專利名稱：：左氧氟沙星和氧氟沙星的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體的說(shuō)是一種左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制備方法。
背景技術(shù)：
：氟喹諾酮類(lèi)藥物以高效、光譜、低毒的抗菌特性，在臨床抗感染治療方面取得了巨大的成功，日本第一制藥公司開(kāi)發(fā)的氧氟沙星以及左旋氧氟沙星就是其中優(yōu)秀代表藥物。左旋氧氟沙星，英文名Leovfloxacin,分子式CI8H2()FN3041/2&0,其結(jié)構(gòu)式如下左旋氧氟沙星合成，文獻(xiàn)報(bào)道的路線主要有以下三種1、早期路線多為拆分法包括高效液相拆分EP206283(1986)和酶拆分法(K,Sakano,AinaBiol.chem.:1987,5U265)，但是拆分法不適宜于工業(yè)化生產(chǎn)；2、由三氟硝基苯為起始原料制得。EP273399(1988),EP36841(1990);3、由四氟苯甲酸為起始原料經(jīng)7步制得左旋氧氟沙星US4777253(1988).其中路線3由四氟苯甲酸為起始原料經(jīng)7步制得左旋氧氟沙星是目前工業(yè)生產(chǎn)最常氧氟沙星，英文名Floxacin，分子式:d8H2()FN304,其結(jié)構(gòu)式如下:用的方法。該方法合成路線如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>該路線中，當(dāng)用D,L-氨基丙醇替換L-氨基丙醇與中間體(V)反應(yīng)，用同樣的路線可以合成氧氟沙星，合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(VI)a)(XI)(XII)(II)在上述工藝路線中，因?yàn)樵姿崛阴魏拇?，單價(jià)高，而且反應(yīng)需要在大量醋酐存在下110-12(TC反應(yīng)，因而該工藝路線生產(chǎn)左氧氟沙星和氧氟沙星時(shí)成本較高。為了克服這個(gè)困難，用DMFA(N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇)代替原甲酸三乙酯與(V)反應(yīng)，可避免大量醋酐的耗用和原甲酸三乙酯的高單耗，明顯降低生產(chǎn)成本(《喹諾酮類(lèi)抗感染藥物的合成與有關(guān)化學(xué)》，郭惠元，中國(guó)抗生素雜志，2000Vol.25No.5)，反應(yīng)如下(V)(DMFA)(Xm)(XIII)D,L-氨基丙醇(X)(XI)(XII)(II)該路線中，當(dāng)用L-氨基丙醇替換D，L-氨基丙醇與中間體(XIII)反應(yīng)，用同樣的路線可以合成左氧氟沙星。但是，中間體(V)與DMFA反應(yīng)過(guò)程中，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，雜質(zhì)生成較多，反應(yīng)液中產(chǎn)物(XIII)的液相含量?jī)H為76-80%。而且經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度降低至60'C時(shí)，反應(yīng)速度明顯降低，IO小時(shí)后，(V)仍然殘留10%左右；而升高溫度至8(TC以上時(shí)，反應(yīng)速度增加，但是副反應(yīng)也增加很快。
發(fā)明內(nèi)容在以上相關(guān)
背景技術(shù)：
的制備方法的基礎(chǔ)上，本發(fā)明提供了一種式(VIII)化合物或式(XI)化合物的制備方法，所述方法包括，在催化量的?；呋瘎┐嬖谙?，使式(V)化合物與DMFA反應(yīng)得式(XIII)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>所述酰化催化劑為醋酑、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、CaCl2或者過(guò)氧苯甲酸。在上述實(shí)施方案中，優(yōu)選與式(V)化合物相比，催化劑的用量為0.01當(dāng)量。在上述實(shí)施方案中，優(yōu)選反應(yīng)在50-55。C下進(jìn)行，優(yōu)選進(jìn)行1.0-1.5小時(shí)。在上述實(shí)施方案中，優(yōu)選反應(yīng)結(jié)束時(shí)，XIII的時(shí)液相含量為90M。在本發(fā)明的另一方面，提供了一種新的左旋氧氟沙星或氧氟沙星的制備方法，其中包括，在催化量的?；呋瘎┐嬖谙?，使式(V)化合物與DMFA反應(yīng)得式(XIII)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>優(yōu)選?；呋瘎榇佐?、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、CaCl2或者過(guò)氧苯甲酸等。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備左旋氧氟沙星或者氧氟沙星的方法，所述方法包括，在催化量的酰化催化劑存在下，使式(V)化合物與DMFA反應(yīng)獲得式(XIII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>由式(xin)化合物與D,L-氨基丙醇反應(yīng)制得式a)化合物，式U)化合物在KF存在下，環(huán)合而成式(XI)化合物，(XI)經(jīng)酸催化水解而得(XII)化合物，該化合物與N-甲基哌嗪在DMSO中縮合而得到氧氟沙星(n):(XIII)D,L-氨基丙醇(X)(XI)(XII)(II)或者用L-氨基丙醇替換D，L-氨基丙醇與中間體(XIII)反應(yīng)制得式(VII)化合物，式(VII)化合物在KF存在下，環(huán)合而成式(VIII)化合物，(VIII)經(jīng)酸催化水解而得(IX)化合物，該化合物與N-甲基哌嗪在DMSO中縮合合成左氧氟沙星(I)(xni)L-氨基丙醇(vn)(vni)優(yōu)選所述酰化催化劑為醋酐、DMAP、CaCl2或者過(guò)氧苯甲酸。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及所述?；呋瘎┰谥苽渥笮醴承腔蛘哐醴承侵械膽?yīng)用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明所述的?；呋瘎┲螅山档头磻?yīng)溫度，縮短反應(yīng)時(shí)間，從而降低副反應(yīng)的發(fā)生，提高縮合反應(yīng)收率。使得式(VIII)(或(XI))的重量收率可達(dá)110%以式(VIII)(或(XI)的產(chǎn)品重量除以反應(yīng)物(V)的投料量，比目前企業(yè)生產(chǎn)水平提高20%。具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例1式(VIII)化合物的制備(1)式(XIII)化合物的制備(V)(面FA)(XIII)150ml甲苯，50g(V)，27gDMFA，l.Og醋酐依次投入500ml三頸瓶，攪拌升溫至52。C，計(jì)時(shí)保溫。50-55'C保溫90min后，加入200ml水?dāng)嚢?min，加入11適量鹽酸，調(diào)節(jié)PH=5-6。分去水層，油層即為(XIII)的甲苯溶液(取樣進(jìn)行液相分析，化合物(XIII)的液相含量為90%)。無(wú)需分離，可直接用于下一步操作。(2)式(VII)化合物的制備(XIII)L-氨基丙醇(VII)上步(XIII)的甲苯溶液升溫至35。C，攪拌滴入14gL-氨基丙醇，30min滴完。滴畢保溫60min后，減壓回收甲苯，保持溫<90°〇，真空《.09MPa。至無(wú)甲苯流出時(shí)停止，殘留物即為(vn)，為淺紅色液體。(3)式(VIII)化合物的制備,COOC2H5(VII)(VIII)500ml三頸瓶中加入200mlDMF，45g無(wú)水KF，攪拌升溫至回流。上步(VII)中加入50mlDMF溶解后，緩慢滴加至回流的DMF中120-150min滴完。滴加畢，回流保溫150min。保溫結(jié)束，減壓回收DMF，保持溫〈110'C，真空〈-.09MPa。至無(wú)DMF流出時(shí)停止，殘留物中加入300ml水，攪拌降溫至40'C時(shí)過(guò)濾，濾餅用20ml甲醇洗滌2次，再用150ml水洗滌1次即得(VIII)。濕品烘干得55g，重量收率為110%(以式(VIII)的產(chǎn)品重量除以反應(yīng)物(V)的投料量)，白色固體，熔點(diǎn)為250-25612°C(文獻(xiàn)數(shù)據(jù)熔點(diǎn)為250-26(TC)。在下表中給出了使用不同催化劑時(shí)，獲得的化合物(XIII)的主峰液相濃度和進(jìn)一步反應(yīng)獲得的化合物(VIII)的收率對(duì)比表-<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2、(IX)的制備(VIII)(IX)500ml三頸瓶中加入55g(VIII)、200ml冰乙酸，150ml水，9ml濃硫酸。攪拌升溫至回流。待(VIII)溶解后回流保溫180-200min。保溫畢，減壓回收冰乙酸，保持溫度〈8(TC，真空《.09MPa。至無(wú)液體流出時(shí)停止，殘留物中加入300ml水，攪拌降溫至30'C時(shí)過(guò)濾，濾餅用水充分洗滌至濾液中性，濾餅干燥即得(IX)。干品重量49g，重量收率89.1%(以式(IX)的產(chǎn)品重量除以反應(yīng)物(Vm)的投料量)。沸點(diǎn)317-32(TC(文獻(xiàn)值318-322'C)3、左氧氟沙星(I)的制備(IX)(I)500ml三頸瓶中加入49g(IX)，150mlDMSO，35mlN-甲基哌嗪，23ml三乙胺，攪拌升溫至9(TC,保溫反應(yīng)60-90min。保溫畢，減壓回收DMSO，保持溫度〈9(TC，真空《.098MPa,至無(wú)液體流出時(shí)，加入150ml水，150ml氯仿，加入少量氨水調(diào)節(jié)PI^7，攪拌升溫溶解后加入lg活性炭。45'C時(shí)過(guò)濾，靜置分層。分出氯仿層，水層用50ml氯仿萃取三次，合并氯仿層，濃縮至干后加入150ml酒精重結(jié)晶，濕品干燥得54g左氧氟沙星(1)。重量收率110.2%(以式(I)的產(chǎn)品重量除以反應(yīng)物(IX)的投料量)。4、(X)的制備(XIII)D、L-氨基丙醇(X)(XIII)的甲苯溶液升溫至35'C，攪拌滴入14gD、L-氨基丙醇，30min滴完。滴畢保溫60min后，減壓回收甲苯，保持溫<90°<:，真空《.09MPa。至無(wú)甲苯流出時(shí)停止，殘留物即為(X)。(XI)的制備■COOC2H5+KF.COOC2H5(X)(XI)500ml三頸瓶中加入200mlDMF，45g無(wú)水KF，攪拌升溫至回流。上步(X)中加入50mlDMF溶解后，緩慢滴加至回流的DMF中120-150min滴完。滴加畢，回流保溫150min。14保溫結(jié)束，減壓回收DMF，保持溫〈110'C，真空《.09MPa。至無(wú)DMF流出時(shí)停止，殘留物中加入300ml水，攪拌降溫至4(TC時(shí)過(guò)濾，濾餅用20ml甲醇洗滌2次，再用150ml水洗滌1次即得(XI)。濕品烘干得54.8g，重量收率為109.6%(以式(XI)的產(chǎn)品重量除以反應(yīng)物(V)的投料量)。6、(XII)的制備(XI)(XII)500ml三頸瓶中加入50g(XI)、200ml冰乙酸，50ml水，9ml濃硫酸。攪拌升溫至回流。待(XIII)溶解后回流保溫180-200min。保溫畢，減壓回收冰乙酸，保持溫度〈80'C，真空《.09MPa。至無(wú)液體流出時(shí)停止，殘留物中加入300ml水，攪拌降溫至30'C時(shí)過(guò)濾，濾餅用水充分洗滌至濾液中性，濾餅干燥即得(XII)。干品重量45g，重量收率90%(以式(XII)的產(chǎn)品重量除以反應(yīng)物(XI)的投料量)。沸點(diǎn)318-321'C(文獻(xiàn)值318-322°C)7、氧氧氟沙星(II)的制備(XII)(II)500ml三頸瓶中加入45g(XII),140mlDMSO，32mlN-甲基哌嗪，21ml三乙胺，攪拌升溫至90'C，保溫反應(yīng)60-90min。保溫畢，減壓回收DMSO，保持溫度<90匸，真空《.098MPa，至無(wú)液體流出時(shí)，加入150ml水，攪拌升溫至60'C時(shí)滴入適量鹽酸調(diào)PH-3，物料溶解，加入lg活性炭脫色后過(guò)濾，濾液用堿液調(diào)PH二7，析出白色固體，降溫至20'C過(guò)濾得氧氟沙星。干燥得48g氧氟沙星(n)。重量收率106.7%(以式(II)的產(chǎn)品重量除以反應(yīng)物(XII)的投料量)。1權(quán)利要求1、一種式(XIII)化合物的制備方法，所述方法包括在催化量的?；呋瘎┐嬖谙拢故?V)化合物與N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(DMFA)反應(yīng)，2、根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中所述酰化催化劑為醋酐、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、CaCl2或者過(guò)氧苯甲酸。3、根據(jù)權(quán)利要求1或者2的制備方法，所述反應(yīng)在50-55'C下進(jìn)行。4、一種制備氧氟沙星的方法，所述方法包括，在催化量的?；呋瘎┐嬖谙?，使式(V)化合物與DMFA反應(yīng)獲得式(Xm)化合物(V)(DMFA)(XIII)。5、根據(jù)權(quán)利要求4的制備方法，其中所述?；呋瘎榇佐?、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、CaCl2或者過(guò)氧苯甲酸。6、根據(jù)權(quán)利要求5的方法，所述方法進(jìn)一步包括使式(XIII)化合物與D,L-氨基丙醇反應(yīng)制得式(X)化合物，使式(X)化合物在KF存在下，環(huán)合而成式(XI)化合物，(XI)經(jīng)酸催化水解而得(XII)化合物，該化合物與N-甲基哌嗪在DMSO中縮合而得到氧氟沙星(II):(XIII)D，L-氨基丙醇(X)7、一種制備左旋氧氟沙星的方法，所述方法包括，在催化量的酰化催化劑存在下，使式(V)化合物與DMFA反應(yīng)獲得式(XIII)化合物(V)(DMFA)(XIII)。8、根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其中所述?；呋瘎榇佐?、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、CaCl2或者過(guò)氧苯甲酸。9、根據(jù)權(quán)利要求8的方法，所述方法進(jìn)一步包括使L-氨基丙醇與中間體(XIII)反應(yīng)，制得式(VII)化合物，式(VII)化合物在KF存在下，環(huán)合而成式(VIII)化合物，(VIII)經(jīng)酸催化水解而得(IX)化合物，該化合物與N-甲基哌嗪在DMSO中縮合合成左氧氟沙星(I)(xm)L-氨基丙醇(vn)(vni)全文摘要本發(fā)明涉及抗感染藥物左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制備方法，是以四氟苯甲酸為原料的合成方法。其特征在于(2，3，4，5-四氟苯甲酰)乙酸乙酯與DMFA在一種?；呋瘎┑拇嬖谙?，于甲苯中50-55℃反應(yīng)1.0-1.5小時(shí)后水洗、分去水層。油層30-35℃滴加L-氨基丙醇，置換反應(yīng)1.5-2.0小時(shí)后，減壓回收甲苯至干。油層中加入適量DMF稀釋后滴入有無(wú)水氟化鉀存在的回流的DMF中，回流反應(yīng)6小時(shí)，回收DMF后加水離心，固體加酸水水解制得左氟羧酸；左氟羧酸與N-甲基哌嗪在DMSO中以三乙胺為縛酸劑于90-110℃反應(yīng)后，精制可得左氟沙星。該工藝改進(jìn)了(2，3，4，5-四氟苯甲酰)乙酸乙酯與DMFA的反應(yīng)條件，降低了反應(yīng)溫度，減少了反應(yīng)時(shí)間，使該反應(yīng)中間體左氟酯反應(yīng)收率提高20％。文檔編號(hào)C07C227/00GK101519361SQ20091013133公開(kāi)日2009年9月2日申請(qǐng)日期2009年4月15日優(yōu)先權(quán)日2009年4月15日發(fā)明者劉曉光,偉呂,呂蘭亭,周新建,李富志,李翠平,楊朱紅,偉王,王志華,強(qiáng)陳申請(qǐng)人:河南天方藥業(yè)股份有限公司