一種合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法，具體包括以下步驟：(1)將3-羥基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ溶于溶解有強堿的二氧六環(huán)水溶液中，在催化劑作用下，滴加次氯酸鈉溶液，進行氧化反應；(2)用酸液將反應體系pH值調至1～2，升溫回流，發(fā)生轉位反應；(3)對反應體系進行常壓濃縮，回收二氧六環(huán)；(4)將反應體系降溫，甩濾，得濾餅；再用水洗濾餅至中性，甩干，得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ。本發(fā)明工藝簡單，產品純度和收率高，能耗低，三廢少，后處理簡單，是經濟、環(huán)保，又便于工業(yè)化實施的合成方法。
【專利說明】-種合成3-嚴基-4-雄婦-1 7 P錢酸的方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物合成領域，具體涉及醫(yī)藥中間體3-撰基-4-雄帰-17目駿酸的 方法。

【背景技術】
[0002] 非那雄胺、度他雄胺分別是美國默克公司和葛蘭素公司開發(fā)研制的治療良性前 列腺增生及脫發(fā)的藥物，療效確切，副作用小。其重要中間體3-撰基-4-雄帰-17目駿 酸I是由3-輕基-5-雄帰-17目駿酸II氧化而來。由于3-輕基-5-雄帰-17目駿酸II 在甲苯中的溶解度很小，無法直接進行沃氏氧化，所W過去都是采用先將3-輕基-5-雄 帰-17目駿酸II醋化其17位駿基，W增大其在甲苯中的溶解度，之后進行沃氏氧化 (Steroids, 77 (13)，1398-1402 ;2012)，最后再水解得產物3-撰基-4-雄帰-17目駿酸I。
[0003] 目前的工業(yè)生產均采用此先醋化，后沃氏氧化，再水解的生產方法。具體為；首先， W甲醇作溶劑，用強酸PTS作催化劑，進行醋化反應，生成3-輕基-5-雄帰-17目駿酸甲 醋；然后，用甲苯做溶劑，環(huán)己麗做氧化劑，在異丙醇鉛催化劑的作用下，發(fā)生沃氏氧化，得 3-撰基-4-雄帰-17目駿酸甲醋；最后用氨氧化軸水解得產物I。
[0004] 此方法存在W下缺陷：
[0005] 1、反應步驟多，影響產品的純度和收率，生產成本高。醋化反應可逆，反應不完全， 影響后面步驟的反應收率，產品收率低，質量較差；
[0006] 2、反應中使用的甲醇用量大，甲醇毒性大。反應中使用的強酸對設備腐蝕性大；
[0007] 3、沃氏氧化為高溫回流反應，反應雜質較多，產物油性重，須大量蒸汽沖觸帶走大 部分油狀物后，產品才能結晶，本反應及其后處理較常規(guī)反應的能耗大得多；
[000引 4、沃氏氧化反應中使用的甲苯和環(huán)己麗，氣味和毒性都比較大。尤其是環(huán)己麗，在 高溫回流和高溫堿水洗涂時，散發(fā)出難聞的氣味，氣味持久，不易消失，對工人和周圍居民 的身體健康造成影響。不環(huán)保；
[0009] 5、沃氏氧化反應后處理過程中需用大量堿洗及大量水和蒸汽沖觸，產生大量廢水 和廢氣，此廢水含有不少的甲苯和環(huán)己麗，屬于環(huán)狀有機物，氣味大，難降解，H廢處理難， 污染嚴重。
[0010] 綜合W上問題，開發(fā)一種合成方法簡便，低毒，環(huán)保，產品收率高、質量好，適合工 業(yè)化生產的合成路線具有十分重要的意義。


【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明的目的是提供一種簡單、低毒、高質量和高收率的合成3-撰基-4-雄 帰-17目駿酸的方法，此工藝方法未見文獻報道。
[0012] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：
[0013] 一種合成3-撰基-4-雄帰-17目駿酸的方法，包括W下步驟：
[0014] 所述方法，包括W下步驟：
[0015] (1)將3-輕基-5-雄帰-17目駿酸溶于溶解有強堿的二氧六環(huán)水溶液中，在催化 劑作用下，滴加次氯酸軸溶液，進行氧化反應；
[0016] (2)用酸液將反應體系抑值調至1?2,升溫回流，發(fā)生轉位反應；
[0017] (3)對反應體系進行常壓濃縮，回收二氧六環(huán)；
[0018] (4)將所余反應體系進行降溫處理，分離產物，得3-撰基-4-雄帰-17目駿酸；
[0019] 反應式為：
[00201

【權利要求】
1. 一種合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將3-羥基-5-雄烯-17β羧酸溶于溶解有強堿的二氧六環(huán)水溶液中，在催化劑作 用下，滴加次氯酸鈉溶液，進行氧化反應； (2) 用酸液將反應體系pH值調至1?2,升溫回流，發(fā)生轉位反應； (3) 對反應體系進行常壓濃縮，回收二氧六環(huán)； (4) 將所余反應體系進行降溫處理，分離產物，得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸； 反應式為：
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（1)中，所述強堿為堿金屬或堿土金 屬的氫氧化物，優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
3. 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟（1)中，所述3-羥基-5-雄 烯-17β羧酸II和強堿的摩爾比為1:2?4。
4. 根據權利要求1?3任一項所述的方法，其特征在于，步驟（1)中，所述3-羥 基-5-雄烯-17β羧酸II和二氧六環(huán)的質量比為1:8?16。
5. 根據權利要求1?4任一項所述的方法，其特征在于，步驟（1)中，所述二氧六環(huán)和 水的質量比為1?3:1。
6. 根據權利要求1?5任一項所述的方法，其特征在于，步驟（1)中，所述催化劑為 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO);所述3-羥基-5-雄烯-17β羧酸II和催化劑 的摩爾比為1:0. 005?0. 05,優(yōu)選為1:0. 01。
7. 根據權利要求1?6任一項所述的方法，其特征在于，步驟（1)中，所述3-羥 基-5-雄烯-17β羧酸II和次氯酸鈉的摩爾比為1:1. 2?1.6。
8. 根據權利要求1?7任一項所述的方法，其特征在于，步驟（1)中，所述氧化反應的 反應溫度為(TC?35°C，優(yōu)選為20°C?25°C。
9. 根據權利要求1?8任一項所述的方法，其特征在于，步驟（1)中，所述氧化反應時 間為20?30小時。
10. 根據權利要求1?9所述的方法，其特征在于，步驟（2)中，酸化所用的酸為硫酸或 濃鹽酸。
【文檔編號】C07J3/00GK104447929SQ201410592089
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年10月28日 優(yōu)先權日:2014年10月28日
【發(fā)明者】左前進, 甘紅星, 謝來賓 申請人:湖南科瑞生物科技有限公司