專利名稱：西他沙星中間體的新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種西他沙星中間體的新的制備方法，屬于化學(xué)藥物制備新工藝領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
西他沙星(sitafloxacin hydrate)是第一制藥三共株式會(huì)社(DaiichiSankyo)新開發(fā)的一種廣譜喹諾酮類抗菌藥，用于治療嚴(yán)重難治性感染性疾病和耐藥菌引起的細(xì)菌感染。
西他沙星由于結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)順式氟環(huán)丙胺基團(tuán)，而具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，并可以減輕不良反應(yīng)，其體外抗菌活性較大多數(shù)同類藥物明顯增強(qiáng)。西他沙星不僅顯著增強(qiáng)了對(duì)革蘭陽性菌的抗菌活性，而且對(duì)臨床分離的許多耐氟喹諾酮類的菌株也具有抗菌活性。關(guān)于西他沙星體外抗菌活性的研究證明，西他沙星具有廣譜抗菌作用，不僅對(duì)革蘭陰性菌有抗菌活性，而且對(duì)革蘭陽性菌(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厭氧菌(包括脆弱類桿菌)以及支原體、衣原體等具有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)許多臨床常見耐氟喹諾酮類菌株也具有良好殺菌作用。西他沙星口服吸收好、生物利用率大于70％，組織分布廣，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的多種組織中的藥物濃度均高于血清藥物濃度，因此，西他沙星可望成為治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮膚軟組織等單一或混合細(xì)菌感染的重要藥物。
西他沙星的化學(xué)名為 7-[(7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸； 7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R，2S)-2-fluorocyclopropyl]-1，4-dihydro-4-oxo-3-Quinolinecarboxylicacid；結(jié)構(gòu)式為
其中，結(jié)構(gòu)式中的五元N雜環(huán)上有一個(gè)S構(gòu)型的手性中心，是合成西他沙星的難點(diǎn)之一。
1994年，日本研究者Youichi Kimura 等在文獻(xiàn)(Fluorocyclopropyl)quinolones.2.Synthesis and StereochemicalStructure-Activity Relationships of Chiral7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-(2-fluorocyclopropyl)quinolone Antibacterial AgentsJ.Journal of Medicinal Chemistry (1994)，37(20)，3344-52中報(bào)道了西他沙星的合成方法。其中五元N雜環(huán)部分的合成工藝為
該篇文獻(xiàn)報(bào)道該工藝路線圖中的24a為(7R) -Amino-5-[1(R)-phenylethyl]-4-oxo-5-azaspiro[2.4]-heptanes，即(7R) -氨基-5-[1(R)-苯乙基]-4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷，24b為(7S) -Amino-5-[1(R)-phenylethyl]-4-oxo-5-azaspiro[2.4]-heptanes，即(7S) -氨基-5-[1(R)-苯乙基]-4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷)；即，其中，S構(gòu)型的24b為下一步合成西他沙星的重要中間體。
該篇文獻(xiàn)對(duì)化合物24a和24b光學(xué)異構(gòu)體的拆分方法的報(bào)道為用流動(dòng)相為CHCl3-MeOH(95:5)的色譜柱分離，分別得到1.0g的S構(gòu)型化合物和R構(gòu)型化合物。
這種拆分方法的缺點(diǎn)是拆分收率較低(＜50％)，操作步驟復(fù)雜，成本高，對(duì)儀器設(shè)備要求高，產(chǎn)量小，更適合實(shí)驗(yàn)室操作，而不適合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求，此種拆分方法的產(chǎn)業(yè)化前景較差。
1998年，日本研究者Yukimoto等在文獻(xiàn)An efficient synthesis of a keyintermediate of DU-6859a via asymmetric microbial reductionJ.Chemical & pharmaceutical bulletin 1998，46(4)，587中報(bào)道了西他沙星的另一種合成方法。其中五元N雜環(huán)部分的合成工藝為
在這個(gè)工藝中，從化合物VIII到化合物IX的制備工藝為5-芐基-7(R)-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-4-酮(VIII)通過Mitsunobu反應(yīng)將羥基轉(zhuǎn)化為氨基制備得到(7S)-氨基-5-[1(R)-苯乙基]-4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷(IX)，VIII是采用微生物不對(duì)稱還原方法制得，后再與三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯和疊氮磷酸二苯酯(DPPA)反應(yīng)后再經(jīng)氫化鋰鋁還原制得IX。
這種制備方法的缺點(diǎn)是此操作過程中微生物不對(duì)稱還原方法中涉及的Phaeocrepsis sp.JCM1880不易得且操作復(fù)雜，反應(yīng)條件要求苛刻，后處理繁瑣，成本較高；Mitsunobu反應(yīng)中所用試劑DPPA及氫化鋰鋁性質(zhì)活潑，具有一定的危險(xiǎn)性，不適于產(chǎn)業(yè)化操作。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的西他沙星中間體(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷，即(7S)-Amino-5-[1(R)-phenylethyl]-4-oxo-5-azaspiro[2.4]-heptanes，(式I)的制備方法，該方法成本低，操作簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備要求少，反應(yīng)溫和，不使用和產(chǎn)生有毒有害物質(zhì)，產(chǎn)量大，產(chǎn)品光學(xué)純度高，收率高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。

具體的說，本發(fā)明提供一種(7R)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷((7R)-Amino-5-[1(R)-phenylethyl]-4-oxo-5-azaspiro[2.4]-heptanes)，和(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷((7S)-Amino-5-[1(R)-phenylethyl]-4-oxo-5-azaspiro[2.4]-heptanes)的光學(xué)異構(gòu)體混合物(式II)，拆分得到單一的(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷((7S)-Amino-5-[1(R)-phenylethyl]-4-oxo-5-azaspiro[2.4]-heptanes)(式I)化合物的方法。
本發(fā)明提供的拆分路線如下
其中，R-CHO為芳香醛； 具體步驟為 1、將消旋體(7R，7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷(式II)溶于50％-95％醇溶液中，加熱至30-80℃，向反應(yīng)液中加入焦谷氨酸鹽，控溫30-80℃反應(yīng)5-10小時(shí)，加入催化量芳香醛，控溫60-100℃反應(yīng)10-15小時(shí)，降溫至室溫，靜置12-20小時(shí)，析出固體，過濾，烘干制得(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸鹽(式III)。
其中，所述醇溶液為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇等的溶液，其中，優(yōu)選為丙醇、異丙醇。
其中，所述芳香醛為苯甲醛，香草醛，2-硝基-4-氯水楊醛，茴香醛，4-氯苯甲醛，2-氯苯甲醛，3-氯苯甲醛，2-溴苯甲醛，3-溴苯甲醛，4-溴苯甲醛，4-硝基苯甲醛，2-硝基苯甲醛，3-硝基苯甲醛，4-硝基肉桂醛，5-溴水楊醛，3、4-二氯水楊醛，5-硝基水楊醛，2-氯-6-氟苯甲醛，3-三氟甲基苯甲醛，3-氟苯甲醛，3-溴苯甲醛等。優(yōu)選為3、4-二氯水楊醛、或5-硝基水楊醛。
其中，焦谷氨酸鹽的用量?jī)?yōu)選為0.8-0.98當(dāng)量(當(dāng)量為摩爾比值)。
其中，芳香醛的用量?jī)?yōu)選為0.1％-30％。
2、將(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸鹽(式III)溶于適量水中，用堿溶液中和至pH9-12，析出固體，過濾，烘干即制得(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷(式I)。
其中，所述堿溶液為碳酸氫鈉、碳酸銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二乙胺、氨水等，優(yōu)選碳酸氫鈉溶液、氨水、氫氧化鈉溶液，進(jìn)一步優(yōu)選氨水、氫氧化鈉溶液。
本發(fā)明拆分工藝的原理為
本發(fā)明中外消旋體的伯氨基與焦谷氨酸成鹽，試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)S-構(gòu)型的式I化合物的焦谷氨酸鹽在反應(yīng)液中的溶解度遠(yuǎn)小于R-構(gòu)型的式I化合物的焦谷氨酸鹽的溶解度，因此S-構(gòu)型的式I化合物的焦谷氨酸鹽易于析出，R-構(gòu)型的式I化合物的焦谷氨酸鹽由于溶解度較高而不易析出，依照此原理可分離S-構(gòu)型和R-構(gòu)型的式I化合物。
并且本發(fā)明拆分方法中中采用了手性轉(zhuǎn)換的方式，即在一定條件下誘導(dǎo)R-構(gòu)型向S-構(gòu)型轉(zhuǎn)換。具體轉(zhuǎn)換機(jī)理如下消旋體的焦谷氨酸鹽在適宜的溫度下與催化量的強(qiáng)吸電子基團(tuán)取代的苯甲醛形成亞胺中間體，反應(yīng)液中存在的過量氨基化合物進(jìn)攻手性碳，形成新的苯甲醛亞胺中間體，在此過程中發(fā)生了消旋化，通過此消旋化過程，R-構(gòu)型的式I化合物的焦谷氨酸鹽與S-構(gòu)型的式I化合物的焦谷氨酸鹽能進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化。由于S-構(gòu)型的式I化合物的焦谷氨酸鹽在溶液中溶解度較少而易于析出，從而推動(dòng)此平衡向有利于生成S-構(gòu)型焦谷氨酸鹽的方向移動(dòng)，從而可高收率的制得S-構(gòu)型的式I化合物的焦谷氨酸鹽(III)。此過程將R-構(gòu)型轉(zhuǎn)化為S-構(gòu)型，提高了拆分收率，降低了成本，具有較高的產(chǎn)業(yè)化價(jià)值。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果 1、收率高(＞75％)； 2、光學(xué)純度較高(ee＞95％)； 3、反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備要求低，不使用和產(chǎn)生有毒有害物質(zhì)； 4、試劑溶劑可回收套用，降低了拆分成本，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。
現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述
具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸鹽(式III)的制備 將消旋體(7R，7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷(式II)23.0g(100mmol)加入到2000ml反應(yīng)瓶中，加入80％的異丙醇溶液1000ml，升溫至50℃，加入焦谷氨酸10.3g(80mmol，0.8當(dāng)量)，控溫60℃反應(yīng)5小時(shí)。5小時(shí)后加入3，4-二氯水楊醛0.95g(5mmol，5％)，控溫80℃反應(yīng)15小時(shí)。后降溫至室溫，靜置12小時(shí)，過濾，減壓60℃烘干制得式III化合物28.9g，收率81％。
實(shí)施例2(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷(式I)的制備 將(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸鹽(式III)28.6g(80mmol)溶于水500ml中，用1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH約12，析出固體，過濾，干燥制得(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷(式I)18.1g，收率97％， 1HNMR(400mz，CDCl3)δ0.8-1.42(m，4H)，1.53(d，1H，J＝7Hz)，2.88(dd，1H，J＝10.2Hz)。3.3-3.9(m，2H)，4.28(brs，1H)，5.24(q，1H，J-7Hz)，7.29(m，5H) 純度測(cè)定CHIRALPAK MA(+)手性分析柱，正己烷∶異丙醇∶甲醇＝60∶30∶10(0.1％乙二胺)，0.6mL/min，UV254nm，純度＞97％，ee＞95％。
實(shí)施例3(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸鹽(式III)的制備 將消旋體(7R，7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷(式II)23.0g(100mmol)加入到2000ml反應(yīng)瓶中，加入80％的丙醇溶液1000ml，升溫至50℃，加入焦谷氨酸10.3g(80mmol，0.8當(dāng)量)，控溫60℃反應(yīng)5小時(shí)。5小時(shí)后加入5-硝基水楊醛0.83g(5mmol，5％)，控溫80℃反應(yīng)10小時(shí)。后降溫至室溫，靜置15小時(shí)，過濾，減壓60℃烘干制得式III化合物28.1g，收率78.2％。
實(shí)施例4(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷(式I)的制備 將(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸鹽(式III)28.6g(80mmol)溶于水500ml中，用1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH約12，析出固體，過濾，干燥制得(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷(式I)17.2g，收率96％， NMR同實(shí)施例2。
純度測(cè)定CHIRALPAK MA(+)手性分析柱，正己烷∶異丙醇∶甲醇＝60∶30∶10(0.1％乙二胺)，0.6mL/min，UV 254nm，純度＞96％，ee＞97％。
權(quán)利要求
1.一種西他沙星中間體(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷(式I)的制備方法，其特征在于，以消旋體(7R，7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷(式II)為原料，經(jīng)光學(xué)拆分得到(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷(式I)，其拆分路線為
其中，R-CHO為芳香醛；
具體步驟為
(1)將消旋體(7R，7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷(式II)溶于50％-95％醇溶液中，加熱至30-80℃，向反應(yīng)液中加入焦谷氨酸鹽，控溫30-80℃反應(yīng)5-10小時(shí)，加入芳香醛，控溫60-100℃反應(yīng)10-15小時(shí)，降溫至室溫，靜置12-20小時(shí)，析出固體，過濾，烘干制得(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸鹽(式III)；
(2)將(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸鹽(式III)溶于適量水中，用堿溶液中和至pH9-12，析出固體，過濾，烘干即制得(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷(式I)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述醇溶液選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述醇溶液選自丙醇、異丙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的芳香醛選自苯甲醛、香草醛、2-硝基-4-氯水楊醛、茴香醛、4-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、2-溴苯甲醛、3-溴苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-硝基肉桂醛、5-溴水楊醛、3、4-二氯水楊醛、5-硝基水楊醛、2-氯-6-氟苯甲醛、3-三氟甲基苯甲醛、3-氟苯甲醛、3-溴苯甲醛。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的芳香醛選自3、4-二氯水楊醛、5-硝基水楊醛。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的焦谷氨酸鹽的用量為0.8-0.98當(dāng)量。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的芳香醛的用量為0.1％-30％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種西他沙星中間體(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷的新的制備方法。該方法以消旋體(7R，7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷為原料，經(jīng)光學(xué)拆分得到(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮雜螺[2.4]-庚烷。該方法成本低，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)溫和，不使用和產(chǎn)生有毒有害物質(zhì)，產(chǎn)量大，產(chǎn)品光學(xué)純度高，收率高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。
文檔編號(hào)C07B57/00GK101759629SQ20091025967
公開日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2009年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日
發(fā)明者邱傳亮, 黃少林, 羅雪磊, 易崇勤, 謝小飛 申請(qǐng)人:北大方正集團(tuán)有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司