拉莫三嗪與2,2’-聯(lián)吡啶藥物共晶及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種拉莫三嗪與2,2’-聯(lián)吡啶藥物共晶及其制備方法。選用拉莫三嗪原料藥作為藥物API，選用的藥物前驅(qū)體為2,2’-聯(lián)吡啶。采用溶液介導(dǎo)轉(zhuǎn)變法或研磨法，本發(fā)明制備得到的拉莫三嗪與2,2’-聯(lián)吡啶藥物共晶,共晶熔點(diǎn)為123-127℃，該DSC圖譜并不存在兩種原料的熔點(diǎn)峰，而是產(chǎn)生了新的熔點(diǎn)峰，這也是形成共晶的標(biāo)志。新的共晶大幅度提高了拉莫三嗪在水中的溶解度和溶解速率。溶液中得到的共晶在水中的溶解度為≧1.36mg/ml；同時(shí)溶解速率在溶解度范圍內(nèi)提高了20％以上；尤其是研磨得到的共晶溶解速率更快，提高了拉莫三嗪的生物利用度。便于在工業(yè)制藥中大量推廣，成本低廉。
【專利說明】拉莫三嗪與2, 2' -聯(lián)吡啶藥物共晶及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物共晶【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種新型拉莫三嗪藥物共晶及其制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] "藥物共晶"是藥物活性組分（API)和生理上可接受的配體（CCF)通過分子識(shí)別， 在不破壞API自身化學(xué)鍵的前提下，通過分子間作用力（氫鍵、鹵鍵、堆積作用和范德華 力）形成特定的晶體結(jié)構(gòu)?；诰w工程的藥物共晶本質(zhì)上是一種超分子自組裝系統(tǒng)，是 熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)、分子識(shí)別的平衡結(jié)果。
[0003] 對(duì)于藥物活性成分，其結(jié)晶態(tài)的形式可以影響到它的諸多物理化學(xué)性質(zhì)，例如熔 點(diǎn)、溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等。由于藥物共晶的形成不會(huì)破壞藥物活性成分的共價(jià)鍵， 因此能夠提供一種更好的改變藥物活性成分理化性質(zhì)的手段。共晶的應(yīng)用研究是近些年才 開始問津的新領(lǐng)域，尤其在藥物科學(xué)領(lǐng)域顯示出了廣闊的開發(fā)前景。
[0004] 藥物晶型研究在制藥業(yè)具有舉頭輕重的意義。美國FDA已經(jīng)承認(rèn)藥物共晶可以作 為新晶型用于臨床并可以申請(qǐng)新晶型的專利。對(duì)于仿制藥公司來說，如何研發(fā)出藥物的新 晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對(duì)晶型的專利保護(hù)，提早將仿制藥推向市場(chǎng)，是近年來一個(gè) 至關(guān)重要的問題。藥物晶型研究在國外已經(jīng)是比較成熟并深受重視的領(lǐng)域，但在國內(nèi)制藥 界尚屬起步階段。
[0005] 藥物活性分子（API)通常因含有各種官能團(tuán)而具有不同的生物活性。最新研究 發(fā)現(xiàn)，這些官能團(tuán)能夠利用氫鍵或者其它非共價(jià)鍵作用而與其它有機(jī)分子通過分子間的識(shí) 別作用生成超分子化合物，即藥物共晶，從而有效改善藥物本身的結(jié)晶性能、物化性質(zhì)及藥 效，成為藥物固體制劑的一個(gè)新選擇。因此，對(duì)于一個(gè)給定的藥物，可能生成數(shù)以百計(jì)的藥 物共晶，為劑型設(shè)計(jì)提供了更多的選擇。新的藥物共晶可延長(zhǎng)原有藥物的市場(chǎng)周期，具有廣 闊的應(yīng)用前景。
[0006] 拉莫三嗪由于溶解度小，溶解速率差，因此生物利用度較低。拉莫三嗪水溶性極低 (0? 17mg/mL，25°C)，在0? 1MHC1條件下微溶（4.lmg/mL，25°C)，需要通過改變拉莫三嗪的 晶體形態(tài)來改善其溶解度等性質(zhì)?？蒲泄ぷ髡邍L試了不同的方法來解決拉莫三嗪水溶性低 的問題。這些方法包括對(duì)晶體形態(tài)的研究，例如成鹽或減小粒度。到目前為止，還沒報(bào)導(dǎo)過 拉莫三嗪有多晶型形態(tài)。已經(jīng)報(bào)道過多種拉莫三嗪鹽，但他們大多都有酸性，并不是想要的 合成路線。也報(bào)道過一些溶劑化物，不過大多都不是藥劑學(xué)上課接受的溶劑。
[0007] 為了提高藥物的質(zhì)量，藥物共晶的研究已成為藥物研究不可或缺的手段之一。為 解決拉莫三嗪在水中溶解度低，溶解速率差的問題，以拉莫三嗪為藥物活性組分，尋找共 晶形成配體，合成新型共晶，可以有效的提高其溶解度和溶解速率。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)的拉莫三嗪藥物共晶及其制備方法，并對(duì)其 晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)試，對(duì)其性能進(jìn)行表征。通過制備藥物共晶提高拉莫三嗪的溶解度、溶解速 率等理化性質(zhì)。
[0009] 本發(fā)明所選用的藥物活性成分（API)為原料藥拉莫三嗪，選用的共晶配體為 2, 2' -聯(lián)吡啶，從而得到一種新型結(jié)構(gòu)的藥物共晶。
[0010] 本發(fā)明中用到的藥物活性成分（API)為拉莫三嗪，化學(xué)名稱為3,5_二氨基_6_(2， 3-二氯苯基）-as-三吖嗪，分子式為C9H7N5C12，其結(jié)構(gòu)式如結(jié)構(gòu)式a所示。發(fā)明中用到的共 晶配體為2, 2' -聯(lián)吡陡，分子式為C1(lH12N202，其結(jié)構(gòu)式如結(jié)構(gòu)式b所示。
[0011]

【權(quán)利要求】
1. 一種拉莫三嗪與2, 2'-聯(lián)吡啶（1:1. 5)藥物共晶，以拉莫三嗪原料藥作為藥物活性 成分API,以2, 2' -聯(lián)吡啶為藥物前驅(qū)體，其特征在于：其XRD譜圖在8. 3±0. 2,9. 2±0. 2 ，10. 5±0. 2, 11. 0±0. 2, 12. 1±0. 2, 13. 0±0. 2, 14. 6±0. 2, 15. 1±0. 2, 15. 9±0. 2, 16. 2土 0.2，16.7±0.2，17.0±0.2，17.9±0.2，19.0±0.2,20.0±0.2,20.6±0.2,21.4±0.2,21. 9±0. 2, 22. 5±0. 2, 23. 2±0. 2, 24. 7±0. 2, 25. 1±0. 2, 25. 8±0. 2, 26. 6±0. 2, 27. 8±0. 2， 28. 5±0. 2, 29. 3±0. 2,存在一系列特征峰。
2. 權(quán)利要求1中一種拉莫三嗪與2, 2' -聯(lián)吡啶藥物共晶的制備方法，其步驟如下： (1) 在結(jié)晶器中，放入拉莫三嗪與2, 2' -聯(lián)吡啶，以及乙酸乙酯，其中拉莫三嗪與 2,2'-聯(lián)吡啶按質(zhì)量比1:2-1:5，體系中溶質(zhì)和溶液的比例為200-50011^/1^; (2) 將結(jié)晶器接在恒溫水浴中，反應(yīng)溫度為15-40°C，開啟攪拌器，攪拌下反應(yīng)3-4h ; (3) 攪拌停止后將反應(yīng)液過濾，過濾產(chǎn)品于室溫環(huán)境下干燥，所得產(chǎn)品即為拉莫三嗪藥 物共晶。
3. 權(quán)利要求1中一種拉莫三嗪與2, 2' -聯(lián)吡啶藥物共晶的制備方法，其步驟如下： (1) 將質(zhì)量比為1:1. 05-1:1. 15的拉莫三嗪與2, 2'-聯(lián)吡啶二置于5mL不銹鋼研磨罐 中； (2) 然后用微量移液槍移入20 y L/mg乙醇至上述粉末中，加入5mm的研磨球，安裝在萊 馳球磨機(jī)MM400上，在30Hz的頻率下研磨30min，即得到拉莫三嗪藥物共晶。
【文檔編號(hào)】C07D213/22GK104387335SQ201410681430
【公開日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2014年11月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月24日
【發(fā)明者】龔俊波, 杜世超, 尹秋響, 王艷, 侯寶紅, 陳巍, 鮑穎, 王召 申請(qǐng)人:天津大學(xué)