專利名稱：噻吩衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于2-羥基-3-噻吩氧丙基氨基類化合物，尤其是含苯氧基甲基化合物及其衍生物。本發(fā)明還涉及方法和中間體的制備，使用的治療方法及含藥物的組合物。本發(fā)明的化合物對熱血動物給藥，可以提供生熱作用，即刺激熱產(chǎn)生，例如施用這些化合物用于治療肥胖癥及有關(guān)的癥狀(如成人糖尿病引起的肥胖癥)是有用的。
EP-A-140243中描述了一系列對肥胖癥有治療價(jià)值的苯氧乙酸衍生物。我們意外地發(fā)現(xiàn)在劑量上本發(fā)明化合物可以提供有效的生熱特性，而對心臟產(chǎn)生相對小刺激和/或產(chǎn)生相對輕微的其它副作用，如對脈管系統(tǒng)無外圍作用?？梢哉J(rèn)為生熱作用的選擇對治療如肥胖癥及有關(guān)病癥的有效治療劑是非常重要的。
因此，本發(fā)明提供了(Ⅰ)式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
其中X是氧或鍵;
R1為羧基(-COOH)，C1-6烷氧基羰基，或-CONR2R3基團(tuán)，其中R2是氫，C1-6烷基或C3-6烯基(或者其一基團(tuán)可以任意被羥基，C1-4烷氧基，苯氧基，氨基甲酰基，C1-6烷氨基甲酰基，二-C1-6烷基氨基甲?；拎せ?，苯基，氯代苯基或氯代吡啶基取代)，C3-6炔基，C3-6環(huán)烷基或R2是任意被鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三氟甲基，氰基或硝基取代的苯基;
R3為氫，C1-6烷基，或OR4基團(tuán)，其中R4為氫，被任意的羥基或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，任意的被羥基或C1-4烷氧基取代的C3-6烯基，或R4是C3-6炔基，苯基，萘基，苯基(C1-4)烷基或萘基(C1-4)烷基;
或R2和R3共同形成C4-7亞甲基鏈(其中，距-NR2R3基團(tuán)中氮原子至少兩個(gè)碳原子的一個(gè)亞甲基可任意被氧或硫取代)，在C4-7亞甲基中，兩個(gè)相鄰的亞甲基單元可被任意的苯環(huán)上的兩個(gè)碳原子取代，苯環(huán)與C4-7亞甲基稠合，且苯環(huán)又可被任意的鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三氟甲基，氰基或硝基取代;或R2和R4共同形成C3-4亞甲基鍵;
或R1為C1-6烷?；?(CH2)nOR5基團(tuán)，其中n為1，3或5，R5為氫、C1-4烷基或C1-4烷?；?
其中R0為氫或氨基丙氧基側(cè)鏈鄰位取代的氯或氟;
(Ⅰ)式化合物中取代基-OCH2R1一般位于與噻吩氧基丙氨基乙基或噻吩氧基丙基氨基乙氧基連接的苯環(huán)的間位或?qū)ξ?，?yōu)先選擇的是在對位。
噻吩環(huán)可在2位，亦可在3位胺基丙氧基側(cè)鏈。2-噻吩基化合物在3位可任意地被氟或氯取代;3-噻吩基化合物在2位或4位可以任意地被氯或氟單取代。優(yōu)先的噻吩環(huán)是無取代基的，亦即R0為氫。
一種情況當(dāng)X為氧時(shí)，形成氨基乙氧苯基化合物，而另一種情況當(dāng)X為鍵時(shí)，則為氨基乙基苯基化合物。
在特殊情況為R1是基團(tuán)-CONR2R3時(shí)，R2為氫，C1-6烷基如甲基、乙基、異丙基、正丙基、丁基、戊基和己基或C3-6烯基如烯丙基;當(dāng)R2為任意取代的C1-6烷基或C3-6鏈烯基時(shí)，取代基包括羥基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，苯基，氨基甲?；?，C1-6烷氨基甲酰基如甲基氨基甲?；?，二-C1-6烷基氨基甲?；缍装被柞；瓦拎せ?。
丙炔基作為R2為C3-6炔基的一個(gè)例子。
R2也可為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等C3-6環(huán)烷基。
當(dāng)R2為任意取代的苯基時(shí)，取代基為鹵素(如溴、氯和氟)，C1-4烷基(例子是甲基、乙基)，C1-4烷氧基(如甲氧基和乙氧基)，三氟甲基，氰基和硝基。
R3為氫或C1-6烷基(如甲基、乙基)。
而當(dāng)R3為-OR4時(shí)，則形成了異羥肟酸或其衍生物。優(yōu)先的R4是氫，被羥基或C1-4烷氧基任意取代C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基;或R4為被羥基或C1-4烷氧基任意取代的C3-6鏈烯基，如烯丙基;或C3-6炔基如丙炔基，特別指定的R4為氫或C1-6烷基。
R2、R3進(jìn)一步組成C4-7亞甲基鏈，與和其連接的氮原子形成一個(gè)5～8員雜環(huán)，其中鏈上任意一個(gè)亞甲基單元可被氧或硫取代。如-NR2R3可以代表吡咯烷基、哌啶子基、六氫氮雜
基、嗎啉基或硫代嗎啉基;兩個(gè)相鄰的亞甲基單元可被任意取代的苯環(huán)上稠合所述鏈的兩個(gè)碳原子取代。所述的苯環(huán)上任意取代基是鹵素(如氯、氟或溴);C1-4烷基(如甲基、乙基或丙基);C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基);三氟甲基、氰基、硝基。
此外，R2和R4可以共同形成C3-4亞甲基鏈，它們和-N-O-原子共同形成異惡唑烷或四氫異惡嗪部分。
當(dāng)R1是羧基或C1-6烷氧基羰基時(shí)，優(yōu)先的R1為羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基和t-丁氧基羰基。
R1為C1-6烷酰基的例子如甲?；⒁阴；虮；?br> 而R1為-(CH2)nOR5基團(tuán)時(shí)，n為1、3或5，R5為氫，C1-4烷?；缫阴；虮；駽1-4烷基如甲基、乙基、丙基或丁基。特別指定的R1是乙氧基甲基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是具有式(Ⅱ)的化合物。
其中X為氧或鍵;R6為羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、C1-6烷基氨基甲酰基、羥基-C1-6烷基氨基甲酰基、C1-4烷氧基C1-6烷基氨基甲酰基、二-C1-6烷基氨基甲酰基、1-哌啶子基或1-嗎啉代。
當(dāng)噻吩的3位被氨基丙氧基側(cè)鏈取代，且X是氧原子時(shí)的化合物是特別優(yōu)選的化合物。亦即有(ⅡA)式結(jié)構(gòu)的化合物。
(Ⅱ)式和(ⅡA)式化合物中特別優(yōu)選的R6為羧基(-COOH)甲氧基羰基(-COOMe)、氨基甲?；?-CONH2)，甲基氨基甲?；?-CONHMe)以及2-甲氧乙基氨基甲?；?-CONHCH2CH2OMe)。
(Ⅰ)式化合物是堿性化合物，可分離使用或是游離堿形式或其藥物學(xué)上可接受的酸的加成鹽。此外，某些化合物(如R1為羧基)是兩性的，可以使用它們的兩性離子形式，或其藥物學(xué)上可接受的酸的加成鹽，或和一種可提供藥物學(xué)可接受的陽離子的堿組成的鹽，藥學(xué)上可接受的酸加鹽的例子尤其包括和無機(jī)酸成鹽如鹵化氫(尤指氯化氫和溴化氫)，硫酸、磷酸;和有機(jī)酸成鹽諸如琥珀酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸以及和酸性水溶聚合物衍生的鹽;和提供藥物學(xué)上可接受的陽離子的堿成鹽的例子包括堿金屬和堿土金屬的鹽如鈉、鉀、鈣和鎂等鹽，銨鹽和一些適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿如三乙醇胺所成的鹽。
(Ⅰ)式化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子，所以(Ⅰ)式化合物可以是任意的活性的對映體或任意的非活性的外消旋體。本發(fā)明包含任何對映體，外消旋體和/或(當(dāng)有兩個(gè)或更多個(gè)不對稱碳原子存在時(shí))非對映異構(gòu)體，以其治療量給藥，可以對熱血動物產(chǎn)生生熱作用。在化學(xué)技術(shù)中可方便地知其單一對映體的制備，(如對其外消旋體進(jìn)行拆分或立體定向合成)。和如何測定生熱性能(如用下述的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)確定)。本發(fā)明提供的優(yōu)選化合物是任意的左旋活性體形式(-)，它對應(yīng)于用C.P.I.(Cahn-Prelog-Ingold)規(guī)則命名的(S)-絕對構(gòu)型。
我們認(rèn)為(并不受理論限制)。(Ⅰ)式化合物(除R1為羧基外)，尤其是當(dāng)R1為C1-6烷氧基羰基或-CONR2R3時(shí)，當(dāng)施用于熱血動物時(shí)，至少部分地形成了R1為羧基的(Ⅰ)式化合物，這些化合物具有明顯的選擇性效果的生熱性能。這些化合物以適當(dāng)?shù)谋景l(fā)明中描述的藥物組合物形式可以對熱血動物給藥，但是優(yōu)選的是從其它的(Ⅰ)式化合物在體內(nèi)形成。
本發(fā)明具體的化合物包括4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙基〕苯氧乙酸甲酯。
4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙氧基〕苯氧乙酸甲酯。
(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙基〕苯氧乙酸甲酯。
(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙氧基〕苯氧乙酸甲酯。
4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙氧基〕苯氧乙酸。
4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙基〕苯氧乙酸。
(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙氧基〕苯氧乙酸。
(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙基〕苯氧乙酸。
N-2-甲氧乙基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧乙酰胺。
N-甲基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧乙酰胺。
4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙氧基〕苯氧乙酰。
(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧乙酰胺。
N-乙基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧乙酰胺，和(S)-N-甲基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧乙酰胺。
為了使用本發(fā)明的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽對包括人在內(nèi)的哺乳動物治療，尤其是對肥胖病的治療，通常據(jù)常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐配制成藥物組合物。
所以，另一方面，本發(fā)明提供了(Ⅰ)式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體組成的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以以口服或腸胃外等標(biāo)準(zhǔn)形式給藥。為此，它們可用已知的方法制成諸如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、溶液或油液或懸浮劑、乳劑，和無菌的注射液或油液或懸浮液。
通常，口服給藥的組合物是優(yōu)選的。
可用標(biāo)準(zhǔn)的賦形劑和已知的方法制得組合物。每單位劑量形式如片劑或膠囊通常含有0.1-250毫克的活性成分。組合物中亦可含已用的治療肥胖病和相關(guān)病癥的其它活性成分，如食欲抑制劑，各種維生素，和低血糖劑。
在本發(fā)明中，(Ⅰ)式化合物在口服給藥時(shí)，可以制成持續(xù)(或遲緩)釋放的組合物，如當(dāng)制成模壓片劑時(shí)，可以用不溶的或膨脹的聚合物填料制得，或者制成外涂有的球狀制劑。按上述方式，(Ⅰ)式化合物不加改變的輸送到腸道后釋放，逐漸進(jìn)入血流中。
當(dāng)包括人類的熱血動物需要產(chǎn)生生熱作用時(shí)，可用(Ⅰ)式化合物或其適當(dāng)?shù)乃幬飳W(xué)上可接受的鹽對其給藥。每天給藥量一般在0.002-20毫克/千克，優(yōu)選范圍是0.02-10毫克/千克，根據(jù)需要可以一次給藥，亦可分次給藥。然而，很必要遵循已有技術(shù)，亦即，用藥量必須根據(jù)治療時(shí)的病情，以及治療對象的年齡、性別和現(xiàn)有醫(yī)學(xué)知識。
此外，本發(fā)明化合物可以降低甘油三酸酯和膽甾醇，增加高密度的脂蛋白，因此可用來治療醫(yī)學(xué)的病癥，某些病情中一般認(rèn)為這種降低(和提高)是有利的。所以用它們來治療血液中的甘油三酸酯和膽甾醇過量，高密度脂蛋白缺乏，除此而外，還可治療諸如冠狀、腦血管、末稍動脈、心血管等的粥樣硬化以及有關(guān)病癥。
因而，本發(fā)明提供一種降低甘油三酸酯和/或膽甾醇和/或增加高密度脂蛋白的方法，即包括其施藥于所需的動物上，治療上有效量的(Ⅰ)式化合物或其藥物學(xué)上可接受鹽。而且本發(fā)明提供一種治療粥樣硬化的方法，包括施藥于所需動物上，治療上有效量的(Ⅰ)式化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，有生熱作用的組合物以上述詳述同樣的方式配制和給藥。組合物中亦可含有已用于治療粥樣硬化和有關(guān)病癥的其它活性組分，例如氯苯丁酯、bezafibrate和gemfibrozil的袪脂乙酯制劑;膽甾醇生物合成抑制劑，如lovastatin，simvastatin和pravastatin等HMG-輔酶A還原抑制劑;膽甾醇?；D(zhuǎn)移酶)抑制劑如亞油甲芐胺;離子交換樹脂如降膽敏、降膽寧和交聯(lián)葡聚糖的二烷氨基烷基衍生物;煙醇、煙酸或其鹽、維生素E;和擬甲狀腺素。
此外，本發(fā)明還提供制備(Ⅰ)式化合物及其藥物學(xué)上可接受鹽的方法，包括(a)將(Ⅲ)式化合物和(Ⅳ)式化合物反應(yīng)
其中X、R0和R1同上定義。L為置換基團(tuán);或(b)(Ⅴ)式化合物和(Ⅵ)式化合物反應(yīng)
其中的X、R0和R1同上定義;或(c)將(Ⅶ)式化合物還原
其中，X、R0和R1同上定義(d)水解(Ⅷ)式化合物而制得R1是氨基甲?；?-CONH2)的化合物
其中X和R0如前定義以后若需要(ⅰ)(Ⅰ)式化合物可以轉(zhuǎn)變成另一種(Ⅰ)式化合物，和/或(ⅱ)生成藥物學(xué)上可接受的鹽。
在(Ⅳ)式化合物中，L是離去基團(tuán)，如氯、碘、溴、甲基磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基。在外加堿如堿金屬的碳酸和醋酸鹽(如碳酸鉀、或醋酸鈉)或堿金屬的氫化物(如氫化鈉)的無機(jī)堿存在下，(Ⅲ)式和(Ⅳ)式化合物可方便的反應(yīng)，其溫度可在10-120℃范圍，室溫即可方便地進(jìn)行，合適的溶劑或稀釋劑方便地選擇于丙酮甲乙酮、2-丙醇、1，2-二甲氧基乙烷，或叔丁基甲基醚。為了減小副反應(yīng)，可以先將(Ⅲ)式的苯酚和合適的堿(如叔丁醇鉀)反應(yīng)制得相應(yīng)的鹽，然后加到烷基化試劑LCH2R1中。
可用有機(jī)化學(xué)中常用的方法制得(Ⅲ)式化合物。例如可用(Ⅸ)式化合物的苯酚衍生物(X如上定義)。
和(Ⅴ)式化合物的環(huán)氧化物，在適當(dāng)?shù)娜缫掖迹?-丙醇等醇類溶劑中反應(yīng)。溫度范圍可在10-110℃，方便地是在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)或接近沸點(diǎn)制得。已知(Ⅴ)式環(huán)氧化物可按Conde等〔European.J.Med.Chem.，18，151(1983)〕的方法制備，例如鹵代噻吩(如溴代)和被保護(hù)的甘油的鈉鹽如丙酮的縮酮(溶膠縮酮)在氧化銅的存在下，繼而用甲苯磺酸鹽處理得到3-甲苯磺酰氧基-2-羥基丙氧基噻吩，經(jīng)堿進(jìn)一步處理而得到環(huán)氧化物。上述反應(yīng)程序可用外消旋或任意活性的溶膠縮酮完成。
(Ⅴ)和(Ⅵ)式的反應(yīng)可在和上述(Ⅴ)式和(Ⅸ)式反應(yīng)相似的條件下進(jìn)行。當(dāng)R1是烷氧基羰基時(shí)，(Ⅵ)式化合物的自身縮合或聚合是可能的競爭反應(yīng)，所以在這種情況，本方法不是優(yōu)選的?；衔?Ⅵ)可用(Ⅸ)式和(Ⅳ)式化合物反應(yīng)制得，其條件和上述(Ⅲ)式和(Ⅳ)式反應(yīng)條件相類似。
(Ⅶ)式化合物的還原反應(yīng)可在甲醇或乙醇等適當(dāng)?shù)臉O性溶劑中，用氫硼化物或氰基氫硼化物作還原劑進(jìn)行。其反應(yīng)在平緩的適宜溫度下完成。
化合物(Ⅶ)可方便地由(Ⅹ)式化合物和(Ⅺ)式化合物反應(yīng)而制得
其中的X、R0、R1如上定義。典型的反應(yīng)條件是溫和的溫度，基本上惰性溶劑如乙腈這樣的極性非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行。(Ⅶ)式化合物可方便地制得，隨后就地還原。(Ⅹ)式化合物由氨和(Ⅴ)式化合物在甲醇化溶液中方便地制得。(Ⅺ)式化合物可由(Ⅳ)式化合物和(Ⅻ)式的化合物(X如上述定義)反應(yīng)制得
反應(yīng)條件相似于上述的(Ⅲ)式和(Ⅳ)化合物的反應(yīng)條件。
按通常的腈基轉(zhuǎn)變?yōu)轷０窐?biāo)準(zhǔn)條件下，在溫和的堿性條件下，用氫氧化鈉等堿金屬的氫氧化物的方法可方便地水解成(Ⅷ)式化合物，用制備(Ⅰ)式化合物相似的方法可制得(Ⅷ)式化合物，如將(Ⅲ)式化合物和通式LCH2CN的化合物反應(yīng)(其中L是離去基團(tuán))。
一種(Ⅰ)式化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N(Ⅰ)式化合物的例子包括R1為C1-6烷氧基羰基的化合物和HNR2R3反應(yīng)。此反應(yīng)通常用適當(dāng)?shù)膶Ψ磻?yīng)呈惰性的溶劑如甲醇、乙醇等C1-4烷鏈醇，在平緩的溫度如0-80℃進(jìn)行，當(dāng)使用揮發(fā)性胺時(shí)，反應(yīng)可在任意的加壓容器中進(jìn)行，使用過量的HNR2R3是有利的。在反應(yīng)中優(yōu)選的R1是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
被適宜保護(hù)的R1為羧基或其活性衍生物的(Ⅰ)式化合物和化合物HNR2R3之間的反應(yīng)可以在通常條件下進(jìn)行，如標(biāo)準(zhǔn)的?；瘲l件，其中酸被活化成溴酸、氯酸、酸酐或活性酯。或者反應(yīng)于二環(huán)己基碳二亞胺等偶合劑存在進(jìn)行。(Ⅰ)式的酸亦可在反應(yīng)前以適宜的保護(hù)，如對羥基部分進(jìn)行甲硅烷基化。當(dāng)然酰基化或偶合反應(yīng)完成后，保護(hù)基以常規(guī)方法去掉。(Ⅰ)式的酸可以類似地經(jīng)反應(yīng)生成(Ⅰ)式的酯，其中R1是C1-6烷氧基羰基。
此外，R1為羧基的(Ⅰ)式化合物亦用相應(yīng)的(Ⅰ)的酯或酰胺的堿或酶等水解而得。這樣水解可以在通常條件下進(jìn)行。
適宜的堿性條件是使用鋰、鈉或鉀的氫氧化物，適宜的溶劑或稀釋劑諸如C1-4烷鏈醇溶液溫度范圍在10-110℃下進(jìn)行迄今為止當(dāng)R1為叔-丁氧羰基時(shí)，裂解反應(yīng)可以如在100-220℃進(jìn)行熱解反應(yīng)，單獨(dú)進(jìn)行或加入二苯基醚等適宜的稀釋劑進(jìn)行。
而且，當(dāng)R3為OR4(R4除氫外)的(Ⅰ)式化合物可以通過R3為-OH的(Ⅰ)式化合物和烷基化(或芳基化)試劑在一般的烷基化條件下制得。例如在烷基化試劑和大約1當(dāng)量的合適堿存在下，通常進(jìn)行氧烷基化反應(yīng)，而當(dāng)R2是氫時(shí)，在烷基化試劑和大約兩當(dāng)量的適宜堿存在下，進(jìn)行氧和氮的雙烷基化反應(yīng)。尤其當(dāng)R2和R4共同形成C3-4亞甲基鏈時(shí)的(Ⅰ)式化合物，可由-NR2R3為-NHOH的(Ⅰ)式化合物和式L1(CH2)nL2化合物(n是3或4，L1，L2都為離去基團(tuán))進(jìn)行烷基化反應(yīng)制得。
按通常方法，藥物學(xué)上可接受的鹽可以通過(Ⅰ)式化合物和適宜的酸反應(yīng)制得。另一方面，如需要生成鹵化氫的鹽，可方便地由游離的堿和計(jì)量的對應(yīng)芐鹵經(jīng)氧化制得。
通過下面生物試驗(yàn)的方法，數(shù)據(jù)和實(shí)施例對本發(fā)明以闡述。
(Ⅰ)式化合物的生熱作用可通過下述的一種或多種標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)給予說明。
(a)調(diào)節(jié)溫度至4℃，使老鼠變冷適應(yīng)4天，以增加其生熱作用能力。然后把它移至23℃的溫暖環(huán)境中兩天。緊接著下一天，一種試驗(yàn)化合物對(a)中描述的老鼠通過皮下或口服給藥。一小時(shí)后，將動物處死，切除肩胛間的，褐色脂肪組織(BAT)部分。BAT線粒體通過差速離心分離獲得，測定GDP(二磷酸鳥苷)的結(jié)合作為生熱活性的量度(Holloway et al.，International Journal of Obesity，1984，8，295).每種試驗(yàn)包括僅以溶液/懸浮液載體給藥的對照和以1mg/kg異丙腎上腺素(以其硫酸鹽)給藥的陽性對照。試驗(yàn)化合物按慣例以0.1，0.3，1.0，3.0，10mg/kg劑量給藥，其結(jié)果以異丙腎上腺素產(chǎn)生的GDP結(jié)合效果表示。根據(jù)這些結(jié)果，相當(dāng)于50%的異丙腎上腺素效果的試驗(yàn)化合物藥劑量(ED50)可以通過線性回歸分析計(jì)算出來，在此試驗(yàn)中，和對照試驗(yàn)比較，試驗(yàn)化合物如果明顯地增加GDP結(jié)合則認(rèn)為有活性。
(b)老鼠置于治療環(huán)境(29℃)適應(yīng)兩周以降低其BAT引起的無顫抖生熱作用的能力。在最后三天，訓(xùn)練動物使用一種測心速的儀器，測心速的方式是非侵入性地通過連接在能連續(xù)顯示心速讀數(shù)心電圖積分儀上的腳墊電極，試驗(yàn)化合物以試驗(yàn)(a)中的ED50劑量，通過皮下或口服給藥，在給藥后測定心速15-30分鐘。在以后的試驗(yàn)中，以測定試驗(yàn)(a)中的ED50的擴(kuò)大倍量為劑量重復(fù)試驗(yàn)，直到心速(HR)達(dá)到或超過500次/分鐘，可計(jì)算出心速為500次博動/分鐘所需劑量(D500 dose)D500和試驗(yàn)(a)中的ED50的比率作為選擇性指數(shù)(SI)，以此作為化合物對抗心血管系統(tǒng)的BAT測定選擇性化合物。當(dāng)化合物的SI＞1時(shí)，認(rèn)為其有明顯的選擇性，SI＜1則無選擇性(如異丙腎上腺素＝0.06)。
(C)老鼠在4℃的冷環(huán)境中適應(yīng)四天，以增加其生熱作用能力。然后移至23℃的溫暖環(huán)境中兩天。在下一天，用典型的閉路氧氣消耗儀(描述于Arundel等。1984，J.Appl.Physiol.Respirat.Environ.，ExercisePhysiol.，1984，57(5)1591-1593)測定動物的基礎(chǔ)代謝率。然后試驗(yàn)化合物以大約10mg/kg的藥劑量對老鼠給藥(皮下或口服)，藥劑以0.45%W/V的氯化鈉，0.25%W/V的多乙氧基醚配成溶液或懸浮液。給藥至少一小時(shí)后測定代謝率，在此試驗(yàn)中，和對照試驗(yàn)比較，代謝率如果明顯增加則認(rèn)為化合物是有活性的，而對照試驗(yàn)(學(xué)生的試驗(yàn)P＜0.5)中的動物僅以溶液或懸浮液載體給藥。
在以上試驗(yàn)中，(Ⅰ)式化合物普遍產(chǎn)生下述對應(yīng)效果，而不顯示明顯的毒性。
試驗(yàn)(a)使BAT線粒體上的GDP結(jié)合的皮下或口服的ED50為0.01-10mg/kg。
試驗(yàn)(b)SI＞50試驗(yàn)(c)以1mg/kg口服，增加2毫升O2min-1kg0.75以后面的實(shí)施例1中描述的化合物為例，它在上述的試驗(yàn)中有如下效果(a)皮下給藥(S.C.)的ED50為0.2mg/kg，(b)D500＞20mg/kg(S.C.);SI＞100(S.C.)(C)以1mg/kg口服給藥增加5.2毫升O2min-1kg0.75。
除了另外的說明，本發(fā)明說明如下a)，除了特別說明，核磁共振譜(NMR)的磁場為200兆赫(MHZ)，溶劑為d6-二甲亞砜/d4-乙酸以四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標(biāo)，以β值(百分之一單位)表示相對于TMS的質(zhì)子，以常用的縮寫描述各種信號類型。
b)，所有晶體的最終產(chǎn)品都經(jīng)過滿意的微量分析。
c)色譜用MerckKieselgel型(art7734)(產(chǎn)于聯(lián)邦德國的塔姆斯塔特，E.Merck)d)，溶液由濕的試紙指示調(diào)到紙的PH值。
e)，減壓蒸發(fā)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中進(jìn)行。
f)，熔點(diǎn)未經(jīng)校正，用Buchi熔點(diǎn)儀測定。
實(shí)施例14-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)-乙基〕-苯氧基乙酸甲酯將0.55g叔丁醇鉀加到含有1.3g4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙基〕苯酚的70ml二甲氧基乙烷溶液中。然后將混合物攪拌10分鐘，再加入0.7g溴代乙酸甲酯，繼續(xù)攪拌16小時(shí)。然后蒸去溶劑，殘余物(2.2g)用硅膠柱(K60硅膠，80g)層析純化，淋洗劑為含6%甲醇的二氯甲烷。得到的產(chǎn)物為油狀物(0.5g)，該產(chǎn)物能結(jié)晶出來。將其溶解在50ml二氯甲烷中，用乙醚鹽酸(etherealhydrogenChloride)酸化至PH3。再將溶劑蒸去，得到的殘余物用乙酸甲酯(120ml)和20ml甲醇結(jié)晶，得到4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽(0.32g)。
M.P.161-63℃NMR2.87-3.03〔m，2H，CH2C6H4〕;3.03-3.28〔m，4H，CH2NHCH2〕3.72〔S，3H，CH3〕;3.95-4.05〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.22〔m，1H，CHOH〕4.74〔S，2H，OCH2CO〕;6.56〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.85-7.25〔m，4H，C6H4〕;7.38〔m，1H，H5噻吩基〕;
微量分析C18H23NO5S.HclCHNCl測量值53.66.03.58.8%理論值53.86.03.58.8%
原料按下述方法制得將含有1.0g3-噻吩基縮水甘油醚和2.0g2-對羥苯基乙胺的30ml2-丙醇溶液加熱回流2小時(shí)。然后蒸去溶劑，將得到的殘余物用硅膠柱(K60硅膠，80g)層析純化，淋洗劑為含有甲醇的二氯甲烷(甲醇含量從10%增至12%)。得到-油狀產(chǎn)物，并能立即轉(zhuǎn)變成晶體4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯酚(1.3g)。
NMR2.80-2.98〔m，2H，CH2C6H4〕;3.00-3.50〔m，4H，CH2NHCH2〕3.92-4.05〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.22〔m，1H，CHOH〕;6.53-〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.70-7.10〔m，4H，C6H4〕;7.35〔m，1H，H5噻吩基〕M/SCI(NH3) 294(M+H)+實(shí)施例24-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)-丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯0.53g叔丁醇鉀加到含有1.27g4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩基)丙基氨基)乙氧基〕苯酚的100ml二甲氧基乙烷溶液中，然后攪拌混合物10分鐘，再加入0.65g溴代乙酸甲酯，繼續(xù)攪拌16小時(shí)。然后將該混合物經(jīng)硅藻土過濾，甲醇作淋洗劑，除去一些無機(jī)物。將蒸發(fā)除去溶劑，2.5g殘余物用硅膠柱(K60硅膠，75g)層析純化，淋洗劑為含8%甲醇的二氯甲烷，得到無色固體(1.4g)。將其溶解在二氯甲烷中，用乙醚的鹽酸(etherealhydrogenchloride)酸化至pH3，然后蒸去溶劑，殘余物用乙酸甲酯(20ml)和甲醇(15ml)結(jié)晶，得到4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽(0.8g)。
m.p.156-58℃NMR3.12-3.39〔m，2H，CHOHCH2NH〕;3.45〔t，2H，NHCH2CH2O〕;3.73〔s，3H，CH3〕3.95-4.10〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.22-4.38〔m，3H，CHOH和NHCH2CH2O〕;4.68-〔s，2H，OCH2CO〕;6.53〔m，1H，H2噻吩基〕;6.79〔m，1H，H4噻吩基〕;6.85-7.0〔m，4H，C6H4〕;7.36〔m，1H，H5噻吩基〕。
微量分析C18H23NO6s.HClCHNSCl測量值51.75.53.17.78.5%理論值51.75.83.47.78.5%原料的制備將含有2.6g3-噻吩基縮水甘油醚和2.9g4-(2-氨基乙氧基)苯酚的2-丙醇(100ml)混合物加熱回流2小時(shí)。然后蒸去溶劑，得到5.0g殘余物。用硅膠柱(K60硅膠，75g)層析純化，淋洗劑為含甲醇的二氯甲烷(甲醇從8%增至12%)，得到白色固體4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯酚(2.6g)。
m.p.138-40℃
NMR3.05-3.35〔4d，2H，CHOHCH2N〕;3.40〔t，2H，NHCH2CH2O〕;3.98〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.13-4.33〔m，3H，CHOH和CH2OC6H4〕;6.56〔m，1H，H2噻吩基〕;6.68-6.88〔m，5H，C6H4和H4噻吩基〕;7.40〔m，1H，H5噻吩基〕;
M/S+FAB 310(M+H)+。
實(shí)施例34-〔2-(2-羥基-3-(2-噻吩氧基)-丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯0.55g叔丁醇鉀加到含有1.37g4-〔2-(2-羥基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯酚的二甲氧基乙烷(100ml)溶液中，并攪拌混合物10分鐘。再加入0.65g溴代乙酸甲酯，繼續(xù)攪拌16小時(shí)。完后將反應(yīng)液用硅藻土過濾，并用少量甲醇洗滌。將濾液蒸干，得到2.2g棕色油狀物。用硅膠柱(K60硅膠，70g)層析純化，含8%甲醇的二氯甲烷為淋洗劑。從硅膠柱得到的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(80ml)中，用乙醚的鹽酸(etherealhydrogenchloride)酸化至pH3，再將溶劑蒸去，得到一無色固體(1.0g)，用乙酸甲酯/甲醇重結(jié)晶，得到4-〔2-(2-羥基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽(0.32g)。
m.p.144-46℃NMR3.02-3.35〔4d，2H，CHOHCH2NH〕;3.41〔t，2H，NHCH2CH2O〕;3.70〔s，3H，OCH3〕;4.06〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.25〔m，3H，NHCH2CH2O和CHOH〕;4.72〔s，2H，OCH2CO〕;6.35〔m，1H，H3噻吩基〕;6.74〔m，2H，H4/H5噻吩基〕;6.86-7.02〔m，4H，C6H4〕;
微量分析(C18H23NO6S.HCl)CHNSCl(%)測量值51.65.73.57.88.7理論值51.75.83.47.78.5原料的制備將含有1.42g2-噻吩基縮水甘油醚和1.74g4-(2-氨基乙氧基)苯酚的2-丙醇(60ml)混合液加熱回流2小時(shí)，然后蒸發(fā)混合物，將得到的殘余物用硅膠柱(K60硅膠，70g)層析純化，淋洗劑為含有甲醇的二氯甲烷(甲醇從8%增至12%)。得到1.45g油狀物，油狀物迅速固化，得到4-〔2-(2-羥基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯酚。
m.p.125-7℃NMR3.07-3.35〔4d，2H，CHOHCH2NH〕;3.42〔t，2H，NHCH2CH2O〕;4.08〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.21〔t，2H，NHCH2CH2O〕;4.28〔m，1H，CHOH〕;6.33〔m，1H，H3噻吩基〕;6.65-6.88〔m，6H，C6H4和H4/H5噻吩基〕;
M/S310(M+H)+
實(shí)施例44-〔2-(2-羥基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯0.398g叔丁醇鉀加到含0.95g4-〔2-(2-羥基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯酚的二甲氧基乙烷(70ml)溶液中，然后攪拌10分鐘，加入溴代乙酸甲酯，繼續(xù)攪拌16小時(shí)。再蒸去溶劑得到一固體物，硅膠柱(K60硅膠，70g)層析純化，淋洗劑為含6%甲醇的二氯甲烷。得到一油狀產(chǎn)物(0.7g)。將油狀物溶于二氯甲烷(100ml)中，用乙醚的鹽酸(etherealhydrogenchloride)酸化至pH3，然后蒸去溶劑，得到一白色固體(0.75g)，用乙酸甲酯/甲醇/乙醚結(jié)晶，得到4-〔2-(2-羥基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽(0.5g)。
m.p.131-33℃NMR2.93-3.32〔m，6H，CH2NHCH2CH2〕;3.77〔s，3H，OCH3〕;4.11〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.27〔m，1H，CHOH〕;4.81〔s，2H，OCH2CO〕;6.39〔m，1H，H3噻吩基〕;6.78〔m，2H，H4/H5噻吩基〕;6.92-7.30〔m，4H，C6H4〕;
微量分析C18H23NO5S.HCl.0.1H2OC H N S Cl H2O測量值53.26.13.58.08.50.1%理論值53.66.03.57.98.50.4%
原料的制備將含有0.9g2-噻吩基縮水甘油醚和2.0g2-對羥苯基乙胺的2-丙醇(30ml)溶液加熱回流2小時(shí)。然后減壓蒸去溶劑。將得到的殘余物用硅膠柱(K60硅膠，80g)層析純化，淋洗劑為含10%甲醇的二氯甲烷，得到一油狀產(chǎn)物，并能迅速變成晶體。產(chǎn)物4-〔2-〔2-羥基-3-〔2-噻吩氧基〕丙基氨基〕乙基〕苯酚(0.95g)。
m.p.106-8℃NMR2.80-2.95〔m，2H，CH2C6H4〕;2.95-3.25〔m，4H，CH2NHCH2〕;4.05〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.20〔m，1H，CHOH〕;6.34〔m，1H，H3噻吩基〕;6.72〔m，2H，H4/H5噻吩基〕;6.75-7.10〔m，4H，C6H4〕M/S294(M+H)+實(shí)施例5N-2-甲氧基乙基-4-〔2-(2-羥基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酰胺將含有4-〔2-(2-羥基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽(0.6g)和4ml2-甲氧基乙胺的甲醇(15ml)溶液在室溫下反應(yīng)4小時(shí)，然后減壓蒸去溶劑(最后少量液體用甲苯共沸除去)，得到0.9克殘余物，并用硅膠柱層析純化(K60硅膠，75g)，淋洗劑含10%甲醇的二氯甲烷，最后得到的產(chǎn)物為油狀體。將產(chǎn)物溶于二氯甲烷(50ml)中，用乙醚的鹽酸乙酯酸化至pH3。再將溶劑蒸去，得到的殘余物用乙酸甲酯/甲醇/乙醚結(jié)晶得到N-2-甲氧乙基-4-〔2-(2-羥基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺(0.35g)。
m.p.145-47℃NMR3.07-3.50〔m，11H，CH2NHCH2和CH2CH2OCH3〕;4.08〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.20-4.38〔m，3H，CHOH和CH2OC6H4〕;4.45〔S，2H，OCH2CO〕;6.34〔m，1H，H3噻吩基〕;6.65-6.78〔m，2H，H4/H5噻吩基〕;6.94〔S，4H，C6H4〕。
微量分析C20H28N2O6S.HCl.0.25H2OC H N S Cl H2O實(shí)測值51.46.36.06.67.60.3%理論值51.66.36.36.97.61.0%實(shí)施例6N-2-甲氧乙基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酰胺將含有1.6g3-噻吩基縮水甘油醚和3.0gN-2-甲氧乙基-4-〔2-氨基乙氧基〕苯氧基乙酰胺的2-丙醇(20ml)和甲醇(4ml)溶液在室溫下反應(yīng)40小時(shí)，然后蒸去溶劑，將得到的殘余物用硅膠柱(K60硅膠，65g)層析純化，淋洗劑為含6%甲醇的二氯甲烷。得到2.0g固體產(chǎn)物。取1.0g該產(chǎn)物溶于二氯甲烷和甲醇中，用乙醚的鹽酸酸化至pH3。將溶劑蒸去，得到的殘余物用甲醇結(jié)晶，得到N-2-甲氧乙基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽(0.7g)。
m.p.172-73.5℃NMR3.07-3.50〔m，8H，CH2NHCH2和NHCH2CH2OCH3〕;3.28〔S，3H，OCH3〕;4.01〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.28〔m，3H，CHOH和CH2CH2OC6H4〕;4.46〔S，2H，OCH2CO〕;6.55〔m，1H，H2噻吩基〕;6.79〔m，1H，H4噻吩基〕;6.95〔S，4H，C6H4〕;7.37〔m，1H，H5噻吩基〕。
微量分析C20H28N2O6S.HCl.0.1H2OC H N S Cl H2O測量值51.76.35.96.97.90.3%理論值51.96.36.16.97.70.4%N-2-甲氧基乙基-4-〔2-氨基乙氧基〕苯氧基乙酰胺的制備N-2-甲氧基乙基-4-〔2-(芐基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺(3.58g)溶于160ml2-丙醇和50ml甲醇中，加入含10%載在碳上的鈀，通氫氣攪拌24小時(shí)?；旌衔镉霉柙逋吝^濾。將濾液蒸干，得到油狀產(chǎn)物N-2-甲氧基乙基-4-(2-氨基乙氧基)苯氧基乙酰胺(3.0g)，產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化。
質(zhì)譜(MS)+FAB 269(M+H)+N-2-甲氧基乙基-4-〔2-(芐基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺的制備
在15-20℃，氬氣保護(hù)下，將含有叔丁醇鉀(1.2當(dāng)量)的四氫呋喃加到含4-〔2-(N-芐胺基)乙氧基〕苯酚(1當(dāng)量)的四氫呋喃懸浮液中，攪拌1小時(shí)。在15分內(nèi)再加入N-(2-甲氧基乙基)-氯代乙酰胺(1.1當(dāng)量)的四氫呋喃溶液，所得混合物繼續(xù)攪拌5小時(shí)。再加入與反應(yīng)液相同體積的水，在40℃下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃。剩下的水溶液用乙酸乙酯萃取(兩次)合并乙酸乙酯萃取液，減壓蒸去乙酸乙酯，得到固體產(chǎn)物N-2-甲氧基乙基-4-〔2-(芐基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺。產(chǎn)物用甲基叔丁基醚結(jié)晶(產(chǎn)率90%)。
實(shí)施例7N，N-二乙基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙-基〕苯氧基乙酰胺將含有1.5g3-噻吩基縮水甘油醚和2.75gN，N-二乙基-4-〔2-氨基乙基〕苯氧基乙酰胺的2-丙醇溶液，在室溫下反應(yīng)72小時(shí)。然后蒸去溶劑，得到4.3g膠狀物，用硅膠柱(K60硅膠，150g)層析純化，淋洗劑為含甲醇的二氯甲烷(甲醇從4%增至5%)。得到1.4g產(chǎn)物。將產(chǎn)物溶解到二氯甲烷中，用乙醚鹽酸(etherealhydrogenchloride)酸化至pH3。然后蒸發(fā)除去溶劑，得到膠狀物。膠狀物溶于乙酸甲酯結(jié)晶，并用乙酸甲酯/甲醇重結(jié)晶，得到N，N-二乙基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽(0.8g)。
m.p.121-23℃NMR(DMSO-d6)1.04〔t，3H，CH3〕;1.14〔t，3H，CH3〕;2.85-3.40〔m，10H，CH2NHCH2CH2和CH3CH2NCH2CH3〕;3.95〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.24〔m，1H，CHOH〕;4.73〔S，2H，OCH2CO〕;5.91〔d，1H，CHOH〕;6.63〔m，1H，H2噻吩基〕;6.80〔m，1H，H4噻吩基〕;6.83-7.23〔m，4H，C6H4〕;7.43〔m，1H，H5噻吩基〕。
微量分析C18H23NO5S.HClCHNCl實(shí)測值53.66.03.58.8%理論值53.86.03.58.8%N，N-二乙基-4-〔2-氨基乙基〕苯氧基乙酰胺按下述方法制備N-芐基-2-對羥苯基乙胺(4.54g)加到攪拌著的含有2.44g叔丁醇鉀的二甲氧基乙烷(150ml)懸浮液中，室溫?cái)嚢?0分，得到清亮溶液，再加入3.0gN，N-二乙基-氯代乙酰胺，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后將混合物蒸發(fā)，將得到的殘余物溶于甲醇內(nèi)，用硅藻土過濾。將濾液蒸干得一油狀物。加入水和二氯甲烷分離，有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，再蒸發(fā)，得到黃色油狀產(chǎn)物N，N-二乙基-4-〔2-(芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺(7.0g)。將其溶于150ml2-丙醇中，加入含10%載在碳上的鈀，通氫氣并攪拌16小時(shí)，并用硅藻土過濾，蒸出溶劑，得油狀產(chǎn)物N，N-二乙基-4-(2-氨基乙基)苯氧基乙酰胺(5.5g)。產(chǎn)物可直接使用，不需進(jìn)一步純化。
質(zhì)譜251(M+H)+實(shí)施例84-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸0.3g氫氧化鈉的水(2ml)溶液加到含4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽(0.85g)的乙醇(65ml)溶液中，然后室溫下反應(yīng)2小時(shí)。過濾收集粗產(chǎn)品，用乙醇洗滌，和溶于10ml水中。滴加2N鹽酸，使pH降至4，所得膠狀物快速固化。過濾收集該固體。在真空下用P2O560℃干燥，得0.28g4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸(96%兩性離子，4%鹽酸鹽，0.1水)。
m.p.170-75℃NMR2.83-3.0〔m，2H，CH2C6H4〕;3.0-3.28〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.88-4.04〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.18〔m，1H，CHOH〕;4.56〔S，2H，OCH2CO〕;6.58〔m，1H，H2噻吩基〕;6.80〔m，1H，H4噻吩基〕;6.85-7.25〔m，4H，C6H4〕;7.40〔m，1H，H5噻吩基〕。
微量分析C17H21NO5S.0.04HCl.0.1H2OC H N S Cl H2O實(shí)測值57.76.03.89.00.50.6%理論值57.66.04.09.00.40.5%
實(shí)施例94-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸將0.33g氫氧化鉀水(3ml)溶液加到含有1.25g4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯的乙醇(100ml)溶液中，室溫下反應(yīng)2小時(shí)。再蒸去溶劑，將得到的殘余物溶于150ml水中，將該溶液用1M高氯酸酸化至pH5.5，生成沉淀，過濾收集，用蒸餾水洗滌，在60℃，真空下用P2O5干燥，得到4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸(0.65g)。
m.p.170-72℃NMR3.1-3.5〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.95-4.05〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.20-4.40〔m，3H，CHOH和NHCH2CH2O〕;4.60〔S，2H，OCH2CO〕;6.53〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.83-6.98〔m，4H，C6H4〕;7.35〔m，1H，H5噻吩基〕。
微量分析C17H21NO6SCHNS測量值55.55.93.88.7%理論值55.65.73.88.7%實(shí)施例104-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺
1.0g4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯加到冷的被氨氣預(yù)飽和的甲醇(180ml)溶液中，攪拌4小時(shí)，再蒸去溶劑和試劑，得到的殘余物溶于新蒸的甲醇中，再將甲醇蒸去，得到無色固體。將該固體溶于甲醇和二氯甲烷中，用乙醚鹽酸酸化至pH3。再蒸去溶劑，得到白色固體，用甲醇(120ml)重結(jié)晶，得到4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽(0.61g)。
m.p.224-26℃NMR(DMSO)3.0-3.45〔m，4H，CH2NH2CH2〕;3.90-4.04〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.18-4.32〔m，3H，CHOH和CH2CH2OC6H4〕;4.35〔S，2H，OCH2CO〕;5.87〔m，1H，OH〕;6.52〔m，1H，H2噻吩基〕;6.8〔m，1H，H4噻吩基〕;6.86-6.98〔m，4H，C6H4〕;7.32〔S，2H，CONH2〕;7.45〔m，1H，H5噻吩基〕;9.05〔S，2H，NH2〕。
微量分析C17H22N2O5S·HClCHNSCl測量值50.65.56.98.28.7%理論值50.75.77.08.08.8%實(shí)施例11-16使用適當(dāng)?shù)陌罚蠢?0所述類似的方法，可以得到下列化合物。一般來說這些化合物經(jīng)柱層析純化(K60，硅膠)，淋洗劑為含8%甲醇的二氯甲烷。且每一種化合物都是以其鹽酸鹽形式分離出來。
光譜和分析數(shù)據(jù)實(shí)施例11〔DMSO〕2.62-2.68〔d，3H，NHCH3〕;3.0-3.45〔m，4H，CH2NH2CH2〕;3.90-4.03〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.16-4.35〔m，3H，CHOH和CH2CH2O〕;4.40〔S，2H，OCH2CO〕;5.82-5.92〔m，1H，CHOH〕;6.62〔m，1H，H2噻吩基〕;6.79〔m，1H，H4噻吩基〕;6.88-7.00〔m，4H，C6H4〕;7.44〔m，1H，H5噻吩基〕;8.0〔S，H，NHCH3〕;9.07〔S，2H，NH2〕微量分析C18H24N2O5S·HclCHNSCl測量值51.95.96.77.78.7%理論值51.96.06.77.78.5%M/S381(M+H)+實(shí)施例121.10〔t，3H，CH2CH3〕，3.13-3.52〔m，6H，CH2NHCH2和CH2CH3〕;3.96-4.10〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.22-4.38〔m，3H，CHOH和NCH2CH2O〕4.45〔S，2H，OCH2CO〕;6.53〔m，1H，H2噻吩基〕;6.79〔m，1H，H4噻吩基〕;6.96〔S，4H，C6H4〕;7.35〔m，1H，H5噻吩基〕;
微量分析C19H26N2O5S.HClCHNSCl測量值53.16.46.47.67.9%理論值53.06.36.57.48.3%M/S395(M+H)+實(shí)施例130.45-0.74〔m，4H，CHCH2CH2〕;2.70〔m，1H，NHCH〕;3.05-3.48〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.95-4.05〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.25〔m，3H，CHOH和CH2CH2O〕;4.39〔S，2H，OCH2CO〕;6.57〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.86-6.98〔m，4H，C6H4〕;7.39〔m，1H，H5噻吩基〕。
微量分析C20H26N2O5S.HClCHNSCl實(shí)測值54.15.86.07.58.0%理論值54.26.16.37.28.0%M/S407(M+H)+實(shí)施例142.80〔t，1H，≡CH〕;3.10-3.50〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.95-4.05〔m，4H，CH2C≡和OCH2CHOH〕;4.22-4.35〔m，3H，CHOH和NCH2CH2O〕;4.48〔s，2H，OCH2CO〕;6.55〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.95〔s，4H，C6H4〕;7.35〔m，1H，H5噻吩基〕;
微量分析C20H24N2O5S.HCl.0.4H2OC H N S Cl H2O測量值53.45.46.28.48.11.4%理論值53.65.86.37.27.91.6%(在較低樣品重量上進(jìn)行硫分析)M/S405(M+H)+實(shí)施例153.10-3.38〔m，2H，CHOHCH2NH〕;3.40-3.68〔m，10H，NHCH2CH2O和嗎啉上質(zhì)子〕;3.96-4.08〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.20-4.37〔m，3H，CHOH和NHCH2CH2O〕;4.75〔s，2H，OCH2CO〕;6.54〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.86-6.97〔m，4H，C6H4〕;7.36〔m，1H，H5噻吩基〕;
微量分析C21H28N2O6S.HClCHNSCl測量值53.06.25.86.87.1%理論值53.36.15.96.87.5%M/S437(M+H)+實(shí)施例163.06-3.50〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.75-3.86〔d，2H，CH2CH＝〕;3.9-4.08〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.18-4.36〔m，3H，CHOH和NCH2CH2O〕;4.48〔s，2H，OCH2CO〕;5.00-5.18〔m，2H，CH＝CH2〕;5.71-5.93〔m，1H，CH＝CH2〕;6.56〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.96〔s，4H，C6H4〕;7.38〔m，1H，H5噻吩基〕。
微量分析C20H26N2O5S.HClCHNSCl測量值54.05.96.27.28.1%理論值54.26.16.37.28.0%
M/S407(M+H)+實(shí)施例17N-(4-吡啶基甲基)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酰胺0.53g叔丁醇鉀加到含有1.3g4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯酚的二甲氧基乙烷(110ml)溶液中，攪拌10分鐘，再加入1.1g N-(4-吡啶基甲基)-氯代乙酰胺，繼續(xù)攪拌5天。然后將溶劑蒸掉，得到的殘余物用硅膠柱(K60硅膠，90g)層析純化。淋洗劑為含甲醇的二氯甲烷(甲醇含量從6%逐漸增至8%)〕。將得到的產(chǎn)物溶于100ml二氯甲烷中，用乙醚鹽酸酸化至pH3，再將溶劑蒸掉，殘余物用乙醇和2-丙醇重結(jié)晶，在60℃高真空條件下，用P2O5干燥，得到0.7g N-(4-吡啶基甲基)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺二鹽酸化物含半個(gè)水分子。
m.p.129-31℃(吸潮固體)。
NMR3.05-3.46〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.95-4.05〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.22-4.35〔m，3H，CHOH和CH2CH2OC6H4〕;4.58〔s，2H，OCH2CO〕;4.63〔s，2H，CH2C5H4N〕;6.60〔m，1H，H2噻吩基〕;6.80〔m，1H，H4噻吩基〕;6.94-7.03〔m，4H，C6H4〕;7.4〔m，1H，H5噻吩基〕;7.85-8.88〔m，4H，C5H4N〕微量分析C23H27N3O5S.2HCl.0.5H2O
C H N S Cl H2O測量值51.25.67.76.012.74.3%理論值51.25.77.85.913.11.7%實(shí)施例184-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰氧肟酸將含有0.68g叔丁醇鉀和羥胺鹽酸鹽(0.68g)的甲醇(20ml)混合物攪拌30分鐘，再加入4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯(0.95g)，將該懸浮液繼續(xù)攪拌6天。加入0.3ml乙酸，再繼續(xù)攪拌30分鐘。過濾收集粗產(chǎn)品、甲醇洗滌。用110ml甲醇重結(jié)晶，得到4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰氧肟酸鹽酸鹽(0.42g)。
m.p.187-89℃NMRDMSO3.00-3.42〔m，4H，CH2NH2CH2〕;3.90-4.00〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.15-4.30〔m，3H，CHOH和CH2CH2OC6H4〕;4.38〔s，2H，OCH2CO〕;5.85〔d，1H，CHOH〕;6.60〔m，1H，H2噻吩基);6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.9〔s，4H，C6H4〕;7.42〔m，1H，H5噻吩基〕;8.9〔s，1H，NHOH〕;9.05〔s，2H，NH2〕;10.78〔s，1H，NHOH〕;
微量分析C17H22N2O6S.HCl
CHNSCl測量值48.85.56.47.58.8%理論值48.85.56.77.58.5%實(shí)施例19O-甲基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯將含有1.75gO-甲基羥胺鹽酸鹽和1.45g氫氧化鉀的甲醇(50ml)溶液在室溫下攪拌10分鐘，再加入1.22g4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氧基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯，繼續(xù)攪拌14天，再加入0.8ml乙酸。過濾濾液蒸發(fā)，得到0.6g殘余物。用一短的硅膠柱層析純化(淋洗劑為含10%甲醇的二氯甲烷)，得到0.3g產(chǎn)物。用甲醇重結(jié)晶兩次，得到0-甲基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)-乙氧基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯鹽酸鹽(100mg)。
m.P.162-64℃NMR3.07-3.46〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.65〔S，3H，CH3〕;3.93-4.06〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.18-4.32〔m，3H，CHOH和NHCH2CH2O〕;4.46〔S，2H，OCH2CO〕，6.57〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.95〔S，4H，C6H4〕，7.38〔m，1H，H5噻吩基〕微量分析C18H24N2O6S.HCl
CHNSCl測量值49.85.86.47.68.1%理論值49.95.86.57.48.2%實(shí)施例20(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯將含有0.63g叔丁醇鉀和1.5g(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯酚的二甲氧基乙烷(100ml)和四氫呋喃(75ml)溶液攪拌10分鐘，再加入0.8g溴代乙酸甲酯，繼續(xù)攪拌16小時(shí)，然后蒸發(fā)混合物。得到的殘余物用硅膠柱(K60硅膠，80g)層析純化(淋洗劑為含8%甲醇的二氯甲烷)，得到1.4g產(chǎn)物。將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，用20ml乙酸甲酯和15ml甲醇重結(jié)晶，得到(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽(0.62g)。
m.P.154-56℃NMR3.02-3.45〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.70〔S，3H，OCH3〕;3.92-4.00〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.16-4.30〔m，3H，CHOH和NHCH2CH2O〕，4.74〔S，2H，OCH2CO〕;6.61〔m，1H，H2噻吩基〕;6.79〔m，1H，H4噻吩基〕;6.86-6.98〔m，4H，C6H4〕;7.44〔m，1H，H5噻吩基〕微量分析C18H23NO6S.HCl
CHNSCl測量值51.65.73.37.78.4%理論值51.75.83.47.78.5%〔α)D＝-12.5°(C＝1，甲醇)。
原料按下述制備將含有2.1g(S)-3-噻吩基縮水甘油醚及4.05g4-(2-氨基乙氧基)苯酚的2-丙醇(140ml)溶液加熱回流2小時(shí)。蒸發(fā)混合物，殘余物用硅膠柱(K60硅膠，70g)層析純化(含6%甲醇的二氯甲烷為淋洗劑)，得到2.7g粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)-丙基氨基)乙氧基〕苯酚(2.4g)。
m.p.139-41℃NMR3.04-3.43〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.92-4.05〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.12-4.31〔m，3H，CHOH和NHCH2CH2O〕;6.56〔m，1H，H2噻吩基〕;6.68-6.88〔m，5H，H4噻吩基和C6H4〕，7.38〔m，1H，H5噻吩基〕(S)-3-噻吩基縮水甘油醚按下述方法制得8.7g(S)-1-(3-噻吩氧基)-丙-2.3-二醇溶于100ml吡啶中，并冷至-5℃。慢慢加入一份11.0g2-萘磺酰氯，以便使溫度低于-5℃。然后在-5℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，再在+5℃下攪拌16小時(shí)。加入250ml乙酸乙酯稀釋冷溶液，并用50ml H2SO4的水溶液(200ml)酸化。分離混合物，水相用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液進(jìn)行干燥，再蒸發(fā)，得膠狀物(15.5g)其中含有雜質(zhì)的(R)-1-(2-萘磺酰氧基)-3-(3-噻吩氧基)-丙-2-醇和(S)-2-(2-萘磺酰氧基)-3-(3-噻吩氧基)-丙-2-醇的混合物(9∶1)。用硅膠柱(K60硅膠)層析分離(淋洗劑為含6%乙醚的二氯甲烷)，得到主要產(chǎn)物(4.0g)。仍含有少量雜質(zhì)，進(jìn)一步用硅膠柱(K60硅膠)，95g)層析純化(淋洗劑22%丙酮的環(huán)氧己烷)。得到油狀體(R)-1-(2-萘磺酰氧基)-3-(3-噻吩氧基)-丙-2-醇(7.5g)NMR(CDCl3)3.93-4.02〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.16-4.30〔m，3H，CHOHCH2OSO2〕;6.18〔m，1H，H2噻吩基〕;6.59〔m，1H，H4噻吩基〕;7.10〔m，1H，H5噻吩基〕;7.56-8.53〔m，7H，C10H7〕，(加三氯乙酰異氰酸酯將CHOH的質(zhì)子譜移到5.35，證明磺?；沁B在一級-OH〕。
將1.5g氫氧化鈉水(8ml)溶液加到含有5.5g(R)-(1-(2-萘磺氧基)-3-(3-噻吩氧基)-丙-2-醇的二甲亞砜(20ml)溶液中，攪拌15分鐘，用50ml水稀釋，并用乙酸乙酯萃取(4×20ml)。萃取液用硫酸鎂干燥。然后蒸發(fā)，得到2.9g粗產(chǎn)物。進(jìn)一步用硅膠柱(K60硅膠，70g)層析純化(淋洗劑14%乙酸乙酯的正己烷)，得到2.1g油狀產(chǎn)物(S)-3-噻吩基縮水甘油醚。
NMR(CDCl3)2.68-2.94〔m，2H，CHCH2OCH〕;3.26-3.38〔m，1H，CH〕;3.86-4.25〔m，OCH2CHOH〕;6.30〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;7.18〔m，1H，H5噻吩基〕。
(S)-1-(3-噻吩氧基)-丙-2，3-二醇的制備將含有92.4g(R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇及1.5升二甲氧基乙烷，78.4g和丁醇鉀的混合液攪拌，并通氬氣保護(hù)至大多數(shù)叔丁醇鉀溶解為止。再加入0.63g碘化鉀，28g氧化酮和65ml3-溴噻吩，90℃下攪拌10天。然后將反應(yīng)液冷下來，用200ml乙醚稀釋，并過濾除去無機(jī)鹽。濾液在高真空條件下蒸發(fā)濾液，得到深棕色油狀體(101g)。油狀物進(jìn)一步用硅膠柱(K60硅膠，285g)層析純化(淋洗劑4%乙酸乙酯的二氯甲烷)，得到油狀物(S)-1-(3-噻吩氧基)-2，3-O-異亞丙基-丙-2，3-二醇(77g)。取41g該油狀物溶于80%乙酸(250ml)中，用蒸汽浴加熱40分鐘。蒸去反應(yīng)物，最后少量反應(yīng)物與甲苯共沸，35g殘余物。慢慢變成晶體，并用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到(S)-1-(3-噻吩氧基)丙-2，3-二醇(22.5g)。
m.p.71-73℃NMR(CDCl3)400MHz)2.0〔S，1H，OH〕;2.55〔S，1H，OH〕;3.72-3.85〔m，2H，CH2OH〕;4.04-4.11〔m，3H，OCH2CHOH〕;6.30〔m，1H，H2噻吩基〕;6.77〔m，1H，H4噻吩基〕;7.19〔m，1H，H5噻吩基?！布覶FAE((R)-(-)-2，2，2，-三氟-1-(9-蕙基)乙醇)不產(chǎn)生任何光譜信號〕。
實(shí)施例21(S)-N-甲基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酰胺將1.23g(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯溶于100ml甲醇和含33%甲胺的乙醇(50ml)溶液中，室溫放置24小時(shí)。然后將溶劑和反應(yīng)原料蒸去。殘余物(1.1g)溶于二氯甲烷和甲醇的混合物中，用乙醚鹽酸酸化至PH3。再將溶劑蒸去，向殘余物中加入甲醇并再次蒸去。得到1.3g粗產(chǎn)物。用甲醇(40ml)重結(jié)晶得到1.02g(S)-N-甲基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽。
m.p.200-1℃25〔α〕D＝-12.8°(C＝0.5，甲醇)NMR(DMSO)2.66〔d，3H，NHCH3〕;3.00-3.45〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.94-4.05〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.18-4.36〔m，3H，CHOH和CH2CH2O〕;4.41〔S，2H，OCH2CO〕;5.90〔d，1H，CHOH〕;6.64〔m，1H，H2噻吩基〕;6.80〔m，1H，H4噻吩基〕;6.96〔S，4H，C6H4〕;7.46〔m，1H，H5噻吩基〕，8.03〔m，1H，NHCH3〕，9.1〔S，1H，NH〕微量分析C18H24N2O5S.HCl
CHNSCl測量值51.66.06.67.58.4%理論值51.96.06.77.78.5%實(shí)施例22(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺32g(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯加到冷的被氨預(yù)飽和的甲醇(1.5升)溶液中，攪拌4小時(shí)。然后將溶劑和試劑蒸去(借助于甲醇共蒸發(fā))。殘余物溶于熱的甲醇(1.5升)和二氯甲烷(1升)中，用乙醚的鹽酸酸化至PH3，再將反應(yīng)液蒸發(fā)得到34g粗產(chǎn)物。用甲醇(4升)重結(jié)晶，得27.8g(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽。
m.p.226.2℃(用DSC)NMR3.05-3.50〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.95-4.00〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.16-4.34〔m，3H，CHOH和NCH2CH2O〕;4.40〔S，2H，OCH2CO〕;6.61〔m，1H，H2噻吩基〕;6.82〔m，2H，H4噻吩基〕，6.97〔S，4H，C6H4〕;7.44〔m，1H，H5噻吩基〕微量分析C17H22N2O5S.HClCHNSCl測量值50.75.56.88.18.8%理論值50.85.57.08.08.8%
M/S+ve FAB 367(M+H)+25〔α〕D＝-14.0°(C＝0.1;甲醇)實(shí)施例233-〔2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-乙基氨基〕-1-(3-噻吩氧基)-丙-2-醇將含有0.5g3-噻吩基縮水甘油醚和1.0g2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙胺〔EP-A-254856〕的2-丙醇(25ml)溶液加熱回流3天。然后蒸去溶劑。得到的殘余物用硅膠柱(K60硅膠，75g)層析純化(淋洗劑10%甲醇的二氯甲烷)，得到0.15g晶體。將產(chǎn)物溶于二氯甲烷和甲醇中，并用乙醚的鹽酸酸化至PH3。再溶劑蒸去，殘余物用乙酸甲酯(25ml)和幾滴甲醇的混合溶劑重結(jié)晶，得到0.105g3-〔2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙基氯基〕-1-(3-噻吩氧基)-丙-2-醇。
m.p.166-68℃NMR1.13〔t，3H，CH2CH3〕;2.83-3.01〔m，2H，CH2C6H4〕，3.01-3.27〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.44-3.58〔q，2H，CH2CH3〕;3.64-3.73〔Pr.d，2H，OCH2CH2O〕;3.9-4.02〔m，2H，PhOCH2〕;4.02-4.10〔Pr.d，2H，OCH2CH2O〕;4.13-4.27〔m，1H，CHOH〕;6.58〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.85-7.23〔m，4H，C6H4〕;7.40〔m，1H，H5噻吩基〕微量分析C19H27NO4S.HClCHNS測量值57.16.53.58.1%理論值56.87.03.58.0%實(shí)施例24(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯將含有4.55g4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酸甲酯和(-)-二-對-甲苯酰酒石酸(4.6g)的甲醇(40ml)溶液在沸騰下蒸發(fā)。最后得體積約10ml液體加入乙酸甲酯(50ml)，再濃縮至25ml，然后室溫放置18小時(shí)，有固體生成，收集，用甲醇重結(jié)晶，得3.1g(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯(-)-氫-二-對-甲苯酰酒石酸鹽。
m.p.145-147℃25〔α〕D＝-78.3°(C＝1.1;甲醇)微量分析C33H41NO14SCHNS測量值59.35.61.84.2%理論值59.55.31.84.2%(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯(-)-氫-二-對甲苯酰酒石酸鹽(3.0g)分配在100ml碳酸氫鈉溶液(5%w/v)和150ml二氯甲烷中，分離有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘余固體用甲醇結(jié)晶，得到(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯(1.4g)。
m.p.94-96℃23〔α〕D＝-5°(C＝0.99;甲醇)微量分析C18H23NO6SCHNS測量值56.75.93.78.5%理論值56.76.03.78.4%將含有0.175g(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酸甲酯的乙酸甲酯(5ml)溶液和被鹽酸飽和的乙醚溶液一起加熱，得到固體沉淀。用甲醇和乙酸甲酯混合溶劑結(jié)晶，得到0.162g(S)-4〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)-丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽。
m.p.154-155℃23〔α〕D＝-11.3°〔C＝0.97;甲醇)，微量分析C18H23NO6S.HClCHNClS測量值51.75.33.28.47.6%理論值51.75.73.48.57.7%實(shí)施例25(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸將含有1.0g(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酸甲酯的甲醇(20ml)和含有0.123g氫氧化鈉的水(1.23ml)混合液在室溫下靜置反應(yīng)3小時(shí)。然后蒸去溶劑。剩下的固體溶解在蒸餾水中，調(diào)節(jié)PH值到5.25，有固體生成。收集固體，并用蒸餾水洗滌。得到0.82g(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸半水合物。
m.p.176-177℃23〔α〕D＝-6.6°(C＝1.0;DMSO)微量分析C17H21NO6S.0.5H2OC H N S H2O測量值54.26.03.88.62.6%理論值54.35.93.78.52.4%將含有(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酸半水合物(0.175g)的甲醇(10ml)溶液和被鹽酸飽和的乙醚溶液在一起加熱，再加入60ml乙醚，有沉淀固體生成，并用甲醇和乙酸乙酯結(jié)晶，得(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸鹽酸鹽(0.125g)。
m.p.172℃;
23〔α〕D＝-12.4°(C＝1.01;甲醇)微量分析C17H21NO6S.HCl
CHNClS測量值50.65.23.38.78.0%理論值50.65.53.58.87.9%實(shí)施例26N-(3-羥基丙基)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)-丙基氨基)-乙氧基〕苯氧基乙酰胺將0.2g4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯和0.5ml3-氨基-丙-1-醇共同在蒸汽浴上加熱3小時(shí)，混合物冷下來，溶于5ml甲醇中，用被鹽酸飽和的乙醚處理，減壓蒸去過量的溶劑。殘余物和5ml水一同加熱，生成固體過濾，并用冷水和丙酮洗滌，用甲醇和乙酸乙酯結(jié)晶，得到0.12gN-(3-羥基丙基)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽。
m.p.172-174℃微量分析C20H28N2O6S.HClCHNClS測量值52.16.26.07.47.1%理論值52.16.36.17.77.0%實(shí)施例27如前所述，合適的式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)組合物，可以通過常規(guī)配制技術(shù)制得。
合適口服藥施于熱血動物上的典型片劑制劑，包括如前定義式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的粉末狀和/或磨粹形狀作活性成分(如前面實(shí)施例中的任一個(gè))，它可以通過直接壓制而成，或濕粒接著與含標(biāo)準(zhǔn)滅菌劑和/或潤滑劑粉末和/或磨碎乳糖在一起壓制而成。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中X是氧或鍵R1是羧基(-COOH)，C1-6烷氧基羰基，或-CONR2R3基，其中R2是氫，C1-6烷基或C3-6鏈烯基(可以任意被羥基，C1-4烷氧基，苯氧基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；?C1-6烷基氨基甲?；?、吡啶基、苯基、氯苯基或氯吡啶基取代)，C3-6炔基、C3-6環(huán)烷基或R2是任意被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代的苯基；R3是氫，C1-6烷基，或-OR4基，其中R4為氫，任意被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；任意的被羥基，或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，任意被羥基或C1-4烷氧基取代的C3-6鏈烯基，或R4是C3-6炔基、苯基、萘基、苯基(C1-4)烷基或萘基(C1-4)烷基；或R2和R3共同形成C4-7亞甲基鏈(其中，距-NR2R3基團(tuán)中氮原子的至少兩個(gè)碳原子的一個(gè)亞甲基可任意被氧或硫取代)，在C4-7亞甲基中，兩個(gè)相鄰的亞甲基單元可被任意的苯環(huán)上的兩個(gè)碳原子取代，苯環(huán)與C4-7亞甲基稠合，苯環(huán)又可任意被鹵素，C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代，或R2和R4共同形成C3-4亞甲基鏈；或R1為C1-6烷?；?(CH2)nOR5基團(tuán)，其中n為1，3或5，R5為氫，C1-4烷基或C1-4烷?；?；R0為氫或氨基丙氧基側(cè)鏈鄰位取代的氯或氟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中噻吩氧基丙基氨基乙基或噻吩氧基丙基氨基乙氧基取代基或-OCH2R1取代基處于對位關(guān)系。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R0為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是氧。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物，其中，氧丙基氨基側(cè)鏈?zhǔn)窃卩绶原h(huán)的3-位上取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R6是羧基，C1-6烷氧羰基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；u基C1-6烷基氨基甲?；?，C1-4烷氧基C1-6烷基氨基甲?；?，二-C1-6烷基氨基甲酰基;哌啶子基或嗎啉代基。
7.式(ⅡA)的化合物
其中，R6是羧基，甲氧羰基，氨基甲?；谆被柞；?-甲氧基-乙基氨基甲酰基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物是左旋的光學(xué)活性體。
9.化合物是4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯，4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酸甲酯，(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯，或(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯。
10.化合物是4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸;4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸;(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸;或(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸。
11.化合物是N-2-甲氧基乙基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)-乙氧基〕苯氧基乙酰胺;N-甲基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酰胺;4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺;(S)-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酰胺;N-乙基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酰胺;或(S)-N-甲基-4-〔2-(2-羥基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)-乙氧基〕苯氧基乙酰胺。
12.一種藥物組合物，包括由根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物和藥物上可接收的載體組成。
13.制備按權(quán)利要求1所述的具有式(Ⅰ)的化合物或其藥物上可接受的鹽的方法包括(a)式(Ⅲ)的化合物與式(Ⅳ)的化合物反應(yīng)
其中，X、R0和R1是權(quán)利要求1中的定義，L是可取代的基團(tuán);或(b)式(Ⅴ)的化合物與式(Ⅵ)的化合物反應(yīng)
其中，X、R0和R1如權(quán)利要求1中的定義;或(c)還原式(Ⅶ)的化合物
其中，X、R0和R1的定義如前(d)制備R1是氨基甲?；?-CONH2)的化合物方法，是水解式(Ⅷ)的化合物
其中，X和R0定義如權(quán)利要求1;并且，如果需要(ⅰ)將式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ)的另一種化合物，和/或(ⅱ)形成藥物上可接受的鹽。
14.式(Ⅲ)的化合物
其中，R0是氫或與氨基丙氧基側(cè)鏈鄰位取代的氯或氟，X是鍵或氧。
15.式(Ⅷ)的化合物
其中，R0是氫或與胺基丙氧基側(cè)鏈鄰位取代的氯或氟，X是鍵或氧。
16.式
的(S)-3-噻吩基縮水甘油醚化合物。
全文摘要
描述了用于治療肥胖病和有關(guān)病癥的2-羥基-3-噻吩氧丙基氨基化合物，制備方法，新穎的中間體和含其藥物組合物。
文檔編號C07D333/32GK1046160SQ90101779
公開日1990年10月17日 申請日期1990年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月8日
發(fā)明者默多克·阿倫·埃多, 邁克爾·約翰·庫珀 申請人:帝國化學(xué)工業(yè)公司