chǎn)物。D＝-39°±2°(C＝0.7%乙醇)IR(CHCl3)OH 3604cm-1C＝O 1619cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1581cm-1，1511cm-1元素分析C35H49NO4＝574.79計(jì)算值C%76.74H%9.01N%2.55實(shí)驗(yàn)值77.09.02.6實(shí)施例42N-丁基-4-[3，17β-二羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔基-11β-基]-N-甲基苯。
按實(shí)施例21操作，以制備4步驟A所得產(chǎn)物為原料，得到250mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝CH 3305cm-1OH 3598cm-1C＝O 1621cm-1芳香吸收 1583，1500cm-1元素分析C39H53NO3＝583.86計(jì)算值C%80.23H%9.15N%2.4實(shí)驗(yàn)值80.19.32.4實(shí)施例43的制備11β-(4-羥基苯基)-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮按制備3步驟B操作，以1g實(shí)施例41制備步驟A中所得產(chǎn)物為原料。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到703mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3596cm-1C＝O 1735cm-1C＝O 1657cm-1芳香吸收 1612，1593，1511cm-1實(shí)施例43的制備B[(5-溴戊烷基)氧]-N-丁基-N-甲基乙酰胺步驟A溴代-N-丁基-N-甲基乙酰胺將11.9cm3溴代乙酰溴溶解在180cm3醚中，冷卻至-20℃，然后加入溶解在120cm3醚中的26g丁基甲胺。使溫度恢復(fù)到20℃，攪拌30分鐘，用水稀釋，用醚提取，減壓下蒸干，殘留物(27.4g)經(jīng)減壓蒸餾(0.05毫巴，79-83℃)，由此得到19.36g所期產(chǎn)物。
元素分析C7H4BrNO＝208.105計(jì)算值C%40.40H%6.78N%6.73Br%38.39實(shí)驗(yàn)值40.37.06.738.2步驟B5-[[二甲-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]戊醇在冷卻的同時(shí)，將19.14g氯代叔丁基二甲基甲硅烷加到由10g4-戊醇，200cm3二氯甲烷，19.5cm3三乙胺和566mg 4-二甲基氨基吡啶組成的溶液中。將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，用水稀釋，潷折有機(jī)層，洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)至干，殘留物(42g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑essence-G/乙酸乙酯(95∶5)]，得到23.3g甲硅烷氧基戊烯，將該產(chǎn)物溶解在250cm3四氫呋喃中，在20℃，加入6cm3硼烷-硫甲醚復(fù)合物。在20/25℃攪拌30分鐘。在+10℃，加入18cm3苛性堿液，然后加入18cm3過氧化氫，并攪拌30分鐘，用水稀釋，用乙酸乙酯提取，用10%的硫代硫酸鈉溶液洗滌，干燥，減壓深縮至干，殘留物(25.85g)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(8∶2)]得到18.7所期化合物。B.P.＝73-75℃ 0.06毫巴步驟CN-丁基-[[5-羥基戊基)氧)-N-甲基乙酰胺將8g前述步驟B所得的醇溶解在40cm3四氫炔喃中，加入2.16g 50%氫化鈉(油懸物)，在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，然后，用15分鐘，逐滴加入溶解在13cm3四氫呋喃中的9.5g前述步驟A所得溴化物，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，然后加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯洗滌，繼之洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)至干。得到14.8g中間體，N-丁基-[5[(二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]戊基)氧]-N-甲基乙酰胺，將后者溶解在83cm3四氫呋喃和46cm31M氟代四丁基銨的溶液中，將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，將其倒入水中，用乙酸乙酯提取，減壓蒸干。殘留物(13.6g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/異丙醇(94∶6)]，得到7.28g所期化合物。
IR(CHCl3)-OH 3628cm-1C＝O 1645cm-1步驟D[(5-溴戊基)氧]-N-丁基-N-甲基乙酰胺將7.2g前述步驟C所得產(chǎn)物溶解在73cm3二氯甲烷中，在-10℃加入13g四溴乙烷和10.3g三苯膦，將該反應(yīng)物在0℃攪拌1小時(shí)，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到7.49g所期化合物。
IR(CHCl3)C＝O 1644cm-1元素分析C12H24BrNO2＝294.24計(jì)算值C%48.98H%8.22N%4.76Br%27.15實(shí)驗(yàn)值48.68.24.626.3實(shí)施例43N-丁基-[5-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺。
步驟AN-丁基-[5-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺。
將2.5g實(shí)施例41制備步驟A或所得產(chǎn)物溶解在26cm3丙酮和6.4cm32N純堿中，加入溶解在6cm3丙酮中的3.75g[(5-溴戊基)氧]-N-丁基-N-甲基乙酰胺(前述制備所得)，將該反應(yīng)物在50℃攪拌5小時(shí)，冷卻，倒入水中，用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取之。經(jīng)洗滌，干燥，減壓蒸干后，殘留物(6.8g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯)，得到2.63g所期產(chǎn)物。
步驟AN-丁基-[5-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺。
將2.5g實(shí)施例41制備步驟A或所得產(chǎn)物溶解在26cm3丙酮和6.4cm32N純堿中，加入溶解在6cm3丙酮中的3.75g[(5-溴戊基)氧]-N-丁基-N-甲基乙酰胺(前述制備所得)，將該反應(yīng)物在50℃攪拌5小時(shí)，冷卻，倒入水中，用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取之。經(jīng)洗滌，干燥，減壓蒸干后，殘留物(6.8g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯)，得到2.63g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝O 1735cm-1(17-酮)1657cm-1C＝C+芳香吸收 1609，1580，1509cm-1步驟BN-丁基-[5-[4-(3-羥基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-或)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺。
按實(shí)施例2步驟A操作，以2.61g前述步驟A產(chǎn)物為原料，采用2.61g載于氧化鎂上的氫氧化鈀。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/essence-G(9∶1)]，得到1.83所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3598cm-1C＝O 1732cm-1(17-酮)1634cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1611，1581，1511cm-1步驟CN丁基-[5-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺。
按制備1步驟B操作，以500mg前述步驟B產(chǎn)物為原料，采用66mg硼和氫化鈉。殘留物(514mg)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/異丙醇(95∶5)]，然后進(jìn)行第二層析[洗脫劑乙酸乙酯)，得到343mg所期產(chǎn)物。D＝-31.1°(C＝1%氯仿)IR(CHCl3)
OH 3603cm-1C＝O 1634cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1611，1581，1511cm-1元素分析C36H51NO5＝577.81計(jì)算值C%74.83H%8.89N%2.42實(shí)驗(yàn)值74.89.02.3實(shí)施例44N-丁基-[5-[4(3，17β-二羥基-19-去甲-17β-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-基)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺。
將500mg實(shí)施例43所得產(chǎn)物溶解在4cm3四氫呋喃中，加入6cm30.44M的乙炔鉀的四氫呋喃溶液(由向叔丁酸鉀四氫呋喃溶液中通入乙炔制得)，攪拌30分鐘，然后將該反應(yīng)物倒入飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯提取，然后洗滌，干燥，減壓蒸干，殘留物(504mg)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/essence-G(85∶5)]，然后加壓(洗脫劑二氯甲烷/丙酮(90∶10)]，得到264mg所期產(chǎn)物。D＝-107°±2.5°(C＝0.8%乙醇)IR(CHCl3)OH 3600cm-1C三CH 3304cm-1C＝O 1634cm-1芳香吸收 1611，1581，1511cm-1元素分析C38H51NO5＝601.83計(jì)算值C%75.83H%8.54N%2.32實(shí)驗(yàn)值75.58.62.2
實(shí)施例45的制備8-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]辛酸步驟A11β-[4[(8-羥基乙?；?氧]苯基]-5-d-羥基-雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-聯(lián)二亞甲基)環(huán)乙縮酮。
按實(shí)施例43步驟A操作，以1.5g實(shí)施例41制備步驟A所得產(chǎn)物為原料，采用2.22g8-溴代辛醇。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷(6∶40)]，得到1.475g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3620，3509cm-117-酮 1733cm-1芳香吸收 1609，1577，1508cm-1(-C6H4-OH型)步驟B11β-[4-[8-羥基辛酰基)氧]苯基]雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮按制備2步驟B操作，以1.44g前述步驟A所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)]，得到1.049g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3620cm-117-酮 1735cm-1二烯酮 1658cm-1C＝C+芳香吸收 1609，1580，1509cm-1步驟C8-[4-(3，17β-二羥基-雌甾4，9-二烯-11β-基)苯氧基]辛酸按制備2步驟C操作，以1.008g前述步驟B所得產(chǎn)物為原料，采用1.25cm3Heilbron-Jones試劑，得到1.009g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)(根據(jù)OH譜帶)酸C＝O 1710cm-117-酮 1735cm-1二烯酮 1658cm-1C＝C+芳香吸收 1609，1580，1509cm-1實(shí)施例458-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)辛酰胺。
步驟A8-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)辛酰胺。
按實(shí)施例3步驟A操作，以1g前述制備所得產(chǎn)物為原料，采用1.03cm3N-異丙基甲胺。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷(60∶40)]，得到722mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)酰胺Ⅲ 1621cm-117-酮 1735cm-1二烯酮 1658cm-1C＝C+芳香吸收 1508，1509cm-1步驟B8-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)辛酰胺。
a)芳香化反應(yīng)按實(shí)施例2步驟A操作，以695mg前述步驟A所得產(chǎn)物為原料，并采用0.7cm3乙酸酐和0.35cm3乙酰溴，得到815mg粗制中間體3-乙酰氧化物。
b)皂化反應(yīng)按實(shí)施例2步驟A操作，得到677mg粗制3-羥基-17-酮產(chǎn)物。
c)17酮的還原按實(shí)施例28操作，采用767mg三叔丁氧基氫化鋁鋰，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷(6∶4)]，緊接著進(jìn)行加壓梯度洗脫甲醇/水(85∶15)，(75∶25)，最后用乙酸乙酯/二氯甲烷(6∶4)洗脫兩次，得到211mg所期產(chǎn)物。D＝-45°±2°(C＝0.7%乙醇)IR(CHCl3)OH 3603cm-1C＝O 1619cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1612，1581，1511cm-1元素分析C36H51NO4＝561.81計(jì)算值C%76.96H%9.15N%2.49實(shí)驗(yàn)值77.39.32.5實(shí)施例46的制備8-溴-N-丁基-N-甲基-辛酰胺按實(shí)施例3步驟A操作，以5g 8-溴代辛酸為原料，采用13cm3N-甲基丁胺。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(95∶5)]，得到6.14g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝O(叔酰胺型)1627cm-1實(shí)施例46N-丁基-8-[4，(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基辛酰胺。
步驟A8-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-丁基-N-甲基辛酰胺。
按實(shí)施例43步驟A操作，以725mg實(shí)施例43制備部分所得產(chǎn)物為原料，采用0.2cm38-溴-N-丁基-N-甲基辛酰胺(前述制備所得)。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑essencl-G/乙酸乙酯(4∶6)]，得到540mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)17-酮 1735cm-13-酮 1657cm-1酰胺Ⅲ 1628cm-1芳香吸收 1580，1509，cm-1(-O-C6H5型)步驟B8-[4-(3-羥基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-丁基-N-甲基辛酰胺。
按實(shí)施例2步驟A操作，以470mg前述步驟A所得產(chǎn)物為原料，采用260mg載于氧化鎂上的氫氧化鈀。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/essence-G(1∶1)]，得到360mg所期化合物。
IR(CHCl3)OH 3596cm-1C＝O 1732cm-1酰胺Ⅲ 1623cm-1芳香吸收 1581，1511cm-1步驟CN-丁基-8-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基辛酰胺。
按制備1步驟B操作，以360mg前述步驟B所得產(chǎn)物為原料，采用72mg硼氫化鈉。
IR(CHCl3)OH 3602cm-1C＝O 1623cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1581，1511cm-1實(shí)施例47N-丁基-8-[4-(3，17β-二羥基-19-去甲-17d-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-基)苯氧基]-N-甲基辛酰胺。
按實(shí)施例43步驟A操作，以1.975g17β-羥基-11β-(4-羥基苯基)-19-去甲-17d孕甾-4，9-二-20-炔-3-酮(按FP.2，252.328制得)，采用1.9cm38-溴-N-丁基-N-甲基辛酰胺(實(shí)施例46制備A)。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(7∶3)]，得到2.45g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3598cm-1C三CH 3305cm-1C＝O 1644，1628cm-1酰胺ⅢC＝C+芳香吸收 1611，1508cm-1步驟BN-丁基-N-甲基-8-[4-[-3-氧-17β-(四氫-2H-2吡喃氧基]-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-辛酰胺。
將2.45前述步驟A所得化合物溶解在25cm3無水四氫呋喃和5cm3二氫吡喃中，加入75mg對甲苯磺酸。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，加入1cm3三乙胺，用NaHCO3溶液稀釋，用乙酸乙酯提取，洗滌，減壓蒸干，殘留物(4.3g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(7∶3)]，得到2.61g所期化合物。
IR(CHCl3)無OH吸收C三CH 3304cm-1C＝O 1644，1628cm-1C＝C和芳香吸收 1610，1508cm-1步驟CN-丁基-8-[4-(3，17β-二羥基-19-去-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-基]-N-甲基辛酰胺按實(shí)施例8操作，以515mg前述步驟B所得產(chǎn)物為原料，采用0.5cm3乙酸酐和0.25cm3乙酰溴，再用1cm3一苛性堿液皂化。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑essencl-G/乙酸乙酯(1∶1)]，得到460mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3599cm-1C三CH 3304cm-1C＝O 1623cm-1酰胺Ⅲ芳香吸收 1611，1581，1502，cm-1(ep)元素分析C39H53NO4計(jì)算值C%38.09H%8.90N%2.33實(shí)驗(yàn)值78.08.92.1實(shí)施例48的制備9-溴-N-丁基-N-甲基-7-壬酰胺按實(shí)施例3步驟A操作，以4.88g 6-溴代己酸為原料，采用4.36cm3N-甲基丁胺，得到7.0g可直接用于下一步反應(yīng)的所期產(chǎn)物。
步驟BN-丁基-9-羥基-N-甲基-7-壬酰胺將由1.77cm3炔丙醇，30cm3四氫呋喃及7.5cm3六甲基磷酸三酰胺組成的溶液冷卻至-60℃，然后加入37.5cm31.6M的丁基鋰的己烷溶液。將該反應(yīng)物在-30℃攪拌45分鐘。然后加入7g溶于7cm3四氫呋喃中的前述步驟A所得產(chǎn)物。將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，然后將它倒入飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯提取，用2N的鹽酸洗滌再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，減壓蒸干，殘留物(5.78g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(70∶30)，然后用二氯甲烷/異丙醇(95∶5)]，得到1.65g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3611cm-1C＝O 1627cm-1酰胺步驟C9-溴-N-丁基-N-甲基-7-壬酰胺將前述步驟B所得產(chǎn)物(1.65g)溶解在16.5cm3二氯甲烷中，冷卻至-5℃，加入2.85g四溴化碳，2.25g三苯基膦。將該反應(yīng)物在0℃攪拌30分鐘，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(90∶10)]得到1.82g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝O 1628cm-1酰胺C＝C 2230cm-1實(shí)施例48N-丁基-9-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-7-壬酰胺。
步驟AN-丁基-9-[4-(3，17-二羥基-雌甾甲基-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-7-壬酰胺。
按實(shí)施例43步驟A操作，以816mg實(shí)施43制備中所得產(chǎn)物為原料，采用1.25g9-溴-N-丁基-N-甲基-7-壬酰胺(前述制備)。得到2.2g粗產(chǎn)物，將前面得到的270mg產(chǎn)物也加到該粗產(chǎn)物中，將整個(gè)產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/essence-G(75∶25)]，得到1.126g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C三C 2220cm-1C＝O 1735cm-1(17酮)1657cm-1(3-酮)酰胺Ⅲ 1628cm-1C＝C+芳香吸收 1610，1582，1508cm-1步驟BN-丁基-9-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)]-N-甲基-7-壬酰胺。
按實(shí)施例3步驟B和C操作，以1.1g前述所得產(chǎn)物為原料，采用1.1cm3乙酸酐和0.55cm3乙酰溴，得到3-乙酰氧基物，加入2.8cm32N的強(qiáng)堿進(jìn)行3-位皂化，并用142mg硼氫化鈉使17-位酮還原。經(jīng)硅膠梯度層析[洗脫劑乙酸乙酯/essence-G(70∶30)]，MIcrobordapadkb C18(洗脫劑甲醇/水80∶20)，再經(jīng)硅膠(洗脫劑乙酸乙酯/essence-G 70∶30)，得到540mg所期產(chǎn)物。D＝-67°±2°(C＝0.83%氯仿)IR(CHCl3)OH 3606cm-1
C＝C 2220cm-1C＝O 1620cm-1芳香吸收 1582，1510cm-1元素分析C38H51NO3＝585.83計(jì)算值C%77.91H%8.77N%2.39實(shí)驗(yàn)值78.09.02.3實(shí)施例49N-丁基-9-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基壬酰胺。
將212mg實(shí)施例48所得產(chǎn)物及42mg Wilkinson催化劑溶于2cm3甲苯及2cm3乙醇中，在1900毫巴壓力下氫化1小時(shí)。減壓蒸餾，殘留物(265mg)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/essence-G 70∶30]，得到168mg所期化合物。＝-32°(C＝0.49%CHcl3)IR(CHCl3)OH 3603cm-1C＝O 1624cm-1芳香吸收 1581，1511cm-1元素分析C38H55NO4計(jì)算值C%77.37H%9.4N%2.38實(shí)驗(yàn)值77.49.62.4實(shí)施例50的制備17β-乙酰氧基-11β-(10-羥基癸基)雌甾-4，9-二烯-3-酮步驟A11β-[11-[[11-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]癸基]-5α-羥基-雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-聯(lián)二亞甲基)環(huán)乙縮酮。
按制備5步驟A操作，以19.5g按EP.0.057.115(實(shí)施例7)所得的環(huán)氧化物為原料，并采用113.5cm30.95M 10-(二甲基-特丁基甲硅烷氧基)壬基鎂化合物溶液。得到43.78粗產(chǎn)物，在該粗產(chǎn)物中加入11.3g前述制備所得產(chǎn)物，并將全部產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到23.15g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3616cm-1(17-位)3508cm-1(5-位)C＝O 1732cm-1(17-酮)步驟B5α，17β-二羥基-11β[[10-[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]癸基]雌甾-9-烯-3-酮的(1，2-聯(lián)二亞甲基)環(huán)乙縮酮。
按制備5步驟B操作，以23.57g步驟A產(chǎn)物為原料，采用1.44g硼氫化鈉，得到22.342g所期產(chǎn)物。取103mg該產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到96.8mg純凈產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3612，3510cm-1叔丁基二甲基甲硅烷氧基 1255，836cm-1步驟C17β-乙酰氧基-11β[[10-[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]壬基]-5-α-羥基-雌甾-9-烯-3-酮的(1，2-聯(lián)二亞甲基環(huán)乙縮酮)按制備5步驟C操作，以22.225g前述步驟B所得產(chǎn)物為原料，采用44.5cm3吡啶和22.5cm3乙酸酐，得到23.74g所期產(chǎn)物。
步驟D17β-乙酰氧基-11β-(10-羥基壬基)雌甾-4，9-二烯-3-酮。
按照制備5步驟D操作，以23.74g前述步驟C產(chǎn)物為原料，采用100cm32N鹽酸，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到15.238g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3616cm-1二烯酮 1654，1600cm-1實(shí)施例5017β-羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧雌甾-4，9-二烯-11β-壬酰胺步驟A17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-壬酸按制備5步驟E操作，以942mg 17β-乙酰氧-3-氧-4，9-二烯-11β-壬醇(前述制備所得)，采用1.1cm3Heilbron-Jones試劑，得到964mg所期產(chǎn)物。
步驟B17β-乙酰氧基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-壬酰胺按實(shí)施例3步驟A操作，以940mg前述步驟A所得產(chǎn)物為原料，采用0.41cm3甲基異丙胺。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑essence-G/乙酸乙酯(1∶1)]，得到705mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OAc 1728cm-1二烯酮 1653cm-1酰胺Ⅲ 1622cm-1步驟C17β-羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-壬酰胺按實(shí)施例1步驟B操作，以194mg前述步驟所得化合物為原料，采用0.3cm32N堿液，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯)得到165mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3613cm-1二烯酮 1644cm-1酰胺Ⅲ 1621cm-1元素分析C32H51NO3＝497.77計(jì)算值C%77.21H%10.32N%2.81實(shí)驗(yàn)值77.110.32.8實(shí)施例513，17β-羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-壬酰胺按實(shí)施例2操作，以0.5g實(shí)施例50所得化合物為原料，并采用0.5cm3乙酸酐和0.25cm3乙酰溴進(jìn)行芳香化，并用1.6cm32N堿液進(jìn)行皂化，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/essence-G(7∶3)]，得到357mg所期產(chǎn)物，再用乙酸乙酯結(jié)晶，得到318mg所期產(chǎn)物。
M.P＝150℃IR(CHCl3)OH 3605cm-1C＝O(酰胺) 1617cm-1芳香吸收 1583，1498cm-1元素分析C32H51NO3＝497.77
計(jì)算值C%77.21H%10.32N%2.81實(shí)驗(yàn)值77.410.52.9實(shí)施例5210-(17β-羥基-3-氧-4，9-二烯-11β-基)癸基甲基-(1-甲基乙基)-氨基甲酸酯步驟A10-(17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)癸基甲基-(1-甲基乙基)氨基甲酸酯將470mg 17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-癸(實(shí)施例50制備部分所得)溶解在4cm3甲苯和122mg二甲氨基吡啶中，冷卻至0℃，加入118mg三光氣。將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，加入312cm3甲基異丙胺，將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，將其倒入0.1N的鹽酸中，用乙酸乙酯提取，洗滌，干燥，蒸干。殘留物(642mg)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑essonce-G/乙酸乙酯(6∶4)｝，得到545mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝O(OAc) 1728cm-1C＝O(酰胺) 1672cm-1C＝O(二烯酮) 1657cm-1C＝C共軛 1601cm-1步驟B10-(17β-羥基-3-氧-4，9-二烯-11β-基)-癸基甲基-(1-甲基乙基)氨基甲酸酯按實(shí)施例1步驟B操作，以293mg前述步驟所得產(chǎn)物為原料，采用1cm32N堿液，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑essence-G/乙酸乙酯(1∶1)]，得到244mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)氨甲酸酯 1672cm-1二烯酮 1657，1600cm-1OH 3615cm-1元素分析C33H53NO4＝527.79計(jì)算值C%75.10H%10.12N%2.65實(shí)驗(yàn)值74.910.12.7實(shí)施例5310-(3，17β-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-壬基甲基-(1-甲基乙基)氨甲酸酯按實(shí)施例8步驟A操作，以230mg實(shí)施例52步驟A所得化合物為原料，采用230cm3乙酸酐和115cm3乙酰溴，得到234mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝O 1730cm-1(17-位OAc)1750cm-1(3-OAc)1680cm-1(氨甲酸酯)步驟B10-(3，17β-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-壬基甲基-(1-甲基乙基)-氨甲酸酯按實(shí)施例8步驟B操作，以260mg前述步驟所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑essence-G/乙酸乙酯(6∶4)]，得到245mg所期產(chǎn)物。
元素分析C33H53NO4＝527.79計(jì)算值C%75.10H%10.12N%2.65實(shí)驗(yàn)值75.610.52.6
IR(CHCl3)OH 3606cm-1C＝O 1672cm-1芳香吸收 1619，1610，1583，1498cm-1實(shí)施例543，17β-二羥基-17α-甲基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺步驟A3-羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺。
將1g實(shí)施例15步驟A所得產(chǎn)物與200cm3甲醇及2.2g載于鎂化合物上的氫氧化鈀一道攪拌回流30分鐘，過濾，減壓蒸掉溶劑，得到985mg產(chǎn)物，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙腈，得到543mg所期產(chǎn)物。＝+12°±30°(C＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3598cm-1C＝O 1732cm-1(17酮)1619cm-1芳香吸收 1582，1499cm-1步驟B3，17β-二羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-十一烷酰胺。
將0.5前述步驟A所得產(chǎn)物溶解在10cm3無水四氫呋喃中，在20℃，加入13.7cm30.6M溴代乙基鎂。將該反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，然后將其倒入氯化銨溶液中，用二氯甲烷進(jìn)行提取，干燥，減壓蒸干，殘留物(466mg)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)，得到225mg所期產(chǎn)物。m.P＝148℃[αD〕＝+83°±2.5°(c＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)
元素分析C32H55NO3＝525.82計(jì)算值C%77.66H%10.54N%2.66實(shí)驗(yàn)值77.910.82.5實(shí)施例553，17β-二羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20炔-11β-十一烷酰胺按實(shí)施例21步驟C操作，以0.954g實(shí)施例54步驟A所得產(chǎn)物為原料，采用1.470g乙炔鋰/乙二胺復(fù)合物。經(jīng)硅膠層析〔洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)〕，得到284mg所期產(chǎn)物。
〔αD〕＝+43.5°±3°(c＝0.2%乙醇)IR(CHCl3)OH 3600cm-1C三C 3305cm-1芳香吸收 1582，1499cm-1元素分析C45H53NO3＝535.82計(jì)算值C%78.46H%9.97N%2.61實(shí)驗(yàn)值78.59.92.4實(shí)施例563-羥基-11β-(11-(甲基-(1-甲基乙基)氨基)-11-氧-十一烷基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-基丙酸酯將0.511g實(shí)施例16步驟B所得產(chǎn)物溶解在5.1cm3吡啶中，加入0.3cm3丙酰氯，將該反應(yīng)物攪拌1小時(shí)45分鐘，再加入0.1cm3丙酰氯，再攪拌1小時(shí)30分鐘，然后將該反應(yīng)物倒入30g冰水中，用乙酸乙酯提取，洗滌，干燥，減壓蒸干，得到0.848g產(chǎn)物，后者做硅膠層析〔洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4)〕。
IR(CHCl3)無OH吸收
步驟B3-羥基-11β-(11-(甲基-(1-甲基乙基)氨基)-11-氧-十一烷基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-基丙酸酯將0.34g前述步驟A所得產(chǎn)物溶解在4cm3甲醇中，加入溶于0.4cm3中的55mg碳酸氫鉀溶液。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌22小時(shí)。加入水，用二氯甲烷提取，洗滌，干燥，減壓蒸干。殘留物(0.304g)經(jīng)硅膠層析〔洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4)〕，得到0.285g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3600cm-1氨甲酸脂 1720cm-1C＝O(酰胺) 1617cm-1
芳香吸收 1582，1498cm-1元素分析C36H57NO4＝567.86計(jì)算值C%76.14H%10.12N%2.47實(shí)驗(yàn)值76.410.32.3實(shí)施例57N，N-雙-(1-甲基乙基)-17β-羥基-3-氧-雌甾-4.9-二烯-11β-十一烷酰胺步驟AN，N-雙-(1甲基乙基)-17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯11β-十一烷酰胺按實(shí)施例3步驟A操作，以1.44g17β-乙酰氧基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰(由制備5步驟E制得)為原料，采用2.1cm3二異丙胺。經(jīng)硅膠層析(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)〕得到0.533g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OAc 1728cm-1二烯酮 1654cm-1步驟BN，N-雙-(1-甲基乙基)-17β-羥基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十一烷酰胺按實(shí)施例1步驟B操作，以248mg前述步驟A所得化合物為原料。經(jīng)硅膠層析〔洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)〕，得到91mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)
元素分析C35H57NO3＝539.85計(jì)算值C%77.78H%10.64N%2.59實(shí)驗(yàn)值77.610.72.5實(shí)施例58N，N-雙-(1-甲基乙基)-3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺按實(shí)施例8操作，以0.952g實(shí)施例57步驟A所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)〕，得到302mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3607cm-1C＝O 1617cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1582，1498cm-1實(shí)施例593，17β-二羥基-α-N-二甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺步驟A3，17β-雙-(四氫吡喃基氧基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺將由實(shí)施例16步驟B所得產(chǎn)物(1.045g)，50cm3醚，3.75cm3二氫吡喃和30mg甲苯磺酸組成的混合物攪拌1小時(shí)。然后將該混合物倒入100cm3飽和碳酸氫鈉溶液中，用醚提取，減壓蒸干，得到2216g樹脂狀物質(zhì)，后者經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(95∶5)]得到138g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)
步驟B3，17β-二羥基-α-N-二甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺按實(shí)施例39步驟B操作，以435mg前述步驟A所得產(chǎn)物為原料，得到43mg吡喃基化產(chǎn)物，在由4cm3乙醇和4cm32N鹽酸組成的混合物中攪拌該產(chǎn)物使之水解。減壓濃縮至一半體積后用二氯甲烷提取，以硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95∶5)〕，得到0.178g所期產(chǎn)物。＝+90°±2°(c＝0.15%乙醇)IR(CHCl3)OH 3605cm-1C＝O 1615cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1582，1498cm-1實(shí)施例603，17β-二羥基-α，α-二甲基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺按實(shí)施例39步驟C操作，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(95∶5)]，得到103mg所期產(chǎn)物。＝+72°±2.5°(C＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)
OH 3604cm-1C＝O 1600cm-1芳香吸收 1580，1498cm-1元素分析C35H57NO3計(jì)算值C%77.87H%10.64N%2.59實(shí)驗(yàn)值77.910.82.5實(shí)施例611-(11-(17β-羥基-3-氧-雌甾-4.9-二烯-11β-基)-1-氧-十一烷基)-4-甲基哌嗪步驟A1-(11-(17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4.9-二烯-11β-基)-1-氧-十一烷基)-4-甲基哌嗪按實(shí)施例3步驟A操作，以3.886g制備5步驟E所得酸為原料，采用4.33gN-甲基哌嗪，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(95∶5)，然后(90∶10)]，由此得到31.4g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)
步驟B1-(11-(17β-羥基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-1-氧-十一烷基)-4-甲基哌嗪按實(shí)施例1步驟B操作，以1.398g前述步驟A所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95∶5)]，得到1.012g所期產(chǎn)物。＝-36°±2.5°(c＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)
元素分析C34H54N2O3＝538.82計(jì)算值C%75.78H%10.10N%5.20實(shí)驗(yàn)值75.910.15.1實(shí)施例624-[11-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-1-氧-十一烷基]-4-甲基哌嗪按實(shí)施例2操作，以1.619g實(shí)施例61步驟A所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)兩次梯度洗脫后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95∶5)]，得到466mg所期產(chǎn)物。＝+70.5°±2.5°(c＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3610cm-1酰胺Ⅲ 1622cm-1芳香吸收 1582，1498cm-1元素分析C34H54N2O3538.82計(jì)算值C%75.78H%10.10N%5.20實(shí)驗(yàn)值76.010.05.1實(shí)施例63N-(2-氯-2-甲基丙基)-17β-羥基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十一烷酰胺步驟AN-(2-氯-2-甲基丙基)-17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十一烷酰胺按實(shí)施例3步驟A操作，以2.35g制備5步驟E所得化合物為原料，采用2.5cm32.2-二甲基氮丙啶。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(92.5∶7.5)]，得到2.08g產(chǎn)物。
IR(CHCl3)＝C-NH 3445cm-1OAc 1728cm-1二烯酮+酰胺Ⅱ 1657cm-1酰胺Ⅱ1517cm步驟BN-(2-氯-2-甲基丙基)-17β-羥基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十一烷酰胺按實(shí)施例1步驟B操作，以720mg前述步驟A所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到420mg所期產(chǎn)物。＝-38°±1°(c＝0.7%乙醇)IR(CHCl3)
實(shí)施例64N-(2-氯-2-甲基丙基)-3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺。
步驟AN-(2-氯-2-甲基丙基)-3，17β-二乙酰氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺按實(shí)施例8步驟A操作，以970mg實(shí)施例63所得產(chǎn)物為原料，采用1cm3乙酰溴和2cm3乙酸酐。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到650mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)
NH 3445cm-1OAc 1748,1727cm-1
酰胺Ⅱ 1516cm-1芳香吸收 1614,1580,1494cm-1步驟BN-(2-氯-2-甲基丙基)-3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺按實(shí)施例8步驟B操作，以640mg前述步驟A所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4)]，得到512mg所期產(chǎn)物。＝+83°±3°(c＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3604cm-1＝C-NH 3441cm-1C＝O 1665cm-1酰胺Ⅱ+芳香吸收 1619，1610，1521，1499cm-1實(shí)施例653，17β-二羥基-N-甲氧基-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺步驟A17β-乙酰氧基-N-甲氧基-N-甲基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十一烷酰胺按實(shí)施例3步驟A操作，以1.93g制備5步驟E產(chǎn)物為原料，采用1.3cm3N-O-二甲基羥胺。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到1.867g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)
OAc 1728cm-1共軛酮+酰胺Ⅲ 1653cm-1c＝c 1601cm-1步驟B3，17-雙-(乙酰氧基)-N-甲氧基-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺。
按實(shí)施例8步驟A操作，以935mg上述所得產(chǎn)物為原料，采用0.75cm3乙酰溴和1.5cm3乙酸酐，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到898mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)乙酸酯 1727，1747cm-1酰胺Ⅲ 1647cm-1芳香吸收 1583cm 1494cm-1步驟C3，17β-二羥基-N-甲氧基-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺按實(shí)施例8步驟B操作，以850mg前述步驟B所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4)]，得到630mg所期產(chǎn)物。＝+92°±2°(c＝1%乙醇)IR(CHCl3)OH 3604cm-1酰胺Ⅲ 1643cm-1芳香吸收 1583，1498cm-1元素分析C31H49NO4＝499.74計(jì)算值C%74.51，H%9.88N%2.80
實(shí)驗(yàn)值74.59.82.6實(shí)施例67的制備17β-乙酰氧基-11β-(11-羥基-茚基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮。
按制備5(步驟B，C，D)操作，以5.8g制備8步驟A所得產(chǎn)物為原料。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4)]，得到2.847g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3624cm-1C＝O 1730cm-1二烯酮 1654，1601cm-1實(shí)施例6717β-羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十二烷酰胺。
步驟A17β-乙酰氧基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十二烷酰胺按實(shí)施例1步驟A操作，以2.847g前述制備所得產(chǎn)物為原料，采用4.8cm3Heilbron-Jones試劑，得到2.787g中間體酸，采用1.6cm3N-甲基異丙胺，將2.0g該粗制酸酰胺化，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(95∶5)]，得到1.8g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝O 1728cm-1(OAc)1653cm-1(二烯酮)C＝O 1621cm-1(酰胺Ⅲ)步驟B17β-羥基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十二烷酰胺。
按實(shí)施例1步驟B操作，以545mg上述所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑甲苯/三乙胺(95∶5)]，得到420mg所期產(chǎn)物。＝-25°±2°(C＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3613cm-1C＝O 1643cm-1(二烯酮)1621cm-1(酰胺Ⅲ)元素分析C34H55NO3＝525.82計(jì)算值C%77.46H%10.54N%2.66實(shí)驗(yàn)值77.410.62.5實(shí)施例683，17β-二羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十二烷酰胺按實(shí)施例2操作，以1.276g實(shí)施例67步驟A所得產(chǎn)物為原料。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑甲苯/三乙胺(9∶1)]，得到735mg所期產(chǎn)物。＝＝86.5°±2.5°(c＝0.6%乙醇)IR(CHCl3)OH 3605cm-1C＝O 1617cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1582，1498cm-1實(shí)施例69(E)-12-(3，17β-二羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-十二烷酰胺。
步驟A10-(17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)癸醇。
將0.18cm3草酰氯和5cm3二氯甲烷的溶液冷卻至-70°，逐滴加入溶于5cm3二氯甲烷中的0.29cm3二甲基甲酰胺溶液。將該反應(yīng)物在-60°至-70°攪拌15分鐘，加入溶于5cm3二氯甲烷中的650mg實(shí)施例50制備部分所得的產(chǎn)物，將該反應(yīng)物在-60°攪拌30分鐘，加入2cm3三乙胺。使該混合物恢復(fù)到環(huán)境溫度，用水稀釋，用二氯甲烷提取，用水洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)至干。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到580mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝O醛+乙酸酯 1723cm-1二烯酮 1655，1601cm-1步驟B(E)12-(17β-乙酰氧基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-2-十二烷酰胺磷烷的制備將1cm3N-甲基-N-異丙基溴化乙酰胺溶于20cm3醚中，加入2g三苯膦。將該反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，潷析分離沉淀，在醚中研磨，再次潷析分離，移入水中，用醚洗滌所得溶液，用2N的堿液將其堿化，用醚提取，干燥，減壓蒸干，得到980mg所期的磷烷，從醚母液中又回收到1.190g磷烷。
縮合將前述步驟A所得的醛溶解在5cm3四氫呋喃中，加入溶解在60cm3四氫呋喃中的653mg前述所得磷烷溶液，將該混合物在環(huán)境溫度下放置43小時(shí)，蒸掉溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到580mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OAc 1728cm-1二烯酮 1655cm-1共軛酰胺 1600cm-1步驟C(E)12-(3，17β-二羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基-2-十二烷酰胺。
按實(shí)施例8操作，以580mg步驟B所得化合物為原料。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1)]，得到430mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3604cm-1共軛酰胺Ⅱ 1655，1597cm-1芳香吸收 1498cm-1元素分析C34H53NO3＝523.81計(jì)算值C%77.96H%10.19N%2.67實(shí)驗(yàn)值77.810.32.4實(shí)施例70的制備5α-羥基-11β-(12-羥基十二烷基)雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-聯(lián)二亞甲基環(huán)乙縮酮)將4.2g制備8步驟A所得化合物與29cm31M的氟化四丁胺溶液一道攪拌3小時(shí)。加入200cm3碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，然后用二氯甲烷提取，蒸發(fā)至干，殘留物(6.27g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到2.43g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3602cm-1
C＝O 1733cm-1實(shí)施例703，17β-二羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-三癸酰胺。
步驟A5-羥基-11-[12-[苯甲基磺酰氧基]十二烷基]-雌甾-9-烯-3，17-二酮的(5α，11β)-3-(1，2-聯(lián)二亞甲基)環(huán)乙縮酮。
按實(shí)施例40步驟A操作，以3，65g前述制備所得化合物為原料，采用5g對甲苯磺酰氯。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到3.54g所期產(chǎn)物，該產(chǎn)物可直接用于下一步反應(yīng)。
步驟B5-羥基-11-[12-碘代十二烷基]雌甾-9-烯-3，17-二酮的(5α，11β)-3-(1，2-聯(lián)二亞甲基環(huán)乙縮酮)按實(shí)施例40步驟B操作，以3.5g步驟A所得產(chǎn)物為原料，采用1.17g碘化鈉，得到4.199g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3506cm-1C＝O 1733cm-1步驟C5-羥基-11β-基]-十三烷基腈的13-[(5α，11β)-3-(1，2-聯(lián)二亞甲基環(huán)乙縮酮按實(shí)施例40步驟C操作，以4.19g前述步驟B所得化合物為原料，采用1.1g氰化鉀。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4)]，得到2.423g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3504cm-1C三N 2388cm-1
C＝O 1733cm-1步驟D13-[11β-基-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮]-十三烷基癸腈按制備2步驟B操作，以2.4g前述步驟C所得產(chǎn)物為原料，得到2.11g所期化合物。
步驟E13-[3-乙酰氧基-17氧-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-十三烷基二酰按實(shí)施例3步驟B操作，以2.04g前述步驟D所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，得到2個(gè)成分(所期產(chǎn)物)，A＝1.1g，B＝0.817g。
IR(CHCl3)成分AC三N 2240cm-1C＝O 1735cm-11758cm-1(ep)芳香吸收 1607，1581，1493cm-1步驟F3-異丁基羰基氧基-N-丁基-N-甲基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十三烷基酰胺按實(shí)施例40步驟E操作，以0.817g前述步驟所得產(chǎn)物B為原料，采用0.54cm3N-甲基異丁胺。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到603mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝O 1753，1735，1621cm-1步驟G3-異丁基羰基氧基-17β-羥基-N-丁基-N-甲基-1，3，5(10)-三烯-11β-十三烷基酰胺。
按實(shí)施例40步驟F中的a)部分操作，以573mg前述步驟F所得產(chǎn)物為原料，采用406mg三叔丁氧基氫化鋁。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到325mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝O 1756cm-1酰胺Ⅲ 1621cm-1芳香吸收 1494cm-1步驟H3，17β-二羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十三烷基酰胺按實(shí)施例2步驟B操作，以283mg前述步驟G產(chǎn)物為原料。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(4∶6)]，得到215mg所期產(chǎn)物。＝-17°±1°(c＝1%乙醇)元素分析C35H57NO3539.85計(jì)算值C%79.38H%9.54N%2.50實(shí)驗(yàn)值79.39.72.50實(shí)施例7的制備[(8-溴辛基)-氧]-二甲基-(1，1-二甲基乙基)-硅烷。
按制備13操作，采用3.97g8-溴化辛醇，19cm3二甲基甲酰胺，1.55g咪唑，3.32g二甲基叔丁基氯化硅烷。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/甲苯(8∶2)]，得到5.4g所期產(chǎn)物。
實(shí)施例71的制備B溴代-N-甲基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺將10cm3乙酰溴溶解在150cm3醚中，冷卻至-20℃，加入溶解在100cm3醚中的26cm3甲基異丙胺。使該混合物的溫度恢復(fù)到20℃，并在20℃攪拌30分鐘。用水稀釋，潷析，用醚提取，干燥，蒸餾分離。得到13g所期產(chǎn)物。B.P.＝71-72℃/1mmHg。
實(shí)施例71的制備C11β-(8-羥基乙基)-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮步驟A11β-[8-(二甲基乙基)(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基]-辛基-5-α-羥基-雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-聯(lián)二亞甲基)環(huán)乙縮酮按制備1步驟A操作，以3.96g5α，10α-環(huán)氧-雌甾-9，11-二烯-3，17-二酮的3-(1，2-聯(lián)二亞甲基)環(huán)乙縮酮[EP0057115(實(shí)例7)]為原料，采用5.4g[(8-溴辛基)氧]-二甲基-(1，1-二甲基乙基)-硅烷(實(shí)施例71的制備A)，1g鎂屑，0.4g氯化銅。經(jīng)LichrosorbRp18層析[洗脫劑甲醇/水(9∶1)]，得到3.85g可直接用于下一步反就的所期化合物。
步驟B11β-(8-羥基辛基)-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮按制備6步驟A操作，以1.77g上述所得產(chǎn)物為原料。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到1.08g所期化合物。
IR(CHCl3)OH 3624cm-1C＝O 1735cm-1(17-酮)1656，1602cm-1(二烯酮)實(shí)施例71[[8-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)辛基]氧]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-乙酰胺。
步驟A[〔8-(3，17-二氧-雌甾-4.9-二烯-11β-基)辛基]氧]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-乙酰胺將570mg前述制備所得化合物溶于10cm3四氫呋喃中，加入1.4cm3溴代-N-甲基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺(實(shí)施例71制備B所得)和285mg碘化鈉，然后加入140mg混懸于油中的50%氫化鈉。將該反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，并將該混合物倒入0℃的1N鹽酸溶液中，用二氯甲烷提取。蒸發(fā)至干，殘留物(2g)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/醚(8∶2)]，得到350mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)17-酮 1736cm-13-酮 1655cm-1酰胺Ⅲ 1628cm-1C＝C 1603cm-1步驟B[[8-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)辛基]氧]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺。
按實(shí)施例3步驟B和C操作，以850mg前述步驟A所得產(chǎn)物為原料。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑乙酸乙酯/己烷(75∶25)]，得到442mg產(chǎn)物，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得到402mg所期產(chǎn)物。MP＝126℃IR(CHCl3)OH 3605cm-1C＝O 1626cm-1
芳香吸收1583，1498cm元素分析C32H51NO4513.77計(jì)算值C%74.81H%10.0N%2.72實(shí)驗(yàn)值74.59.82.5實(shí)施例72的制備步驟A5α，17β-二羥基-11β-[11-[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]十一烷基-17α-孕甾-9-烯-20-炔的(1，2-聯(lián)二亞甲基)環(huán)乙縮合物。
按實(shí)施例21步驟C操作，以4g制備5步驟A所得產(chǎn)物為原料，采用80cm3乙二胺，5.97g乙炔鋰/乙二胺復(fù)合物、經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(95∶5)]，得到2.024g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH(5-位和17-位) 3600，3500cm-1C三C 3305cm-1osi帶 836cm-1步驟B17β-羥基-11β-(11-羥基十一烷基)-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-3-酮按制備6步驟A操作，以1.05g前述步驟A所得產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到0.712g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3608cm-1C三CH 3304cm-1
二烯酮 1652，1598cm-1實(shí)施例2717β-羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-11β-十一烷酰胺。
按實(shí)施例1步驟A操作，以1.3g前述制備步驟B所得產(chǎn)物為原料，采用2.5cm3Heilbron-Jones試劑，3.11gBaCO3，然后加入0.9cm3異丙基甲胺，經(jīng)硅膠層析[洗脫劑二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到0.336g所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3600cm-1C三CH 3305cm-1C＝O 1651，1621cm-1元素分析C35H53NO3535.82計(jì)算值C%78.46H%9.97N%2.61實(shí)驗(yàn)值78.59.92.4實(shí)施例73N-丁基-17β-羥基-3-甲氧基-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺將194mg實(shí)施例13所得產(chǎn)物溶解在3cm3丙酮中，加入0.2cm32N的堿液。將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，然后加入0.5cm3硫酸二甲酯的丙酮溶液(0.3cm3硫酸二甲酯加入丙酮至10cm3)。將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，加入0.5cm3硫酸二甲酯溶液。20分鐘后，加入0.2cm32N的堿液，然后再加入1cm3硫酸二甲酯溶液。20分鐘后，再加入0.2cm32N的堿液，然后再加入1cm3硫酸二甲酯溶液。將該反應(yīng)物再攪拌30分鐘，用氯化銨溶液稀釋，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)至干，殘留物(220mg)經(jīng)硅膠層析[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到190mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3612cm-1C＝O 1626cm-1芳香吸收1574，1500cm-1元素分析C35H57NO3539.85計(jì)算值C%77.87H%10.64N%2.59實(shí)驗(yàn)值77.710.82.5實(shí)施例74N-丁基-4-(17β-羥基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基苯基辛酰胺將862mg實(shí)施例8所得產(chǎn)物溶解在8.6cm3六甲基磷酸三酰胺中，加入1.54cm31N的堿液，然后逐滴加入218mg碘甲烷，將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，加入1.5cm31N的堿液，用水稀釋，用乙酸乙酯提取，洗滌，干燥，減壓蒸干。得到1.017g產(chǎn)物，將該產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析[洗脫劑甲苯/三乙胺(9∶1)]，得到592mg所期產(chǎn)物。＝-3.85°±2.5°(c＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3610cm-1C＝O 1626cm-1芳香吸收1570，1501cm-1
元素分析C38H55NO3573.87計(jì)算值C%79.53H%9.66N%2.43實(shí)驗(yàn)值79.39.92.4實(shí)施例75的制備N-七氟丁基-N-甲胺鹽酸-鹽。
將100cm3無水醚，100cm3無水四氫呋喃冷卻至0℃，然后通入甲胺氣泡10分鐘。半小時(shí)后，加入44.98g七氟代丁酸酐，連續(xù)溫和地通入甲胺氣泡。將該混合物攪拌2小時(shí)，然后使其恢復(fù)到室溫，減壓蒸餾至很小體積，將其移到200cm3無水四氫呋喃中，慢慢地加入30cm3乙硼烷-甲硫醚復(fù)合物，將該混合物回流16小時(shí)，然后將其冷卻到環(huán)境溫度，然后緩慢地加入200cm3甲醇。繼之通入鹽酸氣泡(15分鐘)。將該反應(yīng)物回流1小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑。將殘留物移至200cm3甲醇中，再通入鹽酸氣泡(10分鐘)，然后回流2小時(shí)。蒸除溶劑，在100cm3冰冷卻的6N鹽酸中攪拌10分鐘。分離，用2N鹽酸洗滌，干燥，得到22.699g所期產(chǎn)物。用140cm3乙醇結(jié)晶純化上述所得鹽酸鹽。然后加入140cm3醚，攪拌半小時(shí)，分離，用醚洗滌，減壓干燥，得到21.7g所期產(chǎn)物(在200℃左右升華)。
元素分析C5H6F7N·N·HCl247.56計(jì)算值C%24.06H%2.83N%5.61Cl%14.20F%53.29實(shí)驗(yàn)值24.02.85.614.452.3-52.1實(shí)施例753，17β-二羥基-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺步驟A3，17-二氧-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-雌甾-4，9-二烯-11β十一烷酰胺按實(shí)施例3步驟A操作，以500mg制備6步驟B所得化合物為原料，采用0.370cm3N-甲基嗎啉，0.173cm3氯甲酸異丁酯，412mg七氟代丁基甲胺鹽酸鹽(實(shí)施例75制備)。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑essenceG/乙酸乙酯(6∶4)，純凈乙酸乙酯，然后用含10%乙酸的乙酸乙酯，]得到180mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)C＝O 1736cm-1(17-酮)1657cm-1(二烯酮+酰胺Ⅲ)C＝C 1602cm-1步驟B3-乙酰氧基-17-氧-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺。
按實(shí)施例3步驟B操作，以345mg前述步驟A所得產(chǎn)物為原料，采用20mg硼氫化鈉和0.3cm32N堿液。經(jīng)硅膠層析[洗脫劑essenceG/乙酸乙酯(1∶1)]，得到230mg所期產(chǎn)物。
IR(CHCl3)OH 3604cm-1C＝O 1655cm-1芳香吸收 1610，1584，1498cm-1元素分析C34H48F7NO3651.76計(jì)算值C%62.66H%7.42N%2.15F%20.4實(shí)驗(yàn)值62.77.62.020.04
實(shí)施例76N-丁基-(5-(4-(3，17β-二羥基-19-去甲-17d-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-基)苯氧基)戊硫基)-N-甲基乙酰胺。
按實(shí)施例43操作，以11β-(4-羥基苯基)-雌甾-4，9-二烯-3，17β-二酮和(5-溴戊基)-硫代-N-丁基乙酰胺為原料，得到N-丁基(5-(4-(3-羥基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基)戊硫基)-N-甲基乙酰胺。在叔丁醇鉀存在下加入乙炔，得到所期產(chǎn)物。＝-98.5°(c＝1%CHCl3)IR(CHCl3)OH 3599cm-1乙炔基 3305cm-1
芳香吸收 1581,1512cm-1紫外光譜(EtOH)max281nmε＝4000max287nmε＝3800(EtOH+NaOHN/10)max280nmε＝3300max287nmε＝3500max300nmε＝3200實(shí)施例77N-丁基-(5-(4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基)戊硫基)-N-甲基乙酰胺在甲醇中，用硼氫化鈉將實(shí)施例76所得的N-丁基-(5-(4-(3-羥基-17氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基)戊硫基)-N-甲基乙酰胺還原，由此得到所期產(chǎn)物。＝-32.5°(c＝0.1%CHCl3)IR(CHCl3)OH 3603cm-1+偶合OH
芳香吸收 1581,1511cm-1紫外光譜(EtOH)max281nmε＝3800max287nmε＝3700(EtOH+NaOHN/10)max280nmε＝3100max287nmε＝3200max300nmε＝2700藥用組合物已制是3相應(yīng)于下列配伍的片劑-實(shí)施例21產(chǎn)物50mg-賦形劑(滑石粉，淀粉，硬脂酸鎂)適量，使最終片重120mg本發(fā)明產(chǎn)物的藥理研究1.本發(fā)明產(chǎn)物對激素受體的作用研究大鼠腎臟的鹽皮質(zhì)激素受體實(shí)驗(yàn)前4至8天將體重為140-160g的雄性Sprague-DawleyEOPS鼠切除腎上腺，實(shí)驗(yàn)開始時(shí)將它們處死，給它們的腎臟直接灌注50ml含10mMTris，0.25mM蔗糖，PH為7.4的鹽酸緩沖液。然后取出腎臟，剝除被膜，在0℃，用otter聚四氟四烯燒瓶均漿(每3Ml緩沖液1g組織)。將該均漿液在800g，0℃下離心10分鐘。
為了避免氚標(biāo)記醛甾酮固定在糖皮質(zhì)激素受體上，在上清液中加入11β，17β-二羥基-21-甲基-朵甾-1，4，6-三烯-20-炔-3-酮(該化合物極易固定在糖皮質(zhì)激素受體上)并使其最終濃度達(dá)10-6M，將該上清液在0℃，以105，000g，超速離心60分鐘。在遞增濃度(0-2500·10-9M)冷卻醛甾酮或冷卻受試產(chǎn)物的存在下，在0℃將按上法獲得的等份上清液與恒定濃度(T)的氚標(biāo)記醛甾酮一道孵化。在孵時(shí)間(t)完成后。采用葡聚糖炭吸收技術(shù)測定鍵合的氚標(biāo)記醛酮(B)濃度。
大鼠前列腺的雄激素受體閹割數(shù)只體重為160至200g的雄性Sprague Dawley EPOS鼠。閹割后24小時(shí)將動(dòng)物處死，取出前列腺，稱重，并在TS緩沖液(Tris10mM，蔗糖0.25M，HCl，PH7.4)(每5mlTS加1g組織)用Potter聚四氟乙烯燒瓶中于0℃進(jìn)行均漿。然后將均漿液在0℃進(jìn)行超速離心(105，000g，60分鐘)。將由此得到的等份上清液與恒定濃度(T)的氚標(biāo)記睪丸素一道在0℃孵化(孵化時(shí)間E)，與此同時(shí)，不斷增加冷卻睪丸素或受試產(chǎn)物的濃度(0-1000·10-9M)。然后通過葡聚糖炭吸收法測定每一孵化液中鍵合氚標(biāo)記睪丸素的濃度(B)。
兔子宮的孕激素受體給體重約1kg的未成年兔經(jīng)皮施用25μg雌二醇，經(jīng)該處理后5天，將動(dòng)物處死，取出子宮，稱重，并在TS緩沖液(Tris 10mM，蔗糖02.5M，HCl，PH7.4)用Potter聚四氟乙烯燒瓶于0℃進(jìn)行均漿(每50mlTS加1g組織)。然后將該均漿液于0℃進(jìn)行超速離心。將由此得到的等份上清液在0℃與恒定濃度(T)的氚標(biāo)記產(chǎn)物R(17，21-二甲基-19-去甲-4，9-孕甾二烯-3，20-二酮)一道孵化(時(shí)間為t)，與此同時(shí)不斷增加冷卻R或冷卻睪丸素或冷卻受試產(chǎn)物的濃度(0-2500·10-9M)。繼之，采用葡聚糖炭吸收技術(shù)測定每一孵化液中鍵合氚標(biāo)記R的濃度(B)。
大鼠胸腺的糖皮質(zhì)激素受體取數(shù)只體重為160至200g的雄性Sprague Dawley EOPS鼠，手術(shù)切除其腎上腺。在此手術(shù)后4至8天將動(dòng)物處死。取出胸腺，并將其在0℃，借助于Potter聚四氟乙烯燒瓶于含10mM Tris，0.25M蔗糖，2mM二硫化蘇糖醇，HCL的PH7.4緩沖液中進(jìn)行均漿(每10ml TS加入1g組織)，然后將勻漿液在0℃進(jìn)行超速離心(105000g×90mn)。將由此得到的等份上清液與恒定濃度(T)的氚標(biāo)記地塞來松一道在0℃孵化，時(shí)間為(t)，與此同時(shí)，不斷提高冷卻地塞米松或冷卻受試產(chǎn)物的濃度(0-2500·10-9M)。繼之，采用葡聚糖炭吸收技術(shù)測定每一孵化液中鍵合氚標(biāo)記地塞米松的濃度(B)。
小鼠子宮中的雌激素受體將鼠齡為18至21天的未成熟雌性小鼠處死，取出它們的子宮，然后在0℃，借助于Potter聚四氟乙烯燒瓶在TS緩沖液(10mM Tris，0.25M蔗糖，HCl，PH7.4)中進(jìn)行均漿(每25mlTS加1g組織)然后將該均漿液在0℃進(jìn)行超速離心。將由此得到的等份上清液在0℃或25℃與恒定濃度(T)的氚標(biāo)記雌二醇一道孵化，時(shí)間為(t)，與此同時(shí)不斷提高冷卻雌二醇或冷卻受試產(chǎn)物的濃度(0-1000∶10-9M)。然后，用葡聚糖炭吸收方法測定每一孵化液中鍵合氚標(biāo)記esfradiol的濃度(B)。
計(jì)算鍵的相對親合力對所有受體而言，計(jì)算鍵相對親合力(RAB)的方法相同。
描繪下列兩條曲線作為冷卻對照激素濃度對數(shù)函數(shù)的鍵合氚標(biāo)記激素百分比B/T和作為冷卻受試產(chǎn)物濃度對數(shù)函數(shù)的B/T。
確定下列方程的直線I50＝(B/Tmax+B/Tmin)/2B/Tmax＝該氚標(biāo)記激素以濃度(T)孵化時(shí)鍵合氚標(biāo)記激素的百分比，B/Tmin＝在大大過量的冷卻激素(2500∶10-9M)存在下，以濃度(T)孵化該氚標(biāo)記激素時(shí)該鍵合氚標(biāo)記激素的百分比。
根據(jù)直線I50和曲線的交點(diǎn)可以評價(jià)冷卻對照激素(CH)濃度和受試?yán)鋮s產(chǎn)物的濃度(CX)，在該濃度下，50%氚標(biāo)記激素對受體的鍵合受到抑制。
通過下列方程計(jì)算受試產(chǎn)物鍵合相對親合性(RAB)
RAB＝100 ((CH))/((CX))所得結(jié)果如下
然后通過溫和的離心作用漂洗之，對懸浮細(xì)胞樣品用Malassezcell進(jìn)行計(jì)數(shù)。
b)生長研究將細(xì)胞重新混懸于FCS介質(zhì)中，并以每穴30，000細(xì)胞的比例接種在多穴盤(每2.5cm324個(gè)穴)中。接種后24小時(shí)(D0)，將受試產(chǎn)物加到醇溶激介質(zhì)中(在乙醇中的最終濃度0.1%)，濃度為10-12至10-6M，對照穴只加入相同濃度的乙醇。每48小時(shí)換一次培養(yǎng)基。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)(D6)，吸掉培養(yǎng)基，并用150微升甲酸迅速固定細(xì)胞，以便測定DNA。
通過它們抑制DNA增產(chǎn)的能力來評價(jià)產(chǎn)物的抗增生作用。
c)DNA的測定通過采用DABA(3，5-氨基苯甲酸)的熒光顯色法測定DNA在每個(gè)穴中加入150微升DABA，然后將培養(yǎng)扳在56℃培養(yǎng)45分鐘，而后加入1N的鹽酸2毫升，用熒光計(jì)數(shù)器測定熒光(激發(fā)光波長408nm;發(fā)射光波長501nm)。
根據(jù)在相同條件下處理小牛胸腺標(biāo)準(zhǔn)DNA所得的標(biāo)準(zhǔn)范圍評估每一穴中DNA的量。
結(jié)果按如下所示的方式測定了抑制MCF7生長達(dá)50%(IC50)的nM濃度結(jié)果實(shí)施例8產(chǎn)物IC50＝0.04nM，實(shí)施例13產(chǎn)物IC50＝0.5nM，實(shí)施例16產(chǎn)物IC50＝0.02nM
實(shí)施例21產(chǎn)物IC50＝0.02nM，實(shí)施例24產(chǎn)物IC50＝0.06nM，此外，產(chǎn)物的最大抑制作用達(dá)約90%。
(1)按下列方法制得了胎牛血清(FCS)培養(yǎng)基MEM培養(yǎng)基(最小基本培養(yǎng)基)，其中加入-非必要氨基酸(GIBCO)-Peni-strepto(100u/ml青霉素，0.1mg/ml鏈霉素)，-兩性霉素0.1%，-胰島素50ng/ml)-胎牛血清e(cuò)steroid(終濃度10%)(2)PuzxasandGoodman，Analytical、Biochemistry，Vol.86，pp.50，1978。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法
式中環(huán)A和B具有下列結(jié)構(gòu)之一a)A和B代表下述基團(tuán)
式中R2和R′2′彼此相同或不同，代表氫原子或含1至4個(gè)碳原子的烷基；b)或者A和B代表下式基團(tuán)
式中R3代表氫原子或含有1至4個(gè)碳原子的烷基或?；?，R17和R′17是下述基團(tuán)-要么R17和R′17一道形成酮官能團(tuán)，-或者R17是羥基或酰氧基，并且R′17代表氫原子，含有至多8個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基或炔基，并可任意取代之，X、Y和Z代表-X代表通過碳原子連接到甾體上的亞甲基，亞芳基，CH2-O-，或亞芳氧基，-Y代表單鍵，或者是含有1至8個(gè)碳原子的飽和或不飽和，直鏈或支鏈脂肪鏈，該鏈可任意地插入一個(gè)或多個(gè)選自亞芳基或氧或硫基的基團(tuán)，該硫基可以是亞砜或硫酮形式的氧化式，并且其末端可任意地是亞芳基，-Z代表單鍵或通過碳原子連接到Y(jié)基團(tuán)上的CH2O-基團(tuán)，可以理解，當(dāng)Y和Z是單鍵時(shí)，X不可能是亞甲基或CH2-O-基團(tuán)，RA和RA′彼此相同或不同，代表氫原子，含有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被選自下列基團(tuán)的1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代所述基團(tuán)包括芳基，烷基或二烷氨基，羥基，鹵素或酯化羧基，或者RA與RA′和與其相連的氮原子一道形成飽和或不飽和的5元或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮和硫的雜原子，并且可任意地被含有1至4個(gè)碳原子的烷基取代，可以理解取代基RA或RA′中至少有一個(gè)不是氫原子，該方法的特征在于使式(II)化合物與氧化劑反應(yīng)，得到式(Ⅲ)產(chǎn)物，式(Ⅲ)產(chǎn)物與促進(jìn)羧酸官能團(tuán)活化的試劑反應(yīng)，然后與式(IV)化合物反應(yīng)，由此得到相應(yīng)于式(I)化合物，式中Z是單鍵，環(huán)A和B代表式(A)基團(tuán)的式(Ia)產(chǎn)物，式(II)為
式中X，Y，R17和R′17與權(quán)利要求1所述定義相同，可以理解，R17不可能是羥基，式(III)為
式中R17，R′17，X，和Y的定義如前，式(IV)為
式中RA和RA′的定義如權(quán)利要求1所述，式(A)為
式中R2和R′2是氫原子，或者引入式
基團(tuán)，由此得到相應(yīng)于式(I)化合物的式中Z是亞甲氧基并且環(huán)A和B的定義與式(Ia)相同的式(I′a)產(chǎn)物根據(jù)需要使產(chǎn)物(Ia)和(I′a)經(jīng)厲下述反應(yīng)當(dāng)R17和R′17一道形成酮官能團(tuán)時(shí)，使之與還原劑反應(yīng)，然后根據(jù)需要制成17-位羧基衍生物，將由此得到的化合物與酶化劑反應(yīng)，或者當(dāng)R17代表酰氧基官能團(tuán)時(shí)，使之與皂化劑反應(yīng)，由此得到式中R17如上述定義的式(Ia)或(I′a)化合物，然后，根據(jù)需要，使式(Ia)或(I′a)中的任一產(chǎn)物經(jīng)厲下述反應(yīng)之一當(dāng)R2和R′2至少有一個(gè)代表氫原子時(shí)，進(jìn)行2-位?；磻?yīng)，或者，與環(huán)A芳化劑反應(yīng)，然后與合適的皂化劑反應(yīng)，由此得到相應(yīng)于式(Ia)的式(Ib)產(chǎn)物，及相應(yīng)于式(I′a)的式(I′b)產(chǎn)物，并且，在式中環(huán)A和B代表式(D)基團(tuán)
根據(jù)需要，將式(Ib)和(I′b)產(chǎn)物3-位的羥基烷化或酰化，然后根據(jù)具體情況處理之，或者，當(dāng)R17和R′17一道形成酮官能團(tuán)時(shí)，使之與還原劑反應(yīng)，或者與式(V)金屬復(fù)合物反應(yīng)，式(V)為式中M代表金屬原子，R′17與前述定義相同，可以理解，它不能是氫原子，或者，當(dāng)R17是羧基時(shí)，將17-位羥基選擇?；?，然后，根據(jù)需要，制取任一上述所得的式(I)產(chǎn)物，或者，當(dāng)RA或RA′是氫原子時(shí)，使之與適宜的烷化劑反應(yīng)。
2.制備式(ⅠA)化合物的方法，式(ⅠA)為
式中，環(huán)A和B具有下列結(jié)構(gòu)之一a)或者A和B代表式(A)基團(tuán)
式中，R2和R′2彼此相同或不同，代表氫原子或含有1至4個(gè)碳原子的烷基;b)或者A和B代表式(D)基團(tuán)
式中R17和R′17的含義如下-或者R17和R′17一道形成酮官能團(tuán)，-或者R17是羥基或酰氧基，和，R′17代表氫原子，含有至多8個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基或炔基，并可任意地取代之，X，Y和Z具有下列含義-X代表通過碳原子連接到甾體上的亞甲基，亞芳基，式CH2-O-基團(tuán)，或亞芳氧基，-Y代表單鍵，或者是含有1至8個(gè)碳原子的飽和或不飽和，直鏈或支鏈脂肪鏈，該鏈可任意地插入一個(gè)或多個(gè)選自亞芳基或氧或硫基的基團(tuán)，該硫基可以是亞砜或硫酮形式的氧化式，并且該鏈的末端可任意地是亞芳基，-Z代表單鍵或通過碳原子連接到Y(jié)基上的CH2-O-基團(tuán)，可以理解當(dāng)Y和Z是單鍵時(shí)，X不可能是亞甲基或CH2-O-基團(tuán)，RA和RA′彼此相同或不同，代表氫原子，含有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被選自下列1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)包括芳基，烷基或二烷氨基，羥基，鹵素或酯化羥基，或者RA與RA′和與之相連的氮原子一道形成飽和或不飽和的5元或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮和硫的雜原子，并且可任意地被含有1至4個(gè)碳原子的烷基取代，可以理解取代基RA或RA′中至少有一個(gè)不是氫原子，該方法的特征在于使式(Ⅱ)化合物與氧化劑反應(yīng)，得到式(Ⅲ)化合物，式(Ⅲ)產(chǎn)物與促進(jìn)羧酸官能團(tuán)活化的試劑反應(yīng)，然后與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，由此得到相應(yīng)于式(Ⅰ)化合物，式中Z是單鍵，環(huán)A和B代表式(A)基團(tuán)的式(Ⅰa)產(chǎn)物，式(Ⅱ)為
式中，X，Y，R17和R′17與權(quán)利要求1所述的定義相同，可以理解，R17不可能是羥基，式(Ⅲ)為
式中R17，R′17，X和Y的定義同前，式(Ⅳ)為
式中RA和RA′的定義如權(quán)利要求1所述，式(A)為
式中R2和R′2是氫原子，或者引入式
基團(tuán)，由此得到相應(yīng)于式(Ⅰ)化合物的式中Z是亞甲氧基，并且環(huán)A和B的定義與式(Ⅰa)相同的式(Ⅰ′a)產(chǎn)物，根據(jù)需要，使產(chǎn)物(Ⅰa)和(Ⅰ′a)經(jīng)厲下述反應(yīng)當(dāng)R17和R′17一道形成酮官能團(tuán)時(shí)，使之與還原劑反應(yīng)，然后，根據(jù)需要，制成17-位羥基衍生物，并將由此得到的化合物與酰化劑反應(yīng)，或者，當(dāng)R17代表酰氧基官能團(tuán)時(shí)，使之與皂化劑反應(yīng)，由此得到式中R17如上述定義的式(Ⅰa)或(Ⅰ′a)化合物，然后，根據(jù)需要使式(Ⅰa)或(Ⅰ′a)中的任一產(chǎn)物經(jīng)厲下述反應(yīng)之一當(dāng)R2和R′2中至少有一個(gè)代表氫原子時(shí)，進(jìn)行2-位酰化反應(yīng)，或者，與環(huán)A芳化劑反應(yīng)，然后與適宜的皂化劑反應(yīng)，由此得到相應(yīng)于式(Ⅰa)或(Ⅰ′a)產(chǎn)物，及相應(yīng)于式(Ⅰa)的式(Ⅰ′b)產(chǎn)物，并且，在式中環(huán)A和B代表式(D)基團(tuán)′
根據(jù)需要，將式(Ⅰa)和(Ⅰ′b)產(chǎn)物3-位的羥基烷化或?；?，然后按具體情況處理之，或者，當(dāng)R17和R′17一道形成酮官能團(tuán)時(shí)，使之與還原劑反應(yīng)，或者與式(Ⅴ)金屬復(fù)合物反應(yīng)，式(Ⅴ)為式中M代表金屬原子，R′17與前述定義相同，可以理解，它不能是氫原子，或者，當(dāng)R17是羥基時(shí)，將17-位羥基選擇?；?，然后，根據(jù)需要，制取任一上述式(Ⅰ)化合物，或者，當(dāng)RA或RA′是氧原子時(shí)，使之與適宜的烷化劑反應(yīng)。
3.按權(quán)利要求2所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅱ)化合物中R′17是氫原子，乙炔基或丙炔基。
4.按權(quán)利要求2所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅱ)化合物中X代表亞甲基，Y是任意地插入一個(gè)氧原子的含5至10個(gè)碳原子的飽和直鏈。
5.按權(quán)利要求2所述方法，其特征在于用作起如原料的式(Ⅱ)化合物中X代表亞苯基，Y是任意地插入一個(gè)氧原子的含有3至10個(gè)碳原子的飽和或不飽和直鏈。
6.按權(quán)利要求1所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅱ)化合物中X代表亞苯氧基，Y是任意地插入一個(gè)氧或硫原子的含有3至10個(gè)碳原子的飽和直鏈。
7.按權(quán)利要求2所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅳ)化合物等引入
基團(tuán)等的試劑應(yīng)該是下列之一的烷化劑，式中-或者RA和RA′彼此相同，代表甲基，-或者RA代表氫原子或甲基，并且RA′代表丁基，-或者RA代表甲基和RA′代表異丙基，二甲基氨基乙基，芐基或七氟代丁基，-或者RA與RA′一道形成任意N-取代的哌嗪或者是吡咯烷。
8.按權(quán)利要求1所述方法，其特征在于所選擇的起始化合物應(yīng)制備N-(2-二甲胺基乙基)-17β-羥基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯-十一烷酰胺，N-丁基-4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β基)-N-甲基苯基辛酰胺，3，17β-二羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯-十一烷酰胺，N-丁基-3，17β-二羥基-N-甲基-19-去甲-11β(17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔)十一烷酰胺，3，17β-二羥基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-十一烷酰胺，[[8-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-辛基]氧]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺，N-丁基-8-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基辛酰胺，N-丁基-[5-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[[7-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基]6-庚基]氧]-N-丁基-N-甲基乙酰胺，3，17β-二羥基-N-(2，2，3，3，4，4，-七氟代丁基)-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基十一烷酰胺，8-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯基)-N-丁基-N-甲基辛酰胺。
9.權(quán)利要求1所限定的式(Ⅰ)化合物的制備方法，該式(Ⅰ)化合物中，X代表亞芳基，Y代表一個(gè)脂鏈，后者通過雙鍵或三鍵任意地連接在亞芳基上，并且至少含有3個(gè)碳原子，或通過氧原子連接在亞芳基上，該方法的特征在于如果式(Ⅹ)中的W代表-C三CH基團(tuán)的話，在強(qiáng)堿存在下，使式(Ⅹ)化合物與式(Ⅺ)鹵化劑作用，并根據(jù)需要與去保護(hù)劑作用，得到式(Ⅰ′A)產(chǎn)物，將該產(chǎn)物的三鍵部分或全部還原，得到式(Ⅰ′B)化合物，式(Ⅹ)為
式中W代表OH或-C三CH基團(tuán)，環(huán)A′和B′，Ra17和Ra′17與前述環(huán)A和B，R17和R′17的定義相同，其中，任意地保護(hù)3-位和17-位的反應(yīng)活性官能團(tuán)，式(Ⅺ)為
式中Hal代表鹵原子，Z，RA和RA′的定義同前，Y′代表少兩個(gè)碳原子的前述脂肪鏈，式(Ⅰ′A)為
式(Ⅰ′B)為
或者，如果式(Ⅹ)中W代表OH的話，使式(Ⅹ)化合物在堿性試劑存在下與式(Ⅻ)鹵化衍生物反應(yīng)，然后，根據(jù)需要與去保護(hù)劑反應(yīng)，得到式(Ⅰ″A)洋物，式(Ⅻ)為
式中Hal，Y，Z，RA及RA′的定義如前所述，式(Ⅰ″A)為
如果該產(chǎn)物中Y代表不飽和和脂肪鏈，則使之部分或全部還原，并且，式(Ⅰ′A)，(Ⅰ′B)，(Ⅰ″A)產(chǎn)物也可經(jīng)厲前文對(Ⅰa)，(Ⅰ′a)(Ⅰb)，(Ⅰ′b)所描述的反應(yīng)。
10.按權(quán)利要求9所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅹ)化合物中R′17是氫原子，乙炔基或丙炔基。
11.按權(quán)利要求9所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅹ)化合物中W代表-C三CH基，并且在式(Ⅹ)中Y是任意地插入氧原子的含有5至10個(gè)碳原子的飽和直鏈。
12.按權(quán)利要求9所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅹ)化合物中W代表OH基，式(Ⅻ)化合物中Y是任意地插入氧或硫原子，并含有3至10個(gè)碳原子的飽和直鏈。
13.按權(quán)利要求9所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅺ)化合物等或式(Ⅻ)化合物等應(yīng)該是下列烷化試劑之一，式中-或者RA和RA′彼此相同，并代表甲基，-或者RA代表甲基，和RA′代表異丙基，二甲基氨基乙基，芐基或七氟代丁基，-或者RA與RA′一道形成任意N-取代的哌嗪，或吡咯烷。
14.按權(quán)利要求9所述方法，其特征在于選擇起始原料的方法可制得N-丁基-4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基苯基辛基酰胺，N-丁基-8-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基辛酰胺，N-丁基-[5-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[[7-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β基)苯基]-6-庚基]氧]-N-丁基-N-甲基乙酰胺，8-[4-(3，17β-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基]-N-丁基-N-甲基辛酰胺。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的19-去甲甾體化合物的制備方法，這類甾體化合物的結(jié)構(gòu)特征是在11β位含有羧酸鏈，該鏈上含有酰胺或氨甲酸酯官能團(tuán)。
文檔編號C07J41/00GK1046166SQ90101580
公開日1990年10月17日 申請日期1990年2月24日 優(yōu)先權(quán)日1989年2月24日
發(fā)明者安德烈·克勞斯納, 魯齊安·內(nèi)德列克, 丹尼爾·菲利貝特, 帕特里克·范迪韋爾德 申請人:魯索-艾克勒夫公司