一種新氧氟沙星中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新氧氟沙星中間體的制備方法，新氧氟沙星中間體為9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-降][1,4]-苯并惡嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物，其制備方法是2,3,4-三氟硝基苯、二甲基亞砜和氫氧化鉀反應生成2-羥基-3,4-二氟硝基苯，再與丙酮、氯丙酮、碳酸鉀和碘化鉀反應生成2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯，再與乙醇、雷尼鎳反應生成7,8-二氟-2,3-二氫-3-甲基-4-氫惡嗪，最后再與乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、三氟化硼四氫呋喃反應生成新氧氟沙星中間體。本發(fā)明制備的新氧氟沙星中間體質量好，純度高，制備方法簡單，能耗少，成本低。
【專利說明】一種新氧氟沙星中間體的制備方法
[0001]

【技術領域】
[0002] 本發(fā)明涉及藥品制造領域，具體是一種新氧氟沙星中間體的制備方法。

【背景技術】
[0003] 9, 10-二氣 _3_ 甲基 _7_ 氧代 _2, 3_ 二氧-7H-批陡[1，2, 3_ 降][1，4]-苯并 惡嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物，為新氧氟沙星的重要中間體。新氧氟沙星，化學名稱為 9_氟-3-甲基-10- (4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶并[1，2, 3-降] [1，4]-苯并惡嗪一6-羧酸-三氟化硼配合物。氧氟沙星為殺菌劑，通過作用于細菌DNA螺 旋酶的A亞單位，抑制DNA的合成和復制而導致細菌死亡。相關藥品有氧氟沙星片、鹽酸氧 氟沙星片、乳酸氧氟沙星片、乳酸氧氟沙星膠囊、甲磺酸氧氟沙星片、甲磺酸氧氟沙星膠囊、 氧氟沙星注射液、鹽酸氧氟沙星注射液等。該品具廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌 的抗菌活性高，對下列細菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細菌，包括枸椽酸桿 菌屬、陰溝、產氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀 菌屬、弧菌屬、耶爾森菌屬等。常對多重耐藥菌也具有抗菌活性。對青霉素淋病奈瑟菌、產 酶流感桿菌和莫拉菌屬均具有高度抗菌活性。對銅綠假單胞菌等假單胞菌屬的大多數菌株 具抗菌作用。該品對甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌和糞 腸球菌僅具中等抗菌活性。對沙眼衣原體、支原體、軍團菌具良好抗微生物作用，對結核桿 菌和非典型分枝桿菌也有抗菌活性。


【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種新氧氟沙星中間體的制備方法，其成本低， 收率高。
[0005] 本發(fā)明的技術方案為： 一種新氧氟沙星中間體的制備方法，所述的新氧氟沙星中間體為9, 10-二氟-3-甲 基-7-氧代_2, 3-二氫-7H-吡啶[1，2, 3-降][1，4]-苯并惡嗪-6-羧酸-三氟化硼配 合物，其制備方法包括如下步驟： (1) 、首先將2, 3, 4-三氟硝基苯和二甲基亞砜加入到反應容器中攪拌加熱，在18- 20°C滴加氫氧化鉀，滴完后在18 -20°C下攪拌反應3小時，反應結束后在20-25°C下向反 應體系中加入鹽酸，攪拌1小時后過濾，濾餅洗滌、干燥，得2-羥基-3, 4-二氟硝基苯； (2) 、將步驟（1)得到的2-羥基-3, 4-二氟硝基苯連同丙酮、氯丙酮、碳酸鉀和碘化鉀 加入到反應容器中攪拌，升溫到回流反應6小時，反應結束后，冷卻反應液，過濾掉不溶物， 濾液減壓濃縮、加水析晶、過濾，濾餅洗滌、干燥后得2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯； (3) 、將步驟（2)得到的2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯連同乙醇、雷尼鎳加入到高壓 釜中，降溫到_2°C，通入0. 06MPa氫氣，然后使體系緩慢升溫到33-35°C，在35°C以內反應 13 -15小時，反應結束后，反應液過濾、濾液減壓濃縮干溶劑后得到7, 8-二氟-2, 3-二 氫-3-甲基-4-氫惡嗪； (4)、將步驟（3)得到的2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯連同乙氧基甲叉丙二酸二乙酯 加入到反應容器中，升溫到130°C保持5小時，反應結束后，降溫，向反應體系中加入乙酸 酐，保持在120- 130°C反應1小時，然后繼續(xù)降溫，加入三氟化硼四氫呋喃，升溫，回流反應 1小時，保持2小時，反應結束后，反應液冷卻到室溫，加入二氯乙烷攪拌后過濾，濾餅洗滌、 干燥后得到9, 10-二氟-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氫-7H-批陡[1，2, 3-降][1，4]-苯 并惡嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物。
[0006] 所述的步驟（1)中2,3, 4-三氟硝基苯、二甲基亞砜和氫氧化鉀的質量比為1 : 0. 4-0. 5 :0. 3 -0. 35。
[0007] 所述的步驟（2)中2-羥基-3, 4-二氟硝基苯、丙酮、氯丙酮、碳酸鉀和碘化鉀的質 量比為 I :15.5 -16 :0.8 - 0.9 :2· 6 - 2. 8 :0.13 - 0.14。
[0008] 所述的步驟（3)中2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯連同乙醇、雷尼鎳的質量比為1 ：8-9 ：0.7 -0. 8〇
[0009] 所述的步驟（4)中2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、乙 酸酐、三氟化硼四氫呋喃的質量比為I :1. 2-1.4 :1. 9一2 :0.95- 1。
[0010] 所述的步驟（1)的氫氧化鉀選用質量百分比為35. 5%氫氧化鉀溶液,鹽酸選用選 用質量百分比為7. 6%鹽酸。
[0011] 所述的步驟（4)的濾餅選用甲醇洗滌。
[0012] 本發(fā)明的優(yōu)點： 本發(fā)明制備的9, 10-二氟-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氫-7H-批陡[1，2, 3-降][1，4] -苯并惡嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物質量好，純度高，制備方法簡單，能耗少，成本低。

【具體實施方式】
[0013] 一種新氧氟沙星中間體的制備方法，新氧氟沙星中間體為9，10-二氟-3-甲 基-7-氧代_2, 3-二氫-7H-吡啶[1，2, 3-降][1，4]-苯并惡嗪-6-羧酸-三氟化硼配 合物，其制備方法包括如下步驟： (1 )、首先將45. 2g 2, 3, 4-三氟硝基苯和99. 5g二甲基亞砜加入到反應容器中攪拌加 熱，在18-20°C滴加質量百分比為35. 5%氫氧化鉀溶液（40g K0H+72. 4g水)，滴完后在18- 20°C下攪拌反應3小時，反應結束后在20-25°C下向反應體系中加入質量百分比為7. 6%鹽 酸(濃鹽酸60. 9g+水226g)，攪拌1小時后過濾，濾餅洗滌、干燥，得2-羥基-3, 4-二氟硝基 苯；

【權利要求】
1. 一種新氧氟沙星中間體的制備方法，所述的新氧氟沙星中間體為9, 10-二氟-3-甲 基-7-氧代_2, 3-二氫-7H-吡啶[1，2, 3-降][1，4]-苯并惡嗪-6-羧酸-三氟化硼配 合物，其特征在于：新氧氟沙星中間體的制備方法包括如下步驟： (1) 、首先將2, 3, 4-三氟硝基苯和二甲基亞砜加入到反應容器中攪拌加熱，在18- 20°C滴加氫氧化鉀，滴完后在18 -20°C下攪拌反應3小時，反應結束后在20-25°C下向反 應體系中加入鹽酸，攪拌1小時后過濾，濾餅洗滌、干燥，得2-羥基-3, 4-二氟硝基苯； (2) 、將步驟（1)得到的2-羥基-3, 4-二氟硝基苯連同丙酮、氯丙酮、碳酸鉀和碘化鉀 加入到反應容器中攪拌，升溫到回流反應6小時，反應結束后，冷卻反應液，過濾掉不溶物， 濾液減壓濃縮、加水析晶、過濾，濾餅洗滌、干燥后得2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯； (3) 、將步驟（2)得到的2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯連同乙醇、雷尼鎳加入到高壓 釜中，降溫到_2°C，通入0. 06MPa氫氣，然后使體系緩慢升溫到33-35°C，在35°C以內反應 13 -15小時，反應結束后，反應液過濾、濾液減壓濃縮干溶劑后得到7, 8-二氟-2, 3-二 氫-3-甲基-4-氫惡嗪； (4) 、將步驟（3)得到的2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯連同乙氧基甲叉丙二酸二乙酯 加入到反應容器中，升溫到130°C保持5小時，反應結束后，降溫，向反應體系中加入乙酸 酐，保持在120- 130°C反應1小時，然后繼續(xù)降溫，加入三氟化硼四氫呋喃，升溫，回流反應 1小時，保持2小時，反應結束后，反應液冷卻到室溫，加入二氯乙烷攪拌后過濾，濾餅洗滌、 干燥后得到9, 10-二氟-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氫-7H-批陡[1，2, 3-降][1，4]-苯 并惡嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物。
2. 根據權利要求1所述的一種新氧氟沙星中間體的制備方法，其特征在于：所述的 步驟（1)中2, 3, 4-二氣硝基苯、_甲基亞諷和氧氧化鐘的質量比為1 :0. 4 -0. 5 ：0. 3一 0. 35〇
3. 根據權利要求1所述的一種新氧氟沙星中間體的制備方法，其特征在于：所述的步 驟（2)中2-羥基-3, 4-二氟硝基苯、丙酮、氯丙酮、碳酸鉀和碘化鉀的質量比為1 :15. 5- 16 :0.8 - 0.9 :2. 6 - 2. 8 :0.13 - 0.14。
4. 根據權利要求1所述的一種新氧氟沙星中間體的制備方法，其特征在于：所述的步 驟（3)中2_丙麗氧基_3, 4_二氣硝基苯連同乙醇、雷尼鎮(zhèn)的質量比為1 :8 -9 ：0. 7一0.8。
5. 根據權利要求1所述的一種新氧氟沙星中間體的制備方法，其特征在于：所述的步 驟（4)中2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、乙酸酐、三氟化硼四氫 咲喃的質量比為 1 :1. 2 -1.4 ： 1. 9一2 ：0. 95一1。
6. 根據權利要求1所述的一種新氧氟沙星中間體的制備方法，其特征在于：所述的 步驟（1)的氫氧化鉀選用質量百分比為35. 5%氫氧化鉀溶液，鹽酸選用選用質量百分比為 7. 6%鹽酸。
7. 根據權利要求1所述的一種新氧氟沙星中間體的制備方法，其特征在于：所述的步 驟（4)的濾餅選用甲醇洗滌。
【文檔編號】C07F5/02GK104402917SQ201410713672
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年12月2日 優(yōu)先權日:2014年12月2日
【發(fā)明者】楊會來, 毛杰, 孫學喜 申請人:千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司